EA032760B1 - Соединения ингибиторы ido и tdo - Google Patents

Соединения ингибиторы ido и tdo Download PDF

Info

Publication number
EA032760B1
EA032760B1 EA201692010A EA201692010A EA032760B1 EA 032760 B1 EA032760 B1 EA 032760B1 EA 201692010 A EA201692010 A EA 201692010A EA 201692010 A EA201692010 A EA 201692010A EA 032760 B1 EA032760 B1 EA 032760B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ido
methyl
pyrazol
triazol
tdo
Prior art date
Application number
EA201692010A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692010A1 (ru
Inventor
Филлип Коули
Алан Уайз
Сьюзан Дэвис
Майкл Кицун
Original Assignee
Айомет Фарма Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201406154A external-priority patent/GB201406154D0/en
Priority claimed from GB201502156A external-priority patent/GB201502156D0/en
Application filed by Айомет Фарма Лтд filed Critical Айомет Фарма Лтд
Publication of EA201692010A1 publication Critical patent/EA201692010A1/ru
Publication of EA032760B1 publication Critical patent/EA032760B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединению формулыили его фармацевтически приемлемой соли, в которой каждый из R, R, Rи Rнезависимо выбран из H, галогена, -CN, C-Cалкила, галогенированного C-Cалкила, -OH, C-Cалкокси, -OCF, -C(O)-NH, -C(O)-NHMe, -NH-SOMe, -NH-SOEt, -NH-SOPr и -NH-SOiPr; Rпредставляет собой H; Rи Rвыбраны из H и C-Cалкила; Rпредставляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-6-ила, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол-5-ила; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила, -C(O)-метила, -S(O)-метила и фенила; и Rи Rвместе образуют 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и содержащей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемой добавкой или эксципиентом.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO [IDO1 или IDO2]) и, в частности, к ингибиторам TDO и IDO для применения в медицине. Ингибиторы по изобретению могут использоваться в фармацевтических композициях, обладающих способностью ингибировать активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO), и, в частности, фармацевтических композициях для лечения рака, воспалительного состояния, инфекционного заболевания, заболевания или расстройства центральной нервной системы и других заболеваний, состояний и нарушений.
Метаболизм триптофана.
Кинурениновый путь (KP) ответственен за >95% разрушения существенной аминокислоты триптофана. Кинурениновый путь для метаболизма триптофана приводит к продукции существенного пиридинового нуклеотида NAD+ и множества нейроактивных метаболитов, включая кинуренин (KYN), кинуреновую кислоту (KYNA), нейротоксичный генератор свободных радикалов 3-гидроксикинуренин (3-HK), антраниловую кислоту, 3-НАА, пиколиновую кислоту (PIC), и агонист и нейротоксин возбудительного рецептора Н-метил-Э-аспартата (NMDA), хинолиновую кислоту (QUIN) (см. фиг. 1). Оставшиеся 5% триптофана метаболизируются триптофан гидроксилазой до 5-гидрокситриптофана и затем далее до 5гидрокситриптамина (серотонина) и мелатонина.
Как исчерпание триптофана, так и аккумуляция иммуносупрессивных катаболитов триптофана подавляют ответы антиген-специфических Т-клеток и естественных клеток-киллеров (NK-клеток) и вызывают формирование регуляторных Т-клеток. Поскольку катаболизм триптофана индуцируется воспалительными медиаторами, особенно IFN-γ, он, как считается, представляет эндогенный механизм, который ограничивает чрезмерные иммунные ответы, таким образом предотвращая иммунопатологию. Однако существуют свидетельства, что при болезненных состояниях эта обратная связь может не быть полезной (рассматривается в (Munn and Mellor, 2013).
IDO/TDO.
Первая стадия катаболизма триптофана катализируется либо TDO, либо IDO. Оба фермента катализируют окислительное расщепление 2,3 двойной связи в индольном кольце, преобразуя триптофан в Nформилкинуренин. Это соединение является фактором, ограничивающим скорость катаболизма триптофана кинурениновым путем (Grohmann et al., 2003; Stone and Darlington, 2002). TDO представляет собой гомотетрамер, каждый мономер которого имеет молекулярную массу 48 кДа, тогда как IDO имеет молекулярную массу 45 кДа и мономерную структуру (Sugimoto et al., 2006; Thackray et al., 2008; Zhang et al., 2007). Несмотря на то, что они опосредуют одну и ту же реакцию, TDO и IDO структурно различны, имея только 10% гомологии, главным образом, в пределах активного центра (Thackray et al., 2008).
TDO экспрессируется в высоких уровнях в печени и отвечает за регуляцию системных уровней триптофана. TDO не индуцируется и не регулируется сигналами от иммунной системы, однако экспрессия TDO может индуцироваться триптофаном или кортикостероидами (Miller et al., 2004; Salter and Pogson, 1985). Совсем недавно было обнаружено, что TDO экспрессируется в мозге, где он регулирует продукцию нейроактивных метаболитов триптофана, таких как кинуреновая кислота и хинолиновая кислота (Kanai et al., 2009).
IDO является преобладающим триптофан-катаболизирующим ферментом, действующим вне печени, и обнаруживается в многочисленных клетках, включая макрофаги, микроглию, нейроны и астроциты (Guillemin et al., 2007; Guillemin et al., 2001; Guillemin et al., 2003; Guillemin et al., 2005). Транскрипция IDO строго контролируется, отвечая на специфические воспалительные медиаторы. Промоторы мышиных и человеческих генов IDO содержат множественные элементы последовательности, которые придают реактивность к интерферонам типа I (IFN-α/β) и более мощно типа II (IFN-γ) (Chang et al., 2 011; Dai and Gupta, 1990; Hassanain et al., 1993; Mellor et al., 2003). Различные типы клеток, включая некоторые клетки миелоидного происхождения (макрофаги моноцитарного происхождения и DCs), фибробласты, эндотелиальные клетки и некоторые линии опухолевых клеток, экспрессируют IDO после экспонирования к IFNy (Burke et al., 1995; Hwu et al., 2000; Mellor et al., 2003; Munn et al., 1999; Varga et al., 1996). Однако контроль транскрипции IDO является сложным и специфическим к типу клеток. Активность IDO конститутивно обнаружена в трансплацентарном барьере, экспрессируется вневорсинчатыми тропобластными клетками человека (Kudo and Boyd, 2000). За пределами плаценты функциональная экспрессия IDO у мышей, как сообщалось, была самой высокой в эпидидимисе, пищеварительном тракте (дистальная подвздошная кишка и толстая кишка), лимфатических узлах, селезенке, тимусе и легких (Takikawa et al., 1986).
Также недавно было показано, что другой вариант фермента IDO катализирует ту же самую ферментативную стадию: индоламин-2,3-диоксигеназа 2 (IDO2). Однако его физиологическая релевантность остается неясной вследствие его очень низкой активности, наличия общих полиморфизмов, которые инактивируют его ферментативную активность у приблизительно половины всех белых людей и азиатов, и наличия множества вариантов сплайсинга (Lob et al., 2008; Meininger et al., 2011; Metz et al., 2007).
IDO-дефицитные мыши являются нормальными на грубом фенотипическом уровне (Mellor et al., 2003), однако они немного более подвержены индукции аутоиммунитета и стимуляции врожденной им
- 1 032760 мунной системы. Мыши с ГОО-/-нокаутом также демонстрируют увеличенный опосредуемый воспалением канцерогенез толстой кишки и резистентность к опосредуемому воспалением раку легкого и кожи (Chang et al., 2011; Yan et al., 2010).
Мыши с ТЭО-/-нокаутом кажутся фенотипически нормальными. Однако у мышей с нокаутом TDO имеет место 9-кратное увеличение плазменной концентрации L-Trp, в то время как мыши с IDO-/- нокаутом имели уровни L-Trp дикого типа, и это позволяет предположить, что TDO, а не IDO регулирует системный Trp. Абляция TDO увеличивает Trp в мозге, а также серотонин (5-НТ) и является поэтому модулятором тревожного поведения (Kanai et al., 2009). TDO также играет роль в поддержании морфологии мозга у взрослых мышей, тогда как TDO-Амыши демонстрируют усиленный нейрогенез в гиппокампе и поджелудочковой зоне в течение взрослой жизни (Funakoshi et al., 2011).
Иммуномодуляция: исчерпание триптофана и аккумуляция кинуренина.
Иммунорегуляция метаболизмом триптофана модулирует иммунную систему путем истощения субстрата TDO/IDO (триптофана) в микросреде и аккумуляции таких продуктов как кинуренин.
Эффекторные Т-клетки особенно чувствительны к низким концентрациям триптофана, поэтому исчерпание существенной аминокислоты триптофана из местной микросреды приводит к анергии и апоптозу эффекторных Т-клеток. Исчерпание триптофана детектируется общим контролем недерепрессируемой киназы-2 (GCN2) (Munn et al., 2005). Активация GCN2 вызывает программу реакции стресса, которая приводит к остановке клеточного цикла, дифференцировке, адаптации или апоптозу. Тклетки, не содержащие GCN2 у мышей, не склонны к IDO-опосредуемой анергии миелоидными клетками, включая дендритные клетки в дренирующих опухоль лимфатических узлах (Munn et al., 2005).
Метаболиты триптофана, такие как кинуренин, кинуреновая кислота, 3-гидроксикинуренин и 3гидроксиантраниловая кислота, подавляют функцию Т-клеток и способны стимулировать апоптоз Тклеток. Недавние исследования показали, что арилгидрокарбоновый рецептор (AHR) является прямой мишенью кинуренина (Mezrich et al., 2010; Nguyen et al., 2010; Opitz et al., 2011). AHR является основным транскрипционным фактором семейства спираль-петля-спираль Per-Arnt-Sim (PAS). Поскольку кинуренин аккумулируется в опухоли, KYN связывается с AHR, перемещается в ядро и активирует транскрипцию целевых генов, регулируемых чувствительными к диоксину элементами (DREs). В Т-хелперных клетках кинуренин приводит к генерации регуляторных Т-клеток (Treg).
Фармакологические ингибиторы TDO и/или IDO имеют полезность в широком диапазоне показаний, включая инфекционные болезни, рак, неврологические состояния и множество других заболеваний.
Инфекционные заболевания и воспаление.
Инфекция бактериями, паразитами или вирусами вызывает сильный ШЫ-у-зависимый воспалительный ответ. IDO может тормозить защитный иммунитет хозяина, таким образом косвенно приводя к увеличению патогенной нагрузки. Например, активность IDO уменьшает репликацию Toxoplasma gondii в легком, и воспалительное повреждение значительно уменьшается введением ингибитора IDO 1MT после инфекции (Murakami et al., 2012). Кроме того, было обнаружено, что у мышей, инфицированных вирусом лейкемии мышей (MuLV), IDO высокоэкспрессировался, и абляция IDO увеличивала контроль репликации вируса и увеличивала выживаемость (Hoshi et al., 2010). В модели гриппа иммуносупрессивные эффекты IDO могли предрасположить легкие к вторичной бактериальной инфекции (van der Sluijs., et al 2006). При болезни Чагаса, которая вызвана паразитом Trypanosoma cruzi, кинуренин у пациентов увеличен и коррелирует с серьезностью заболевания (Maranon et al., 2013). Поэтому ингибиторы IDO могут использоваться для улучшения состояния пациентов с большим разнообразием инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний. Учитывая роль TDO в контроле системных уровней Trp, ингибиторы TDO могут также использоваться для улучшения состояния пациентов с большим разнообразием инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний.
IDO и иммунитет к кишечным бактериям.
IDO играет роль в регуляции мукозного иммунитета к микрофлоре и микрофауне кишечника. Было показано, что IDO регулирует индуцируемую условно-патогенными организмами продукцию антител в пищеварительном тракте; мыши с дефицитом IDO имеют увеличенные начальные уровни иммуноглобулина A (IgA) и иммуноглобулина G (IgG) в сыворотке и увеличенный IgA в секретах кишечника. Вследствие повышенной продукции антител мыши с дефицитом IDO были более резистентными к микробной колонизации кишечника грамотрицательным тонкокишечным бактериальным патогеном Citrobacter rodentium, чем мыши дикого типа. Мыши с дефицитом IDO также демонстрировали усиленную резистентность к колиту, вызванному инфекцией С. rodentium (Harrington et al., 2008).
Поэтому фармакологическое нацеливание активности IDO может предоставить новый подход к контролю иммунитета кишечника и борьбе с патологией, вызванной тонкокишечными патогенами, включая колит (Harrington et al., 2008).
ВИЧ-инфекция.
Пациенты, инфицированные ВИЧ, имеют хронически сниженные уровни плазменного триптофана и повышенные уровни кинуренина и увеличенную экспрессию IDO (Fuchs et al., 1990 и Zangerle et al., 2002).
У пациентов с ВИЧ повышающая регуляция IDO подавляет иммунные ответы на антигены ВИЧ,
- 2 032760 способствуя уклонению вируса от механизмов иммунологического надзора. ВИЧ вызывает высокие уровни экспрессии IDO, когда он инфицирует человеческие макрофаги in vitro (Grant et al., 2000), и инфицирование мозга вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) in vivo индуцирует экспрессию IDO клетками макрофагального происхождения (Burudi et al., 2002).
Патогенез ВИЧ характеризуется исчерпанием CD4+ Т-клеток и хронической активацией Т-клеток, приводя в конечном счете к СПИДу (Douek et al., 2009). CD4+ Т-хелперные клетки (ТН) обеспечивают защитный иммунитет и иммунную регуляцию через различные функциональные субпопуляции иммуноцитов, включая ТН1, ТН2, Т-регуляторные (Treg) и ТН17 клетки. Прогрессирующий ВИЧ связан с утратой клеток ТН17 и взаимным увеличением фракции иммуносупрессивных клеток Treg. Потеря баланса TH17/Treg связана с индукцией IDO миелоидными антиген-презентирующими дендритными клетками (Favre et al., 2010). Потеря баланса TH17/Treg in vitro опосредуется непосредственно ближайшим катаболитом триптофана в метаболизме IDO, 3-гидроксиантраниловой кислотой. Поэтому при прогрессирующем ВИЧ индукция IDO способствует инверсии баланса TH17/Treg и поддержанию хронического воспалительного состояния (Favre et al., 2010). Поэтому ингибиторы IDO могут быть использованы в отношении баланса TH17/Treg при ВИЧ.
Сепсис-индуцированная гипотензия.
Системное воспаление, такое как сепсис, характеризуется артериальной гипотензией и синдромом системного воспалительного ответа (Riedemann et al., 2003). Связанное увеличение циркуляции провоспалительных цитокинов, включая интерферон-γ (IFN-γ), приводит к бесконтрольной продукции эффекторных молекул, таких как реакционоспособные формы кислорода и азота, которые сами могут способствовать патологии (Riedemann et al., 2003).
Метаболизм триптофана до кинуренина посредством IDO, экспрессированной в эндотелиальных клетках, способствует расслаблению артериальных сосудов и контролю кровяного давления (Wang et al., 2010). Инфекция мышей малярийными паразитами (Plasmodium berghei) и экспериментальная индукция эндотоксемии приводили к эндотелиальной экспрессии IDO, результатом чего было снижение плазменных уровней триптофана, увеличение уровней кинуренина и гипотензия. Фармакологическое ингибирование IDO увеличивало кровяное давление у мышей с системным воспалением, но не у мышей с дефицитом IDO или интерферона-γ, который требуется для индукции IDO. Артериальная релаксация под действием кинуренина была опосредована активацией путей аденилат- и растворимой гуанилатциклазы. (Wang et al., 2010). Поэтому ингибиторов IDO (и TDO, учитывая его роль в контроле системных уровней Trp) могут быть использованы в лечении сепсис-индуцированной гипотензии.
Расстройства ЦНС.
В центральной нервной системе оба поведения TRP, который действует как предшественник и кинуренина, и серотонина, являются путями, представляющими интерес и важность.
Метаболиты, продуцируемые в кинурениновом пути, играют роль в патологическом механизме нейровоспаления и нейродегенеративного нарушения (представленном на фиг. 2). Первым стабильным промежуточным соединением кинуренинового пути является KYN. Впоследствии продуцируется несколько нейроактивных промежуточных соединений. Они включают кинуреновую кислоту (KYNA), 3гидроксикинуренин и хинолиновую кислоту (3-HK) (QUIN). 3-HK и QUIN проявляют нейротоксичность через разные механизмы; 3-HK является мощным генератором свободных радикалов (Hiraku et al., 1995; Ishii et al., 1992; Thevandavakkam et al., 2010), тогда как QUIN представляет собой агонист эксайтотоксичного рецептора N-метил-О-аспартата (NMDA) (Schwarcz et al., 1983; Stone and Perkins, 1981). KYNA, с другой стороны, имеет нейропротекторные свойства как антагонист моторных аминокислотных рецепторов и акцептор свободных радикалов (Carpenedo et al., 2001; Foster et al., 1984; Goda et al., 1999; Vecsei and Beal, 1990). Изменения в уровнях концентрации кинуренинов могут сместить баланс к патологическим состояниям. Способность влиять на метаболизм, смещая его к нейропротекторной ветви кинуренинового пути, т.е. к синтезу кинуреновой кислоты (KYNA), может быть одним выбором в профилактике нейродегенеративных заболеваний.
В ЦНС кинурениновый путь присутствует в разной степени в большинстве типов клеток. Инфильтрующие макрофаги, активированная микроглия и нейроны имеют полный репертуар ферментов кинуренинового пути. С другой стороны, в нейропротекторных астроцитах и олигодендроцитах отсутствует фермент кинуренин-3-монооксигеназа (KMO) и IDO соответственно, и они неспособны к синтезу эксайтотоксина, хинолиновой кислоты (QUIN) (Guillemin et al., 2000; Lim et al., 2007). TDO экспрессируется в низких количествах в мозге и индуцируется TRP или кортикостероидами (Salter and Pogson 1985; Miller et al., 2004).
Учитывая роль TDO и IDO в патогенезе нескольких расстройств центральной нервной системы, а также роль TDO в контроле системных уровней Trp, ингибиторы IDO и/или TDO могут использоваться для улучшения состояния пациентов с большим разнообразием заболеваний ЦНС и нейродегенерации.
Боковой амиотрофический склероз.
Боковой амиотрофический склероз (ALS) или болезнь Лу Герига, является прогрессирующим и летальным нейродегенеративным заболеванием, поражающим двигательную систему. ALS приводит к се
- 3 032760 лективной атаке и деструкции мотонейронов в двигательной области коры головного мозга, стволе мозга и спинном мозге.
Хотя множественные механизмы, вероятно, будут способствовать ALS, кинурениновый путь, активированный во время нейровоспаления, представляется способствующим фактором. Начальное воспаление может приводить к нелетальным повреждениям мотонейронов лиц с восприимчивой генетической конституцией, в свою очередь вызывая прогрессирующий воспалительный процесс, который активирует в микроглии продукцию нейротоксичных метаболитов кинуренина, которые далее разрушают мотонейроны.
В головном и спинном мозге пациентов с ALS наблюдалось большое число активированной микроглии, реактивных астроцитов, Т-клеткой и инфильтрующих макрофагов (Graves et al., 2004; Henkel et al., 2004). Эти клетки высвобождают воспалительные и нейротоксичные медиаторы, среди прочих, IFN-γ, самый мощный индуктор IDO (McGeer and McGeer 2002). Нейронная и микроглиальная экспрессия IDO при ALS увеличена в двигательной области коры головного мозга и спинном мозге (Chen et al., 2010). Было предположено, чтобы высвобождение иммунных активирующих агентов активирует ограничивающий уровень фермент KP, IDO, который продуцирует метаболиты, такие как нейротоксин QUIN. Поэтому ингибирование IDO, по-видимому, уменьшает синтез нейротоксичного QUIN, который явно участвует в патогенезе ALS.
Болезнь Гентингтона.
Болезнь Гентингтона (HD) представляет собой генетическое аутосомное доминантное нейродегенеративное нарушение, вызванное экспансией повторов CAG в ген гентингтина (htt). Пациенты, страдающие HD, демонстрируют прогрессивные моторные дисфункции, характеризующиеся аномалиями произвольных и непроизвольных движений (хореоатетоз), и психиатрические и когнитивные нарушения. Прижизненный мониторинг метаболитов в пути KYN обеспечивает один из нескольких биомаркеров, который коррелирует с числом повторов CAG, и, следовательно, серьезностью нарушения (Forrest et al., 2010). Посмертные очень высокие уровни QUIN обнаруживаются в областях нейродегенерации, в то время как стриатальные глутаматэргические нейроны, на которые QUIN действует как эксайтотоксин, являются основным классом, исчезающим при заболевании. Важно отметить, что абляция TDO в модели Drosophila болезни Гентингтона уменьшала нейродегенерацию (Campesan et al., 2011).
Болезнь Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой возрастное нейродегенеративное нарушение, характеризующееся потерей нейронов и деменцией. Гистопатология этого заболевания проявляется в аккумуляции внутриклеточного β-амилоида (АР) и последующем формировании сенильных бляшек, а также в присутствии нейрофибриллярных клубков в определенных отделах головного мозга, связанных с изучением и памятью. Патологические механизмы, лежащие в основе этого заболевания, все еще спорны, однако растет число свидетельств связи метаболитов KP с развитием и прогрессией AD.
Было показано, что АР (1-42) может активировать первичную культивируемую микроглию и индуцировать экспрессию IDO (Guillemin et al., 2003; Walker et al., 2006). Кроме того, суперэкспрессия IDO и увеличенная продукция QUIN наблюдались в микроглии, ассоциированной с амилоидными бляшками в мозге пациентов с AD (Guillemin et al., 2005). Было показано, что QUIN приводил к гиперфосфорилированию tau в корковых нейронах человека (Rahman et al., 2009). Таким образом, суперэкспрессия IDO и повышенная активация KP в микроглии участвуют в патогенезе AD.
Имеется также свидетельство участия TDO в болезни Альцгеймера. TDO положительно регулируется в мозге пациентов и на модели AD на мышах. Кроме того, TDO совместно локализуется с хинолиновой кислотой, нейрофибриллярными клубками-tau и отложениями амилоида в гиппокампе пациентов с AD (By et al., 2013). Поэтому кинурениновый путь сверхактивирован при AD, и TDO и IDO и могут участвовать в формировании нейрофибриллярного клубка и связаны с образованием сенильных бляшек.
Психические расстройства и боль.
Большая часть триптофана процессируется через кинурениновый путь. Небольшая часть триптофана процессируется до 5-НТ и, следовательно, до мелатонина, которые оба являются также субстратами для IDO. Давно известно, что среди других эффектов острое исчерпание триптофана может вызывать депрессивный эпизод и вызывает глубокое изменение в настроении даже у здоровых людей. Эти наблюдения хорошо связываются с клинической выгодой серотонинэргических лекарственных средств как для улучшения настроения, так и для стимуляции нейрогенеза.
Сопутствующее проявление депрессивных симптомов, использование кинуренинового пути при воспалении и выясняющаяся связь между TDO и опосредуемым глюкокортикоидом стрессовым ответом также играют роль в лечении хронической боли (Stone and Darlington 2013).
Пациенты, страдающие шизофренией, демонстрируют увеличенные уровни KYN как в CSF, так и в мозговой ткани, особенно фронтальной коре. Это было связано с гипофронтальностью, наблюдаемой при шизофрении. Действительно, грызуны, получающие лечение нейролептиками, демонстрируют выраженное сокращение лобных уровней KYN. Эти изменения были связаны со сниженным KMO и 3HAO. Полученные данные включают ассоциацию между полиморфизмом KMO, увеличенным CSF KYN и ши
- 4 032760 зофренией (Holtze et al., 2012). В целом, существует потенциал для манипуляций в этом пути, чтобы получить как прокогнатный, так и нейролептический эффект.
Боль и депрессия часто являются коморбидными нарушениями. Было показано, что IDO1 играет ключевую роль в этой коморбидности. Недавние исследования показали, что активность IDO связана (а) с уменьшенным содержанием серотонина и депрессией (Dantzer et al., 2008; Sullivan et al., 1992) и (b) увеличенным содержанием кинуренина и нейропластическими изменениями через действие его производных, таких как хинолиновая кислота, на глутаматные рецепторы (Heyes et al., 1992).
У крыс хроническая боль индуцировала депрессивное поведение и повышающую регуляцию IDO в двустороннем гиппокампе. Повышающая регуляция IDO приводила к увеличению отношения кинуренин/триптофан и уменьшению отношения серотонин/триптофан в двустороннем гиппокампе. Кроме того, генный нокаут IDO или фармакологическое ингибирование гиппокампальной активности IDO уменьшали как ноцицептивное, так и депрессивное поведение (Kim et al., 2012).
Так как провоспалительные цитокины участвуют в патофизиологии и боли и депрессии, регуляция IDO в мозге провоспалительными цитокинами служит критической механистической связью в коморбидном отношении между болью и депрессией посредством регуляции метаболизма триптофана.
Рассеянный склероз.
Рассеянный склероз (MS) представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалительными поражениями в белом веществе нервной системы, состоящее в специфическом иммунном ответе на миелиновую облочку, приводящем к воспалению и утратой аксонов (Trapp et al., 1999; Owens, 2003).
Аккумуляция нейротоксичных метаболитов кинуренина, вызванная активацией иммунной системы, участвует в патогенезе MS. Было обнаружено, что QUIN селективно повышен в спинном мозге крыс с ЕАЕ, аутоиммунной модели животных MS (Flanagan et al., 1995). Было сделано предположение о макрофагальном происхождении повышенного QUIN при ЕАЕ. QUIN является инициатором пероксидирования липидов, и высокие локальные уровни QUIN около миелина могут способствовать демиелинизации при ЕАЕ и возможно MS.
Интерферон бета 1b (IFN-β 1b) индуцирует метаболизм KP в макрофагах в концентрациях, сопоставимых с найденными в сыворотке пациентов, получавших лечение IFN-β, что может быть ограничивающим фактором в его эффективности в лечении MS (Guillemin et al., 2001). После введения IFN-β увеличенные уровни кинуренина и отношение кинуренин/триптофан были найдены в плазме пациентов MS, получающих инъекцию IFN-β, по сравнению со здоровыми лицами, что указывает на индукцию IDO, осуществляемую IFN-β (Amirkhani et al., 2005). IFN-β 1b приводит к продукции QUIN в концентрациях, достаточных, чтобы нарушить способность нейронных дендритов интегрировать поступающие сигналы и убивать олигодендроциты (Cammer 2001). У пациентов, получающих лечение IFN-[J>1b. сопутствующая блокада KP ингибитором IDO/TDO может улучшить у них эффективность IFN-β 1b.
Болезнь Паркинсона.
Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой распространенное нейродегенеративное нарушение, характеризующееся потерей допаминергических нейронов и локализованным нейровоспалением.
Болезнь Паркинсона связана с хронической активацией микроглии (Gao and Hong, 2008). Активация микроглии высвобождает нейротоксичные вещества, включая реактивные формы кислорода (ROS) и провоспалительные цитокины, такие как INF-γ (Block et al., 2007), мощный активатор KP через индукцию экспрессии IDO. KP в активированной микроглии приводит к повышающей регуляции 3HK и QUIN. 3HK токсичен прежде всего в результате преобразования в ROS (Okuda et al., 1998). Совместное воздействие ROS и опосредуемой рецептором NMDA эксайтотоксичности QUIN способствует дисфункции нейронов и их гибели (Braidy et al., 2009; Stone and Perkins, 1981). Однако пиколиновая кислота (PIC), продуцируемая посредством активации KP в нейронах, обладает способностью защищать нейроны от QUIN-индуцированной нейротоксичности, будучи агонистом NMDA (Jhamandas et al., 1990). Микроглия может становиться сверхактивированной провоспалительными медиаторами и стимулами из погибающих нейронов и вызывать бесконечный цикл дальнейшей активации микроглии - микроглиоз. Чрезмерный микроглиоз вызывает нейротоксичность по отношению к соседним нейронам и приводит к гибели нейронов, способствуя развитию болезни Паркинсона (Zinger et al. 2011).
Поэтому PD связана с дисбаллансом между двумя главными ветвями KP в пределах мозга. Синтез KYNA астроцитами уменьшается и одновременно увеличивается продукция QUIN микроглией.
ВИЧ.
Пациенты с ВИЧ, особенно со связанной с ВИЧ деменцией (Kandanearatchi & Brew 2012), часто имеют значительно увеличенные уровни KYN в CSF. Эти уровни непосредственно связаны с развитием нейрокогнитивного нарушения и часто присутствие серьезных психотических симптомов (Stone & Darlington 2013).
Рак.
Понятно, что опухоли могут индуцировать толерантность к своим собственным антигенам. Катаболизм триптофана при раке все более и более распознается как важный микрофактор внешней среды, ко
- 5 032760 торый подавляет иммунные ответы против опухоли. Исчерпание триптофана и аккумуляция иммуносуппрессивных катаболитов триптофана, таких как кинуренин, создают иммуносуппрессивную среду в опухолях и в дренирующих опухоль лимфатических узлах, вызывая Т-клеточную анергию и апоптоз. Такая иммуносуппрессия в микросреде опухоли может помочь раковым образованиям избежать иммунного ответа и увеличить онкогенность (см. Adam et al., 2012).
Недавно выяснилось, что как TDO, так и IDO участвуют в развитии опухоли. Индивидуально TDO или IDO, как было обнаружено, суперэкспрессируются в различных раковых образованиях, кроме того, несколько случаев рака суперэкспрессируют как TDO, так и IDO. TDO и IDO опосредуют иммуносуппрессивные эффекты через метаболизм Trp в кинуренин, вызывая трансдукцию нисходящих сигналов через GCN2, mTOR и AHR, что может оказывать влияние на дифференцировку и пролиферацию Тклеток. Кроме того, экспрессия IDO активированными дендритными клетками может активировать регуляторные Т-клетки (Tregs) и ингибировать специфические к опухоли эффекторные CD8+ Т-клетки, таким образом составляя механизм, которым иммунная система может ограничивать чрезмерную лимфоцитарную реактивность (см. Platten et al., 2012).
IDO.
Было показано, что увеличенная экспрессия IDO является независимой прогностической переменной в отношении сниженной выживаемости пациентом с острым миелоидным лейкозом (AML), мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком яичника, колоректальным раком, раком поджелудочной железы и эндометрия (Okamoto et al., 2005; Ino et al., 2006). Действительно, сыворотка от больных раком имеет более высокие отношения кинуренин/триптофан, чем сыворотка от здоровых добровольцев (Liu et al., 2010; Weinlich et al., 2007; Huang et al., 2002). Уровень экспрессии IDO, как также было показано, коррелировал с числом инфильтрующих опухоль лимфоцитов у пациентов, страдающих колоректальным раком (Brandacher et al., 2006).
В преклинических моделях трансфекция иммуногенных опухолевых клеток рекомбинантной IDO предотвратила их отторжение у мышей (Uyttenhove et al., 2003). В то время как абляция экспрессии IDO привела к снижению уровня и роста 7,12-диметилбенз(а)антрацениндуцированных предраковых папиллом кожи (Muller et al., 2008). Кроме того, ингибирование IDO замедляет рост опухоли и восстанавливает противоопухолевый иммунитет (Koblish et al., 2010) и ингибирование IDO синергически взаимодействует с цитотоксическими средствами, вакцинами и цитокинами, индуцируя мощную противоопухолевую активность (Uyttenhove et al., 2003; Muller et al., 2005; Zeng et al., 2009).
TDO.
TDO преобладающе экспрессируется в печени и, как считается, регулирует системные концентрации Trp, однако TDO, как было обнаружено, часто активируется и конститутивно экспрессируется в клетках глиомы. Было показано, что происходящий от TDO KYN подавляет иммунные ответы против опухоли и промотирует выживание и подвижность опухолевых клеток через AhR аутокринным образом (Opitz et al., 2011). Было также показано, что TDO увеличен в случаях гепатоцеллюлярного рака у человека и обнаруживается спорадически при других раковых заболеваниях. В преклинической модели экспрессия TDO предотвращала отторжение трансплантатов опухоли предварительно иммунизированными мышами. Системное введение ингибитора TDO, LM10, восстанавливало способность мышей отторгать TDO-экспрессирующие опухоли (Pilotte et al., 2012).
Поэтому ингибиторы TDO или IDO могут иметь широкую терапевтическую эффективность в лечении рака. Также двойные ингибиторы, блокирующие как TDO, так и IDO, могут демонстрировать улучшенную клиническую эффективность, нацеливаясь на оба этих ключевых фермента Trp-метаболизма, и также пригодны для лечения более широкой популяции пациентов: в серии 104 человеческих линий опухоли различных гистологических типов 20 опухолей экспрессировали только TDO, 17 экспрессировали только IDO и 16 экспрессировал оба фермента. Поэтому нацеливание как на IDO, так и на TDO позволило бы достигать 51% опухолей вместо 32% с IDO1 или 35% с одним только TDO (Pilotte et al., 2012). Кроме того, учитывая роль TDO в контроле системных уровней Trp, ингибиторы TDO могут также использоваться для улучшения состояния пациентов с большим разнообразием раковых и неопластических заболеваний, которые не экспрессируют TDO.
Ингибирование IDO и/или TDO существенно снижает уровни кинуренина, заделывая бреши в иммунной системе, позволяющей ей атаковать и уничтожать опухоли. В то время как имеется свидетельство, что ингибитор TDO/IDO может быть использован как автономный агент, ингибиторы этого типа будут особенно эффективными при использовании в комбинации с другими иммунотерапиями рака. Фактически, повышающая регуляция экспрессии IDO была идентифицирована как механизм, которым опухоли получают резистентность к блокирующему CTLA-4 антителу ипилимумабу. Ипилимумаб блокирует костимулирующую молекулу CTLA-4, заставляя специфические к опухоли Т-клетки оставаться в активированном состоянии. Мыши с нокаутом по IDO, обработанные анти-CTLA-4 антителом, демонстрируют поразительное замедление роста опухоли меланомы В16 и увеличенную общую выживаемость по сравнении с мышами дикого типа. Кроме того, блокада CTLA-4 показывает сильный синергизм с ингибиторами IDO, опосредуя отторжения опухоли. О подобных данных также сообщилось в отношении ингибиторов IDO в комбинации с анти-PD1 и анти-PDL-1 антителами (Holmgaard et al., 2013).
- 6 032760
Агенты, которые будут влиять на иммуносуппрессивную среду, могут также быть релевантными для терапии с использованием химерного антигенного Т-клеточного рецептора (CAR-T), чтобы увеличить эффективность и реакции пациента.
Другие заболевания.
Хотя эти эффекты представляют собой защитные стратегии борьбы инфекцией и воспалением, они могут иметь непреднамеренные последствия, потому что кинуренины, сформированные во время IDO- и TDO-опосредованного разрушения триптофана, могут химически модифицировать белки и, как было показано, являются цитотоксическими (Morita et al., 2001; Okuda et al., 1998). При ишемической болезни сердца воспаление и иммунная активация связаны с увеличенными уровнями в крови кинуренина (Wirleitner et al., 2003), возможно через интерферон-у-опосредованную активацию IDO. При экспериментальной хронической почечной недостаточности активация IDO приводит к увеличенным уровням в крови кинуренинов (Tankiewicz et al., 2003), и у пациентов с уремией кинуренин-модифицированные белки присутствуют в моче (Sala et al., 2004). Далее почечная экспрессия IDO может быть вредной при воспалении, потому что она усиливает повреждение клеток канальцев.
Общая анестезия, к сожалению, является миметиком многих из этих эффектов, вызывающих стресс и воспалительные процессы. Когнитивная дисфункция после анестезии часто коррелирует с этими осложнениями. Недавно было показано, что эти дефициты коррелируют с изменениями маркеров кинуренинового пути, но не цитокинами, у пациентов после операции на сердце и в восстановлении пациентов, перенесших инсульт (Stone and Darlington 2013).
Катаракты.
Катаракта представляет собой помутнение хрусталика в глазу, которое приводит к снижению зрения. Недавние исследования позволили предположить, что кинуренины могут химически модифицировать структуру белка в хрусталике человека, приводя к формированию катаракты. В человеческом хрусталике активность IDO присутствует, главным образом, в переднем эпителии (Takikawa et al., 1999). Несколько кинуренинов, таких как кинуренин (KYN), 3-гидроксикинуренин (3OHKYN) и 3гидроксикинуренин глюкозид (3OHKG), были обнаружены в хрусталике; где они, как считается, защищают сетчатку, поглощая УФ-свет, поэтому обычно упоминаются как УФ-фильтры. Однако несколько недавних исследований показывают, что кинуренины подвержены удалению аминогруппы и окислению, образуя α,β-ненасыщенные кетоны, которые химически реагируют и модифицируют белки хрусталика (Taylor et al., 2002). Кинуренин-опосредуемая модификация может способствовать модификациям белка хрусталика в ходе старения и катарактогенезу. Они могут также уменьшить шаперонную функцию акристаллина, которая необходима для поддержания прозрачности хрусталика.
У трансгенных линий мышей, которые суперэкспрессируют человеческую IDO в хрусталике, развивалась двусторонняя катаракта в течение 3 месяцев после рождения. Было продемонстрировано, что IDO-опосредуемая продукция кинуренинов приводит к дефектам в клеточной дифференцировке волокна и их апоптозу (Mailankot et al., 2009). Поэтому ингибирование IDO может замедлить прогрессию формирования катаракты.
Женское репродуктивное здоровье.
Эндометриоз.
Эндометриоз, присутствие эндометрия вне полости матки, является распространенным гинекологическим заболеванием, причиняя боль в животе, диспареунию и бесплодие. С помощью микроматричного анализа было обнаружено, что экспрессия IDO была выше в эутопическом эндометрие женщин с эндометриозом (Burney et al., 2007 и Aghajanova et al., 2011). Кроме того, было показано, что IDO увеличивала выживание и инвазивность стромальных клеток эндометрия (Mei et al., 2013). Поэтому ингибитор IDO/TDO может использоваться в качестве средства для лечения эндометриоза.
Контрацепция и аборт.
Процесс имплантации эмбриона требует механизмов, которые предотвращают отторжение аллотрансплантата; и толерантность к эмбриональному аллотрансплантату представляет собой важный механизм поддержания беременности. Клетки, экспрессирующие IDO в фетоматеринском интерфейсе, защищают аллогенный плод от летального отторжения в результате материнских иммунных ответов. Ингибирование IDO путем экспонирования беременных мышей к действию 1-метилтриптофана индуцировало опосредуемое Т-клетками отторжение аллогенных концептусов, тогда как сингенные концептусы не были затронуты; это позволяет предположить, что экспрессия IDO в эмбрионально-материнской поверхности необходима, чтобы предотвратить отторжение эмбрионального аллотрансплантата (Munn et al., 1998). Растущие данные показывают, что продукция и нормальная функция IDO в эмбриональноматеринской поверхности могут играть важную роль в толерантности к беременности (Durr and Kindler, 2013). Поэтому ингибитор IDO/TDO может использоваться в качестве противозачаточного средства или средства для прерывания беременности.
На основе вышесказанного авторы изобретения решили, что существует сильное обоснование терапевтической полезности лекарственных средств, которые блокируют активность TDO и/или IDO, в лечении вышеупомянутых заболеваний, состояний и нарушений.
- 7 032760
Учитывая вышесказанное, целью настоящего изобретения является получение ингибиторов TDO или IDO и, в частности, ингибиторов TDO и IDO для применения в медицине. Другой целью является получение фармацевтических композиций, включающих такие ингибиторы, и, в частности, получение соединений и фармацевтических композиций для лечения рака, воспалительного состояния, инфекционного заболевания, заболевания или расстройства центральной нервной системы и других заболеваний, состояний и нарушений. Также цель заключается в разработке способов синтеза соединений.
В WO 2012/084971 раскрыты соединения, которые подобны соединениям по изобретению, но которые не имеют атома, присоединенного двойной связью к атому кислорода, в отличие от такового в заместителе R6 в соединениях по изобретению. Эти соединения раскрыты как являющиеся прямыми антибактериальными средствами. Ингибирование IDO и TDO не упомянуто и там также не раскрыто, что соединения имеют TDO- или IDO-ингибирующую активность или фармакологию, связанную с механизмом IDO или TDO.
В каждом из WO 94/19321 и WO 2014/009794 раскрыты соединения для лечения ВИЧ. Некоторые соединения подобны соединениям по изобретению, но в WO 94/19321 указано, что они являются прямыми ингибиторами обратной транскриптазы, тогда как в WO 2014/009794 указано, что они являются прямыми противовирусными средствами. Ингибирование IDO и TDO не упомянуто и там также не раскрыто, что соединения имеют TDO- или IDO-ингибирующую активность или фармакологию, связанную с механизмом IDO или TDO.
В WO 2008/002674 и WO 03/035621 раскрыты ингибиторы протеинкиназы и фосфатазы, которые могут использоваться, среди прочего, в лечении рака. Некоторые такие соединения подобны исследованным авторами настоящего изобретения, но ингибирование IDO и TDO не упомянуто и там также не раскрыто, что соединения имеют TDO- или IDO-ингибирующую активность или фармакологию, связанную с механизмом IDO или TDO, т. е. абляцию исчерпания триптофана/продукции кинуренина, со связанным увеличением Т-клеточной пролиферации и иммунного ответа на опухоль.
Ранее Dolusic et al. протестировали соединения индола, чтобы определить их IDO-ингибирующую активность (European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 3058-3065; Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol. 19(4), 2011, pp. 1550-1561). В этом исследовании было определено, что некоторые соединения индола с кетонными заместителями в положении 2 могут быть использованы в качестве ингибиторов IDO. Однако было обнаружено, что активность таких соединений была в лучшем случае маргинальной. Было сделано заключение, что амидное соединение типа, который исследовали авторы изобретения, не было эффективным ингибитором по сравнению с кетонными соединениями. Однако авторы изобретения теперь определили, что Dolusic et al. ошибались в отношении таких амидных соединений в том, что некоторые карбонильные соединения со смежными гетероатомами очень активны.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) для применения в медицине, или его фармацевтически приемлемой соли, причем это соединение имеет следующую формулу:
в которой каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, C1-C6 алкила, галогенированного C1-C6 алкила, ОН, C1-C7 алкокси, -OCF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NHMe, -NH-SO2Me, -NH-SO2Et, -NHSO2Pr и -NH-SO2iPr;
R5 представляет собой Н;
R7 выбран из Н и C1-C6 алкила;
R61 выбран из Н и C1-C6 алкила и
R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-6-ила, пиперидин-1-ила, пиперидин2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол-5-ил; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила, -С(О)-метила, ^(О)2-метила и фенила; и R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
- 8 032760
В формулах, приведенных здесь, все таутомерные формы входят в рамки изобретения.
В контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором TDO, если его присутствие способно предотвращать, ослаблять или замедлять превращение триптофана в N-формилкинуренин действием TDO по сравнению с тем же самым превращением в его отсутствие. Точно так же в контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором IDO, если его присутствие способно предотвращать, ослаблять или замедлять превращение триптофана в N-формилкинуренин действием IDO по сравнению с тем же самым превращением в его отсутствие. Предпочтительно соединение считается ингибитором TDO, если его ингибирующая активность достаточно высока, чтобы получить оценку + в тесте, основанном на клетках человеческой глиобластомы А172, как описано в примерах. Предпочтительно соединение считается ингибитором IDO, если его ингибирующая активность достаточно высока, чтобы получить оценку + в в тесте, основанном на клетках аденокарциномы яичника SKOV-3, как описано в примерах. Соединения по изобретению могут быть селективными ингибиторами TDO, или селективными ингибиторами IDO, или могут быть ингибиторами как IDO, так и TDO.
Дополнительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3диоксигеназы (TDO), содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемой добавкой или эксципиентом.
Изобретение будет теперь объяснено более подробно только в качестве примера со ссылкой на следующие чертежи.
Фиг. 1 показывает схематическую диаграмму катаболизма триптофана на протяжении KP (из The Kynurenine Pathway in Brain Tumour Pathogenesis, Adam et al., 2012, Cancer Res 72:5649 57).
Фиг. 2 показывает схематическое описание участия кинуренина в расстройствах ЦНС (из The kynurenine pathway as a therapeutic target in cognitive and neurodegenerative disorders, Stone and Darlington. Br. J. Pharmacol. 2013 169 (6): 1211-27).
Соединения, используемые в изобретении, будут теперь описаны более подробно.
Как было описано, изобретение относится к соединению, являющемуся ингибитором триптофан2,3-диоксигеназы (TDO) и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), или его фармацевтически приемлемой соли для применения в медицине, причем это соединение имеет следующую формулу:
в которой каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, C1-C6 алкила, галогенированного C1-C6 алкила, -ОН, C1-C7 алкокси, -OCF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NHMe, -NH-SO2Me, -NH-SO2Et, -NHSO2Pr и -NH-SO2iPr;
R5 представляет собой Н;
R7 выбран из Н и C1-C6 алкила;
R61 выбран из Н и C1-C6 алкила и
R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-6-ила, пиперидин-1-ила, пиперидин2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол-5-ил; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила, -С(О)-метила, ^(О)2-метила и фенила; и
R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
Как было упомянуто, ранее Dolusic et al. протестировали соединения индола, чтобы определить их IDO-ингибирующую активность, и это исследование позволило определить, что некоторые соединения индола с кетонными заместителями в положении 2 могут быть использованы в качестве ингибиторов IDO, хотя и с незначительной активностью. Dolusic et al. пришли к заключению, что подобное амидное соединение не было эффективным ингибитором по сравнению с кетонными соединениями. Однако авторы изобретения теперь обнаружили, что Dolusic et al. ошибались в отношении амидных соединений в том, что некоторые карбонильные соединения со смежными гетероатомами очень активны. Амидное соединение, описанное Dolusic (соединение REF), не активно и поэтому не заявлено в рамках изобрете
- 9 032760 ния, которое распространяется только на активные соединения. Оно, однако, использовалось в качестве референсного соединения в тестировании соединений по изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, как определено выше, в котором каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, -CF3, -CHF2, -ОН, -О-метила, -О-этила, -О-пропила и -OCF3;
R5 представляет собой Н;
R7 выбран из Н и метила;
R61 выбран из Н, метила, этила, пропила и изопропила;
R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, изоксазол-3-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол-5-ил; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила и фенила; и
R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
В других вариантах осуществления каждый из R1, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена и метила;
R2 выбран из галогена, -CN, метила, этила, пропила, изопропила, -CF3, -CHF2, -ОН, -О-метила, -Оэтила, -О-пропила и -OCF3; и каждый из R5 и R7 представляет собой Н.
В этих соединениях в некоторых вариантах осуществления R61 представляет собой Н. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, когда R61 представляет собой Н, R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,4триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, оксазол-4-ила, изоксазол-3-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол-5-ила; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила и фенила; и R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
Кроме того, в некоторых вариантах осуществления каждый из R1, R3 и R4 представляет собой Н;
R2 выбран из галогена, -CN, метила, этила, -CF3, -О-метила и -OCF3;
каждый из R5 и R61 представляет собой Н;
R7 представляет собой Н;
R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, оксазол-4-ила, изоксазол-3-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол5-ила; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила и фенила; и
R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное незамещенное насыщенное карбоциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
В этих соединениях в некоторых вариантах осуществления каждый из R1, R3 и R4 независимо выбран из Н, метила, этила и галогена;
R2 выбран из Н, метила, этила, пропила, -О-метила, -O-этила, -0-пропила, -O-CF3, -CF3, -CHF2, -CN, F, Cl и Br;
каждый из R5 и R7 представляет собой Н;
R61 выбран из Н, метила и этила;
R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;
R65 выбран из пиразол-1-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом;
пиразол-3-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом; пиразол-4-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом; пиразол-5-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом.
В этих соединениях в других вариантах осуществления каждый из R1, R3 и R4 независимо выбран из Н, метила и галогена;
R2 выбран из метила, этила, -О-метила, -О-этила, F, Cl, Br и -CN;
каждый из R5, R7 и R61 представляет собой Н;
R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила;
R65 выбран из
- 10 032760 пиразол-1-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом; пиразол-3-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом; пиразол-4-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом; пиразол-5-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом. В этих соединениях в еще других вариантах осуществления каждый из R1, R3 и R4 представляет собой Н;
R2 выбран из метила, этила, F, Cl, Br и -CN;
каждый из R5, R7 и R61 представляет собой Н;
R63 и R64 вместе образуют циклопропил;
R65 выбран из пиразол-1-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом; пиразол-3-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом; и пиразол-4-ила, необязательно замещенного метилом, этилом или пропилом.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, ингибирующему TDO или IDO, для применения в медицине, причем соединение включает формулу, выбранную из одной из следующих:
- 11 032760
В приведенных выше соединениях, если стереохимия не указана в хиральном центре, изобретение также включает как изолированные энантиомеры, так и рацемическую смесь. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению распространяются на изолированные энантиомеры и/или смесь двух или более энантиомеров, и/или смесь двух или больше диастереомеров (например, если имеется более одного хирального центра), и/или смесь двух или более эпимеров, и/или рацемическые смеси. В дополнение к этому приведенные выше формулы (и все формулы, приведенные здесь) представляют все таутомерные формы, эквивалентные соответствующей формуле.
В контексте настоящего изобретения медицинское применение особенно не ограничено при условии, что оно представляет собой применение, облегчаемое ингибирующим действием соединения TDO и/или IDO. Таким образом, соединения по изобретению могут быть использованы при любом заболевании, состоянии или нарушении, которое может быть предотвращено, облегчено или вылечено с использованием ингибитора IDO и/или TDO. Например, оно может включать болезненное состояние и/или нарушение, выбранное из следующих: рак, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, заболевание или нарушение центральной нервной системы, ишемическая болезнь сердца, хроническая почечная недостаточность, когнитивная дисфункция после анестезии, болезненное состояние и/или нарушение, относящееся к женскому репродуктивному здоровью, включая контрацепцию или аборт, и катаракты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, как определено выше. Композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемую добавку и/или эксципиент. В фармацевтической композиции соединение, как определено выше, может присутствовать в форме, описанной выше, но может альтернативно быть в форме, подходящей для улучшения биодоступности, растворимости и/или активности, и/или может быть в форме, подходящей для улучшения рецептуры. Таким образом, соединение может быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Композиция обладает способностью ингибировать активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и может быть пригодна для лечения заболевания, состояния или нарушения, которое может быть предотвращено, облегчено или вылечено с использованием ингибитора IDO и/или TDO.
Изобретение будет теперь описано более подробно только посредством примеров в отношении следующих частных вариантов осуществления.
Примеры
Примеры соединений по изобретению были получены и протестированы для определения их эффекта как ингибиторов IDO и/или TDO. Их сравнивали со справочным соединением REF
Примеры синтеза соединений по изобретению.
Как было упомянуто, соединения по изобретению могут быть синтезированы с использованием известных реакций сочетания и исходных материалов, которые легко доступны. Примеры синтеза двух соединений по изобретению показаны ниже.
Соединение 48 синтезировали согласно следующему пути:
Соединение 141 синтезировали согласно следующему пути:
- 13 032760
Тесты
Использовали два разных типа тестов.
1. TDO и IDO биохимический двойной тест, в котором использовали полученные рекомбинантным способом и очищенные ферменты TDO и IDO в комбинации с ферментом формамидазой. Эта двойная ферментная система обеспечивала превращение N-формилкинуренина, продуцированного активностью TDO или IDO, в кинуренин, который затем определяли количественно флюоресценцией после добавления реактива Эрлиха.
2. Клеточный тест для обнаружения эффекта тестируемого соединения на продукцию кинуренина в двух разных типах раковых клеток. В этом тесте используют раковые клетки, которые экспрессируют TDO или IDO, и его использовали как таковой в качестве средства тестирования активности соединений в отношении этих двух ферментов клеточном контексте.
Протоколы этих тестов изложены ниже.
TDO биохимические тесты.
мкМ человеческого белка TDO преинкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре с тестируемыми соединениями в присутствии 50 мМ KH2PO4, рН 7,0, 0,5 мМ EDTA, 0,5 мМ EGTA, 0,05% Triton X-100, 20 мМ аскорбата, 500 Ед./мл каталазы, 10 мкМ метиленового синего при комнатной температуре в 384-луночном планшете. Добавляли 0,05 мкг/мкл кинуренин формамидазы и 330 мкМ или 178 мкМ L-триптофана и тестируемые соединения инкубировали при комнатной температуре (RT) в течение 17 мин.
Тесты останавливали и уровень кинуренина определяли инкубацией с реактивом Эрлиха до конечной концентрации 1,33% при комнатной температуре в течение 5 мин. Интенсивность флюоресценции считывали при 475 нм/530 нм.
IDO биохимические тесты.
0,17 мкМ человеческого белка IDO преинкубировали в течение 10 мин или 120 мин при комнатной температуре с тестируемыми соединениями в присутствии 50 мМ KPO4, рН 7,0, 0,5 мМ EDTA, 0,5 мМ EGTA, 0,05% Triton X-100, 20 мМ аскорбата, 500 Ед./мл каталазы, 10 мкМ метиленового синего при комнатной температуре в 384-луночном планшете. Добавляли 0,05 мкг/мкл кинуренин формамидазы и 45 мкМ или 121 мкМ L-триптофана (L-Trp) и тестируемые соединения инкубировали при комнатной температуре в течение 17 мин. Тесты останавливали и уровень кинуренина определяли инкубацией с реактивом Эрлиха до конечной концентрации 1,33% при комнатной температуре в течение 5 мин. Интенсивность флюоресценции считывали при 475 нм/530 нм.
TDO и IDO клеточные тесты.
Клетки глиобластомы человека А172 (АТСС) выращивали в DMEM+2 мМ среды L-глутамина, дополненной 10%-ной эмбриональной бычьей сывороткой, и клетки аденокарциномы яичника SKOV-3 (АТСС) выращивали в среде McCoys 5А+L-глутамакс, дополненной 15%-ной эмбриональной бычьей сывороткой. В день теста клетки отделяли, используя трипсин-EDTA (0,25% об./об.), повторно суспендировали в средах для количественного определения (RPMI 1640 без фенолового красного+L-глутамин, дополненная 10% диализованной эмбриональной бычьей сыворотки). Клетки А172 высевали в плотности 30K клеток на лунку и клетки SKOV-3 - в плотности 40K клеток на лунку в планшеты с 96 лунками, содержащие тестируемые образцы/контрольный носитель вместе с 500 мкМ L-Trp. Клетки затем инкубировали в течение 48 ч при 37°C, 5% СО2. В клетки SKOV-3 также добавляли IFNy в количестве 500 нг/мл для инкубации в течение 48 ч, чтобы индуцировать экспрессию IDO. Планшеты центрифугировали и супернатант удаляли и инкубировали в течение 5 мин в присутствии реактива Эрлиха 1%. Уровни кинуренина затем определяли количественно, измеряя поглощение при 490 нм.
Значения pIC50 для различных тестируемых соединений показаны в таблице.
- 14 032760
Значения pIC50 для ингибирования IDO (клетки SKOV3) и TDO (клетки А172), определенные для тестируемых соединений
++ = pIC50 5,00 <5,50, + = pIC50 4,50 <5,00,
- = pIC50 <4,50.
Эта таблица показывает, что значительное число тестируемых соединений показывает сильную TDO- и IDO-ингибирующую активность в клеточных тестах. Для сравнения соединение REF, которое получило оценки и в каждом из тестов и которое поэтому не входит в объем настоящего изобрете
- 15 032760 ния, поскольку оно не является активным в отношении TDO или IDO.
Биохимические ферментные тесты проводили согласно протоколам, описанным выше, и результаты подтвердили bona fide активность соединений в качестве ингибиторов ферментов. Соединения 160, 205 и 215 показали в hIDO тесте pIC50 >5. Для сравнения соединение REF получило оценки <3,99 и <3,99 в тестах hTDO и hIDO соответственно.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, C1-C6 алкила, галогенированного C1-C6 алкила, -ОН, C1-C7 алкокси, -OCF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NHMe, -NH-SO2Me, -NH-SO2Et, -NH-SO2Pr и -NH-SO2iPr;
    R5 представляет собой Н;
    R7 выбран из Н и C1-C6 алкила;
    R61 выбран из Н и C1-C6 алкила;
    R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-6-ила, пиперидин-1-ила, пиперидин2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол-5-ил; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила, -С(О)-метила, ^(О)2-метила и фенила; и
    R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, -CF3, -CHF2, -ОН, -О-метила, -О-этила, -О-пропила и -OCF3;
    R5 представляет собой Н;
    R7 выбран из Н и метила;
    R61 выбран из Н, метила, этила, пропила и изопропила;
    R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, изоксазол-3-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол-5-ил; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила и фенила; и R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R1, R3 и R4 независимо выбран из Н, галогена и метила;
    R2 выбран из галогена, -CN, метила, этила, пропила, изопропила, -CF3, -CHF2, -ОН, -О-метила, -Оэтила, -О-пропила и -OCF3 и каждый из R5 и R7 представляет собой Н.
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R61 представляет собой Н.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, оксазол-4ила, изоксазол-3-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол-5-ила; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила и фенила; и
    - 16 032760
    R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
  6. 6. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R1, R3 и R4 представляет собой Н;
    R2 выбран из галогена, -CN, метила, этила, -CF3, -О-метила и -OCF3;
    каждый из R5 и R61 представляет собой Н;
    R7 представляет собой Н;
    R65 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, оксазол-4-ила, изоксазол-3-ила, тетразол-1-ила, тетразол-2-ила и тетразол5-ила; каждая из которых необязательно замещена заместителями числом от одного до трех, независимо выбранными из галогена, метила, этила, пропила и фенила; и
    R63 и R64 вместе образуют 3-6-членное незамещенное насыщенное карбоциклическое кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
    - 17 032760
    - 18 032760 или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
    - 19 032760
EA201692010A 2014-04-04 2015-03-19 Соединения ингибиторы ido и tdo EA032760B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201406154A GB201406154D0 (en) 2014-04-04 2014-04-04 Pharmaceutical compound
GB201502156A GB201502156D0 (en) 2015-02-10 2015-02-10 Pharmaceutical compound
PCT/EP2015/055823 WO2015150097A1 (en) 2014-04-04 2015-03-19 Indole derivatives for use in medicine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692010A1 EA201692010A1 (ru) 2017-02-28
EA032760B1 true EA032760B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=52686389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692010A EA032760B1 (ru) 2014-04-04 2015-03-19 Соединения ингибиторы ido и tdo

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10167257B2 (ru)
EP (1) EP3125883B1 (ru)
JP (2) JP6554117B2 (ru)
KR (1) KR20160140892A (ru)
CN (1) CN106715417B (ru)
AU (1) AU2015239886B2 (ru)
BR (1) BR112016022785B8 (ru)
CA (1) CA2944240A1 (ru)
CR (1) CR20160514A (ru)
CY (1) CY1123548T1 (ru)
DK (1) DK3125883T3 (ru)
EA (1) EA032760B1 (ru)
ES (1) ES2823825T3 (ru)
GE (1) GEP20217247B (ru)
HR (1) HRP20201621T1 (ru)
HU (1) HUE052099T2 (ru)
LT (1) LT3125883T (ru)
MA (1) MA39840B1 (ru)
MX (1) MX2016012984A (ru)
NZ (1) NZ725860A (ru)
PL (1) PL3125883T3 (ru)
PT (1) PT3125883T (ru)
RS (1) RS60878B1 (ru)
SI (1) SI3125883T1 (ru)
UA (1) UA121386C2 (ru)
WO (1) WO2015150097A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2730842C2 (ru) * 2015-09-16 2020-08-26 Иомет Фарма Лтд. Фармацевтическое соединение

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE052099T2 (hu) * 2014-04-04 2021-04-28 Iomet Pharma Ltd Indol származékok felhasználásra az orvostudományban
GB201419579D0 (en) 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
KR20160066490A (ko) * 2014-12-02 2016-06-10 주식회사 씨앤드씨신약연구소 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PL3377488T3 (pl) 2015-11-19 2022-12-19 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
MD3394033T2 (ro) 2015-12-22 2021-04-30 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
EP3394068A4 (en) 2015-12-24 2019-07-03 Genentech, Inc. TDO2 INHIBITORS
CN107619392B (zh) * 2016-07-15 2021-01-01 西华大学 1h-吲唑-4-醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN107033087B (zh) * 2016-02-04 2020-09-04 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
WO2017156177A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN109071457A (zh) 2016-03-09 2018-12-21 荷兰转化研究中心有限责任公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂
WO2017156181A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
EP3426243B1 (en) * 2016-03-09 2021-05-19 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
EP3426244B1 (en) * 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
JP6878460B2 (ja) * 2016-04-15 2021-05-26 浙江中科▲創▼越▲薬▼▲業▼有限公司 複素環カルボン酸アミド配位子および銅触媒によるハロゲン化アリールのカップリング反応におけるその使用
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AR108586A1 (es) * 2016-06-10 2018-09-05 Lilly Co Eli Compuestos de 2,3-dihidro-1h-indol
MY197280A (en) 2016-06-20 2023-06-09 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN107674029A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
MD3558990T2 (ro) 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
KR20190111025A (ko) 2016-12-22 2019-10-01 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 벤조옥사졸 유도체
WO2018136437A2 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Tesaro, Inc. Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN108689938B (zh) * 2017-04-10 2021-07-30 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
US10543271B2 (en) 2017-05-12 2020-01-28 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
WO2018222711A2 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
EP3669279A4 (en) 2017-08-14 2021-05-05 Epizyme, Inc. METHOD OF TREATMENT OF CANCER BY INHIBITION OF SETD2
EP3676263B1 (en) 2017-09-01 2021-10-06 Netherlands Translational Research Center B.V. 3-hydroxy-imidazolidin-4-one compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN111386114A (zh) * 2017-11-25 2020-07-07 百济神州有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑
WO2019106087A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Syddansk Universitet Ampk inhibitors
CN111356692B (zh) * 2017-12-19 2021-09-03 基石药业（苏州）有限公司 Ido抑制剂
CN111518076B (zh) * 2018-01-17 2021-06-01 杭州阿诺生物医药科技有限公司 具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制备方法
EP4227302A1 (en) 2018-02-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP2021518367A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｉｄｏおよびｔｄｏ調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候
WO2019180686A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Ido-tdo dual inhibitor and related methods of use
PE20211911A1 (es) 2018-03-30 2021-09-28 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
JOP20200288A1 (ar) 2018-05-11 2020-11-11 Incyte Corp مشتقات تترا هيدرو – إيميدازو[4، 5-c]بيريدين كمعدِّلات مناعية pd-l1
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS USEFUL AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE INHIBITORS
CN112585119A (zh) * 2018-08-14 2021-03-30 Epizyme股份有限公司 经取代的吲哚及其使用方法
US20210338727A1 (en) * 2018-09-13 2021-11-04 Nkarta, Inc. Natural killer cell compositions and immunotherapy methods for treating tumors
JP7425049B2 (ja) 2018-09-25 2024-01-30 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｄｌｌ３結合タンパク質および使用方法
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020180882A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Nkarta, Inc. Cd19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy
EP3936126A4 (en) * 2019-03-07 2022-12-21 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. COMBINATION OF IAP INHIBITOR AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
TW202110801A (zh) * 2019-05-16 2021-03-16 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司 新型醯胺類化合物及其用途
US20220288021A1 (en) * 2019-07-10 2022-09-15 The Trustees Of Princeton University Method and compounds for treating or preventing autoimmune disorders or immune responses modulated by the expression of ido1
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
AR119624A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1 / pd-l1
AU2020353173A1 (en) * 2019-09-26 2022-03-31 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Azaindole carboxamide compounds for the treatment of mycobacterial infections
EP4037773A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
IL295654A (en) * 2020-02-19 2022-10-01 Epizyme Inc setd2 inhibitors and related methods and uses, including combination therapies
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
JP2023532768A (ja) 2020-07-07 2023-07-31 バイオエヌテック エスエー Ｈｐｖ陽性癌の治療用ｒｎａ
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
PE20231438A1 (es) 2020-11-06 2023-09-14 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pd-l1 y sales y formas cristalinas del mismo
TW202227424A (zh) * 2020-11-27 2022-07-16 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 芳基或雜芳基取代５員芳雜環化合物及其用途
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
US20240091202A1 (en) 2021-03-05 2024-03-21 Universität Basel Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
WO2023287704A1 (en) * 2021-07-12 2023-01-19 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators
IL309831A (en) 2021-07-13 2024-02-01 BioNTech SE Multispecific binding agents against CD40 and CD137 in combined cancer therapy
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110136807A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-09 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3699123A (en) 1970-03-24 1972-10-17 Sandoz Ltd 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives
US5527819A (en) 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
EP1226138B1 (en) 1999-10-08 2004-12-29 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1345922B1 (en) 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2464214C (en) * 2001-10-22 2011-02-08 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
WO2008036967A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds as lasy activators
EP2134683A2 (en) 2007-02-12 2009-12-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
EP2002834A1 (de) * 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CA2699625C (en) 2007-10-04 2016-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
US20100035862A1 (en) 2008-06-25 2010-02-11 Abbott Laboratories Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof
JP2011525915A (ja) 2008-06-26 2011-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011056440A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as ccr1 receptor antagonists
JP2012107001A (ja) 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬
US9334256B2 (en) * 2011-06-15 2016-05-10 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
CN104603106B (zh) 2012-09-07 2017-05-10 诺华股份有限公司 吲哚甲酰胺衍生物及其用途
EP2725025A1 (fr) 2012-10-26 2014-04-30 Sanofi Dérives de 1H-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du P2Y12
HUE052099T2 (hu) 2014-04-04 2021-04-28 Iomet Pharma Ltd Indol származékok felhasználásra az orvostudományban

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110136807A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-09 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EDUARD DOLUŠIĆ, PIERRE LARRIEU, SÉBASTIEN BLANC, FRÉDÉRIC SAPUNARIC, JENNY POUYEZ, LAURENCE MOINEAUX, DELPHINE COLETTE, VINCENT ST: "Discovery and preliminary SARs of keto-indoles as novel indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 46, no. 7, 1 July 2011 (2011-07-01), FR, pages 3058 - 3065, XP002739857, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2011.02.049 *
KAMLENDRA S. BHADORIYA, SHAILESH V. JAIN, SANJAYKUMAR B. BARI, MANISH L. CHAVHAN, AND KULDEEP R. VISPUTE: "3D-QSAR Study of Indol-2-yl Ethanones Derivatives as Novel Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO) Inhibitors", E-JOURNAL OF CHEMISTRY, W W W PUBLICATIONS (P) INDIA, IN, vol. 9, no. 4, 1 January 2012 (2012-01-01), IN, pages 1753 - 1759, XP002739858, ISSN: 0973-4945, DOI: 10.1155/2012/368617 *
TSOTINIS ANDREW; GERASIMOPOULOU MARIA; VLACHOU MARGARITA; MOREAU DIMITRI; ROUSSAKIS CHRISTOS: "C5,C6-Disubstituted 1H-Indole-2-Carboxamides: Synthesis and Cytotoxic Activity in the Human Non-Small Lung Cancer Cell Line NSCLC-N16-L16", LETTERS IN DRUG DESIGN AND DISCOVERY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, US, vol. 3, no. 1, 1 February 2006 (2006-02-01), US, pages 14 - 16, XP002739856, ISSN: 1570-1808, DOI: 10.2174/157018006775240980 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2730842C2 (ru) * 2015-09-16 2020-08-26 Иомет Фарма Лтд. Фармацевтическое соединение

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160140892A (ko) 2016-12-07
US10167257B2 (en) 2019-01-01
GEP20217247B (en) 2021-04-26
DK3125883T3 (da) 2020-10-19
JP2017125006A (ja) 2017-07-20
EP3125883B1 (en) 2020-08-12
JP6554117B2 (ja) 2019-07-31
CN106715417A (zh) 2017-05-24
ES2823825T3 (es) 2021-05-10
RS60878B1 (sr) 2020-11-30
SI3125883T1 (sl) 2021-01-29
HRP20201621T1 (hr) 2021-03-05
MA39840B1 (fr) 2020-10-28
BR112016022785A8 (pt) 2018-12-11
UA121386C2 (uk) 2020-05-25
CR20160514A (es) 2017-07-26
EA201692010A1 (ru) 2017-02-28
US20170107178A1 (en) 2017-04-20
CN106715417B (zh) 2020-01-14
AU2015239886A1 (en) 2016-10-20
PT3125883T (pt) 2020-10-12
JP6134046B1 (ja) 2017-05-24
BR112016022785B1 (pt) 2019-08-06
CY1123548T1 (el) 2022-03-24
AU2015239886B2 (en) 2018-02-01
EP3125883A1 (en) 2017-02-08
LT3125883T (lt) 2020-10-26
WO2015150097A1 (en) 2015-10-08
MX2016012984A (es) 2017-05-09
CA2944240A1 (en) 2015-10-08
NZ725860A (en) 2019-08-30
BR112016022785B8 (pt) 2020-09-15
HUE052099T2 (hu) 2021-04-28
MA39840A (fr) 2017-02-08
BR112016022785A2 (pt) 2015-10-08
PL3125883T3 (pl) 2021-02-08
JP2017509682A (ja) 2017-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032760B1 (ru) Соединения ингибиторы ido и tdo
US11130738B2 (en) Pharmaceutical compound
US10287252B2 (en) Inhibitors of tryptophan-2,3-dioxygenase or indoleamine-2,3-dioxygenase
EP3182972B1 (en) Pharmaceutical compound
EP3082802B1 (en) Tryptophan-2,3-dioxygenase (tdo) and/or indolamine-2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and their use
RU2730842C2 (ru) Фармацевтическое соединение
JP2018531230A6 (ja) 医薬化合物
US10858319B2 (en) Indole derivatives for use in medicine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KG TJ TM