BR112016022785B1 - Composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3-dioxigenase (ido), composição farmacêutica, e, uso de composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3dioxigenase (ido) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fabricação de um medicamento - Google Patents

Composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3-dioxigenase (ido), composição farmacêutica, e, uso de composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3dioxigenase (ido) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fabricação de um medicamento Download PDF

Info

Publication number
BR112016022785B1
BR112016022785B1 BR112016022785-9A BR112016022785A BR112016022785B1 BR 112016022785 B1 BR112016022785 B1 BR 112016022785B1 BR 112016022785 A BR112016022785 A BR 112016022785A BR 112016022785 B1 BR112016022785 B1 BR 112016022785B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
petition
substituted
ido
unsubstituted
Prior art date
Application number
BR112016022785-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112016022785A2 (pt
BR112016022785A8 (pt
BR112016022785B8 (pt
Inventor
Phillip Cowley
Alan Wise
Susan Davis
Michael KICZUN
Original Assignee
Iomet Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201406154A external-priority patent/GB201406154D0/en
Priority claimed from GB201502156A external-priority patent/GB201502156D0/en
Application filed by Iomet Pharma Ltd filed Critical Iomet Pharma Ltd
Publication of BR112016022785A2 publication Critical patent/BR112016022785A2/pt
Publication of BR112016022785A8 publication Critical patent/BR112016022785A8/pt
Publication of BR112016022785B1 publication Critical patent/BR112016022785B1/pt
Publication of BR112016022785B8 publication Critical patent/BR112016022785B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

é provido um composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3-dioxigenase (ido) para uso em medicina, dito composto compreende a seguinte fórmula: em que x1, x2, x3, x4 e x5 podem ser iguais ou diferentes e cada um é independentemente selecionado de c, n e o; cada átomo tendo uma linha pontilhada pode ter independentemente uma ligação dupla ou uma ligação simples, desde que as valências em cada átomo sejam mantidas; cada r1, r2, r3, r4, r5 e r7 pode estar presente ou ausente e pode ser iguais ou diferentes e é selecionado de h e um grupo orgânico substituído ou insubstituído, desde que o número de tais grupos r presente seja tal que as valências de x1, x2, x3, x4 e x5 sejam mantidas; um ou dois grupos r6 podem estar presentes e são selecionados de h e um grupo orgânico substituído ou insubstituído, desde que o número de grupos r6 presentes seja tal que a valência do átomo de carbono ao qual estão afixados seja mantida, e desde que pelo menos um r6 seja um grupo orgânico compreendendo um átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio (preferivelmente um grupo carbonila ou um grupo sulfonila) em uma posição a, ß ou ¿ ao átomo de carbono ao qual o r6 está afixado e em que o átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio é também ligado a um heteroátomo.

Description

“COMPOSTO INIBIDOR DE TRIPTOFANO-2,3-DIOXIGENASE (TDO) E/OU INDOLEAMINA-2,3-DIOXIGENASE (IDO), COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE COMPOSTO INIBIDOR DE TRIPTOFANO-2,3-DIOXIGENASE (TDO) E/OU INDOLEAMINA-2,3DIOXIGENASE (IDO) OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO PARA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO” [001] A presente invenção refere-se a inibidores de triptofano-2,3dioxigenase (TDO) ou indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO [IDO1 ou IDO2]) e, em particular, inibidores de TDO e IDO para uso em medicina. Os inibidores da invenção podem ser usados em composições farmacêuticas e, em particular, composições farmacêuticas para tratamento de um câncer, uma condição inflamatória, uma doença infecciosa, uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central e outras doenças, condições e distúrbios. A invenção também se refere aos métodos de fabricar tais inibidores e aos métodos de tratamento usando tais inibidores.
Metabolismo de triptofano [002] A via da quinurenina (KP) é responsável por >95% da degradação do aminoácido essencial triptofano. A via da quinurenina para o metabolismo do triptofano leva à produção do nucleotídeo piridina essencial NAD+ e diversos de metabólitos neuroativos, incluindo quinurenina (KYN), ácido quinurênico (KYNA), o gerador de radical livre neurotóxico
3-hidroxiquinurenina (3-HK), ácido antranílico, 3-HAA, ácido picolínico (PIC), e o agonista de receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) excitatório e neurotoxina, ácido quinolínico (QUIN) (ver figura 1). Os 5% restantes de triptofano são metabolizados por triptofano hidroxilase em 5-hidroxitriptofano e então ainda em 5-hidroxitraptamina (serotonina) e melatonina.
[003] Tanto a depleção de triptofano como o acúmulo de catabólitos de triptofano imunossupressores atuam para suprimir respostas de células T e células exterminadoras naturais específicas de antígeno e induzir a formação de células T regulatórias. Porque o catabolismo do triptofano é induzido por
Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 7/20 / 166 mediadores inflamatórios, notavelmente IFN-γ, pensa-se que ele representa um mecanismo endógeno que restringe respostas imunes excessivas, assim evitando imunopatologia. No entanto, existe uma evidência que, em estados de doença, este circuito retroalimentador pode não ser benéfico (revisto em Munn e Mellor, 2013).
1DO/TDO [004] A primeira etapa de catabolismo de triptofano é catalisada tanto por TDO como por IDO. Ambas as enzimas catalisam a clivagem oxidativa da ligação dupla 2,3 no anel indol, convertendo triptofano em N-formilquinurenina. Esta é a etapa limitante de taxa no catabolismo do triptofano pela via da quinurenina (Grohmann et al., 2003; Stone e Darlington, 2002). TDO é um homotetrâmetro com cada monômero tendo uma massa molecular de 48 kDa, enquanto IDO tem uma massa molecular de 45 kDa e uma estrutura monomérica (Sugimoto et al., 2006; Thackray et al., 2008; Zhang et al., 2007). Apesar de mediarem a mesma reação, TDO e IDO são estruturalmente distintas, compartilhando apenas 10% de homologia principalmente dentro de sítio ativo (Thackray et al., 2008).
[005] TDO é expressada em níveis elevados no fígado, sendo responsável pela regulação dos níveis sistêmicos de triptofano. TDO não é induzida ou regulada por sinais do sistema imune, no entanto, a expressão de TDO pode ser induzida por triptofano ou corticosteroides (Miller et al., 2004; Salter e Pogson, 1985). Mais recentemente, TDO foi verificada como sendo expressada no cérebro, onde ela regula a produção de metabólitos neuroativos do triptofano como ácido quinurênico e ácido quinolínico (Kanai et al., 2009). [006] IDO é o triptofano predominante catabolizando a enzima extra hepaticamente e é encontrada em numerosas células, incluindo macrófogos, microglias, neurônios e astrócitos (Guillemin et al., 2007;
Guillemin et al., 2001; Guillemin et al., 2003; Guillemin et al., 2005). A transcrição de IDO é rigorosamente controlada, respondendo aos mediadores
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 13/270 / 166 inflamatórios específicos. Os promotores do gene IDO de camundongo e humano contêm múltiplos elementos na sequência que conferem responsividade a interferons do tipo I (IFN-α/β) e, mais potencialmente, tipo II (IFN-γ) (Chang et al., 2011; Dai e Gupta, 1990; Hassanain et al., 1993; Mellor et al., 2003). Vários tipos de células, incluindo certas células de linhagem mieloide (macrófagos e DCs derivados de monócitos), fibroblastos, células endoteliais e algumas linhagens de célula de tumor, expressam IDO após exposição ao IFN-γ (Burke et al., 1995; Hwu et al., 2000; Mellor et al., 2003; Munn et al., 1999; Varga et al., 1996). No entanto, o controle da transcrição de IDO é complexo e específico para o tipo de célula. A atividade da IDO é encontrada constitutivamente na interface maternal-fetal, expressada pelas células do trofoblasto extraviloso humano (Kudo e Boyd, 2000). Fora da placenta, a expressão funcional da IDO foi relatada como sendo a mais alta no epidídimo, intestino, (íleo distal e cólon), nódulos linfáticos, baço, timo e pulmões de camundongos (Takikawa et al., 1986).
[007] Outra enzima variante recente de IDO mostrou catalisar a mesma etapa enzimática: indoleamina-2,3-dioxigenase 2 (IDO2). No entanto, sua relevância fisiológica não permanece clara devido à sua atividade muito baixa, a presença de polimorfismos comuns que inativam sua atividade enzimática na presença de metade de todos os Caucasianos e Asiáticos, e a presença de múltiplas variantes de emenda (Lob et al., 2008; Meininger et al., 2011; Metz et al., 2007).
[008] Camundongos deficientes em IDO estão em um nível bruto fenotípico normal (Mellor et al., 2003), no entanto, eles estão levemente mais propensos a indução de autoimunidade e estimulação do sistema imune inato. Camundongos IDO -/- knockout também exibem carcinogênese de cólon mediada inflamatória aumentada e exibem resistência a cânceres de pele e pulmão dirigidos por inflamação (Chang et al., 2011; Yan et al., 2010).
[009] O camundongo TDO -/- knockout parece fenotipicamente
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 14/270 / 166 normal. No entanto, os camundongos TODO tipo knockout tem um aumento de 9 vezes na concentração de plasma de L-Trp, enquanto camundongos IDO -/- knockout têm níveis WT de L-Trp, isto sugere que TDO e não IDO regula Trp sistêmico. Ablação de TDO aumenta Trp no cérebro, assim como, serotonina (5-HT) sendo assim, um modulador do comportamento relacionado a ansiedade (Kanai et al., 2009). TDO também desempenha um papel na manutenção da morfologia do cérebro em camundongos adultos à medida que camundongos TDO -/- mostram neurogênese aumentada no hipocampo e zona subventricular durante a fase adulta (Funakoshi et al., 2011).
Imunomodulação: depleção de triptofano e acúmulo de quinurenina [0010] Imunorregulação pelo metabolismo do triptofano modula o sistema imune pela depleção do substrato TDO/IDO (triptofano) no microambiente e o acúmulo de produtos tais como quinurenina.
[0011] Células T efetoras são particularmente susceptíveis a baixas concentrações de triptofano, assim, a depleção do aminoácido essencial triptofano do microambiente local resulta em anergia e apoptose da célula T efetora. A depleção de triptofano é detectada pela 2-quinase de controle geral não desreprimível (GCN2) (Munn et al., 2005). A ativação de GCN2 dispara um programa de resposta ao estresse, que resulta na parada, diferenciação, adaptação ou apoptose do ciclo celular. Células T faltando GCN2 nos camundongos não são suscetíveis a anergia mediada por IDO por células mieloides, incluindo células dendríticas em nódulos linfáticos de drenagem de tumor (Munn et al., 2005).
[0012] Metabólitos de triptofano, como quinurenina, ácido quinurênico, 3-hidroxi-quinurenina, e ácido 3-hidroxi-antranílico, suprimem a função da célula T e são capazes de induzir apoptose de célula T. Estudos recentes mostraram que o receptor de hidrocarboneto arila (AHR) é um alvo
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 15/270 / 166 direto da quinurenina (Mezrich et al., 2010; Nguyen et al., 2010; Opitz et al., 2011). O AHR é um fator de transcrição básico hélice-alça-hélice da família
X
Per-Arnt-Sim (PAS). À medida que a quinurenina se acumula em um tumor, KYN se liga ao AHR, transloca para o núcleo e ativa transcrição de genes alvo regulados pelos elementos responsivos a dioxina (DREs). Nas células T auxiliares a quinurenina resulta na geração de células T regulatórias (Treg).
[0013] Inibidores farmacológicos de TDO e/ou IDO têm utilidade em uma ampla faixa de indicações, incluindo doenças infecciosas, câncer, condições neurológicas e muitas outras doenças.
Doenças infecciosas e inflamação [0014] Infecção por bactéria, parasitas, ou vírus induz uma resposta inflamatória forte dependente de IFN-γ. IDO pode refrear a imunidade de hospedeiro protetor, assim levando indiretamente a cargas de patógenos aumentadas. Por exemplo, a atividade de IDO atenua a replicação de Toxoplasma gondii no pulmão, e o dano inflamatório é significantemente diminuído pela administração do inibidor de IDO 1MT após infecção (Murakami et al., 2012). Também, em camundongos infectados com vírus de leucemia de murino (MuLV), IDO foi verificada como sendo altamente expressada, e a ablação de IDO intensificou o controle de replicação de vírus e aumentou a sobrevivência (Hoshi et al., 2010). Em um modelo de infecção por influenza, os imunossupressores de IDO podem predispor os pulmões a infecção bacteriana secundária (van der Sluijs., et al 2006). Na doença de Chagas, que é causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, quinurenina é aumentada nos pacientes e se correlaciona com a severidade da doença (Maranon et al., 2013). Assim, inibidores de IDO podem ser usados para melhorar os resultados de pacientes com uma ampla variedade de doenças infecciosas e condições inflamatórias. Dado o papel de TDO no controle de níveis sistêmicos de Trp, inibidores de TDO também podem ser usados para melhorar os resultados de pacientes com uma ampla variedade de doenças
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 16/270 / 166 infecciosas e condições inflamatórias.
IDO e imunidade à bactérias do intestino [0015] IDO desempenha um papel na regulação da imunidade da mucosa para a microbiota intestinal. IDO tem mostrado regular produção de anticorpos induzida por organismos comensais no intestino; camundongos deficientes de IDO tinham níveis da linha de base elevados de imunoglobulina A (IgA) e imunoglobulina G (IgG) no soro e IgA aumentada nas secreções intestinais. Devido à produção elevada de anticorpos, camundongos deficientes em IDO eram mais resistentes à colonização intestinal pelo patógeno bacteriano entérico gram-negativo Citrobacter rodentium do que camundongos WT. Camundongos deficientes de IDO também exibiram resistência intensificada para colite causada por infecção com C. rodentium (Harrington et al., 2008).
[0016] Assim, a alvo-marcação farmacológica da atividade de IDO pode representar uma nova abordagem para manipular imunidade intestinal e controlar a patologia causada por patógenos entéricos incluindo colite (Harrington et al., 2008).
Infecção por HIV [0017] Pacientes infectados com HIV têm níveis cronicamente reduzidos de triptofano no plasma e níveis aumentados de quinurenina, e expressão de IDO aumentada (Fuchs et al., 1990 and Zangerle et al., 2002).
[0018] Nos pacientes com HIV a regulação positiva de IDO atua para suprimir respostas imunes a antígenos de HIV contribuindo para a evasão imune do vírus. HIV dispara níveis altos de expressão de IDO quando ele infecta macrófagos humanos in vitro (Grant et al., 2000), e infecção de vírus de imunodeficiência símia (SIV) do cérebro in vivo induz a expressão de IDO pelas células da linhagem do macrófago (Burudi et al., 2002).
[0019] A patogênese de HIV é caracterizada pela depleção de CD4+ célula T e ativação crônica da célula T, levando em última análise a AIDS
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 17/270 / 166 (Douek et al., 2009). Células CD4+ T auxiliares (TH) fornecem imunidade protetora e regulação imune através de diferentes subconjuntos funcionais de célula imune, incluindo células TH1, TH2, T regulatórias (Treg), e TH17. HIV progressivo está associado com a perda de células TH17 e um aumento recíproco na fração das células Treg imunossupressoras. A perda de equilíbrio de TH17/Treg está associada com a indução de IDO pelas células dendríticas presentes no antígeno mieloide (Favre et al., 2010). In vitro, a perda de equilíbrio TH17/Treg é mediada diretamente pelo catabólito de triptofano próximo a partir do metabolismo IDO, ácido 3-hidroxi antranílico. Assim, em HIV progressivo, a indução de IDO contribui para a inversão do equilíbrio TH17/Treg e manutenção de um estado inflamatório crônico (Favre et al., 2010). Assim, inibidores de IDO podem ter utilidade em dirigir o equilíbrio TH17/Treg em HIV.
Hipotensão induzida por sepse [0020] Inflamação sistêmica tal como sepse é caracterizada por hipotensão arterial e síndrome de resposta inflamatória sistêmica (Riedemann et al., 2003). O aumento associado de citocinas pró-inflamatórias em circulação, incluindo interferona-γ (IFN-γ), leva à produção sem controle de moléculas efetoras, como espécies de oxigênio e nitrogênio que podem, elas mesmas, contribuir para a patologia (Riedemann et al., 2003).
[0021] O metabolismo de triptofano em quinurenina por IDO expressado em células endoteliais contribui para o relaxamento do vaso arterial e o controle da pressão sanguínea (Wang et al., 2010). Infecção de camundongos com parasitas de malária (Plasmodium berghei), e indução experimental de endotoxemia, causam expressão endotelial de IDO, resultando em triptofano diminuído no plasma, quinurenina aumentada, e hipotensão. A inibição farmacológica de IDO aumenta a pressão sanguínea nos camundongos sistemicamente inflamados, mas não em camundongos deficientes em IDO ou interferona-γ, que são exigidas para indução de IDO.
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 18/270 / 166
O relaxamento arterial por quinurenina foi mediado pela ativação das vias adenilato e guanilato ciclase solúvel. (Wang et al., 2010). Assim, inibidores de IDO (e TDO, dado seu papel no controle dos níveis sistêmicos de Trp), podem ter utilidade no tratamento de hipotensão induzida por sepse.
Distúrbios do sistema nervoso central CNS [0022] No sistema nervoso central, ambos os eventos de TRP que atuam como um precursor para quinurenina e serotonina são vias de interesse e importância. Metabólitos produzidos pela via da quinurenina foram implicados como desempenhando um papel no patomecanismo de distúrbios neuroinflamatório e neurodegenerativo (resumido na figura 2). O primeiro intermediário estável da via quinurenina é KYN. Subsequentemente, vários intermediários neuroativos são gerados. Eles incluem ácido quinurênico (KYNA), 3-hidroxiquinurenina (3-HK), e ácido quinolínico (QUIN). 3-HK e QUIN são neurotóxicos por mecanismos distintos; 3-HK é um potente gerador de radical livre (Hiraku et al., 1995; Ishii et al., 1992; Thevandavakkam et al., 2010), enquanto QUIN é um agonista do receptor excitotóxico N-metil-D-aspartato (NMDA) (Schwarcz et al., 1983; Stone e Perkins, 1981). KYNA, por outro lado, tem propriedades neuroprotetoras como um antagonista de receptores de aminoácidos excitatórios e um removedor de radical livre (Carpenedo et al., 2001; Foster et al., 1984; Goda et al., 1999; Vecsei e Beal, 1990). Mudanças nos níveis de concentração de quinureninas podem deslocar o equilíbrio para condições patológicas. A capacidade para influenciar o metabolismo para a ramificação neuroprotetora da via quinurenina, isto é, para síntese de ácido quinurênico (KYNA), pode ser uma opção para evitar doenças neurodegenerativas.
[0023] No CNS, a via da quinurenina está presente em extensões variadas na maioria dos tipos de células. A infiltração de macrófagos, neurônios e microglia ativados tem o repertório completo de enzimas de via de quinurenina. Por outro lado, faltam aos astrócitos e oligodendrócitos
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 19/270 / 166 neuroprotetores as enzimas, quinurenina 3-monooxigenase (KMO) e IDO respectivamente, e eles são incapazes de sintetizar a excitotoxina, ácido quinolínico (QUIN) (Guillemin et al., 2000; Lim et al., 2007). TDO é expressado em baixas quantidades no cérebro, sendo induzido por TRP ou corticosteroides (Salter e Pogson 1985; Miller et al., 2004).
[0024] Dado o papel de TDO e IDO na patogênese de distúrbios de
CNS severos, assim como, o papel de TDO no controle dos níveis sistêmicos de Trp, inibidores de IDO e/ou TDO podem ser usados para melhorar o resultado de pacientes com uma ampla variedade de doenças do CNS e neurodegeneração.
Esclerose lateral amiotrófica [0025] Esclerose lateral amiotrófica (ALS), ou doença de Lou Gehrig, é uma doença progressiva e neurodegenerativa fatal visando o sistema motor. ALS resulta no ataque e destruição seletiva de neurônios motores no córtex motor, tronco cerebral e medula espinhal.
[0026] Embora múltiplos mecanismos sejam prováveis de contribuir para ALS, a via da quinurenina ativada durante neuroinflamação está surgindo como um fator de contribuição. Inflamação inicial pode infringir um ferimento não letal aos neurônios motores de indivíduos com constituição genética suscetível, por sua vez disparando um processo inflamatório progressivo que ativa microglia para produzir metabólitos de quinurenina neurotóxicos que ainda destroem neurônios motores.
[0027] No cérebro e medula espinhal de pacientes com ALS, grandes números de microglia ativada, astrócitos reativos, células T e macrófagos infiltrados foram observados (Graves et al., 2004; Henkel et al., 2004). Estas células liberam mediadores inflamatórios e neurotóxicos, entre outros IFN-γ, o mais potente indutor de IDO (McGeer e McGeer 2002). A expressão neuronal e microglial de IDO é aumentada no córtex motor e medula espinhal ALS (Chen et al., 2010). Foi proposto que a liberação de agentes de ativação
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 20/270 / 166 imune ativa a enzima de limitação de taxa de KP, IDO, que gera metabólitos tais como a neurotoxina QUIN. Assim, a inibição de IDO reduzirá a síntese de QUIN neurotóxico, que está claramente implicada na patogênese de ALS.
Doença de Huntington [0028] Doença de Huntington (HD) é um distúrbio neurodegenerativo dominante autossômico genético causado pela expansão das repetições de CAG no gene huntingtin (htt). Pacientes afetados com HD exibem disfunções motoras progressivas caracterizadas por anormalidades de movimentos voluntários e involuntários (coreoatetose) e distúrbios psiquiátricos e cognitivos. Monitoramento em vida de metabólitos na via KYN fornece um dos poucos biomarcadores que estão correlacionados com o número de repetição de CAG e, assim, a severidade do distúrbio (Forrest et al., 2010). Níveis muito altos de QUIN após a morte foram encontrados localizados nas áreas de neurodegeneração, enquanto neurônios glutamatérgicos estriatais, nos quais QUIN atua como uma excitotoxina são a classe principal perdida na doença. Notavelmente, ablação de TDO no modelo de Drosofila de doença de Huntington melhorou neurodegeneração (Campesan et al., 2011).
Doença de Alzheimer [0029] Doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenerativo relacionado com a idade caracterizado por perda neuronal e demência. A histopatologia da doença é manifestada pelo acúmulo de β-amiloide (AP) intracelular e formação subsequente de placas neuríticas, assim como, a presença de emaranhados neurofibrilares em regiões específicas do cérebro associadas com o aprendizado e memória. Os mecanismos patológicos subjacentes a desta doença ainda são controversos, no entanto, existe evidência crescente implicando metabólitos KP no desenvolvimento e progressão de AD.
[0030] Foi mostrado que Λβ (1-42) pode ativar microglia cultivada primária e induzir a expressão de IDO (Guillemin et al., 2003; Walker et al.,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 21/270 / 166
2006). Além disso, a superexpressão de IDO e produção aumentada de QUIN foi observada em microglia associada com as placas amiloides no cérebro de pacientes com AD (Guillemin et al., 2005). QUIN foi demonstrado para levar a hiperfosforilação tau em neurônios corticais humanos (Rahman et al., 2009). Assim, a superexpressão de IDO e super-ativação de KP na microglia estão implicadas na patogênese de AD.
[0031] Também existem evidências do envolvimento de TDO na doença de Alzheimer. TDO é regulada positiva no cérebro dos pacientes e modelos de camundongos com AD. Além disso, TDO co-localiza com ácido quinolínico, emaranhamentos-tau neurofibrilares e depósitos amiloides no hipocampo de pacientes com AD (Wu et al., 2013). Assim, a via da quinurenina é superativada no AD tanto por TDO como por IDO e pode estar envolvida na formação de emaranhamento neurofibrilar e associada como formação de placa senil.
Distúrbios psiquiátricos e dor [0032] A maior parte de triptofano é processada através da via da quinurenina. Uma pequena proporção de triptofano é processada em 5-HT e consequentemente em melatonina, ambos os quais são também substratos para IDO. Sabe-se, há muito tempo, que entre outros efeitos agudos a depleção de triptofano pode disparar um episódio depressivo e produzir uma mudança profunda no humor, mesmo em indivíduos saudáveis. Estas observações se ligam bem com os benefícios clínicos de fármacos serotonérgicos tanto para intensificar o humor como estimular neurogênese.
[0033] A comorbidez de sintomas depressivos, implicação da via da quinurenina na inflamação e uma ligação emergente entre TDO e a resposta à tensão mediada por glucocorticoide também implica um papel no tratamento de dor crônica (Stone e Darlington 2013).
[0034] Pacientes esquizofrênicos exibem níveis elevados de KYN tanto no CSF como tecido cerebral, particularmente o córtex frontal. Isto foi
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 22/270 / 166 associado com a “hipofrontalidade” observada na esquizofrenia. De fato, roedores tratados com neurolépticos mostram uma redução marcante nos níveis de KYN frontal. Estas mudanças foram associadas com KMO e 3HAO reduzidos. Evidências incluem uma associação entre um polimorfismo KMO, CSF KYN elevado e esquizofrenia (Holtze et al., 2012). Tomados juntos existe um potencial para manipulações nesta via para serem tanto prócognatas como neurolépticas.
[0035] Dor e depressão são frequentemente distúrbios comórbidos.
Foi demonstrado que IDO1 desempenha um papel chave nesta comorbidez. Estudos recentes mostraram que a atividade de IDO está ligada a (a) teor diminuído de serotonina e depressão (Dantzer et al., 2008; Sullivan et al., 1992) e (b) teor de quinurenina aumentado e mudanças neuroplásticas através do efeito de seus derivados, como ácido quinolínico nos receptores de glutamato (Heyes et al., 1992).
[0036] Em ratos, dor crônica induziu comportamento depressivo e regulação positiva de IDO no hipocampo bilateral. A regulação positiva de IDO resultou na razão aumentada de quinurenina/triptofano e razão diminuída de serotonina/triptofano no hipocampo bilateral. Além disso, knockout do gene IDO ou inibição farmacológica da atividade de IDO hipocampal atenuou tanto o comportamento nociceptivo e depressivo (Kim et al., 2012).
[0037] Já que citocinas pró-inflamatórias têm sido implicadas na patofisiologia tanto da dor como da depressão, a regulação de IDO no cérebro por citocinas pró-inflamatórias serve como uma ligação mecanística crítica na relação comórbida entre dor e depressão através da regulação do metabolismo do triptofano.
Esclerose múltipla [0038] Esclerose múltipla (MS) é uma doença autoimune caracterizada por lesões inflamatórias na matéria branca do sistema nervoso, consistindo de uma resposta imune específica para folha de mielina resultando
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 23/270 / 166 em inflamação e perda axonal (Trapp et al., 1999; Owens, 2003).
[0039] O acúmulo de metabólitos de quinurenina neurotóxicos causado pela ativação do sistema imune está implicado na patogênese de MS. QUIN foi verificado como sendo seletivamente elevado nas medulas espinhais de ratos com EAE, um modelo de animal autoimune de MS (Flanagan et al., 1995). A origem de QUIN aumentado no EAE foi sugerida como sendo macrófagos. QUIN é um iniciador de peroxidação de lipídeos e altos níveis locais de QUIN perto de mielina podem contribuir para a desmielinização no EAE e possivelmente MS.
[0040] Beta interferon 1b (IFN-31b) induz o metabolismo KP nos macrófagos a concentrações comparáveis com aquelas encontradas no soro de pacientes tratados como IFN-β, isto que pode ser um fator limitante em sua eficácia no tratamento de MS (Guillemin et al., 2001). Após a administração de IFN-β, níveis aumentados de quinurenina e razão de quinurenina/triptofano foram encontrados no plasma de pacientes com MS recebendo injeção de IFN-b comparado a pessoas saudáveis indicando uma indução de IDO por IFN-β (Amirkhani et al., 2005). IFN-e1b, leva a produção de QUIN a concentrações suficientes para perturbar a capacidade de dendritos neuronais para integrar sinais de entrada e matar oligodendrócitos (Cammer 2001). Nos pacientes tratados com IFN-e1b o bloqueio concomitante de KP com um inibidor de IDO/TDO pode melhorar a sua eficácia de IFN-e1b.
Doença de Parkinson [0041] A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurodegenerativo comum caracterizado pela perda de neurônios dopaminérgicos e neuroinflamação localizada.
[0042] Doença de Parkinson está associada com ativação crônica de microglia (Gao e Hong, 2008). A ativação da microglia libera substâncias neurotóxicas incluindo espécies de oxigênio reativas (ROS) e citocinas próinflamatórias tais como INF-γ (Block et al., 2007), um potente ativador de KP
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 24/270 / 166 pela indução da expressão de IDO. KP na microglia ativada leva a regulação de modo positivo de 3HK e QUIN. 3HK é primeiramente tóxico como um resultado da conversão em ROS (Okuda et al., 1998). Os efeitos combinados da excitotoxidade mediada pelo receptor de ROS e NMDA pelo QUIN contribuem para as disfunções de neurônios e sua morte (Braidy et al., 2009; Stone e Perkins, 1981). No entanto, ácido picolínico (PIC) produzido através da ativação de KP nos neurônios, tem a capacidade de proteger os neurônios contra neurotoxidade induzida por QUIN, sendo agonista NMDA (Jhamandas et al., 1990). A microglia pode se tornar superativada, por mediadores próinflamatórios e estímulos de neurônios morrendo e causam perpetuação do ciclo de outra microgliose por ativação de microglia. Miclogliose excessiva irá causar neurotoxidade aos neurônios adjacentes e resultando na morte neuronal, contribuindo para a progressão da doença de Parkinson. (Zinger et al 2011):
[0043] Assim, PD está associado com o desequilíbrio entre as duas ramificações principais do KP dentro do cérebro. A síntese de KYNA por astrócitos é diminuída e, concomitantemente, a produção de QUIN pela microglia é aumentada.
HIV [0044] Pacientes com HIV, particularmente os com demência ligada a
HIV (Kandanearatchi & Brew 2012), com frequência apresentam níveis significantemente elevados de KYN no CSF. Estes níveis estão diretamente relacionados ao desenvolvimento de declínio neurocognitivo e com frequência à presença de sintomas psicóticos severos (Stone & Darlington 2013).
Câncer s
[0045] É evidente que tumores podem induzir tolerância a seus próprios antígenos. O catabolismo de triptofano no câncer está sendo cada vez mais reconhecido como um fator importante microambiental que suprime
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 25/270 / 166 respostas imunes anti-tumor. A depleção de triptofano e acúmulo de catabólitos de triptofano imunossupressores tal como quinurenina criam um ambiente imunossupressor nos tumores e nos nódulos linfáticos de drenagem de tumor pela indução de anergia da célula T e apoptose. Tal imunossupressão no microambiente do tumor pode ajudar os cânceres a evadir a resposta imune e intensificar a tumorigenicidade (revisto em Adam et al., 2012).
[0046] Recentemente, tanto TDO como IDO foram implicadas na progressão do tumor. Individualmente TDO ou IDO foram verificadas como sendo superexpressadas em vários cânceres, além disso, vários cânceres expressam tanto TDO como IDO. Efeitos imunossupressores mediados por TDO e IDO através da metabolização de Trp em quinurenina, disparando sinalização a jusante através de GCN2, mTOR e AHR que pode afetar a diferenciação e proliferação de células T. Da mesma forma, a expressão de IDO por células dendríticas ativadas pode servir para ativar células T regulatórias (Tregs) e inibir células CD8+ T efetoras específicas de tumor, constituindo assim um mecanismo pelo qual o sistema imune pode restringir reatividade de linfócitos excessiva (revisto em Platten et al., 2012).
IDO [0047] A expressão aumentada de IDO mostrou ser uma variável de prognóstico independente para a sobrevivência reduzida em pacientes com leucemia mieloide aguda (AML), cânceres de pulmão de célula pequena, melanoma, de ovário, colorretal, pancreático e endometrial (Okamoto et al., 2005; Ino et al., 2006). De fato, soros de pacientes com câncer têm razões superiores de quinurenina/triptofano às de soros de voluntários normais (Liu et al., 2010; Weinlich et al., 2007; Huang et al., 2002). O nível de expressão de IDO foi mostrado também por estar correlacionado com o número de linfócitos de infiltração de tumor em pacientes com carcinoma no colo retal (Brandacher et al., 2006).
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 26/270 / 166 [0048] Em modelos pré-clínicos, a transfecção de células de tumor imunogênicas com IDO recombinante evitou a sua rejeição em camundongos (Uyttenhove et al., 2003). Enquanto a ablação da expressão de IDO levou a uma diminuição na incidência e crescimento de papilomas de pele prémalignos induzidos por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (Muller et al., 2008). Ainda mais, a inibição de IDO retardou o crescimento do tumor e restaurou a imunidade anti-tumor (Koblish et al., 2010) e a inibição de IDO sinergisa com agentes citotóxicos, vacinas e citocinas para induzir atividade potente antitumor (Uyttenhove et al., 2003; Muller et al., 2005; Zeng et al., 2009).
TDO [0049] TDO é predominantemente expressada no fígado e regula, como se acredita, concentrações de Trp sistêmicas, no entanto, TDO foi verificada como sendo ativado com frequência e expressado de modo constitutivo em células de glioma. KYN derivado de TDO foi mostrado como suprimindo respostas imune anti-tumor e promovendo sobrevivência da célula do tumor e motilidade através de AhR de um modo autócrino (Opitz et al., 2011). Também foi mostrado que TDO é elevada em carcinomas hepatocelulares humanos e detectado esporadicamente em outros cânceres. Em um modelo pré-clínico, a expressão de TDO evitou a rejeição de enxertos de tumor por camundongos pré-imunizados. A administração sistémica do inibidor de TDO, LM10, restaurou a capacidade dos camundongos para rejeitar tumores expressando TDO (Pilotte et al., 2012).
[0050] Assim, inibidores de TDO ou IDO podem ter uma ampla faixa de eficácia terapêutica no tratamento de câncer. Também, inibidores duplos bloqueando tanto TDO como IDO podem demonstrar eficácia clínica melhorada disparando ambas destas enzimas chave de metabolização de Trp e também podem tratar uma população mais ampla de pacientes: em uma série de 104 linhagens de tumor humano de vários tipos histológicos, 20 tumores expressaram apenas TDO, 17 expressaram apenas IDO e 16 expressaram
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 27/270 / 166 ambas. Assim, alvo marcar tanto IDO como TDO permitiria alcançar 51% dos tumores em vez de 32% com IDO1 ou 35% com TDO apenas (Pilotte et al., 2012). Além disso, dado o papel de TDO no controle dos níveis de Trp sistêmicos, inibidores de TDO também podem ser usados para melhorar os resultados de pacientes com uma ampla variedade de cânceres e doenças neoplásticas que não expressam TDO.
[0051] Inibição de IDO e/ou TDO irá diminuir dramaticamente os níveis de quinurenina, liberando o freio no sistema imune permitindo que ele ataque e elimine tumores. Embora existam evidências que um inibidor de TDO/IDO poderia ser utilizável como um agente sozinho, inibidores deste tipo seriam particularmente efetivos quando usados em combinações com outras imunoterapias para câncer. De fato, a regulação positiva da expressão de IDO foi identificada como um mecanismo pelo qual os tumores ganham resistência contra o anticorpo de bloqueio de CTLA-4 ipilimumab. Ipilimumab bloqueia a molécula co-estimuladora CTLA-4, levando células T específicas de tumor a permanecer em um estado ativado. Camundongos IDO knockout tratados com anticorpo anti-CTLA-4 demonstram um retardo admirável no crescimento de tumor de melanoma B16 e sobrevivência total aumentada quando comparados com camundongos do tipo selvagem. Também, bloqueio de CTLA-4 estabelece um forte sinergismo com inibidores de IDO para mediar rejeição ao tumor. Dados similares também foram relatados para inibidores de IDO em combinação com anticorpos anti-PD1 e anti-PDL-1 (Holmgaard et al., 2013).
[0052] Agentes que irão influenciar um ambiente imunossupressor também podem ser relevantes para terapias de terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) para intensificar a eficácia e respostas do paciente.
Outras doenças [0053] Embora esses efeitos sejam estratégias defensivas para vencer
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 28/270 / 166 infecção e inflamação, eles podem ter consequências não planejadas porque as quinureninas formadas durante a degradação mediada por IDO e TDO do triptofano podem modificar quimicamente proteínas e mostraram ser citotóxicas (Morita et al., 2001; Okuda et al., 1998). Em doenças coronárias do coração, inflamação e ativação imune estão associadas com níveis sanguíneos aumentados de quinurenina (Wirleitner et al., 2003) possivelmente através da ativação mediada por interferona-γ de IDO. Na falha renal crônica experimental, a ativação de IDO leva a níveis sanguíneos aumentados de quinureninas (Tankiewicz et al., 2003) e, em pacientes urêmicos, as proteínas modificadas por quinurenina estão presentes na urina (Sala et al., 2004). Ainda, a expressão renal de IDO pode ser prejudicial durante a inflamação, porque ela intensifica o dano de célula tubular.
[0054] Anestesia geral infelizmente imita muitos destes efeitos induzindo processos de estresse e inflamatórios. Disfunção cognitiva pósanestesia tem sido frequentemente correlacionada com estas sequelas. Recentemente estas deficiências mostraram estar correlacionadas com mudanças nos marcadores da via da quinurenina, mas não citocinas, após cirurgia cardíaca e recuperação de pacientes com AVC (Stone e Darlington 2013).
Catarata [0055] A catarata é uma opacidade das lentes no interior do olho que leva a uma diminuição da visão. Estudos recentes sugerem que quinureninas podem alterar quimicamente a estrutura da proteína nas lentes humanas levando à formação de catarata. Nas lentes humanas, a atividade de IDO está presente principalmente no epitélio anterior (Takikawa et al., 1999). Várias quinureninas, como quinurenina (KYN), 3-hidroxiquinurenina (3OHKYN), e
3-hidroxiquinurenina glicosídeo (3OHKG) foram detectadas nas lentes; onde se pensa que elas protegem a retina pela absorção de luz UV e, assim, são referidas comumente como filtros de UV. No entanto, vários estudos recentes
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 29/270 / 166 mostraram que quinureninas são propensas a desaminação e oxidação para formar cetonas α, β insaturadas que reagem quimicamente e modificam as proteínas das lentes (Taylor et al., 2002). A modificação mediada por quinurenina pode contribuir para as modificações da proteína das lentes durante o envelhecimento e cataratogenese. Elas também podem reduzir a função chaperone de α- cristalina, que é necessária para manter a transparência das lentes.
[0056] Linhagens de camundongos transgênicas que superexpressam
IDO humana nas lentes desenvolveram cataratas bilaterais dentro de 3 meses de nascimento. Foi demonstrado que a produção mediada por IDO de quinureninas resulta em defeitos na diferenciação da célula da fibra e sua apoptose (Mailankot et al., 2009). Assim, a inibição de IDO pode retardar a progressão de formação de catarata.
Saúde reprodutiva feminina
Endometriose [0057] Endometriose, a presença de endométrio fora da cavidade uterina, é um distúrbio ginecológico comum, que causa dor abdominal, dispareunia e infertilidade. A expressão de IDO foi verificada como sendo superior no endométrio eutópico de mulheres com endometriose por análise de microarray (Burney et al., 2007 e Aghajanova et al., 2011). Além disso, IDO mostrou intensificar a sobrevivência e invasividade de células estromais endométricas (Mei et al., 2013). Assim, um inibidor de IDO/TDO poderia ser usado como um tratamento para endometriose.
Contracepção e aborto [0058] O processo de implante de um embrião exige mecanismos que evitem rejeição de aloenxerto; e tolerância a aloenxerto fetal representa um mecanismo importante para manutenção da gravidez. Células expressando
IDO na interface feto-maternal protegem os fetos alogenêicos de rejeição letal pelas respostas imunes maternais. A inibição de IDO pela exposição de
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 30/270 / 166 camundongas grávidas a 1-metil-triptofano induziu uma rejeição mediada por célula T de conceito alogenêico, enquanto o conceito singenêico não foi afetado; isto sugere que a expressão de IDO na interface fetal-maternal é necessária para evitar rejeição do aloenxerto fetal (Munn et al., 1998). O acúmulo de evidências indica que a produção e função normal de IDO na interface fetal-maternal pode desempenhar um papel proeminente na tolerância a gravidez (Durr e Kindler, 2013). Assim, um inibidor de IDO/TDO pode ser usado como um agente contraceptivo ou abortivo.
[0059] Com base no acima, os inventores determinaram que uma forte base lógica existe para a utilidade terapêutica de fármacos que bloqueiam a atividade de TDO e/ou IDO, no tratamento das doenças, condições e distúrbios acima mencionados.
[0060] Considerando o acima exposto, é um objeto da presente invenção fornecer inibidores de TDO ou de IDO, e em particular inibidores de TDO e de IDO para uso em medicina. E ainda um objetivo fornecer composições farmacêuticas compreendendo tais inibidores e, em particular, fornecer compostos e composições farmacêuticas para tratamento de um câncer, uma condição inflamatória, uma doença infecciosa, uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central e outras doenças, condições e distúrbios. E também um objeto fornecer métodos de síntese dos compostos.
[0061] WO 2012/084971 descreve compostos que são similares aos atualmente visados, mas que não tem um átomo ligado duplamente a um átomo de oxigênio, diferente em substituinte R6 nos presentes compostos. Estes compostos são descritos como sendo agentes antibacterianos diretos. A inibição de IDO e TDO não é mencionada, e não existe nenhuma descrição de que os compostos têm atividade inibitória de TDO ou IDO, ou uma farmacologia associada com um mecanismo de TDO ou IDO.
[0062] WO 94/19321 e WO 2014/009794 descrevem, cada, compostos para tratamento de HIV. Alguns destes compostos são similares
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 31/270 / 166 aos presentemente considerados, mas, em WO 94/19321, eles são indicados como sendo inibidores de transcriptase reversa direta, enquanto em WO 2014/009794 são indicados como sendo anti-virais diretos. A inibição de IDO e TDO não é mencionada, e não se encontra nenhuma descrição de que os compostos tenham atividade inibitória de TDO ou IDO, ou uma farmacologia associada com um mecanismo de TDO ou IDO.
[0063] WO 2008/002674 e WO 03/035621 descrevem inibidores de proteína quinase e fosfatase, que podem ser empregados inter alia no tratamento de câncer. Alguns de tais compostos são similares aos investigados pelos presentes inventores, mas a inibição de IDO e TDO não é mencionada, não se encontrando nenhuma descrição de que os compostos tenham atividade inibitória de TDO ou IDO, ou uma farmacologia associada com um mecanismo de TDO ou IDO, isto é, ablação de depleção de triptofano/produção de quinurenina, com o aumento associado na proliferação de células T e resposta imune ao tumor.
[0064] Previamente, Dolusic et al. testaram compostos indol para determinar sua atividade inibitória de IDO (European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 3058-3065; Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol.19(4), 2011, pp1550-1561). O estudo determinou que alguns compostos de indol com substituintes na posição 2 podem ser inibidores de IDO utilizáveis. No entanto, a atividade de tais compostos foi verificada como sendo marginal, no melhor dos casos. Foi concluído que um composto amida do tipo que os inventores investigaram não era um inibidor efetivo em comparação com compostos de cetona. No entanto, os inventores determinaram agora que Dolusic et al. estava errado sobre tais compostos de amida porque determinados compostos de carbonila com heteroátomos adjacentes são altamente ativos.
[0065] Consequentemente, a presente invenção fornece um composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (TDO) e/ou indoleamina-2,3Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 32/270 / 166 dioxigenase (IDO) para uso em medicina, cujo composto compreende a seguinte fórmula:
Figure BR112016022785B1_D0001
R6
R6 em que X1, X2, X3, X4, e X5 podem ser iguais ou diferentes e cada é independentemente selecionado de C, N e O; cada átomo tendo uma linha pontilhada pode ter independentemente uma ligação dupla ou ligação simples, desde que valências em cada átomo sejam mantidas; cada R1, R2, R3, R4, R5, e R7 pode estar presente ou ausente e pode ser igual ou diferente e é selecionado de H e um grupo orgânico substituído ou insubstituído, desde que o número de tais Grupos R presentes seja tal que as valências de X1, X2, X3, X4, e X5 sejam mantidas; um ou dois grupos R6 podem estar presentes e são selecionados de H e um grupo orgânico substituído ou insubstituído, desde que o número de grupos R6 presentes seja tal que a valência do átomo de carbono ao qual estão afixados seja mantida, e desde que pelo menos um R6 é um grupo orgânico compreendendo um átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio (preferivelmente um grupo carbonila ou um grupo sulfonila) em uma posição α, β ou γ para o átomo de carbono ao qual o R6 está afixado e em que o átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio é também ligado a um heteroátomo.
[0066] No presente contexto, a linha pontilhada entre dois átomos indica a presença possível de uma outra ligação. Em um caso onde dois átomos já estão unidos por uma linha sólida, mas também have uma linha pontilhada, então, estes átomos têm pelo menos uma ligação simples, mas possivelmente uma ligação dupla em alguns casos. Assim, em tais casos, cada átomo tendo uma linha pontilhada pode ter independentemente uma ligação
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 33/270 / 166 dupla ou ligação simples, desde que as valências em cada átomo sejam mantidas. Nos casos onde se tem somente uma linha pontilhada unindo dois átomos, então, estes átomos podem não estar diretamente ligados de todo em alguns casos, ou em outros casos podem ser unidados por uma ligação simples.
[0067] Nas fórmulas aqui, todas as formas tautoméricas do sistema de anel (incluindo as formas tautoméricas do anel de 6 membros e as formas tautoméricas do anel de 5 membros se destinam a ser incluídas.
[0068] No presente contexto, um heteroátomo é um átomo que não é um átomo de carbono. Em modalidades típicas, o heteroátomo é selecionado de N, O, S, P, B ou Si, ou mais tipicamente é selecionado de N, O e S.
[0069]
Assim, os compostos podem ter uma das seguintes fórmulas:
R1 R1 RÇ \/ R—X'^'
R3---X:s
R3
R7 7
I R7
1/ X5
Figure BR112016022785B1_D0002
R5
R6
R6
Λ
R4 R4 R1 R1
RÇ \/ R—X'^'
R3---X3^
R3 R7 /
X5
Figure BR112016022785B1_D0003
R6
R5
Λ
R4 R4
R2 r3—x3^ R/ Λ R4 R4
R1 R1
R7
Figure BR112016022785B1_D0004
R6 R7
1/ X5 [0070]
Em algumas modalidades mais preferidas X5 é C, em cujo caso os compostos têm uma das seguintes fórmulas:
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 34/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0005
R4 R4
R6 [0071]
Em outras modalidades X5 é N, em cujo caso os compostos têm uma das seguintes fórmulas:
R1 R1
R2\/ \ x/1· R2—X2'
R—X0
R3
Figure BR112016022785B1_D0006
R5 R6 R6
R1 R1
V
R2---X2' R1 R1
R2 V \ -<X1
R-—X2 '
R2
N
Figure BR112016022785B1_D0007
R6
R3X r//\ R4 R4
R3---XR /
R3 Λ
R4 R4
Figure BR112016022785B1_D0008
R6 [0072]
Em outras modalidades, X5 é O, em cujo caso os compostos têm uma das seguintes fórmulas:
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 35/270 / 166 [0073]
R1 R1
Figure BR112016022785B1_D0009
R3---X:U /
R3
A r4 r4
Figure BR112016022785B1_D0010
R6
R1 R1
R2
R2—X2
Figure BR112016022785B1_D0011
R3X /^' R3/\ r4 r4
Figure BR112016022785B1_D0012
R6
R6
Nos presentes compostos, é típico que os gruos X1, X2, X3, e/ou X4 sejam C, em cujo caso os compostos têm uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112016022785B1_D0013
R6 R6
Figure BR112016022785B1_D0014
R6 que os compostos têm as seguintes [0074] Nestas fórmulas, X5 pode ser C, N ou O (preferivelmente C) como mencionado acima, de modo fórmulas:
Figure BR112016022785B1_D0015
R6
Figure BR112016022785B1_D0016
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 36/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0017
Figure BR112016022785B1_D0018
Figure BR112016022785B1_D0019
Figure BR112016022785B1_D0020
R6
Figure BR112016022785B1_D0021
R6
Figure BR112016022785B1_D0022
Figure BR112016022785B1_D0023
R5
R6
R6
Figure BR112016022785B1_D0024
Figure BR112016022785B1_D0025
R6
Em algumas das modalidades representadas por todas as ambos H, ou R1 e R4 não são [0075] estruturas acima, quando presentes R1 e R4 são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presentes, R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H.
[0076] No contexto da presente invenção, manter a valência significa assegurar que um átomo tenha sua valência normal (tipicamente mais comum) em compostos orgânicos (isto é, 2 para oxigênio, 3 para nitrogênio e 4 para carbono). Os átomos de nitrogênio podem, em alguns casos, ter 4 ligações, mas em tais casos eles são tipicamente positivamente carregados de modo que
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 37/270 / 166 o composto pode ter um contra-íonn. Tais compostos são também parte da invenção, e nestes casos, devido à carga positiva, será evidente que o átomo de nitrogênio ainda mantém sua valência normal de 3. Para evitar dúvidas, onde o número de grupos R pode variar de acordo com a escolha de grupo X, ele pode variar como a seguir.
[0077] Cada R1 pode ser igual ou diferente, desde que: R1 esteja ausente quando X1 é O; R1 esteja ausente quando X1 é N e é duplamente ligado a um átomo no anel; um R1 está presente quando X1 é N e não é duplamente ligado a um átomo no anel; um R1 está presente quando X1 é C e é duplamente ligado a um átomo no anel; e dois R1 estão presentes quando X1 é C e não é duplamente ligado a um átomo no anel. Preferivelmente R1 (ou ambos R1 se existem dois de tais grupos) é H.
[0078] Cada R2 pode ser igual ou diferente, desde que: R2 esteja ausente quando X2 é O; R2 esteja ausente quando X2 é N e é duplamente ligado a um átomo no anel; um R2 está presente quando X2 é N e não é duplamente ligado a um átomo no anel; um R2 está presente quando X2 é C e é duplamente ligado a um átomo no anel; e dois R2 estão presentes quando X2 é C e não é duplamente ligado a um átomo no anel. cada R3 pode ser igual ou diferente, desde que: R3 esteja ausente quando X3 é O; R3 esteja ausente quando X3 é N e é duplamente ligado a um átomo no anel; um R3 está presente quando X3 é N e não é duplamente ligado a um átomo no anel; um R3 está presente quando X3 é C e é duplamente ligado a um átomo no anel; e dois R3 estão presentes quando X3 é C e não é duplamente ligado a um átomo no anel. Preferivelmente um de R2 e R3 (ou, se apropriado, um dos dois R2s ou um dos dois R3s) não é H.
[0079] Cada R4 pode ser igual ou diferente, desde que: R4 esteja ausente quando X4 é O; R4 esteja ausente quando X4 é N e é duplamente ligado a um átomo no anel; um R4 está presente quando X4 é N e não é duplamente ligado a um átomo no anel; um R4 está presente quando X4 é C e
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 38/270 / 166 é duplamente ligado a um átomo no anel; e dois R4 estão presentes quando X4 é C e não é duplamente ligado a um átomo no anel. Preferivelmente R4 (ou ambos R4 se existem dois de tais grupos) é H.
[0080] Cada R6 pode ser igual ou diferente, desde que dois R6 estejam presentes quando o carbono ao qual eles são afixados não é duplamente ligado a um átomo no anel, e um R6 está presente quando o carbono ao qual ele é afixado é duplamente ligado a um átomo no anel. Se estiverem dois grupos R6, um pode ser H ou um grupo orgânico, enquanto o outro é o grupo orgânico compreendendo um átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio em uma posição α-, β-, ou γ- ao átomo de carbono ao qual o R6 é afixado, como definido acima. Quando se tem dois grupos R6, preferivelmente um dos mesmos é H. Em todas as modalidades aqui, pelo menos um R6 compreende um grupo orgânico compreendendo um átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio (preferivelmente formando um grupo carbonila ou um grupo sulfonila) em uma posição α-, β-, ou γ- ao átomo de carbono ao qual o R6 é afixado. Nesse contexto, os termos posição α-, β-, ou γ- têm o significadocomum em química orgânica, isto é, que eles fazem referência ao átomo adjacente (α-), ou ao próximo mas um átomo afastado (β-), ou ao próximo mas um átomo afastado ( γ-), Assim, o átomo duplamente ligado ao átomo de oxigênio pode ser o átomo adjacente ao carbono no anel ao qual R6 é afixado, ou pode ser o próximo mas um átomo afastado ao carbono no anel ao qual R6 é afixado, ou pode ser o próximo mas dois átomos afastados ao carbono no anel ao qual R6 é afixado. Para fins de clareza, as posições α-, β-, ou γ- são ilustradas abaixo:
C ao qual R6 é afixadoα
Figure BR112016022785B1_D0026
β
Figure BR112016022785B1_D0027
[0081] O átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio atom pode ser qualquer átomo comum a grupos orgânicos (exceto oxigênio e
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 39/270 / 166 halogênio), tal como C, S, ou P. Como foi mencionado, preferivelmente o átomo duplamente ligado ao oxigênio forma um grupo carbonila ou um grupo sulfonila. Nos compostos da invenção, o átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio (ou ao grupo carbonila ou grupo sulfonila conforme pode ser o caso) é ainda afixado ao heteroátomo adjacente. O heteroátomo adjacente neste caso pode ser qualquer heteroátomo comum a grupos orgânicos (isto é, qualquer não átomo de carbono comum aos grupos orgânicos) e é tipicamente um átomo selecionado de N, O, S, P, B ou Si, embora em modalidades mais preferidas ele é N.
[0082] Cada R7 pode ser igual ou diferente, desde que: R7 esteja ausente quando X5 é O; R7 esteja ausente quando X5 é N e é duplamente ligado a um átomo no anel; um R7 está presente quando X5 é N e não é duplamente ligado a um átomo no anel; um R7 está presente quando X5 é C e é duplamente ligado a um átomo no anel, e dois R7 estão presentes quando X5 é C e não é duplamente ligado a um átomo no anel. Preferivelmente R7 (ou ambos R7 se existem dois de tais grupos) é H.
[0083] Nestes compostos, e em outras partes no documento, em algumas modalidades, qualquer grupo R pode formar um anel com qualquer outro grupo R em um átomo adjacente e/ou proximal, embora na maioria das modalidades, isto não seja preferido. Assim, em algumas modalidades, os seguintes substituintes possam formar, juntos, um anel: R1 e R2, R1 e R7, R2 e R3, R3 e R4, R4 e R5, R5 e R6, e/ou R6 e R7. No contexto da presente invenção, um átomo adjacente e/ou proximal pode significar outro átomo diretamente ligado a um átomo (adjacente), ou pode ser dois átomos com somente um único átomo entre os mesmos (proximal), ou pode significar dois átomos próximos o suficiente estereoquimicamente para serem capazes de formar um anel (proximal). Assim a definição inclui R1 e R7. Preferivelmente, os grupos R afixados ao mesmo átomo não formam, juntos, um anel, apesar disto não ser excluído. Preferivelmente R5 e R7 não formam um anel com outro grupo
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 40/270 / 166
R, e tipicamente R5 é um grupo (C1-C6) alquila inferior substituído ou insubstituído, mais tipicamente H ou Me.
[0084] Em qualquer composto onde há dois grupo Rs afixados ao mesmo átomo, a invenção inclui compostos aos quais dois grupos R (exceto no caso de R5 e R6) formam, juntos, um grupo que é duplamente ligado a este átomo. Assim, dois grupos R afixados ao mesmo átomo podem formar, juntos, um grupo =O, ou um grupo =C(R')2 (em que cada grupo R' é igual ou diferente e é H ou um grupo orgânico, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado). Isto é mais típico em casos onde os grupos R são afixados a um átomo C, de modo que eles juntos formam um grupo C=O ou um grupo C=C(R')2. R1, R2, R3, R4 e R7 podem ser, assim, tipicamente grupos =O, como podem R63, R64 e R66 em estruturas discutidas abaixo.
[0085] No contexto da presente invenção, um composto é considerado como sendo um inibidor de TDO se sua presença for capaz de impedir, reduzir, ou retardar a a conversão de triptofano em N-formilquinurenina por TDO como comparado com a mesma conversão em sua ausência. Similarmente, no contexto da presente invenção, um composto é considerado como sendo um inibidor de IDO se sua presença for capaz de impedir, reduzir, ou retardar a conversão de triptofano em N-formilquinurenina por IDO como comparado com a mesma conversão em sua ausência. Preferivelmente, um composto é considerado como sendo um inibidor de TDO se sua atividade inibitória for suficientemente elevada a uma pontuação ‘+’ no teste com base em células glioblastoma humana A172 como especificado nos exemplos. Preferivelmente, um composto é considerado como sendo um inibidor de IDO se sua atividade inibitória fo suficientemente elevada para ter uma pontuação ‘+’ no teste com base em células de adenocarcinoma do ovário SKOV-3 como especificado nos exemplos. Os compostos da invenção podem ser inibidores seletivos de TDO, ou inibidores seletivos de IDO, ou podem ser inibidores de ambos IDO e TDO.
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 41/270 / 166 [0086] Em todas as modalidades desta invenção (ambos acima e abaixo aqui, salvo especificado de outra forma, um substituinte (como qualquer grupo R, grupo X, ou qualquer outro substituinte) não é especialmente limitado, desde que não impeça a função inibitória TDO ou IDO de ocorrer. Em todas as modalidades mencionadas em conexão com esta invenção, ambos acima e no seguinte, salvo especificado de outra forma, os substituintes são selecionados de H e um grupo orgânico. Assim, ambos acima e no seguinte, os termos ‘substituinte’ e ‘grupo orgânico' não são especialmente limitados e podem ser qualquer grupo funcional ou qualquer átomo, especialmente qualquer grupo funcional ou átomo comum em química orgânica. Assim, ‘substituinte’ e ‘grupo orgânico’ podem ter qualquer um dos seguintes significados.
[0087] O substituinte ou grupo orgânico pode compreender qualquer grupo orgânico e/ou um ou mais átomos de qualquer um dos grupos IIIA, IVA, VA, VIA ou VIIA da Tabela Periódica, tal como um átomo de B, Si, N, P, O, ou S (por exemplo, OH, OR, NH2, NHR, NR2, SH, SR, SO2R, SO3H, PO4H2) ou um átomo de halogênio (por exemplo, F, Cl, Br ou I) em que R é um grupo hidrocarboneto inferior linear ou ramificado substituído ou insubstituído (1-6 átomos de C) ou um grupo hidrocarboneto superior linear ou ramificado substituído ou insubstituído (7 átomos de C ou mais, por exemplo, 7-40 átomos de C).
[0088] Quando o substituinte compreende um grupo orgânico, o grupo orgânico preferivelmente compreende um grupo hidrocarboneto. O grupo hidrocarboneto pode compreender uma cadeia reta, uma cadeia ramificada, ou um grupo cíclico. Independentemente, o grupo hidrocarboneto pode compreender um grupo alifático ou um aromático. Também independentemente, o grupo hidrocarboneto pode compreender um grupo saturado ou insaturado.
[0089] Quando o hidrocarboneto compreende um grupo insaturado,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 42/270 / 166 ele pode compreender uma ou mais funcionalidades alceno e/ou uma ou mais funcionalidades alcino. Quando o hidrocarboneto compreende um grupo de cadeia reta ou ramificada, ele pode compreender um ou mais grupos alquila primária, secundária e/ou terciária.
[0090] Quando o hidrocarboneto compreende um grupo cíclico, ele pode compreender um anel aromático, um anel não aromático, um anel alifático, um grupo heterocíclico, e/ou derivados de anel fundido destes grupos. O anel pode ser completamente saturado, parcialmente saturado, ou completamente insaturado. O grupo cíclico pode assim compreender um benzeno, naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, furano, tetra-hidrofurano, 2-aza-tetrahidrofurano, 3-aza-tetra-hidrofurano, oxazol, isoxazol, furazan, 1,2,4oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, tiofeno, isotiazol, tiazol, tiolano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperidina, 2-azapiperidina, 3-azapiperidina, piperazina, piran, tetra-hidropirano, 2-azapiran, 3-azapiran, 4-azapiran, 2-azatetra-hidropirano, 3-aza-tetra-hidropirano, morfolina, tiopiran, 2-azatiopiran,
3-azatiopiran, 4-azatiopiran, tian, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5azaindol, 6-azaindol, 7-azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3azaindolizina, 5-azaindolizina, 6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5-azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno, assim como regioisômeros dos grupos acima. Estes grupos podem ser geralmente afixados em qualquer
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 43/270 / 166 ponto no grupo, e também pode ser afixados em um hetero-átomo ou em um átomo de carbono. Em alguns casos, pontos de afixação particulares são preferidos, tal como 1-il, 2-il e similares, e estes são especificados explicitamente onde apropriado. Todas as formas tautoméricas de anel são incluídas nestas definições. Por exemplo pirrol é destinado a incluir 1 /-pirrol, 2//-pirrol e 3/-pirrol.
[0091] O número de átomos de carbono no grupo hidrocarboneto não é especialmente limitado, mas preferivelmente o grupo hidrocarboneto compreende de 1-40 átomos de C. O grupo hidrocarboneto pode assim ser um hidrocarboneto inferior (1-6 átomos de C) ou um hidrocarboneto superior (7 C átomos ou mais, por exemplo, 7-40 átomos de C). O grupo hidrocarboneto inferior pode ser um grupo metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila ou regioisômeros dos mesmos, tal como isopropila, isobutila, terc-butila, etc. O número de átomos no anel do grupo cíclico não é especialmente limitado, mas preferivelmente o anel do grupo cíclico compreende de 3-10 átomos, tal como 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos.
[0092] Os grupos compreendendo heteroátomos descritos acima, assim como qualquer um dos outros grupos definidos acima, pode compreender um ou mais heteroátomos de qualquer um dos grupos IIIA, IVA, VA, VIA ou VIIA da Tabela Periódica, tal como um átomo de B, Si, N, P, O, ou S ou um átomo d halogênio (por exemplo, F, Cl, Br ou I). Assim, o substituinte pode compreender um ou mais de qualquer um dos grupos funcionais comuns em química orgânica, tal como grupos hidróxi, grupos de ácido carboxílico, grupos de éster, grupos de éter, grupos aldeído, grupos cetona, grupos amina, grupos amida, grupos imina, grupos tiol, grupos tioéter, grupos sulfato, grupos de ácido sulfônico, grupos sulfonila, e grupos fosfato, etc. O substituinte também pode compreender derivados destes grupos, tal como anidridos de ácido carboxílico e halogenetos de ácido carboxílico.
[0093] Além disso, qualquer substituinte pode compreender uma
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 44/270 / 166 combinação de dois ou mais dos substituintes e/ou grupo funcionais definidos acima.
[0094] A invenção será agora explicada em maiores detalhes, a título de exemplo apenas, com referência às seguinte Figuras.
[0095] Figura 1 mostra um diagrama esquemático de catabolismo de triptofano ao longo de KP (de “The Kynurenine Pathway in Brain Tumour Pathogenesis”, Adam et al., 2012, Cancer Res 72:5649-57).
[0096] Figura 2 mostra um resumo esquemático do envolvimento de quinurenina em distúrbios do sistema nervoso central (de “The Kynurenine pathway as a therapeutic target in cognitive and neurodegenerative disorders”, Stone e Darlington. Br. J. Pharmacol. 2013 169(6):1211-27.
[0097] Os compostos usados na invenção serão agora descritos em maiores detalhes.
[0098] Como foi descrito, a invenção refere-se a um composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (TDO) e/ou indoleamina-2,3dioxigenase (IDO) para uso em medicina, cujo composto compreende a seguinte fórmula:
R1 R1
Figure BR112016022785B1_D0028
R3--Xk ^*'χ4Χ R3 /\
R4 R4
Figure BR112016022785B1_D0029
R6
R6 em que X1, X2, X3, X4, e X5 podem ser iguais ou diferentes e cada é independentemente selecionado de C, N, e O; cada átomo tendo uma linha pontilhada pode ter independentemente uma ligação dupla ou ligação simples, desde que valências em cada átomo sejam mantidas; cada R1, R2, R3, R4, R5, e R7 pode estar presente ou ausente e podem ser iguais ou diferentes e é selecionado de H e um grupo orgânico substituído ou insubstituído, desde que o número de tais grupos R presentes seja tal que as valências de X1, X2,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 45/270 / 166
X3, X4, e X5 sejam mantidas; um ou dois R6 grupos podem estar presentes e são selecionados de H e um grupo orgânico substituído ou insubstituído, desde que o número de R6 grupos presentes seja tal que a valência do átomo de carbono ao qual estão afixados seja mantida, e desde que pelo menos um R6 seja um grupo orgânico compreendendo um átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio (preferivelmente formando um grupo carbonila ou um grupo sulfonila) em uma posição α-, β-, ou γ- ao átomo de carbono ao qual o R6 está afixado e em que o átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio é também ligado a um heteroátomo.
[0099] Todas as formas tautoméricas do sistema de anel (incluindo as formas tautoméricas do anel de 6 membros e as formas tautoméricas do anel de 5 membros, e e todas as combinações das mesmas), são incluídas.
[00100] Como foi mencionado, esta definição inclui compostos em que, onde há dois grupos R afixados ao mesmo átomo, exceto por R5 e R6, eles podem juntos formar um grupo que é duplamente ligado àquele átomo, tal como um grupo carbonila (=O) ou um grupo alceno (=C(R’)2) (em que cada grupo R' é igual ou diferente e é H ou um grupo orgânico, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado). Assim, em algumas modalidades R1, R2, R3, R4, e/ou R7 podem ser um grupo =O, como podem ser R63, R64 e/ou R66 em algumas modalidades discutidas abaixo.
[00101] Como foi mencionado, previamente, Dolusic et al. testaram compostos indol para determinar sua atividade inibitória de IDO e este estudo determinou que alguns compostos de indol com substituintes de cetona na 2posição poderiam ser inibidores utilizáveis de IDO, embora marginalmente. Dolusic et al. concluíram que um composto amida similar não foi um inibidor eficaz como comparado com os compostos de cetona. No entanto, os inventores agora determinaram que Dolusic et al. estavam equivocados com relação aos compostos de amida em que alguns compostos carbonila com hetero átomos adjacentes são altamente ativos. O composto amida no trabalho
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 46/270 / 166 de Dolusic (composto REF) não é ativo e assim não é reivindicado pela presente invenção, que somente se estende a compostos ativos. Ele foi, no entanto, usado como um composto de referência nos testes de compostos da invenção.
[00102] No presente contexto, preferivelmente R5 e R7 não compreendem um grupo cíclico. Tipicamente, R5 e R7 são selecionados de H e um grupo C1-C6 alquila linear ou ramificado, substituído ou insubstituído, (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), n-butila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila). Mais preferivelmente ambos de R5 e R7 são H, ou um de R5 e R7 é H e o outro é Me (por exemplo, R5=H e R7=Me, ou R5=Me e R7=H), ou ambos de R5 e R7 são Me.
[00103] Na fórmula acima, em algumas modalidades, quando presente R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presente R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H.
[00104] Segue-se a partir da fórmula que X1, X2, X3 e X4 formam um anel juntos com os dois átomos de C, e todos estão presentes de modo que o anel é um anel de 6 membros. Este anel tem pelo menos uma ligação insaturada entre os dois átomos de C adjacentes ligando em ponte o sistema de anel, mas também pode ter duas ou três ligações insaturadas, dependendo da ligação entre os átomos de X. X1, X2, X3 e X4 são selecionados de C, N e O. Tipicamente todos de X1, X2, X3 e X4 são C, mas alternativamente três de X1, X2, X3 e X4 podem ser C, dois de X1, X2, X3 e X4 podem ser C, um de X1, X2, X3 e X4, pode ser C ou todos de X1, X2, X3 e X4 podem ser N. Em algumas modalidades um de X1, X2, X3 e X4, pode ser N ou dois de X1, X2, X3 e X4, podem ser N. Em algumas modalidades um de X1, X2, X3 e X4, pode ser O ou dois de X1, X2, X3 e X4, podem ser O.
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 47/270 / 166 [00105] X5 forma um anel de 5 membros junto com um átomo de N e três átomos de C. O anel tem pelo menos uma ligação insaturado]a entre os dois átomos de C adjacentes ligando em ponte o sistema de anel, mas também pode ter uma outra ligação insaturada dependendo da ligação a X5, e dependendo da ligação no átomo de N. Assim, em algumas modalidades, pode-se ter uma dupla ligação entre X5 e o átomo de carbono contendo R6, enquanto que, em outras modalidades, pode-se ter uma dupla ligação entre o átomo de N e o átomo de carbono contendo R6. Em ainda outras modalidades, a única dupla ligação no anel de 5 membros é a entre os dois átomos de C adjacentes ligando em ponte o sistema de anel. Tipicamente X5 é um átomo de C, e tipicamente ele é duplamente ligado ao átomo de C adjacente. No entanto, em algumas modalidades, X5 é C e é ligado simplesmente ao átomo de C adjacente, ou X5 é N e é duplamente ligado ao átomo de C adjacente, ou X5 é N e é ligado simplesmente ao átomo de C adjacente, ou X5 é O e é ligado simplesmente ao átomo de C adjacente.
[00106] Assim, em vista das modalidades típicas já descritas, em algumas modalidades a invenção refere-se a um composto como definido acima, cujo composto compreende uma das seguintes fórmulas:
R1 R1
RM \ .<X'···
R—X' ' r3—x3^ r/a
R4 R4
R7 7 R7
I/ χ5
Figure BR112016022785B1_D0030
R5 R6 R6 R1 R1
R2V
R!~ X'^'
R3---χ3^
R3 R7 /
χ5
Figure BR112016022785B1_D0031
R6
R5
A
R4 R4
R2 r3—x3^ r/ a
R4 R4
Figure BR112016022785B1_D0032
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 48/270 / 166 [00107] Em algumas modalidades mais preferidas X5 é C, em cujo caso os compostos têm uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112016022785B1_D0033
R4 R4
R6 [00108]
Em outras modalidades X5 é N, em cujo caso os compostos têm uma das seguintes fórmulas:
R1 R1
R2\/ \ x/1· R2—X2'
R—X<^
R3
Figure BR112016022785B1_D0034
R5 R6 R6 R1 R1
R2 V
R—X' ' R1
V x st'
R2---X2'
R2
N
R3---XR /
R3
Figure BR112016022785B1_D0035
R6
R3X r//\ R4 R4
R1
A
R4 R4
Figure BR112016022785B1_D0036
R6 [00109]
Em outras modalidades, X5 é O, em cujo caso os compostos têm uma das seguintes fórmulas:
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 49/270 / 166
R1 R1
Figure BR112016022785B1_D0037
R3---X3^ / ^4^ R3 /\ R4 R4
R2
Figure BR112016022785B1_D0038
R6 R1 R1
R2—X2
Figure BR112016022785B1_D0039
R3--X<
/ V R3 /\ R4 R4
Figure BR112016022785B1_D0040
R6 R6 [00110] Em outras modalidades preferidas, o anel de seis membros é completamente insaturado de modo que os compostos têm uma das seguintes fórmulas:
R1
R1
R2 X1 ^X^ /X^
R3 X4
R7 7
I R7
1/ X5
R6
R6
Figure BR112016022785B1_D0041
R5 R1
R2 X1.
\x^·
ZX^
R3 X4 R7 /
X5 R6
Figure BR112016022785B1_D0042
R5
R4
R4
R2 Xl \x^
R7 7
R7
1/ X5 R6
ZX^
R3 X4
Figure BR112016022785B1_D0043
R4 e quando X5 é C, N ou O as seguintes fórmulas:
Figure BR112016022785B1_D0044
R4
R6
R6
R3 R\ ^X
Figure BR112016022785B1_D0045
R6
R4
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 50/270 / 166 R\.
X' X 3/X
R3
Figure BR112016022785B1_D0046
R6
R4
R4
R1
N
Figure BR112016022785B1_D0047
R5
R6
R1
R2 χΐ \x^·
R3^ X4
R3^ X4
R7
R2 X1, \χ^
Figure BR112016022785B1_D0048
R6
R4
R1
O
Figure BR112016022785B1_D0049
R6
R2 X1 ^X^
O
R3^ X4
Figure BR112016022785B1_D0050
R5 R6
R4
R4 [00111] Em ainda outras modalidades preferidas, em qualquer uma das fórmulas acima, o anel de cinco membros tem pelo menos uma dupla ligação, e/ou o anel de 6 membros é completamente insaturado, e/ou todos de X1, X2, X3, e X4 são C ou um de X1, X2, X3, e X4 é N.
[00112] Os compostos mais preferidos deste tipo incluem os seguintes:
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 51/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0051
R6
Figure BR112016022785B1_D0052
R1
Figure BR112016022785B1_D0053
R4
Figure BR112016022785B1_D0054
Figure BR112016022785B1_D0055
R5
Figure BR112016022785B1_D0056
R6
Figure BR112016022785B1_D0057
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 52/270 / 166
R1
Figure BR112016022785B1_D0058
R4
Figure BR112016022785B1_D0059
R6
Figure BR112016022785B1_D0060
R1
Figure BR112016022785B1_D0061
R4
Figure BR112016022785B1_D0062
Figure BR112016022785B1_D0063
R1
Figure BR112016022785B1_D0064
[00113] Nestes compostos, em algumas modalidades, quando presente
R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 53/270 / 166
R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presente R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H.
[00114] Em todas as modalidades aqui, como foi descrito, R6 compreende um grupo orgânico compreendendo um átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio (preferivelmente formando um grupo carbonila ou um grupo sulfonila) em uma posição α -, β-, γ-, para o átomo de carbono ao qual o R6 é afixado. Nesse contexto, os termos posição α -, β-, γ-, tem o significado comum em química orgânica, isto é, afirmando que eles se referem ao átomo adjacente (α-) ou o próximo mas um átomo afastado (β-), ou o próximo mas dois átomos afastados (γ-). Assim, o átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio pode ser um átomo adjacente ao carbono no anel ao qual R6 é afixado, ou pode ser o próximo mas um átomo afastado ao carbono no anel ao qual R6 é afixado, ou pode ser o próximo mas dois átomos afastados ao carbono no anel ao qual R6 é afixado. O átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio pode ser qualquer átomo comum a grupos orgânicos (exceto oxigênio e halogênio), tal como C, S, ou P. Como foi mencionado, preferivelmente o átomo duplamente ligado ao oxigênio forma um grupo carbonila ou um grupo sulfonila. Nos presentes compostos, o átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio (ou ao grupo carbonila ou grupo sulfonila, conforme o caso) é ainda afixado a um heteroátomo adjacente. O heteroátomo adjacente neste caso pode ser qualquer heteroátomo comum aos grupos orgânicos (isto é, qualquer átomo não carbono comum aos grupos orgânicos) e é tipicamente um átomo selecionado de N, O, S, P, B ou Si, embora em modalidades mais preferidas ele seja N.
[00115] O grupo carbonila ou grupo sulfonila pode ser qualquer grupo carbonila ou grupo sulfonila desde que seja um grupo carbonila ou um grupo sulfonila afixado a um heteroátomo adjacente. Em modalidades mais
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 54/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0065
preferidas, o heteroátomo é um átomo de nitrogênio, e em modalidades típicas, R6 é selecionado dos seguintes grupos:
R66 R66
R62
R61
Figure BR112016022785B1_D0066
R61
R66 R66 ,S----R62 /ã O O
R66 R66
R62
H e um grupo orgânico de H e um grupo orgânico 66 é
N em que R61 é selecionado de substituído ou insubstituído; R62 é selecionado substituído ou insubstituído; X66 é selecionado de C, O, N e S (X preferivelmente C e se mais do que um X66 está presente, preferivelmente pelo menos um X66 é C); e se presente cada R66 pode ser igual ou diferente e é selecionado de H e um grupo orgânico substituído ou insubstituído, em que o número de R66 presente é suficiente para manter a valência de X66, no modo já explicado acima. O número de X66 átomos presentes pode determinar se o átomo duplamente ligado ao átomo de oxigênio é um α -, β-, γ- para o sistema de anel, e pode ser selecionado de acordo. Quando estão dois X66 átomos presentes, eles podem ser unidos por uma ligação dupla ou ligação simples.
[00116] No presente contexto, e em geral aqui, a parte da estrutura presente em parênteses pode ser repetida pelo número de vezes dado pelos números próximos aos parênteses. Por exemplo, no caso de (X66(R66)2)o,i,2 o grupo X66(R66)2 pode estar ausente, ou pode estar presente uma vez: X66(R66)2-; ou pode estar presente duas vezes: -X66(R66)2-X66(R66)2-, ou X66(r66)=X66(r66)-.
[00117] Em modalidades típicas, R62 compreende um grupo tendo a seguinte formula:
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 55/270 / 166 R63 r64
1,2,3 em que R63 e R64 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de H e um grupo orgânico substituído ou insubstituído, e em que R65 é selecionado de H e um grupo orgânico substituído ou insubstituído. Asim, pode-se ter um grupo -C(R63R64)-, ou dois de tais grupos ou três de tais grupos presentes entre o sistema de anel bicíclico e o grupo R65. Quando se tem um grupo -C(R63R64)- (mais preferido), tipicamente pelo menos um de R63 e R64 não é H. Mais tipicamente R63 e R64 formam, juntos, um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, de 3-6 membros (como um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxetano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano).
[00118] Quando se tem mais do que um grupo -C(R63R64)-, tipicamente pelo menos um de qualquer um dos grupos R63 e R64 presentes não é H. Mais tipicamente, pelo menos um de R63 e R64 formam, juntos, um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, de 3-6 membros (como um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxetano, tetra-hidrofurano ou tetrahidropirano). Nestes compostos, o grupo R63 ou R64 que não é H, ou o anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, de 3-6 membros, pode ser qualquer um dos grupos -C(R63R64)-, incluindo o central, mas está preferivelmente no grupo -C(R63R64)- mais proximo do sistema de anel bicíclico, ou no grupo -C(R63R64)- próximo do grupo R65. Quando estão dois ou mais grupos R63, ou dois ou mais grupos R64, cada R63 pode ser igual ou diferente e cada R64 pode ser igual ou diferente.
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 56/270 / 166
Em algumas modalidades R63 e R64 podem formar, juntos, um grupo que é duplamente ligado ao átomo de carbono ao qual eles são afixados (como um grupo carbonila (=O) ou um grupo alceno (=C(R')2) em que cada grupo R' é igual ou diferente e é H ou um grupo orgânico, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado).
[00119] Assim, em vista das modalidades típicas já descritas, em algumas modalidades a invenção refere-se a um composto como definido acima, cujo composto compreende uma ou outra das seguintes fórmulas:
Figure BR112016022785B1_D0067
R63
Figure BR112016022785B1_D0068
R64
Figure BR112016022785B1_D0069
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0070
Ό4
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 57/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0071
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0072
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0073
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0074
Ό4
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 58/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0075
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0076
Ό4
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0077
Ό4
Ό4
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 59/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0078
,64
Figure BR112016022785B1_D0079
,64
Figure BR112016022785B1_D0080
,64 ,64
Figure BR112016022785B1_D0081
,64
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 60/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0082
,64 ,64 em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64, R65 e R66 são como aqui definidos. Nestes compostos, em algumas modalidades, quando presente R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presentes R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H.
[00120] Em outra considerçaão das modalidades já descritas, em algumas modalidades a invenção refere-se a um composto como definido acima, cujo composto compreende uma ou outra das seguintes fórmulas:
Figure BR112016022785B1_D0083
R63
Figure BR112016022785B1_D0084
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 61/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0085
,64 ,64
Figure BR112016022785B1_D0086
,64
Figure BR112016022785B1_D0087
,64
Figure BR112016022785B1_D0088
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 62/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0089
,64 ,64
Figure BR112016022785B1_D0090
Figure BR112016022785B1_D0091
Figure BR112016022785B1_D0092
Figure BR112016022785B1_D0093
R63
Figure BR112016022785B1_D0094
Figure BR112016022785B1_D0095
,64
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 63/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0096
,64
Figure BR112016022785B1_D0097
,64 ,64
Figure BR112016022785B1_D0098
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 64/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0099
,64
Figure BR112016022785B1_D0100
,64 ,64
Figure BR112016022785B1_D0101
em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64, R65 e R66 são como aqui definidos. Nestes compostos, em algumas modalidades, quando presentes R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presentes R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 65/270 / 166
H.
[00121] Em outras modalidades preferidas, em algumas modalidades a invenção refere-se a um composto como definido acima, cujo composto compreende uma ou outra das seguintes fórmulas:
Figure BR112016022785B1_D0102
Figure BR112016022785B1_D0103
Figure BR112016022785B1_D0104
Figure BR112016022785B1_D0105
Figure BR112016022785B1_D0106
,64
Figure BR112016022785B1_D0107
,63
R61 /
Figure BR112016022785B1_D0108
,64
Figure BR112016022785B1_D0109
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 66/270 / 166 ,64
Figure BR112016022785B1_D0110
R7
Figure BR112016022785B1_D0111
,64
R7
Figure BR112016022785B1_D0112
,64
Figure BR112016022785B1_D0113
,64
Figure BR112016022785B1_D0114
,64
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 67/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0115
,64
Figure BR112016022785B1_D0116
,64
Figure BR112016022785B1_D0117
,64
Figure BR112016022785B1_D0118
,64
Figure BR112016022785B1_D0119
,64
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 68/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0120
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0121
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0122
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0123
R5
R61 /
Ό3
Figure BR112016022785B1_D0124
Ό4
Figure BR112016022785B1_D0125
Ό4
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 69/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0126
R61
Figure BR112016022785B1_D0127
Figure BR112016022785B1_D0128
em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64, e R65 são como aqui definidos. Nestes compostos, em algumas modalidades, quando presente R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presentes R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H.
[00122] Em outras modalidades que são menos preferidas, mas não são excluídas, a invenção refere-se a um composto como definido acima, cujo composto compreende uma ou outra das seguintes fórmulas:
Figure BR112016022785B1_D0129
R65
Figure BR112016022785B1_D0130
R65
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 70/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0131
Figure BR112016022785B1_D0132
R65 ,65
Figure BR112016022785B1_D0133
Figure BR112016022785B1_D0134
R65
Figure BR112016022785B1_D0135
R65
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 71/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0136
R65 ,65
Figure BR112016022785B1_D0137
Figure BR112016022785B1_D0138
R65
Figure BR112016022785B1_D0139
Figure BR112016022785B1_D0140
R65
Figure BR112016022785B1_D0141
R65
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 72/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0142
R65
Figure BR112016022785B1_D0143
Figure BR112016022785B1_D0144
R65
Figure BR112016022785B1_D0145
R65
Figure BR112016022785B1_D0146
R65
Figure BR112016022785B1_D0147
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 73/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0148
R65
R
Figure BR112016022785B1_D0149
R7
R65
Figure BR112016022785B1_D0150
R3
R65
R61 / ---N \ ZS/\ O O (diferentes dos compostos mais em que, nestes compostos preferidos acima) o R65 não é afixado ao resto da estrutura via um grupo do tipo -C(R63)(R64)-, e em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, e R65 são de outra forma como aqui definidos. Nestes compostos, tipicamente R65 não é um grupo monocíclico heterocíclico. Nestes compostos, em algumas modalidades, quando presentes R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presentes R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H.
[00123] Embora estas outras modalidades sejam menos preferidas, elas são levemente mais preferidas quando R65 compreende um anel fundido grupo
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 74/270 / 166 afixado diretamente através de um dos átomos no anel. Assim, em tais compostos levemente mais preferidos, R65 pode ser tipicamente selecionado de:
- sistemas de anel fundido compreendendo dois ou três ou mais anéis fundidos, ditos anéis podem ser substituídos ou insubstituídos, preferivelmente em que os anéis são selecionados de um, dois, ou mais dos grupos aromáticos acima e grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, (por exemplo, sistemas de anel fundido tal como naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sindaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina, 6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, naftiridina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno).
[00124] Em outras modalidades preferidas, a invenção refere-se a um composto como definido acima, cujo composto compreende uma das seguintes fórmulas:
R1
R‘
R64
R'
R4
R5
R61
R65
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 75/270 / 166 em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64 e R65 são como aqui definidos, desde que todos de X1, X2, X3 e X4 são C, ou um de X1, X2, X3 e X4 seja N e o resto de X1, X2, X3 e X4 seja C, por exemplo:
Figure BR112016022785B1_D0151
R63
Figure BR112016022785B1_D0152
Figure BR112016022785B1_D0153
Figure BR112016022785B1_D0154
R63
Figure BR112016022785B1_D0155
Figure BR112016022785B1_D0156
Figure BR112016022785B1_D0157
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 76/270 / 166
Figure BR112016022785B1_D0158
R63
R64
Figure BR112016022785B1_D0159
R65 em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64 e R65 são como aqui definidos. Nestes compostos, em algumas modalidades, quando presentes R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presentes R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H.
[00125] Em qualquer uma das modalidades aqui, e em particular nas modalidades preferidas e mais preferidas descritas acima, R1, R2, R3, R4, e R7 são preferivelmente independentemente selecionados de H e:
- um halogênio tal como -F, -Cl, -Br e -I, preferivelmente -F e -Cl;
- -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído tal como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), ciclopropila (cy-Pr), n-butila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila, preferivelmente -Me;
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente -CF3; e
- um grupo alcóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 77/270 / 166
-O-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OP1-, -CH2OBU, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe), preferivelmente -OMe;
e R5 e R61 são preferivelmente independentemente selecionados de H e:
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente um grupo alquila C1-C6 fluorada linear ou ramificado (como -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, e -CH2CF3); e
- um grupo C2-C6 álcool linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH,
-CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
e R61 pode ser ainda selecionado de um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
em que R5 é preferivelmente H e R61 é preferivelmente H;
e R65 é preferivelmente selecionado de H e:
- um grupo amina ou amido cíclico (como pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, 2-ceto-pirrolidinil, 3-ceto-pirrolidinil, 2ceto-piperidinil, 3-ceto-piperidinil, 4-ceto-piperidinil), 2-ceto-piperazinil, e 3ceto-piperazinil;
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 78/270 / 166
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- um grupo aromático substituído ou insubstituído (como Ph-,
2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-,
4- Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Cl2Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-,
2, (3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Br2-Ph-, 3,(4 ou 5)-I2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Me2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)2-Ph-,
3, (4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-,
2- Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-,
3- (NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3Ph-, 2- CF3O-Ph-, 3- CF3O-Ph-, e 4- CF3O-Ph-); e
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, incluindo um grupo heterocíclico aromático e/ou um grupo heterocíclico não aromático (como pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, pirazol-
1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-
5- il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, piridin-2-il, piridin-
3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirimidin-6-il, pirazin-2-il, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, 2azapiperidin-1-il, 2-azapiperidin-3-il, 2-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-1-il,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 79/270 / 166
3-azapiperidin-2-il, 3-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-5-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, furan-2-il, furan-3-il, piran-2-il, piran-3-il, piran-4-il, 2azapiran-2-il, 2-azapiran-3-il, 2-azapiran-4-il, 2-azapiran-5-il, 2-azapiran-6-il, 3-azapiran-2-il, 3-azapiran-4-il, 3-azapiran-5-il, 3-azapiran-6-il, 4-azapiran-2il, 4-azapiran-3-il, 4-azapiran-4-il, 4-azapiran-5-il, 4-azapiran-6-il, tetrahidrofuran-2-il, tetra-hidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-2-il, 2-aza-tetrahidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-5-il, 3-azatetra-hidrofuran-2-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-3-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-5-il, tetra-hidropiran-2-il, tetra-hidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-2-il, 2-aza-tetra-hidropiran-3-il, 2-azatetra-hidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-5-il, 2-aza-tetra-hidropiran-6-il, 3aza-tetra-hidropiran-2-il, 3-aza-tetra-hidropiran-3-il, 3-aza-tetra-hidropiran-4il, 3-aza-tetra-hidropiran-5-il, 3-aza-tetra-hidropiran-6-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, tiopiran-2-il, tiopiran-3-il, tiopiran-4-il, 2-azatiopiran-2-il, 2-azatiopiran-3-il, 2-azatiopiran-4-il, 2azatiopiran-5-il, 2-azatiopiran-6-il, 3-azatiopiran-2-il, 3-azatiopiran-4-il, 3azatiopiran-5-il, 3-azatiopiran-6-il, 4-azatiopiran-2-il, 4-azatiopiran-3-il, 4azatiopiran-4-il, 4-azatiopiran-5-il, 4-azatiopiran-6-il, tiolan-2-il, tiolan-3-il, tian-2-il, tian-3-il, tian-4-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, furazan-3-il, (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4oxadiazol)-5-il, (1,2,4-oxadiazol)-3-il, (1,2,4-oxadiazol)-5-il; e tetrazol-1-il, tetrazol-2-il, tetrazol-5-il); e
- sistemas de anel fundido compreendendo dois ou três ou mais anéis fundidos, ditos anéis podem ser substituídos ou insubstituídos, preferivelmente em que os anéis são selecionados de um, dois, ou mais dos grupos aromáticos acima e grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, (por exemplo, sistemas de anel fundido tal como naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sPetição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 80/270 / 166 indaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina,
6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, naftiridina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno);
e R63 e R64 são preferivelmente independentemente selecionados de H e:
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CHCl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCls -CBrs, -CI3, -CH2CF3, -CH2CQ3, -CH2CBrs, e -CH2CI3);
- um grupo -NH2 ou um grupo amina C1-C6 primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEtz, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e CH2-NPrEt);
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- ou um grupo -OH ou um grupo álcool C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 81/270 / 166
CH2CH2CH2OH, --CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo amina ou amido cíclico substituído ou insubstituído (como pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-2-il, piperidin-3il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, 2-ceto-pirrolidinil, 3-ceto-pirrolidinil, 2-ceto-piperidinil, 3ceto-piperidinil, 4-ceto-piperidinil), 2-ceto-piperazinil, e 3-ceto-piperazinil;
- um grupo aromático substituído ou insubstituído (como Ph-,
2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-,
4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-ClzPh-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-,
2, (3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Br2-Ph-, 3,(4 ou 5)-I2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Me2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)2-Ph-,
3, (4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-,
2- Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-,
3- (NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3Ph-, 2-CF3O-Ph-, 3-CF3O-Ph-, e 4-CF3O-Ph-);
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído tal como um grupo heterocíclico aromático (como piridin-2il, piridin-3-il, piridin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4il, pirimidin-5-il, pirimidin-6-il, tetrazol-1-il, tetrazol-2-il, tetrazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 82/270 / 166 (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4-oxadiazol)-4-il, (1,3,4-oxadiazol)-5-il, tiazol-2il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, furan-2-il, e furan-3-il); ou tal como um grupo heterocíclico saturado substituído ou insubstituído (como piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, tetra-hidrofuran-2-il, e tetra-hidrofuran-3-il, tetra-hidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, tetra-hidropiran-4-il); e
- um grupo onde R63 e R64 formam, juntos, um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, de 3-6 membros (como um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxetane, tetra-hidrofurano ou tetrahidropirano);
e ainda preferivelmente um de R63 e R64 não é H.
[00126] Em qualquer uma das modalidades aqui, e em particular nas modalidades preferidas e mais preferidas descritas acima, é ainda mais preferido que R1, R3, e R4 sejam cada independentemente selecionado de H e F, o mais preferivelmente H; e/ou R2 é selecionado de -Cl, Br, -CN, -OMe e -OEt; e/ou e R7 é H; e/ou R5 e R61 são selecionados de H e C1-C6 alquila, o mais preferivelmente R5 e R61 são ambos H; e/ou R65 é selecionado de um grupo fenila substituído ou insubstituído, um grupo pirazol-4-il substituído ou insubstituído, um grupo oxazol-4-il substituído ou insubstituído, e um grupo isoxazol-3-il substituído ou insubstituído; e/ou R63 e R64 são selecionados de grupos em que R63 e R64 formam, juntos, um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, de 3-6 membros (como um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxetano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano). Além disso, em algumas destas modalidades mais preferidas R7 é H. Além disso, em algumas destas modalidades mais preferidas R5 é H. Ainda mais, nestas modalidades
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 83/270 / 166 mais preferidas, R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H.
[00127] Alguns mais preferidas dos substituintes R foram discutidos acima. No entanto, os substituintes R referidos a em todos os compostos e estruturas aqui serão agora descritos geralmente e em maiores detalhes.
[00128] Tipicamente, como foi descrito, os substituintes R em qualquer um dos compostos aqui, salvo especificado de outra forma, são selecionados de H e um grupo orgânico, e podem ser, eles mesmos, substituídos ou insubstituído. Um grupo orgânico pode ser qualquer grupo comum da química orgânica, e já foi definido em detalhes acima. Em modalidades típicas, onde presentes, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R61, R62, R63, R64, R65 e R66 são cada iguais ou diferentes, e em algumas modalidades, grupos adjacentes e/ou proximais podem formar anéis, como já mencionado acima em detalhes com relação a R1-R7, embora no caso de R5 e R7 ser preferido se R5 e R7 não formem anéis e não compreendam anéis. Para evitar dúvidas, qualquer um dos compostos aqui R61 pode formar um anel com um R66 ou com R63, R64 ou R65. Similarmente R63 pode formar um anel com R64 ou R65, e R64 pode formar um anel com R65. Além disso, R66 pode formar um anel com outro R66.
[00129] Em modalidades mais típicas R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H e um grupo selecionado dos seguintes grupos:
- um halogênio (como F, Cl, Br e I);
- um grupo -CN;
- um grupo alquila Ct-Có linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquil-arila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2Ph, -CH2(2,3 ou 4)F-Ph, -CH2(2,3 ou 4)Cl-Ph, CH2(2,3 ou 4)Br-Ph, -CH2(2,3 ou 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 84/270 / 166
CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, e
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído como -CH2F, -CHF2, -CH2Q, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3);
- um grupo -NH2 ou um grupo amina C1-C6 primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e CH2-NPrEt);
- um grupo amino-arila substituído ou insubstituído (como NH-Ph, -NH-(2,3 ou 4)F-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Cl-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Br-Ph, NH-(2,3 ou 4)I-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Me-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Et-Ph, -NH-(2,3 ou
4)Pr-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Bu-Ph, NH-(2,3 ou 4)OMe-Ph, -NH-(2,3 ou 4)OEtPh, -NH-(2,3 ou 4)OPr-Ph, -NH-(2,3 ou 4)OBu-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Cl2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Br2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Iz-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Me2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Et2-Ph, -NH-2,(3,4,5, ou 6)Pr2Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Bu2-Ph;
- um grupo amina ou amido cíclico substituído ou insubstituído (como pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, 2-ceto-pirrolidinil,
3-ceto-pirrolidinil, 2-ceto-piperidinil, 3-ceto-piperidinil 4-ceto-piperidinil), 2ceto-piperazinil, e 3-ceto-piperazinil;
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- ou um grupo -OH ou um grupo álcool C1-C6 linear ou
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 85/270 / 166 ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, --CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, e
-CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
- um grupo carbonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído como -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu, -(CO)tBu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-ciclopropila, -(CO)-1,3-epoxypropan-2-il; -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-pirolidin-N-il, -(CO)-morfolin-N-il, -(CO)-piperazin-N-il, -(CO)-N-metil-piperazin-N--il, -(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2,
-(CO)NHCH2CH2NHMe, e -(CO)NHCH2CH2NMe2;
- um grupo éster ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2COOMe, e -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- um grupo amida C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, e -CO-NPrEt);
- um grupo amino carbonila C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NH-CO-Me, -NH-CO-Et, -NH-CO-Pr, -NH-CO-Bu, -NH-CO-pentila, -NH-CO-hexila, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -NMe-CO-Et, -NMe-CO-Pr, -NMe-CO-Bu, -NMe-CO-pentila, -NMeCO-hexila, -NMe-CO-Ph;
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 86/270 / 166
- um grupo alcóxi ou arilóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-iBu, -O-t-Bu, -O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Q, OCHCl2, -OCCl3, -O-Ph, -O-CH2-Ph, -O-CHz-(2,3 ou 4)-F-Ph, -O-CHz-(2,3 ou 4)-Cl-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe);
- um grupo aminoalcóxi linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt, e -OCH2CH2NEt2;
- um grupo sulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2Ph, -SO2-(2,3 ou 4)-F-Ph, -SO2-ciclopropila, -SO2CH2CH2OCH3;
- um grupo sulfonilamino linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2,
-SO2NHEt, -SO2NEt2, -SO2-pirrolidin-N-il, -SO2-morfolin-Nil, -SO2NHCH2OMe, e -SO2NHCH2CH2OMe);
- um grupo aminossulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NHSO2Me, - NHSO2Et, - NHSO2Pr, - NHSO2iPr, NHSO2Ph, - NHSO2-(2,3 ou 4)-F-Ph, - NHSO2-ciclopropila, NHSO2CH2CH2OCH3);
- um grupo aminossulfonila cíclico subtituído ou insubstituído (como -N(SO2)(CH2)3 e -N(SO2)(CH2)4);
- um grupo aromático substituído ou insubstituído (como Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-,
4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Cl2Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-l2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 87/270 / 166 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Br2-Ph-, 3,(4 ou 5)-I2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Me2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou
5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-,
2- Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NOz)-Ph-, 3-(NOz)-Ph-, 4-(NOz)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-,
3- (NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3Ph-, 2- CF3O-Ph-, 3- CF3O-Ph-, e 4- CF3O-Ph-);
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, incluindo um grupo heterocíclico aromático e/ou um grupo heterocíclico não aromático (como pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, pirazol-
1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-
5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, piridin-2-il, piridin3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirimidin-6-il, pirazin-2-il, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, 2azapiperidin-1-il, 2-azapiperidin-3-il, 2-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-1-il, 3-azapiperidin-2-il, 3-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-5-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, furan-2-il, furan-3-il, piran-2-il, piran-3-il, piran-4-il, 2azapiran-2-il, 2-azapiran-3-il, 2-azapiran-4-il, 2-azapiran-5-il, 2-azapiran-6-il, 3-azapiran-2-il, 3-azapiran-4-il, 3-azapiran-5-il, 3-azapiran-6-il, 4-azapiran-2il, 4-azapiran-3-il, 4-azapiran-4-il, 4-azapiran-5-il, 4-azapiran-6-il, tetrahidrofuran-2-il, tetra-hidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-2-il, 2-aza-tetrahidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-5-il, 3-azatetra-hidrofuran-2-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-3-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-5-il, tetra-hidropiran-2-il, tetra-hidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-2-il, 2-aza-tetra-hidropiran-3-il, 2-azaPetição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 88/270 / 166 tetra-hidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-5-il, 2-aza-tetra-hidropiran-6-il, 3aza-tetra-hidropiran-2-il, 3-aza-tetra-hidropiran-3-il, 3-aza-tetra-hidropiran-4il, 3-aza-tetra-hidropiran-5-il, 3-aza-tetra-hidropiran-6-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, tiopiran-2-il, tiopiran-3-il, tiopiran-4-il, 2-azatiopiran-2-il, 2-azatiopiran-3-il, 2-azatiopiran-4-il, 2azatiopiran-5-il, 2-azatiopiran-6-il, 3-azatiopiran-2-il, 3-azatiopiran-4-il, 3azatiopiran-5-il, 3-azatiopiran-6-il, 4-azatiopiran-2-il, 4-azatiopiran-3-il, 4azatiopiran-4-il, 4-azatiopiran-5-il, 4-azatiopiran-6-il, tiolan-2-il, tiolan-3-il, tian-2-il, tian-3-il, tian-4-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, furazan-3-il, (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4oxadiazol)-5-il, (1,2,4-oxadiazol)-3-il, (1,2,4-oxadiazol)-5-il; e tetrazol-1-il, tetrazol-2-il, tetrazol-5-il);
- sistemas de anel fundido compreendendo dois ou três ou mais anéis fundidos, ditos anéis podem ser substituídos ou insubstituídos, preferivelmente em que os anéis são selecionados de um, dois, ou mais dos grupos aromáticos acima e grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, (por exemplo, sistemas de anel fundido tal como naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sindaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina,
6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, naftiridina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 89/270 / 166 xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno); e
- onde há dois grupo Rs afixados ao mesmo átomo, eles podem juntos formar um grupo que é duplamente ligado àquele átomo, (como um grupo carbonila (=O) ou um grupo alceno (=C(R')2) em que cada grupo R' é igual ou diferente e é H ou um grupo orgânico, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado).
[00130] Em modalidades mais típicas, R7 é independentemente selecionado de H e um grupo selecionado dos seguintes grupos:
- um halogênio (como F, Cl, Br e I);
- um grupo -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquil-arila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2Ph, -CH2(2,3 ou 4)F-Ph, -CH2(2,3 ou 4)Cl-Ph, CH2(2,3 ou 4)Br-Ph, -CH2(2,3 ou 4)I-Ph, -CH2CH2PK -CH2CH2CH2PK CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, e
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3);
- um grupo -NH2 ou um grupo amina C1-C6 primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEtz, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e CH2-NPrEt);
- um grupo amino-arila (como -NH-Ph, -NH-(2,3 ou 4)F-Ph, NH-(2,3 ou 4)Cl-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Br-Ph, -NH-(2,3 ou 4)I-Ph, -NH-(2,3 ou
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 90/270 / 166
4)Me-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Et-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Bu-Ph, NH-(2,3 ou 4)OMe-Ph, -NH-(2,3 ou 4)OEt-Ph, -NH-(2,3 ou 4)OPr-Ph, -NH(2,3 ou 4)OBu-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Cl2-Ph, -NH2,(3,4,5 ou 6)Br2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Iz-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Me2-Ph, NH-2,(3,4,5 ou 6)Et2-Ph, -NH-2,(3,4,5, ou 6)Pr2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Bu2Ph;
- ou um grupo -OH ou um grupo álcool Ci-Có linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, --CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo ácido carboxílico Ci-Có linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, e
-CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
- um grupo carbonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído(como -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu, -(CO)tBu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-ciclopropila, -(CO)-1,3-epoxypropan-2-il; -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-pirolidin-N-il, -(CO)-morfolin-N-il, -(CO)-piperazin-N-il, -(CO)-N-metil-piperazin-Nil,-(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2,-(CO)NHCH2CH2NHMe, e -(CO)NHCH2CH2NMe2;
- um grupo éster de ácido carboxílico Ci-Có linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOMe, -COOEt, -COOPr, COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, CH2CH2COOMe, -CH2CH2CH2COOMe, e -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- um grupo amida C1-C6 linear ou ramificado substituído ou
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 91/270 / 166 insubstituído (como -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, e -CO-NPrEt);
- um grupo amino carbonila C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NH-CO-Me, -NH-CO-Et, -NH-CO-Pr, -NH-CO-Bu, -NH-CO-pentila, -NH-CO-hexila, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -NMe-CO-Et, -NMe-CO-Pr, -NMe-CO-Bu, -NMe-CO-pentila, -NMeCO-hexila, -NMe-CO-Ph;
- um grupo alcóxi ou arilóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-iBu, -O-t-Bu, -O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Q, OCHCl2, -OCCl3, -O-Ph, -O-CH2-Ph, -O-CH2-(2,3 ou 4)-F-Ph, -O-CH2-(2,3 ou 4)-Cl-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe);
- um grupo aminoalcóxi linear ou ramificado substituído ou insubstituído(como -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt, e -OCH2CH2NEt2;
- um grupo sulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2Ph, -SO2-(2,3 ou 4)-F-Ph, -SO2-ciclopropila, -SO2CH2CH2OCH3;
- um grupo sulfonilamino linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2,
- SO2NHEt, -SO2NEt2, -SO2-pirrolidin-N-il, -SO2-morfolin-Nil,-SO2NHCH2OMe, e -SO2NHCH2CH2OMe);
- um grupo aminossulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NHSO2Me, - NHSO2Et, - NHSO2Pr, - NHSO2iPr, NHSO2Ph, - NHSO2-(2,3 ou 4)-F-Ph, - NHSO2-ciclopropila, NHSO2CH2CH2OCH3).
[00131] Em modalidades mais típicas R1, R2, R3, R4, e R7 podem ser selecionados de substituintes orgânicos pequenos mais comuns. É
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 92/270 / 166 particularmente preferido que pelo menos um de R1, R2, R3, e R4 não é H. Assim, em algumas modalidades R1, R2, R3, R4 e R7 são independentemente selecionados de H e:
- um halogênio tal como -F, -Cl, -Br e -I, preferivelmente -F e -Cl, (mais preferivelmente em que R2 é selecionado de -Cl e Br, e R1, R3, e R4 são selecionados de-H e -F);
- -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído tal como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), ciclopropila (cy-Pr), n-butila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila, preferivelmente -Me;
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente -CF3; e
- um grupo alcóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Q, -OCHCE, -OCCl3, -O-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe), preferivelmente -OMe ou -OEt.
[00132] Nestes compostos, e os outros compostos aqui, em algumas modalidades, quando presentes, R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presentes R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H. Nestas e em outras modalidades, quando um destes grupos não é H, sendo mais tipicamente selecionado de -F,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 93/270 / 166
-Cl, -Br, -Me, -MeO e -CN. Ainda mais, onde presentes ambos R66 pode ser H ou um R66 pode ser H ou ambos R66 não são H. Onde estão três ou quatro grupos R66, todos os três ou quatro podem ser H ou um, dois, três ou quatro não podem ser H.
[00133] Em modalidades mais típicas R66 pode ser selecionado de substituintes orgânicos pequenos mais comuns. É particularmente preferido que R66 é selecionado de H e:
- - F;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído tal como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), ciclopropila (cy-Pr), n-butila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila, preferivelmente -Me;
- um grupo -NH2 ou um grupo amina Ci-Có primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEtz, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CHz-NMeH, -CHz-NMez, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e CH2-NPrEt);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Q, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente -CF3;
- um grupo alcóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3, -O-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe), preferivelmente -OMe; e
- onde estão dois R66 grupos afixados ao mesmo átomo, eles
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 94/270 / 166 podem juntos formar um grupo que é duplamente ligado àquele átomo, (como um grupo carbonila (=O) ou um grupo alceno (=C(R')2) em que cada grupo R' é igual ou diferente e é H ou um grupo orgânico, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado).
[00134] Nestes compostos, e os outros compostos aqui, em algumas modalidades, quando presentes R1 e R4 são ambos H, ou R1 e R4 não são ambos H, ou R1 não é H e R4 é H, ou R4 não é H e R1 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R7 é H. Além disso, em algumas modalidades quando presente R5 é H. Ainda mais, em algumas modalidades, onde presentes R2 e R3 são ambos H, ou R2 e R3 não são ambos H, ou R2 não é H e R3 é H, ou R3 não é H e R2 é H. Nestas e outras modalidades, quando um destes grupos não é H ele é mais tipicamente selecionado de -F, -Cl, -Br, -Me, -MeO, -OEt e -CN. Ainda mais, onde presentes ambos R66 podem ser H ou um R66 pode ser H ou ambos R66 não são H.
[00135] Em modalidades mais típicas R5 e R61 são grupos afixados ao átomos de N nos compostos da invenção. Em modalidades preferidas, eles não são grupos grandes, nem eles contém heteroátomos afixados diretamente ao átomo de N. Eles são tipicamente selecionados de H e grupos alquila inferior, ou similares. Assim, em modalidades típicas, R5 e R61 podem ser iguais ou diferentes e podem ser independentemente selecionados de H e:
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CQ3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente um grupo alquila C1-C6 fluorada linear ou ramificado(como -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, e -CH2CF3); e
- um grupo de álcool C2-C6 linear ou ramificado substituído ou
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 95/270 / 166 insubstituído (como -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH,
-CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH).
[00136] R61 pode ser ainda selecionado de um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila).
[00137] Mais preferivelmente, R5 é H. Ainda mais (independentemente) preferivelmente R61 é H. Mais preferivelmente ambos R5 e R61 são H.
[00138] Em modalidades mais típicas R63, R64, e R65 são independentemente selecionados de H e um grupo selecionado dos seguintes grupos:
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C6 alquil-arila linear ou ramificado substituído ou insubstituído C1- (como -CH2Ph, -CH2(2,3 ou 4)F-Ph, -CH2(2,3 ou 4)Cl-Ph, CH2(2,3 ou 4)Br-Ph, -CH2(2,3 ou 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, e
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3);
- um grupo -NH2 ou um grupo amina C1-C6 primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 96/270 / 166
CH2-NPrEt);
- um grupo amina ou amido cíclico substituído ou insubstituído (como pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, 2-ceto-pirrolidinil, 3-ceto-pirrolidinil, 2-ceto-piperidinil, 3-ceto-piperidinil, 4-ceto-piperidinil, 2ceto-piperazinil, e 3-ceto-piperazinil);
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- ou um grupo -OH ou um grupo álcool C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, -CH(CHs)CH2OH, -C(CHs)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, e
-CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
- um grupo carbonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído como -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu, -(CO)tBu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCHs, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-ciclopropila, -(CO)-1,3-epoxypropan-2-il;-(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2,
-(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-pirolidin-N-il,-(CO)-morfolin-N-il,
-(CO)-piperazin-N-il, -(CO)-N-metil-piperazin-N-il, -(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2, (CO)NHCH2CH2NHMe, e -(CO)NHCH2CH2NMe2 ;
- um grupo éster ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 97/270 / 166 substituído ou insubstituído (como -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2COOMe, e -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- um grupo amida C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, e -CO-NPrEt);
- um grupo aromático substituído ou insubstituído (como Ph-,
2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-,
4- Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Cl2Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-,
2, (3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Br2-Ph-, 3,(4 ou 5)-I2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Me2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)2-Ph-,
3, (4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-,
2- Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-,
3- (NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3Ph-, 2- CF3O-Ph-, 3- CF3O-Ph-, e 4- CF3O-Ph-);
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, incluindo um grupo heterocíclico aromático e/ou um grupo heterocíclico não aromático (como pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, pirazol-
1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-
5- il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, piridin-2-il, piridin3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 98/270 / 166 pirimidin-5-il, pirimidin-6-il, pirazin-2-il, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, 2azapiperidin-1-il, 2-azapiperidin-3-il, 2-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-1-il, 3-azapiperidin-2-il, 3-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-5-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, furan-2-il, furan-3-il, piran-2-il, piran-3-il, piran-4-il, 2azapiran-2-il, 2-azapiran-3-il, 2-azapiran-4-il, 2-azapiran-5-il, 2-azapiran-6-il, 3-azapiran-2-il, 3-azapiran-4-il, 3-azapiran-5-il, 3-azapiran-6-il, 4-azapiran-2il, 4-azapiran-3-il, 4-azapiran-4-il, 4-azapiran-5-il, 4-azapiran-6-il, tetrahidrofuran-2-il, tetra-hidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-2-il, 2-aza-tetrahidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-5-il, 3-azatetra-hidrofuran-2-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-3-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-5-il, tetra-hidropiran-2-il, tetra-hidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-2-il, 2-aza-tetra-hidropiran-3-il, 2-azatetra-hidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-5-il, 2-aza-tetra-hidropiran-6-il, 3aza-tetra-hidropiran-2-il, 3-aza-tetra-hidropiran-3-il, 3-aza-tetra-hidropiran-4il, 3-aza-tetra-hidropiran-5-il, 3-aza-tetra-hidropiran-6-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, tiopiran-2-il, tiopiran-3-il, tiopiran-4-il, 2-azatiopiran-2-il, 2-azatiopiran-3-il, 2-azatiopiran-4-il, 2azatiopiran-5-il, 2-azatiopiran-6-il, 3-azatiopiran-2-il, 3-azatiopiran-4-il, 3azatiopiran-5-il, 3-azatiopiran-6-il, 4-azatiopiran-2-il, 4-azatiopiran-3-il, 4azatiopiran-4-il, 4-azatiopiran-5-il, 4-azatiopiran-6-il, tiolan-2-il, tiolan-3-il, tian-2-il, tian-3-il, tian-4-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, furazan-3-il, (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4oxadiazol)-5-il, (1,2,4-oxadiazol)-3-il, (1,2,4-oxadiazol)-5-il; e tetrazol-1-il, tetrazol-2-il, tetrazol-5-il);
- sistemas de anel fundido compreendendo dois ou três ou mais anéis fundidos, ditos anéis podem ser substituídos ou insubstituídos, preferivelmente em que os anéis são selecionados de um, dois, ou mais dos
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 99/270 / 166 grupos aromáticos acima e grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, (por exemplo, sistemas de anel fundido tal como naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sindaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina,
6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, naftiridina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno); e
- R63 e R64 podem formar, juntos, um grupo que é duplamente ligado ao átomo de carbono ao qual eles são afixados, (como um grupo carbonila (=O) ou um grupo alceno (=C(R’)2) em que cada grupo R' é igual ou diferente e é H ou um grupo orgânico, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado).
[00139] Embora em algumas modalidades R65 pode ser H ou um grupo orgânico, ou os grupos mais típicos descritos acima, em modalidades preferidas R65 é selecionado de: um grupo orgânico de cadeia reta ou ramificada, substituído ou insubstituído; e um grupo cíclico orgânico subtituído ou insubstituído. Mais tipicamente R65 compreende um grupo cíclico. Assim, R65 pode ser selecionado de: um grupo cíclico alifáticosubstituído ou insubstituído, saturado ou insaturado; um grupo cíclico aromático substituído ou insubstituído; um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, não aromático ou aromático, substituído ou insubstituído,; e sistemas de anel fundido compreendendo dois ou mais anéis fundidos
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 100/270 / 166 selecionados de um ou mais dos acima.
[00140] Em algumas modalidades R65 é selecionado de:
- um grupo amina ou amido cíclico substituído ou insubstituído (como pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, 2-ceto-pirrolidinil,
3- ceto-pirrolidinil, 2-ceto-piperidinil, 3-ceto-piperidinil, 4-ceto-piperidinil, 2ceto-piperazinil, e 3-ceto-piperazinil);
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- um grupo aromático substituído ou insubstituído (como Ph-,
2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-,
4- Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Cl2Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-,
2, (3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Br2-Ph-, 3,(4 ou 5)-I2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Me2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)2-Ph-,
3, (4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-,
2- Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-,
3- (NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3Ph-, 2- CF3O-Ph-, 3- CF3O-Ph-, e 4- CF3O-Ph-); e
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, incluindo um grupo heterocíclico aromático e/ou um grupo
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 101/270 / 166 heterocíclico não aromático (como pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, pirazol-
1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-
5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, piridin-2-il, piridin3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirimidin-6-il, pirazin-2-il, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, 2azapiperidin-1-il, 2-azapiperidin-3-il, 2-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-1-il, 3-azapiperidin-2-il, 3-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-5-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, furan-2-il, furan-3-il, piran-2-il, piran-3-il, piran-4-il, 2azapiran-2-il, 2-azapiran-3-il, 2-azapiran-4-il, 2-azapiran-5-il, 2-azapiran-6-il, 3-azapiran-2-il, 3-azapiran-4-il, 3-azapiran-5-il, 3-azapiran-6-il, 4-azapiran-2il, 4-azapiran-3-il, 4-azapiran-4-il, 4-azapiran-5-il, 4-azapiran-6-il, tetrahidrofuran-2-il, tetra-hidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-2-il, 2-aza-tetrahidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-5-il, 3-azatetra-hidrofuran-2-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-3-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-5-il, tetra-hidropiran-2-il, tetra-hidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-2-il, 2-aza-tetra-hidropiran-3-il, 2-azatetra-hidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-5-il, 2-aza-tetra-hidropiran-6-il, 3aza-tetra-hidropiran-2-il, 3-aza-tetra-hidropiran-3-il, 3-aza-tetra-hidropiran-4il, 3-aza-tetra-hidropiran-5-il, 3-aza-tetra-hidropiran-6-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, tiopiran-2-il, tiopiran-3-il, tiopiran-4-il, 2-azatiopiran-2-il, 2-azatiopiran-3-il, 2-azatiopiran-4-il, 2azatiopiran-5-il, 2-azatiopiran-6-il, 3-azatiopiran-2-il, 3-azatiopiran-4-il, 3azatiopiran-5-il, 3-azatiopiran-6-il, 4-azatiopiran-2-il, 4-azatiopiran-3-il, 4azatiopiran-4-il, 4-azatiopiran-5-il, 4-azatiopiran-6-il, tiolan-2-il, tiolan-3-il, tian-2-il, tian-3-il, tian-4-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, furazan-3-il, (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 102/270 / 166 oxadiazol)-5-il, (1,2,4-oxadiazol)-3-il, (1,2,4-oxadiazol)-5-il; e tetrazol-1-il, tetrazol-2-il, tetrazol-5-il); e
- sistemas de anel fundido compreendendo dois ou três ou mais anéis fundidos, ditos anéis podem ser substituídos ou insubstituídos, preferivelmente em que os anéis são selecionados de um, dois, ou mais dos grupos aromáticos acima e grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, (por exemplo, sistemas de anel fundido tal como naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sindaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina,
6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, naftiridina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno).
[00141] Em algumas modalidades preferidas, a invenção, assim, fornece um composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (TDO) e/ou indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO) para uso em medicina, cujo composto compreende a seguinte fórmula:
Figure BR112016022785B1_D0160
R6
R6 em que X1, X2, X3, X4, e X5 podem ser iguais ou diferentes e
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 103/270 / 166 cada é independentemente selecionado de C, N e O; cada átomo tendo uma linha pontilhada pode ter independentemente uma ligação dupla ou ligação simples, desde que as valências em cada átomo sejam mantidas; cada R1, R2, R3, R4, R5, e R7 pode estar presente ou ausente e podem ser iguais ou diferentes e é selecionado de grupos como definido abaixo, desde que o número de tais grupos R presentes seja tal que as valências de X1, X2, X3, X4, e X5 sejam mantidas; um ou dois R6 grupos podem estar presentes e são selecionados de grupos como definidos abaixo, desde que o número de grupos R6 presentes seja tal que a valência do átomo de carbono ao qual estão afixados seja mantida, e desde que pelo menos one R6 é um grupo orgânico compreendendo um átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio em uma posição α-, β-, γ- para o átomo de carbono ao qual o R6 está afixado e em que o átomo duplamente ligado a um átomo de oxigênio é também ligado a um heteroátomo;
e em que R5 e R7 não compreendem um grupo cíclico;
e em que, onde presente, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H e um grupo selecionado dos seguintes grupos:
- um halogênio (como F, Cl, Br e I);
- um grupo -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquil-arila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2Ph, -CH2(2,3 ou 4)F-Ph, -CH2(2,3 ou 4)Cl-Ph, CH2(2,3 ou 4)Br-Ph, -CH2(2,3 ou 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, e
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 104/270 / 166 substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCls, -CBrs, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3);
- um grupo -NH2 ou um grupo amina C1-C6 primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e CH2-NPrEt);
- um grupo amino-arila substituído ou insubstituído (como NH-Ph, -NH-(2,3 ou 4)F-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Cl-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Br-Ph, NH-(2,3 ou 4)I-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Me-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Et-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Bu-Ph, NH-(2,3 ou 4)OMe-Ph, -NH-(2,3 ou 4)OEtPh, -NH-(2,3 ou 4)OPr-Ph, -NH-(2,3 ou 4)OBu-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Cl2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Br2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Iz-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Me2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Et2-Ph, -NH-2,(3,4,5, ou 6)Pr2Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Bu2-Ph;
- um grupo amina ou amido cíclico substituído ou insubstituído (como pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, 2-ceto-pirrolidinil, 3-ceto-pirrolidinil, 2-ceto-piperidinil, 3-ceto-piperidinil, 4-ceto-piperidinil, 2ceto-piperazinil, e 3-ceto-piperazinil);
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- ou um grupo -OH ou um grupo álcool C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 105/270 / 166
C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, e
-CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
- um grupo carbonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído(como -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu, -(CO)tBu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-ciclopropila, -(CO)-1,3-epoxypropan-2-il;-(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-pirolidin-N-il,-(CO)-morfolin-N-il,
-(CO)-piperazin-N-il, -(CO)-N-metil-piperazin-Nil,-(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2, -(CO)NHCH2CH2NHMe, e -(CO)NHCH2CH2NMe2;
- um grupo éster ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2COOMe, e -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- um grupo amida C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, e -CO-NPrEt);
- um grupo amino carbonila C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NH-CO-Me, -NH-CO-Et, -NH-CO-Pr, -NH-CO-Bu, -NH-CO-pentila, -NH-CO-hexila, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -NMe-CO-Et, -NMe-CO-Pr, -NMe-CO-Bu, -NMe-CO-pentila, -NMeCO-hexila, -NMe-CO-Ph;
- um grupo alcóxi ou arilóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-iBu, -O-t-Bu, -O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Q,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 106/270 / 166
OCHCI2, -OCCI3, -O-Ph, -O-CH2-Ph, -O-CH2-(2,3 ou 4)-F-Ph, -O-CH2-(2,3 ou 4)-Cl-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBU, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe);
- um grupo aminoalcóxi linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt, e -OCH2CH2NEt2;
- um grupo sulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2Ph, -SO2-(2,3 ou 4)-F-Ph, -SO2-ciclopropila, -SO2CH2CH2OCH3;
- um grupo sulfonilamino (como -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -SO2NHEt, -SO2NEt2, -SO2-pirrolidin-N-il, -SO2-morfolin-Nil,-SO2NHCH2OMe, e -SO2NHCH2CH2OMe);
- um grupo aminosulfonila (como -NHSO2Me, - NHSO2Et, NHSO2Pr, - NHSO2iPr, - NHSO2Ph, - NHSO2-(2,3 ou 4)-F-Ph, - NHSO2ciclopropila, - NHSO2CH2CH2OCH3);
- um grupo aminossulfonila cíclico (como -N(SO2)(CH2)3 e N(SO2)(CH2)4);
- um grupo aromático (como Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-IPh-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-,
2, (3,4,5 ou 6)-l2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Mez-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Br2-Ph-,
3, (4 ou 5)-I2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Me2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)(NH2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-MePh-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 107/270 / 166
Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2- CF3O-Ph-, 3- CF3O-Ph-, e 4- CF3O-Ph-);
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, incluindo um grupo heterocíclico aromático e/ou um grupo heterocíclico não aromático (como pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, pirazol-
1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-
5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, piridin-2-il, piridin3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirimidin-6-il, pirazin-2-il, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, 2azapiperidin-1-il, 2-azapiperidin-3-il, 2-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-1-il, 3-azapiperidin-2-il, 3-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-5-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, furan-2-il, furan-3-il, piran-2-il, piran-3-il, piran-4-il, 2azapiran-2-il, 2-azapiran-3-il, 2-azapiran-4-il, 2-azapiran-5-il, 2-azapiran-6-il, 3-azapiran-2-il, 3-azapiran-4-il, 3-azapiran-5-il, 3-azapiran-6-il, 4-azapiran-2il, 4-azapiran-3-il, 4-azapiran-4-il, 4-azapiran-5-il, 4-azapiran-6-il, tetrahidrofuran-2-il, tetra-hidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-2-il, 2-aza-tetrahidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-5-il, 3-azatetra-hidrofuran-2-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-3-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-5-il, tetra-hidropiran-2-il, tetra-hidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-2-il, 2-aza-tetra-hidropiran-3-il, 2-azatetra-hidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-5-il, 2-aza-tetra-hidropiran-6-il, 3aza-tetra-hidropiran-2-il, 3-aza-tetra-hidropiran-3-il, 3-aza-tetra-hidropiran-4il, 3-aza-tetra-hidropiran-5-il, 3-aza-tetra-hidropiran-6-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, tiopiran-2-il, tiopiran-3-il,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 108/270 / 166 tiopiran-4-il, 2-azatiopiran-2-il, 2-azatiopiran-3-il, 2-azatiopiran-4-il, 2azatiopiran-5-il, 2-azatiopiran-6-il, 3-azatiopiran-2-il, 3-azatiopiran-4-il, 3azatiopiran-5-il, 3-azatiopiran-6-il, 4-azatiopiran-2-il, 4-azatiopiran-3-il, 4azatiopiran-4-il, 4-azatiopiran-5-il, 4-azatiopiran-6-il, tiolan-2-il, tiolan-3-il, tian-2-il, tian-3-il, tian-4-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, furazan-3-il, (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4oxadiazol)-5-il, (1,2,4-oxadiazol)-3-il, (1,2,4-oxadiazol)-5-il; e tetrazol-1-il, tetrazol-2-il, tetrazol-5-il);
- sistemas de anel fundido compreendendo dois ou três ou mais anéis fundidos, ditos anéis podem ser substituídos ou insubstituídos, preferivelmente em que os anéis são selecionados de um, dois, ou mais dos grupos aromáticos acima e grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, (por exemplo, sistemas de anel fundido tal como naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sindaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina,
6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, naftiridina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno); e
- onde há dois grupo Rs afixados ao mesmo átomo, eles podem juntos formar um grupo que é duplamente ligado àquele átomo, (como um grupo carbonila (=O) ou um grupo alceno (=C(R')2) em que cada grupo R' é igual ou diferente e é H ou um grupo orgânico, preferivelmente H ou um
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 109/270 / 166 grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado);
e em que, onde presente, R7 é independentemente selecionado de H e um grupo selecionado dos seguintes grupos:
- um halogênio (como F, Cl, Br e I);
- um grupo -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CHCl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3);
- um grupo -NH2 ou um grupo amina C1-C6 primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e CH2-NPrEt);
- ou um grupo -OH ou um grupo álcool C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, e
-CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
- um grupo carbonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu,
-(CO)tBu, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 110/270
100 / 166
-(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)NHCH2CH2OH,
-(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2, -(CO)NHCH2CH2NHMe, e -(CO)NHCH2CH2NMe2;
- um grupo éster de ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOMe, -COOEt, -COOPr, COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, CH2CH2COOMe, -CH2CH2CH2COOMe, e -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- um grupo amida C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, e -CO-NPrEt);
- um grupo amino carbonila C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NH-CO-Me, -NH-CO-Et, -NH-CO-Pr, -NH-CO-Bu, -NH-CO-pentila, -NH-CO-hexila, -NMe-CO-Me, -NMe-CO-Et, -NMe-CO-Pr, -NMe-CO-Bu, -NMe-CO-pentila, -NMe-CO-hexila;
- um grupo alcóxi ou arilóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-iBu, -O-t-Bu, -O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Q, OCHCl2, -OCCl3-CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe);
- um grupo aminoalcóxi linear ou ramificado substituído ou insubstituído(como -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt, e -OCH2CH2NEt2;
- um grupo sulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2CH2CH2OCH3;
- um grupo sulfonilamino linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2,
-SO2NHEt, -SO2NEt2, - -SO2NHCH2OMe, e
-SO2NHCH2CH2OMe);
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 111/270
101 / 166
- um grupo aminossulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2Pr, -NHSO2iPr, -NHSO2CH2CH2OCH3);
preferivelmente em que R1, R2, R3, R4, e R7 são selecionados de H e:
- um halogênio tal como -F, -Cl, -Br e -I, preferivelmente -F e -Cl, (mais preferivelmente em que R2 é selecionado de -Cl e Br, e R1, R3, e R4 são selecionados de-H e -F);
- -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído tal como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), ciclopropila (cy-Pr), n-butila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila, preferivelmente -Me;
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como - CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente -CF3; e
- um grupo alcóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3, -O-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe), preferivelmente -OMe ou -OEt;
e em que, onde presente, R5 é independentemente selecionado de H e:
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 112/270
102 / 166 substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CQ3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente um grupo alquila C1-C6 fluorada linear ou ramificado (como -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, e -CH2CF3); e um grupo álcool C2-C6 linear ou ramificado insubstituído (como -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3hOH, CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, CH(CH2CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
preferivelmente em que R5 é H.
[00142] Em ainda algumas outras modalidades preferidas, a invenção, assim, fornece um composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (TDO) e/ou indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO) para uso em medicina, cujo composto compreende a seguinte fórmula:
Figure BR112016022785B1_D0161
R63 .R64
R65 em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R61, R63, R64, e R65 são como definidos abaixo, desde que nem R5 nem R7 compreenda um grupo cíclico:
em que, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H e um grupo selecionado dos seguintes grupos:
- um halogênio (como F, Cl, Br e I);
- um grupo -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 113/270
103 / 166
- um grupo C1-C6 alquil-arila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2Ph, -CH2(2,3 ou 4)F-Ph, -CH2(2,3 ou 4)Cl-Ph, CH2(2,3 ou 4)Br-Ph, -CH2(2,3 ou 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, e
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3);
- um grupo -NH2 ou um grupo amina C1-C6 primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e CH2-NPrEt);
- um grupo amino-arila substituído ou insubstituído (como NH-Ph, -NH-(2,3 ou 4)F-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Cl-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Br-Ph, NH-(2,3 ou 4)I-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Me-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Et-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 ou 4)Bu-Ph, NH-(2,3 ou 4)OMe-Ph, -NH-(2,3 ou 4)OEtPh, -NH-(2,3 ou 4)OPr-Ph, -NH-(2,3 ou 4)OBu-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Cl2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Br2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)I2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Me2-Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Et2-Ph, -NH-2,(3,4,5, ou 6)Pr2Ph, -NH-2,(3,4,5 ou 6)Bu2-Ph;
- um grupo amina ou amido cíclico substituído ou insubstituído (como pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, 2-ceto-pirrolidinil, 3-ceto-pirrolidinil, 2-ceto-piperidinil, 3-ceto-piperidinil, 4-ceto-piperidinil, 2ceto-piperazinil, e 3-ceto-piperazinil);
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 114/270
104 / 166 (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- ou um grupo -OH ou um grupo álcool C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, -CH(CHs)CH2OH, -C(CHs)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CHs)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CHs)OH, -CH(CH2CHs)CH2OH, C(CHs)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, e
-CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
- um grupo carbonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído como -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu, -(CO)tBu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-ciclopropila, -(CO)-1,3-epoxypropan-2-il; -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-pirolidin-N-il, -(CO)-morfolin-N-il, -(CO)-piperazin-N-il, -(CO)-N-metil-piperazin-Nil, -(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2, -(CO)NHCH2CH2NHMe, e -(CO)NHCH2CH2NMe2;
- um grupo éster ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2COOMe, e -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- um grupo amida C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, e -CO-NPrEt);
- um grupo amino carbonila C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NH-CO-Me, -NH-CO-Et, -NH-CO-Pr,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 115/270
105 / 166
-NH-CO-Bu, -NH-CO-pentila, -NH-CO-hexila, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -NMe-CO-Et, -NMe-CO-Pr, -NMe-CO-Bu, -NMe-CO-pentila, -NMeCO-hexila, -NMe-CO-Ph;
- um grupo alcóxi ou arilóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-iBu, -O-t-Bu, -O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Q, OCHCl2, -OCCl3, -O-Ph, -O-CH2-Ph, -O-CH2-(2,3 ou 4)-F-Ph, -O-CH2-(2,3 ou 4)-Cl-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe);
- um grupo aminoalcóxi linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como - OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt, e -OCH2CH2NEt2;
- um grupo sulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2Ph, -SO2-(2,3 ou 4)-F-Ph, -SO2-ciclopropila, -SO2CH2CH2OCH3;
- grupo sulfonilamino (como -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -SO2NHEt, -SO2NEt2, -SO2-pirrolidin-N-il, -SO2-morfolin-Nil,-SO2NHCH2OMe, e -SO2NHCH2CH2OMe);
- um grupo aminosulfonila(como -NHSO2Me, - NHSO2Et, NHSO2Pr, - NHSO2iPr, - NHSO2Ph, - NHSO2-(2,3 ou 4)-F-Ph, - NHSO2ciclopropila, - NHSO2CH2CH2OCH3);
- um grupo aminossulfonila cíclico (como -N(SO2)(CH2)3 e N(SO2)(CH2)4);
- um grupo aromático (como Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-IPh-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 116/270
106 / 166 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Br2-Ph-, 3,(4 ou 5)-l2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Me2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)(NH2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-MePh-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2- CF3O-Ph-, 3- CF3O-Ph-, e 4- CF3O-Ph-);
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, incluindo um grupo heterocíclico aromático e/ou um grupo heterocíclico não aromático (como pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, pirazol-
1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, piridin-2-il, piridin3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirimidin-6-il, pirazin-2-il, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, 2azapiperidin-1-il, 2-azapiperidin-3-il, 2-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-1-il, 3-azapiperidin-2-il, 3-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-5-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, furan-2-il, furan-3-il, piran-2-il, piran-3-il, piran-4-il, 2azapiran-2-il, 2-azapiran-3-il, 2-azapiran-4-il, 2-azapiran-5-il, 2-azapiran-6-il, 3-azapiran-2-il, 3-azapiran-4-il, 3-azapiran-5-il, 3-azapiran-6-il, 4-azapiran-2il, 4-azapiran-3-il, 4-azapiran-4-il, 4-azapiran-5-il, 4-azapiran-6-il, tetrahidrofuran-2-il, tetra-hidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-2-il, 2-aza-tetrahidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-5-il, 3-azatetra-hidrofuran-2-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-3-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-5-il, tetra-hidropiran-2-il, tetra-hidropiran-3-il, tetraPetição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 117/270
107 / 166 hidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-2-il, 2-aza-tetra-hidropiran-3-il, 2-azatetra-hidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-5-il, 2-aza-tetra-hidropiran-6-il, 3aza-tetra-hidropiran-2-il, 3-aza-tetra-hidropiran-3-il, 3-aza-tetra-hidropiran-4il, 3-aza-tetra-hidropiran-5-il, 3-aza-tetra-hidropiran-6-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, tiopiran-2-il, tiopiran-3-il, tiopiran-4-il, 2-azatiopiran-2-il, 2-azatiopiran-3-il, 2-azatiopiran-4-il, 2azatiopiran-5-il, 2-azatiopiran-6-il, 3-azatiopiran-2-il, 3-azatiopiran-4-il, 3azatiopiran-5-il, 3-azatiopiran-6-il, 4-azatiopiran-2-il, 4-azatiopiran-3-il, 4azatiopiran-4-il, 4-azatiopiran-5-il, 4-azatiopiran-6-il, tiolan-2-il, tiolan-3-il, tian-2-il, tian-3-il, tian-4-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, furazan-3-il, (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4oxadiazol)-5-il, (1,2,4-oxadiazol)-3-il, (1,2,4-oxadiazol)-5-il; e tetrazol-1-il, tetrazol-2-il, tetrazol-5-il);
- sistemas de anel fundido compreendendo dois ou três ou mais anéis fundidos, ditos anéis podem ser substituídos ou insubstituídos, preferivelmente em que os anéis são selecionados de um, dois, ou mais dos grupos aromáticos acima e grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, (por exemplo, sistemas de anel fundido tal como naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sindaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina, 6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, naftiridina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 118/270
108 / 166 isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno); e
- onde há dois grupos R afixados ao mesmo átomo, eles podem juntos formar um grupo que é duplamente ligado àquele átomo, (como um grupo carbonila (=O) ou um grupo alceno (=C(R')2) em que cada grupo R' é igual ou diferente e é H ou um grupo orgânico, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-C6 reto ou ramificado);
e em que, R7 é independentemente selecionado de H e um grupo selecionado dos seguintes grupos:
- um halogênio (como F, Cl, Br e I);
- um grupo -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3);
- um grupo -NH2 ou um grupo amina C1-C6 primária, secundária ou terciária, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e CH2-NPrEt);
- ou um grupo -OH ou um grupo álcool C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 119/270
109 / 166 substituído ou insubstituído (como -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, e
-CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
- um grupo carbonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído(como -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu, -(CO)tBu, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2,
-(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)NHCH2CH2OH,
-(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2,-(CO)NHCH2CH2NHMe, e -(CO)NHCH2CH2NMe2;
- um grupo éster ácido carboxílico C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2COOMe, e -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- um grupo amida C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, e -CO-NPrEt);
- um grupo amino carbonila C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NH-CO-Me, -NH-CO-Et, -NH-CO-Pr, -NH-CO-Bu, -NH-CO-pentila, -NH-CO-hexila, -NMe-CO-Me, -NMe-CO-Et, -NMe-CO-Pr, -NMe-CO-Bu, -NMe-CO-pentila, -NMe-CO-hexila;
- um grupo aminossulfonila linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -NHSO2Me, - NHSO2Et, -NHSO2Pr, -NHSO2iPr, -NHSO2CH2CH2OCH3);
preferivelmente em que R1, R2, R3, R4, são selecionados de H e:
- um halogênio tal como -F, -Cl, -Br e -I, preferivelmente -F e -Cl, (mais preferivelmente em que R2 é selecionado de -Cl e Br, e R1, R3, e R4 são selecionados de-H e -F);
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 120/270
110 / 166
-CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído tal como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), ciclopropila (cy-Pr), n-butila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila, preferivelmente -Me;
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CHCl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCls, -CBrs, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBrs, e -CH2CI3), preferivelmente -CF3; e
- um grupo alcóxi C1-C7 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, O-pentila, -O-hexila, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Q, -OCHCF, -OCCl3, -O-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, e -CH2CH2CH2CH2CH2OMe), preferivelmente -OMe, ou -OEt;
preferivelmente em que R7, é selecionado de H e:
- um halogênio tal como -F e -Cl,;
- -CN;
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído tal como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), ciclopropila (cy-Pr), n-butila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila, preferivelmente -Me; e
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente -CF3;
e em que, R5 e R61 são independentemente selecionados de H e:
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 121/270
111 /166 insubstituído (como metila (Me), etila (Et), propila (Pr), iso-propila (i-Pr), nbutila (n-Bu), iso-butila (i-Bu), terc-butila (t-Bu), pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3), preferivelmente um grupo alquila C1-C6 fluorada linear ou ramificado(como -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, e -CH2CF3); e um grupo álcool C2-C6 linear ou ramificado insubstituído (como -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, CH(CH2CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
e R61 pode ser ainda selecionado de um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
em que R5 é preferivelmente H e R61 é preferivelmente H;
e em que R65 é um grupo cíclico, dito grupo cíclico é ligado diretamente através de um de seus átomos no anel ao carbono afixado a R63 e R64, o grupo cíclico sendo selecionado de:
- um grupo amina ou amido cíclico (como pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, 2-ceto-pirrolidinil, 3ceto-pirrolidinil, 2-ceto-piperidinil, 3-ceto-piperidinil, 4-ceto-piperidinil), 2ceto-piperazinil, e 3-ceto-piperazinil;
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- um grupo aromático substituído ou insubstituído (como Ph-,
2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 122/270
112 / 166
4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Cl2Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-l2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-,
2, (3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Br2-Ph-, 3,(4 ou 5)-I2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Me2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)2-Ph-,
3, (4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-,
2- Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-,
3- (NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2- CF3OPh-, 3- CF3O-Ph-, e 4- CF3O-Ph-); e
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, tal como um grupo heterocíclico aromático e/ou um grupo heterocíclico não aromático (como pirrol-2-il, pirrol-3-il, pirazol-3-il, pirazol-
4- il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, piridazin-3il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirazin-2-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, 2azapiperidin-3-il, 2-azapiperidin-4-il, 3-azapiperidin-2-il, 3-azapiperidin-4-il,
3- azapiperidin-5-il, piperazin-2-il, furan-2-il, furan-3-il, piran-2-il, piran-3-il, piran-4-il, 2-azapiran-3-il, 2-azapiran-4-il, 2-azapiran-5-il, 2-azapiran-6-il, 3azapiran-2-il, 3-azapiran-4-il, 3-azapiran-5-il, 3-azapiran-6-il, 4-azapiran-2-il,
4- azapiran-3-il, 4-azapiran-5-il, 4-azapiran-6-il, tetra-hidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-3-il, 2-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 2-azatetra-hidrofuran-5-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-2-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-4-il, 3-aza-tetra-hidrofuran-5-il, tetra-hidropiran-2-il, tetra-hidropiran-3-il, tetraPetição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 123/270
113 / 166 hidropiran-4-il, 2-aza-tetra-hidropiran-3-il, 2-aza-tetra-hidropiran-4-il, 2-azatetra-hidropiran-5-il, 2-aza-tetra-hidropiran-6-il, 3-aza-tetra-hidropiran-2-il, 3aza-tetra-hidropiran-4-il, 3-aza-tetra-hidropiran-5-il, 3-aza-tetra-hidropiran-6il,morfolin-2-il, morfolin-3-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol4-il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, tiopiran-2-il, tiopiran-3-il, tiopiran-4-il, 2-azatiopiran-3-il, 2-azatiopiran-4-il, 2-azatiopiran-5-il, 2azatiopiran-6-il, 3-azatiopiran-2-il, 3-azatiopiran-4-il, 3-azatiopiran-5-il, 3azatiopiran-6-il, 4-azatiopiran-2-il, 4-azatiopiran-3-il, 4-azatiopiran-5-il, 4azatiopiran-6-il, tiolan-2-il, tiolan-3-il, tian-2-il, tian-3-il, tian-4-il, oxazol-2il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, furazan3-il, (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4-oxadiazol)-5-il, (1,2,4-oxadiazol)-3-il, (1,2,4-oxadiazol)-5-il; e tetrazol-5-il); e
- sistemas de anel fundido compreendendo dois ou três ou mais anéis fundidos, ditos anéis podem ser substituídos ou insubstituídos, preferivelmente em que os anéis são selecionados de um, dois, ou mais dos grupos aromáticos acima e grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, (por exemplo, sistemas de anel fundido tal como naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sindaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, indol, indazol, benzimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina, 6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, naftiridina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantiina, e/ou tiantreno);
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 124/270
114 / 166 e em que R63 e R64 são independentemente selecionados de H e os seguintes grupos desde que um de R63 e R64 não seja H:
- um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, pentila e hexila);
- um grupo C1-C6 alquila halogenada, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2F, -CHF2, -CHCl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3 -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, e -CH2CI3);
- um grupo C1-C6 amina primário, secundário ou terciário, linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2-NH2, CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, e -CH2-NPrEt);
- um grupo C3-C8 alquila cíclico subtituído ou insubstituído (como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila);
- um grupo C1-C6 álcool linear ou ramificado substituído ou insubstituído (como -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2CH2OH,
-CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
- um grupo amina ou amido cíclico substituído ou insubstituído (como pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-2-il, piperidin-3il, piperidin-4-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, 2ceto-pirrolidinil, 3-ceto-pirrolidinil, 2-ceto-piperidinil, 3-ceto-piperidinil, 4ceto-piperidinil), 2-ceto-piperazinil, e 3-ceto-piperazinil;
- um grupo aromático substituído ou insubstituído (como Ph-,
2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-,
4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Cl2Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-l2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 125/270
115 / 166 ou 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(NH2)2-Ph-,
2, (3,4,5 ou 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 ou 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-F2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Brz-Ph-, 3,(4 ou 5)-Iz-Ph-, 3,(4 ou 5)-Mez-Ph-, 3,(4 ou 5)-Et2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 ou 5)-Buz-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CN)z-Ph-,
3, (4 ou 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(NHz)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 ou 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-,
2- Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-,
3- (NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3Ph-, 2-CF3O-Ph-, 3-CF3O-Ph-, e 4-CF3O-Ph-);
- um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído tal como um grupo heterocíclico aromático (como piridin-2il, piridin-3-il, piridin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4il, pirimidin-5-il, pirimidin-6-il, tetrazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-
5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, (1,3,4-oxadiazol)-2-il, (1,3,4oxadiazol)-5-il, (1,3-tiazol)-2-il, (1,3-tiazol)-4-il, (1,3-tiazol)-5-il, furan-2-il, e furan-3-il); ou tal como um grupo heterocíclico saturado substituído ou insubstituído (como piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-2il, piperazin-3-il, tetra-hidrofuran-2-il, e tetra-hidrofuran-3-il, tetrahidropiran-2-il, tetra-hidropiran-3-il, tetra-hidropiran-4-il); e
- um grupo onde R63 e R64 formam, juntos, um anel carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, de 3-6 membros (como um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenil, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxetane, tetra-hidrofurano ou tetrahidropirano);
desde que quando um de R63 e R64 é H e o outro é Me, R65 não é 3-MeO-Ph-, e que quando R65 é -Ph, e um de R63 e R64 é H, o outro de R63 e
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 126/270
116 / 166
R64 não é -CH(OH)-Ph.
[00143] Assim, a presente invenção fornece um composto TDO ou
IDO para uso em medicina, cujo composto compreende uma fórmula selecionada de um dos seguintes:
Figure BR112016022785B1_D0162
H 1
Figure BR112016022785B1_D0163
Figure BR112016022785B1_D0164
O
Figure BR112016022785B1_D0165
O
O
HN
O
Figure BR112016022785B1_D0166
HN
N
NH
N H
Figure BR112016022785B1_D0167
NH
N H
Figure BR112016022785B1_D0168
Figure BR112016022785B1_D0169
NH
N H
Figure BR112016022785B1_D0170
Figure BR112016022785B1_D0171
H
H
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 127/270
117 / 166
Cl
Figure BR112016022785B1_D0172
H
Figure BR112016022785B1_D0173
H
Figure BR112016022785B1_D0174
H
Figure BR112016022785B1_D0175
NH
Figure BR112016022785B1_D0176
Figure BR112016022785B1_D0177
Figure BR112016022785B1_D0178
Figure BR112016022785B1_D0179
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 128/270
118 / 166
Figure BR112016022785B1_D0180
O
HN
N H
Figure BR112016022785B1_D0181
HN
Figure BR112016022785B1_D0182
N H
Cl
Figure BR112016022785B1_D0183
O- 29
F
HN
Figure BR112016022785B1_D0184
N H
Cl
Figure BR112016022785B1_D0185
F
HN
Figure BR112016022785B1_D0186
N H
Cl
Figure BR112016022785B1_D0187
Cl
Figure BR112016022785B1_D0188
Cl
HN
Figure BR112016022785B1_D0189
HN
Figure BR112016022785B1_D0190
HN
Figure BR112016022785B1_D0191
O
Figure BR112016022785B1_D0192
Figure BR112016022785B1_D0193
Cl
Figure BR112016022785B1_D0194
Figure BR112016022785B1_D0195
Figure BR112016022785B1_D0196
Figure BR112016022785B1_D0197
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 129/270
119 / 166
Figure BR112016022785B1_D0198
Figure BR112016022785B1_D0199
Figure BR112016022785B1_D0200
Figure BR112016022785B1_D0201
Figure BR112016022785B1_D0202
N H o
HN-S
II
O
Figure BR112016022785B1_D0203
O
Figure BR112016022785B1_D0204
N H
N /
Figure BR112016022785B1_D0205
H
O
Figure BR112016022785B1_D0206
HN
F
N H
Figure BR112016022785B1_D0207
Figure BR112016022785B1_D0208
Figure BR112016022785B1_D0209
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 130/270
120 / 166
Figure BR112016022785B1_D0210
Cl
Cl
Figure BR112016022785B1_D0211
O
HN
Cl
O
Figure BR112016022785B1_D0212
HN
Figure BR112016022785B1_D0213
O
HN
O
Figure BR112016022785B1_D0214
HN
N H
Cl
Figure BR112016022785B1_D0215
HN
Cl
Cl
Figure BR112016022785B1_D0216
O
O
O
N H
HN
HN
HN
Figure BR112016022785B1_D0217
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0218
Figure BR112016022785B1_D0219
O
N HN
H
HN
Cl
Cl
Figure BR112016022785B1_D0220
O
O
O
HN
N H
HN
HN
HN
O—
Cl
Figure BR112016022785B1_D0221
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 131/270
121 / 166
Figure BR112016022785B1_D0222
Cl
Cl
O
Cl
Cl
N
Figure BR112016022785B1_D0223
O
O
HN
O
HN
N—
O
HN
HN
O
N H
N H
N H h2n
Figure BR112016022785B1_D0224
O
HN
N H
Cl h2n
Figure BR112016022785B1_D0225
N H
Figure BR112016022785B1_D0226
O
O
O
HN
N—
HN
N H
HN
O
O
Figure BR112016022785B1_D0227
O
N H
Figure BR112016022785B1_D0228
HN
N H
Cl
Figure BR112016022785B1_D0229
Figure BR112016022785B1_D0230
O
HN
Figure BR112016022785B1_D0231
O—
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 132/270
122 / 166
Cl
Figure BR112016022785B1_D0232
Figure BR112016022785B1_D0233
O
Figure BR112016022785B1_D0234
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0235
102
Figure BR112016022785B1_D0236
Figure BR112016022785B1_D0237
Figure BR112016022785B1_D0238
Cl
100
Figure BR112016022785B1_D0239
HN
N H
Figure BR112016022785B1_D0240
N HN
H
Figure BR112016022785B1_D0241
O 103
Figure BR112016022785B1_D0242
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 133/270
123 / 166
Figure BR112016022785B1_D0243
Cl
Figure BR112016022785B1_D0244
N H
Figure BR112016022785B1_D0245
HN
Figure BR112016022785B1_D0246
/O
Cl
HN
Figure BR112016022785B1_D0247
N H
Figure BR112016022785B1_D0248
111
112
Cl
113
O
O
O
Cl
O
Cl
Cl
F
Figure BR112016022785B1_D0249
114
115
O
O
HN
O
HN
O
HO
118
Cl
O
HN
O
O
N H
N H
N H
Figure BR112016022785B1_D0250
HN
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0251
N H
Figure BR112016022785B1_D0252
N H
120
HN
Figure BR112016022785B1_D0253
Figure BR112016022785B1_D0254
HN
N H
117
119
121
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 134/270
124 / 166
122
Cl
O
Figure BR112016022785B1_D0255
HN
N H
O II
HN—S—
II O
Figure BR112016022785B1_D0256
Cl
Figure BR112016022785B1_D0257
O
HN
N H
Figure BR112016022785B1_D0258
O
HN
N H
124
Ύ
N^N
O
Cl
125
Figure BR112016022785B1_D0259
Cl
Figure BR112016022785B1_D0260
O
O
N H
Figure BR112016022785B1_D0261
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0262
126
Cl
127
HN
Figure BR112016022785B1_D0263
N H
O
Figure BR112016022785B1_D0264
128
129
O
Figure BR112016022785B1_D0265
130
HN
Figure BR112016022785B1_D0266
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 135/270
125 / 166
Figure BR112016022785B1_D0267
Figure BR112016022785B1_D0268
Cl
Figure BR112016022785B1_D0269
Figure BR112016022785B1_D0270
HN
Figure BR112016022785B1_D0271
Cl
Figure BR112016022785B1_D0272
N
HN
Figure BR112016022785B1_D0273
Figure BR112016022785B1_D0274
H
Figure BR112016022785B1_D0275
Figure BR112016022785B1_D0276
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 136/270
126 / 166
147
Figure BR112016022785B1_D0277
Figure BR112016022785B1_D0278
I O=S=O \ N—
O
Figure BR112016022785B1_D0279
HN
N H
149
Figure BR112016022785B1_D0280
Cl
Figure BR112016022785B1_D0281
HN
O
N H
150
151
Figure BR112016022785B1_D0282
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 137/270
127 / 166
Cl
O
159
Cl
O
Cl
Cl
H N
16^ O
Figure BR112016022785B1_D0283
O
O
O
O
O
HN
166
HN
O
168
O
O
170
Cl
N H
N H
H N
N
H
H
HN
Figure BR112016022785B1_D0284
N H
160
HN
Figure BR112016022785B1_D0285
N H
HN
163
165
HN
Figure BR112016022785B1_D0286
O
HN
N H
162
164
Figure BR112016022785B1_D0287
N H
N
Figure BR112016022785B1_D0288
Figure BR112016022785B1_D0289
N H
HN
167
169
O
Figure BR112016022785B1_D0290
172
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 138/270
128 / 166
Figure BR112016022785B1_D0291
Figure BR112016022785B1_D0292
Figure BR112016022785B1_D0293
O
N H
173
174
Figure BR112016022785B1_D0294
/0
HN
Figure BR112016022785B1_D0295
N H
176
Cl
HO
Cl
HO
Figure BR112016022785B1_D0296
178
O
O
O
O
O
Cl
184
O
O
Cl
HN
HO
O
O
HN
187
F
N H
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0297
N H
HN
HN
HN
HN
179
181
183
185
HN
HN
HN
HN
Figure BR112016022785B1_D0298
N H
180
182
186
188
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 139/270
129 / 166
190
Figure BR112016022785B1_D0299
189
Figure BR112016022785B1_D0300
F
Cl
HN
Figure BR112016022785B1_D0301
O
N H
HN
F
Figure BR112016022785B1_D0302
N H
191
Figure BR112016022785B1_D0303
O
Figure BR112016022785B1_D0304
192
F
Figure BR112016022785B1_D0305
196
Figure BR112016022785B1_D0306
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 140/270
130 / 166
Figure BR112016022785B1_D0307
203
Figure BR112016022785B1_D0308
Figure BR112016022785B1_D0309
204
Figure BR112016022785B1_D0310
Figure BR112016022785B1_D0311
206
208
HO
Cl
Figure BR112016022785B1_D0312
O
O
O
N H
HN
211
Cl
Figure BR112016022785B1_D0313
O
HN
N H
212
HN
Figure BR112016022785B1_D0314
N H
Figure BR112016022785B1_D0315
Figure BR112016022785B1_D0316
215
H
216
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 141/270
131 / 166
Cl
HN
Figure BR112016022785B1_D0317
N H
Figure BR112016022785B1_D0318
HN
O
F
N H
217
218
HN
Figure BR112016022785B1_D0319
N H
Figure BR112016022785B1_D0320
O ^N
219
F
Cl
HN
Figure BR112016022785B1_D0321
N H
Figure BR112016022785B1_D0322
220
O
O
N
Figure BR112016022785B1_D0323
N
Figure BR112016022785B1_D0324
O
NH
HN
O
229
N H
Figure BR112016022785B1_D0325
N H
Cl
230
Figure BR112016022785B1_D0326
H
N
231
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 142/270
132 / 166
233
Figure BR112016022785B1_D0327
Cl
O
Figure BR112016022785B1_D0328
N H
NH
Figure BR112016022785B1_D0329
237
Br
H N \ N„
Figure BR112016022785B1_D0330
O
N
H
238
Figure BR112016022785B1_D0331
O
Figure BR112016022785B1_D0332
O
HN
N H
239
O
Cl
NH
Figure BR112016022785B1_D0333
N H
240
Figure BR112016022785B1_D0334
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0335
241
Figure BR112016022785B1_D0336
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0337
242
Figure BR112016022785B1_D0338
Figure BR112016022785B1_D0339
H
243
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 143/270
133 / 166
245
F O
Figure BR112016022785B1_D0340
F
Figure BR112016022785B1_D0341
H
H
247
248
Figure BR112016022785B1_D0342
Figure BR112016022785B1_D0343
F
F
Figure BR112016022785B1_D0344
249
H
Figure BR112016022785B1_D0345
Figure BR112016022785B1_D0346
Figure BR112016022785B1_D0347
254
Figure BR112016022785B1_D0348
255
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 144/270
134 / 166
Figure BR112016022785B1_D0349
NH
257
Cl
Figure BR112016022785B1_D0350
N H
Figure BR112016022785B1_D0351
256
O
Cl
NH
Figure BR112016022785B1_D0352
N H
Figure BR112016022785B1_D0353
O
Cl
O
HN
HN
258
N H
Figure BR112016022785B1_D0354
O
260
O
261
O
Br
262
N
HN
O
O
264
N
N H
HN
HN
HN
259
HN
HN
Figure BR112016022785B1_D0355
N H
Figure BR112016022785B1_D0356
O
Figure BR112016022785B1_D0357
N H
N
Figure BR112016022785B1_D0358
263
265 /
Figure BR112016022785B1_D0359
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 145/270
135 / 166
Figure BR112016022785B1_D0360
[00144] Nos compostos acima, onde a estereoquímica é indicada em um centro quiral, a invenção também inclui ambos dos possíveis enantiômeros isolados e também a mistura racêmica. Além disso, onde uma mistura racêmica é indicada em um centro quiral (como por uma linha ondulada), a invenção também inclui ambos enantiômeros isolados e a mistura racêmica. Além disso, onde nenhuma estereoquímica é dada em um centro quiral, a invenção também inclui ambos enantiômeros isolados e a mistura racêmica. Assim, os compostos da presente invenção se estendem aos enantiômeros isolados, e/ou uma mistura de dois ou mais enantiômeros, e/ou uma mistura de dois ou mais diastereômeros (por exemplo, onde se tem mais de um centro quiral), e/ou uma mistura de dois ou mais epímeros, e/ou misturas racêmicas. Além disto, as fórmulas acima (e todas as fórmulas aqui) são destinadas a representar todas as formas tautoméricas equivalentes à fórmula correspondente.
[00145] No contexto da presente invenção, o uso medicinal não é especialmente limitado, desde que seja um uso que é facilitado pelo efeito inibitório de TDO e/ou de IDO do composto. Assim, os compostos da invenção podem ser para uso em qualquer doença, condição ou distúrbio que pode ser prevenido, melhorado ou tratado usando um inibidor de TDO e/ou
IDO. Tipicamente isto compreende uma condição de doença e/ou um
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 146/270
136 / 166 distúrbio selecionado de: um câncer, uma condição inflamatória, uma doença infecciosa, uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central, doenças coronárias, insuficiência renal crônica, disfunção cognitiva pós-anestesia, uma condição de doença ou distúrbio relacionado à saúde reprodutiva feminina, incluindo contracepção ou aborto, e catarata [00146] Quando a doença, condição ou distúrbio é uma doença, condição ou distúrbio inflamatório, ela não é especialmente limitada, desde que a doença, condição ou distúrbio seja um que possa ser tratado, prevenido ou melhorado usando um inibidor de TDO e/ou IDO. No entanto, tipicamente a condição inflamatória é uma condição relacionada com desregulação de célula B imune, célula T, célula dendrítica, célula exterminadora natural, macrófagos, e/ou neutrófilos.
[00147] Quando a doença, condição ou distúrbio é um câncer, ela não é especialmente limitado, desde que o câncer seja um que possa ser tratado, prevenido ou melhorado usando um inibidor de TDO e/ou IDO. Assim, o câncer pode ser um câncer selecionado de: um tumor sólido ou líquido incluindo câncer do olho, cérebro (tal como gliomas, glioblastomas, medulablastomas, craniofaringioma, ependimoma, e astrocitoma), medula espinhal, rim, boca, lábio, garganta, cavidade oral, cavidade nasal, intestino delgado, colón, glândula paratireoide, vesícula biliar, cabeça e pescoço, mama, osso, duto biliar, cérvix, coração, glândula hipofaríngea, pulmão, brônquio, fígado, pele, ureter, uretra, testículos, vagina, ânus, glândula laríngea, ovário, tireoide, esôfago, glândula nasofaríngea, glândula pituitária, glândula salivar, próstata, pâncreas, glândulas suprarrenais; um câncer endometrial, câncer bucal, melanoma, neuroblastoma, câncer gástrico, uma angiomatose, um hemangioblastoma, um feocromocitoma, um cisto pancreático, um carcinoma de células renais, tumor de Wilms, carcinoma de células escamosas, sarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, rabdomiossarcoma, carcinoma hepatocelular, síndromes hamartoma-tumorais
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 147/270
137 / 166 de PTEN (PHTS) (tal como doença de Lhermitte-Duclos, síndrome de Cowden, síndrome de Proteus, e síndrome tipo Proteus), leucemias e linfomas (tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, leucemia de células pilosas, leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL), leucemia linfocítica granular grande, leucemia de célula T adulta, leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma do manto, linfoma folicular, linfoma de efusão primária, linfoma relacionado a AIDS, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de células B, linfoma de Burkitt, e linfoma de célula T cutâneo). No entanto, quando o composto é um inibidor de IDO, tipicamente (mas não exclusivamente), o câncer é um câncer selecionado de leucemia mieloide aguda (AML), um câncer de pulmão de células pequenas, um melanoma, um câncer de ovário, um câncer colorretal, um câncer de pâncreas, um câncer endometrial, e um papiloma cutâneo. Quando o composto é um inibidor de TDO, tipicamente (mas não exclusivamente) o câncer é um câncer selecionado de I, glioma, e um carcinoma hepatocelular.
[00148] Quando a doença é uma doença infecciosa, ela não é especialmente limitada, desde que a doença seja uma que possa ser tratada, prevenida ou melhorada usando um inibidor de TDO e/ou IDO. No entanto, tipicamente, a doença infecciosa é selecionada de uma infecção bacteriana e uma infecção viral, preferivelmente uma infecção intestinal, sepse e hipotensão induzida por sepse, infecção por HIV e infecção por HCV.
[00149] Quando a doença, condição ou distúrbio é uma doença, condição ou distúrbio do sistema nervoso central, ela não é especialmente limitada, desde que a doença, condição ou distúrbio seja uma que possa ser tratada, prevenida ou melhorada usando um inibidor de TDO e/ou IDO. No entanto, a doença, condição ou distúrbio sistema nervoso central é tipicamente selecionada de esclerose lateral amiotrófica (AML), doença de Huntington,
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 148/270
138 / 166 mal de Alzheimer, dor, um distúrbio psiquiátrico, esclerose múltipla, doença de Parkinson, e diminuição cognitiva relacionada ao HIV.
[00150] Quando a doença, condição ou distúrbio é uma relacionada com saúde reprodutiva feminina, ela não é especialmente limitada desde que a doença, condição ou distúrbio é uma que possa ser tratada, prevenida ou melhorada usando um inibidor de TDO e/ou IDO. Em modalidades típicas a doença, condição ou distúrbio é selecionada de distúrbios ginecológicos, tal como endometrioses. Condições relacionadas à saúde reprodutiva feminina que são incluídas na invenção incluem contracepção e aborto, de modo que os compostos da invenção possam ser usados como um agente contraceptivo e/ou abortivo.
[00151] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto, como definido acima. Embora a composição farmacêutica não seja especialmente limitada, tipicamente a composição ainda compreende um aditivo farmaceuticamente aceitável e/ou excipiente. Em uma composição farmacêutica, o composto como definido acima pode estar presente na forma descrita acima, mas pode alternativamente estar em uma forma apropriada para melhorar a biodisponibilidade, solubilidade e/ou atividade, e/ou pode estar em uma forma apropriada para melhorar a formulação. Assim, o composto pode estar na forma de um sal farmaceuticamente, hidrato, ácido, éster ou outra forma apropriada alternativa. Tipicamente, a composição é para o tratamento de uma doença, condição ou distúrbio como definido acima. Em alguns casos, o composto pode estar presente na composição como um sal farmaceuticamente aceitável, ou outra forma alternativa do composto, a fim de melhorar a composição farmacêutica.
[00152] Em algumas modalidades a composição farmacêutica é uma composição para tratamento de um câncer, ainda compreendendo um outro agente para tratamento de câncer. O outro agente para tratamento de câncer
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 149/270
139 / 166 não é especialmente limitado, desde que ele proporcione alguma utilidade para o tratamento de câncer. No entanto, tipicamente o outro agente para tratamento de câncer é selecionado de agentes antimicrotúbulos, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores de topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores da via de transdução de sinal, inibidores de angiogênese de tirosina-quinase não receptora, agentes imunoterapêuticos, agentes proapoptóticos e inibidores de sinalização de ciclo celular. Um agente imunoterapêutico pode consistir de, não é limitado a uma vacina anti-tumour, um vírus oncolítico, um anticorpo estimulador imune tal como anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL-1, anti-OX40, anti-41BB, anti-CD27, anti- anti-CD40, anti-LAG3, anti-TIM3, e anti-GITR, um adjuvante novo, um peptídeo, uma citocina, uma terapia de célula T receptora de antígeno quimérico (CAR-T), um modulador imune de pequena molécula, moduladores do microambiente tumoral, e agentes antiangiogênicos.
[00153] Ainda previsto pela invenção é um método de tratamento de uma doença e/ou uma condição e/ou um distúrbio, cujo método compreende administrar a um paciente um composto ou uma composição como definido acima. O método é tipicamente um método para tratamento de qualquer condição de doença ou distúrbio mencionada aqui. Em modalidades típicas, o método é um método para tratamento de um câncer. Preferivelmente tal método compreende a administração a um paciente de um composto ou uma composição, como definido acima, e um outro agente para tratamento de câncer como definido acima. O composto ou composição e o outro agente podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente, dependendo dos agentes e pacientes envolvidos, e o tipo de câncer indicado.
[00154] Tipicamente, em todas as modalidades da invenção, tanto acima como abaixo, o paciente é um animal, tipicamente um mamífero, e
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 150/270
140 / 166 mais tipicamente um humno.
[00155] Ainda previsto pela invenção é um método de síntese de um composto como definido acima, cujo método compreende uma etapa de substituir o substituinte (tipicamente um grupo H) na 2-posição de um composto indol ou azaindol substituído ou insubstituído, ou uma parte do mesmo (tipicamente quando uma amida ou outra reação de copulação é realizada), com um diferente substituinte, e/ou realizar um reação de copulação (como uma reação de copulação de amida) em um substituinte na posição 2.
[00156] Além dos compostos para uso em medicina, a presente invenção, e em particular o método sintético, fornece compostos que não são previamente conhecidos, tais compostos selecionada de uma das seguintes:
O
Figure BR112016022785B1_D0361
N NH H
Figure BR112016022785B1_D0362
nn
H
F
F
Figure BR112016022785B1_D0363
O
O
O
HN
N H
HN
HN compreendendo a
Figure BR112016022785B1_D0364
N H
O
NH
Figure BR112016022785B1_D0365
=N
F
F
F
Figure BR112016022785B1_D0366
O
O
O
HN
N \ fórmula
HN
Cl
Figure BR112016022785B1_D0367
O
HN
N H
Cl
Figure BR112016022785B1_D0368
O
HN
N H > 49
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 151/270
141 / 166
Figure BR112016022785B1_D0369
O
Figure BR112016022785B1_D0370
Figure BR112016022785B1_D0371
Figure BR112016022785B1_D0372
Figure BR112016022785B1_D0373
O
N HN AJ
H
F 61
Figure BR112016022785B1_D0374
Figure BR112016022785B1_D0375
F = 63
Figure BR112016022785B1_D0376
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 152/270
142 / 166
Figure BR112016022785B1_D0377
Cl
Figure BR112016022785B1_D0378
Figure BR112016022785B1_D0379
O
O
HN
O
N H
Figure BR112016022785B1_D0380
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 153/270
143 / 166
Cl
Figure BR112016022785B1_D0381
O
HN
N H
N—
O
Figure BR112016022785B1_D0382
HN
N H
O
Cl
Figure BR112016022785B1_D0383
Figure BR112016022785B1_D0384
O—
Cl
Figure BR112016022785B1_D0385
O
Figure BR112016022785B1_D0386
Figure BR112016022785B1_D0387
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0388
Figure BR112016022785B1_D0389
Cl
100
Figure BR112016022785B1_D0390
N HN
H
Figure BR112016022785B1_D0391
O
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0392
O 103
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 154/270
144 / 166
Figure BR112016022785B1_D0393
Figure BR112016022785B1_D0394
Figure BR112016022785B1_D0395
111
Cl
Figure BR112016022785B1_D0396
N H
Figure BR112016022785B1_D0397
HN
112
Cl
HN
Figure BR112016022785B1_D0398
N H
Figure BR112016022785B1_D0399
113
Figure BR112016022785B1_D0400
114
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 155/270
145 / 166
Cl
Figure BR112016022785B1_D0401
H
118
Cl
HO
119
120
Figure BR112016022785B1_D0402
N
O
Figure BR112016022785B1_D0403
HN
N H
N I O
Cl
121
O
Figure BR112016022785B1_D0404
HN
N H
O
II HN—S—
II O
122
Figure BR112016022785B1_D0405
O
123
Cl
Figure BR112016022785B1_D0406
HN
N H
125
Figure BR112016022785B1_D0407
Cl
Cl
Cl
Figure BR112016022785B1_D0408
O
O
O
N H
HN
127
124
HN
Figure BR112016022785B1_D0409
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0410
N H
126
128
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 156/270
146 / 166
Cl
Figure BR112016022785B1_D0411
N
O
Figure BR112016022785B1_D0412
N H
N i O
129
Figure BR112016022785B1_D0413
HN
Figure BR112016022785B1_D0414
Figure BR112016022785B1_D0415
Cl
Figure BR112016022785B1_D0416
HN
Figure BR112016022785B1_D0417
N^O
N
O
Cl
O
Cl
N H
Figure BR112016022785B1_D0418
133
O
O
HN
N H
N H
N H
135
HN
HN
134
136
Figure BR112016022785B1_D0419
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 157/270
147 / 166
Cl
Figure BR112016022785B1_D0420
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0421
Figure BR112016022785B1_D0422
H
O
Figure BR112016022785B1_D0423
141
Figure BR112016022785B1_D0424
142
143
144
O
145
N H
Figure BR112016022785B1_D0425
HN
146
Cl
Figure BR112016022785B1_D0426
150
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 158/270
148 / 166
Cl
O
154
Cl
O
153
Cl
F
Figure BR112016022785B1_D0427
O
O
156
O
O
157
N H
N H
HN
HN
HN
155
HN
HN
HN
158
Figure BR112016022785B1_D0428
161
Figure BR112016022785B1_D0429
H
Figure BR112016022785B1_D0430
166
168
Figure BR112016022785B1_D0431
Figure BR112016022785B1_D0432
Figure BR112016022785B1_D0433
167
Figure BR112016022785B1_D0434
169
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 159/270
149 / 166
Figure BR112016022785B1_D0435
Figure BR112016022785B1_D0436
Figure BR112016022785B1_D0437
Figure BR112016022785B1_D0438
Cl
176
Figure BR112016022785B1_D0439
O
O
HN
HN
F
179
N
H
N H
180
Figure BR112016022785B1_D0440
181
Figure BR112016022785B1_D0441
182
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 160/270
150 / 166
Figure BR112016022785B1_D0442
HN
F
Figure BR112016022785B1_D0443
F
N H
Figure BR112016022785B1_D0444
O n/S'
189 0
Figure BR112016022785B1_D0445
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0446
Figure BR112016022785B1_D0447
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 161/270
151 / 166 /
N-N
Figure BR112016022785B1_D0448
Figure BR112016022785B1_D0449
HN
Figure BR112016022785B1_D0450
O
N H
Cl
Figure BR112016022785B1_D0451
N H
197
198
Cl
O
ON·
Figure BR112016022785B1_D0452
—N
HN
N H
199
Cl
Cl
F
Figure BR112016022785B1_D0453
O
201
HN
O
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0454
N H
203
Figure BR112016022785B1_D0455
Figure BR112016022785B1_D0456
O
Cl
Cl
Cl
Figure BR112016022785B1_D0457
O
O
HN
202
F
HN
O
F
206
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0458
N H
Figure BR112016022785B1_D0459
200
204
Figure BR112016022785B1_D0460
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 162/270
152 / 166
Cl
216
Figure BR112016022785B1_D0461
Figure BR112016022785B1_D0462
N H
Figure BR112016022785B1_D0463
HN
O
213
Cl
Figure BR112016022785B1_D0464
O
HN
N H
Cl
HN
Figure BR112016022785B1_D0465
N H
O i
Figure BR112016022785B1_D0466
HN
Figure BR112016022785B1_D0467
O
Figure BR112016022785B1_D0468
O i ^N
Cl
Cl
Figure BR112016022785B1_D0469
O
HN
N H
215
217
214
HN
N
Figure BR112016022785B1_D0470
O
N H
F
Figure BR112016022785B1_D0471
O
F
N H
F
Cl
Figure BR112016022785B1_D0472
N
N
Figure BR112016022785B1_D0473
HN
Figure BR112016022785B1_D0474
N H
N=
Figure BR112016022785B1_D0475
O
223
HN
Figure BR112016022785B1_D0476
HN
Figure BR112016022785B1_D0477
218
220
Cl
Figure BR112016022785B1_D0478
O
HN
N H
224
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 163/270
153 / 166
Figure BR112016022785B1_D0479
N
Figure BR112016022785B1_D0480
Cl
230
232
Figure BR112016022785B1_D0481
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 164/270
154 / 166
Figure BR112016022785B1_D0482
Figure BR112016022785B1_D0483
Figure BR112016022785B1_D0484
242
Figure BR112016022785B1_D0485
H
243
Figure BR112016022785B1_D0486
F
H
244
246
HN
Figure BR112016022785B1_D0487
N H
Figure BR112016022785B1_D0488
O
245
F
Figure BR112016022785B1_D0489
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0490
247
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 165/270
155 / 166
HN
Figure BR112016022785B1_D0491
Figure BR112016022785B1_D0492
249
F
Figure BR112016022785B1_D0493
N H
Figure BR112016022785B1_D0494
248
Figure BR112016022785B1_D0495
F
Figure BR112016022785B1_D0496
H
O
Figure BR112016022785B1_D0497
O
Cl
Figure BR112016022785B1_D0498
O
HN
254
NH
Cl
256
Cl
N H
N H
Figure BR112016022785B1_D0499
H
255
O
NH
Figure BR112016022785B1_D0500
N H
257
Figure BR112016022785B1_D0501
Figure BR112016022785B1_D0502
259
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 166/270
156 / 166
Cl
Br
Figure BR112016022785B1_D0503
Figure BR112016022785B1_D0504
Figure BR112016022785B1_D0505
HN
Figure BR112016022785B1_D0506
N H \ Nx
N
Figure BR112016022785B1_D0507
O
262
Figure BR112016022785B1_D0508
263
Figure BR112016022785B1_D0509
264
Cl
266
Figure BR112016022785B1_D0510
N H / N ?N
H N
Figure BR112016022785B1_D0511
268
Figure BR112016022785B1_D0512
O
N H
HN
Figure BR112016022785B1_D0513
Figure BR112016022785B1_D0514
O
N H
Figure BR112016022785B1_D0515
H
HN
Figure BR112016022785B1_D0516
N H
Figure BR112016022785B1_D0517
Figure BR112016022785B1_D0518
N H
O
O
F
Figure BR112016022785B1_D0519
O
HN
N H
271
HN
Figure BR112016022785B1_D0520
Cl
273
265 z
N \ N
267 /
N ?N
H N
Figure BR112016022785B1_D0521
269
270
Figure BR112016022785B1_D0522
N H
Figure BR112016022785B1_D0523
N H
O
HN
Figure BR112016022785B1_D0524
HN
272
O O 274
F
F
Figure BR112016022785B1_D0525
H
275 [00157]
Em alguns casos, as fórmulas acima (e todas as fórmulas aqui
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 167/270
157 / 166 apresentadas) são mostradas em forma não estereoisomérica, em outros casos em forma estereoisomérica, e ainda em outros casos mostradas em um modo para indicar ambos os enantiômeros (usando uma linha ondulada). Para evitar dúvidas, no presente contexto, uma única fórmula é destinada a representar todos os estereoisômeros possíveis de uma estrutura particular, incluindo todos os enantiômeros isolados correspondendo à fórmula, todas as misturas possíveis de enantiômeros correspondendo à fórmula, todas as misturas possíveis de diastereômeros correspondendo à fórmula, todas as misturas possíveis de epímeros correspondendo à fórmula, e todas as misturas racêmicas possíveis correspondendo à fórmula. Além disso as fórmulas acima (e todas as fórmulas aqui) se destinam a representar todas as formas tautoméricas equivalentes à fórmula correspondente.
[00158] Além dos compostos acima que não são previamente conhecidos, a presente invenção, e em particular o método sintético, fornece outros compostos compreendendo à formula selecionada de um dos seguintes:
Figure BR112016022785B1_D0526
[00159] Estes compostos foram previamente sintetizados como misturas racêmicas, mas não como enantiômeros isolados ou outras misturas de estereoisômeros que não são racêmicas. Assim, a invenção se estende a tais compostos em que o composto pode compreender um enantiômero isolado correspondendo à fórmula, ou pode compreender uma mistura não racêmica de enantiômeros correspondendo à fórmula, uma mistura de diastereômeros correspondendo à fórmula, e/ou uma mistura de epímeros correspondendo à fórmula.
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 168/270
158 / 166 [00160] A invenção será agora descrita em maiores detalhes, a título de exemplo apenas, com referência às seguintes modalidades específicas. EXEMPLOS [00161] Os compostos exemplares da invenção foram preparados e testados para determinar seu efeito como inibidores de TDO e/ou de IDO.
Estes foram comparados com o composto de referência REF:
Figure BR112016022785B1_D0527
Sintése exemplar de compostos da invenção [00162] Como foi mencionado, os compostos da invenção podem ser sintetizados usando reações de copulação conheidas e materiais de partida que são pontamente disponíveis. As sínteses exemplares dos dois compostos da invenção são mostradas abaixo.
[00163] Composto 48 foi sintetizado de acordo com a seguinte via:
Figure BR112016022785B1_D0528
Composto 141 foi sintetizado de acordo com a seguinte via:
[00164]
Figure BR112016022785B1_D0529
N---Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 169/270
159 / 166
Testes [00165] Dois diferentes tipos de teste foram empregados: 1. Um teste de copulação bioquímico de TDO e IDO que utilizou enzimas TDO e IDO purificadas e produzidas de modo recombinante em combinação com a enzima formamidase. Este sistema de enzima copulado mostrou conversão de N-formilquineurenina produzida por atividade TDO ou IDO em quinurenina que foi então, quantificada por fluorescência após a adição de reagente de Erhlich. 2. Um teste com base em células para detectar o efeito dos compostos de teste sobre a produção de quinurenina em dois tipos de células de câncer diferentes. Este teste utilizou células de câncer que expressaram ou TDO ou IDO, e como tal foi usado como um meio de teste de atividade de composto nestas duas enzimas m um contexto com base em células. Os protocolos para estes são especificados abaixo.
Testes bioquímicos para TDO [00166] 2 μΜ de proteína humana TDO foram pré-incubados durante minutos em RT com compostos de teste na presença de 50 mM KH2PO4, pH 7,0, 0,5 mM EDTA, 0,5 mM EGTA, 0,05% Triton X-100, 20 mM ascorbate, 500 U/ml catalase, 10 μM azul de metileno em RT em uma placa de 384 cavidades. 0,05 μg/μl quinurenina formamidase e 330 μM ou 178 μM L-triptofano foram adicionados e os testes foram incubados em temperatura ambiente (RT) durante 17 min. Testes foram parados e o nível de quinurenina foi determinado por incubação com Reagente de Ehrlich a uma concentração final de 1,33% em RT durante 5 min. A intensidade de fluorescência foi lida a 475 nm/530 nm.
Testes bioquímicos para IDO [00167] 0,17 μM de proteína humana IDO foram pré-incubados durante 10 min ou 120 min em RT com compostos de teste na presença de mM KPO4, pH 7,0, 0,5 mM EDTA, 0,5 mM EGTA, 0,05% Triton X-100, mM ascorbato, 500 U/ml catalase, 10 μM azul de metileno em RT em uma
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 170/270
160 / 166 placa de 384 cavidades. 0,05 pg/μΐ quinurenina formamidase e 45 μΜ ou 121 μM L-triptofano (L-Trp) foram adicionados e os testes foram incubados em RT durante 17 min. Testes foram parados e o nível de quinurenina foi determinado por incubação com reagente de Ehrlich a uma concentração final de 1,33% em RT durante 5 min. A intensidade de fluorescência foi lida a 475 nm/530 nm.
Testes com base em células de TDO e IDO [00168] Glioblastoma humano A172 (ATCC) foi cultivado em meio DMEM + 2 mM L-glutamina suplementado com 10% soro bovino fetal e células de adenocarcinoma ovariano SKOV-3 (ATCC) foram cultivados em meio McCoys 5A + L-glutamax suplementado com 15% soro bovino fetal. No dia do teste, as células foram destacadas usando tripsina-EDTA (0,25% v/v), re-colocadas em suspensão em um meio de teste (livre de vermelho fenol RPMI 1640 + L-glutamina suplementado com 10% soro bovino fetal dialisado). Células A172 foram semeadas a 30K células por cavidade e células SKOV-3 a 40K células por cavidade em placas de 96 cavidades contendo amostras de teste/controle de veículo juntos com 500 μΜ L-Trp. As células foram, então, incubadas durante 48 h a 37°C, 5% CO2. Em células SK-OV-3, IFNy foi também adicionado a 500 ng/ml durante as 48 h de incubação a fim de induzir a expressão de IDO. As placas foram centrifugadas e o sobrenadante foi removido e incubado durante 5 min na presença de reagente de Erhlich a 1%. Os níveis de quinurenina foram, então, quantificados por medição da absorbância a 490 nm.
[00169] Os valores de pIC50 para vários dos compostos de teste são mostrados em Tabela 1.
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 171/270
161 / 166
Tabela 1 - Valores de pIC50 para a inibição de IDO (células SKOV-3) e
TDO (células A172) determinados para os compostos de teste
Composto Teste celular TDO (A172) Teste celular IDO (SKOV3)
1 - ++
2 - ++
3 - +++
4 + ++
5 - +
6 + +
7 - +++
8 - +
9 - +++
10 + -
11 ++ ++
12 - +++
13 - +
14 - ++
15 ++ +++
16 + +++
17 + +++
18 - +++
19 - +++
20 - +
21 - ++
22 + ++
23 - +++
24 + ++
25 +++ +++
26 ++ +++
27 - ++
28 - +
29 - +
30 - +
31 - +
32 - ++
33 - ++
34 - +++
35 - +
36 + +++
37 - +
38 + ++
39 - ++
40 ++ +
41 - +++
42 - ++
43 ++ +++
44 + +++
45 - +
46 - ++
47 ++ ++
48 ++ +++
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 172/270
162 / 166
49 + ++
50 +++ +++
51 - +++
52 + +
53 - +
54 - +
55 + -
56 + +
57 + -
58 - ++
59 - +
60 + +
61 +++ +++
62 +++ +++
63 + +
64 ++ ++
65 - +++
66 - ++
67 ++ +
68 ++ +++
69 ++ +++
70 ++ +++
71 + +++
72 - +++
73 - +
74 - +
75 - +++
76 - +
77 + +++
78 + ++
79 - +
80 - ++
81 - +
82 +++ +++
83 - +++
84 ++ +++
85 ++ ++
86 +++ +++
87 + +++
88 +++ -
89 +++ -
90 - +++
91 - +
92 + +++
93 + +++
94 + ++
95 - +
96 - +
97 + ++
98 - +++
99 + +++
100 ++ +++
101 + +++
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 173/270
163 / 166
102 - +
103 - +++
104 + ++
105 - +++
106 - +
107 - ++
108 - ++
109 - ++
110 - ++
111 - ++
112 - +++
113 - +++
114 - +++
115 + +++
116 ++ -
117 + ++
118 + ++
119 - +
120 - +++
121 - +++
122 - ++
123 + ++
124 - +++
125 + +++
126 - +++
127 - +
128 + +++
129 - ++
130 - ++
131 - +++
132 + +++
133 - +++
134 - +++
135 - +++
136 - +++
137 - +++
138 - +++
139 - +
140 - +++
141 - +++
142 + +++
143 + +++
144 + +++
145 - +++
146 - +++
147 - +++
148 + +++
149 - +++
150 ++ +++
151 - +++
152 - ++
153 - +++
154 - +
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 174/270
164 / 166
155 - +++
156 - +++
157 - ++
158 - +++
159 - ++
160 - +++
161 - +++
162 - ++
163 - +
164 - +++
165 - +
166 - +
167 - ++
168 + +++
169 - ++
170 + +++
171 - +++
172 - +
173 - +++
174 ++ +++
175 - +++
176 - +++
177 - ++
178 - +++
179 - ++
180 - +
181 - +
182 - +++
183 + +++
184 - ++
185 + +
186 - +++
187 - +
188 + +++
189 - ++
190 - +
191 - +++
192 - +
193 - +++
194 - +++
195 - ++
196 - +
197 - +
198 - +++
199 - +++
200 - +++
201 - +
202 - +++
203 + ++
204 - +++
205 - +++
206 - +
207 + +++
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 175/270
165 / 166
208 + +++
209 ++ +++
210 + +++
211 - +
212 + ++
213 - +++
214 - +++
215 - +++
216 - +
217 - +++
218 - +
219 - +++
220 - +++
221 - +
222 - ++
223 - +++
224 ++ ++
225 - +++
226 - +++
227 ++ +++
228 ++ ++
229 +++ +++
230 - +++
231 - +++
232 - +++
233 - +
234 ++ +++
235 - +++
236 - +++
237 - ++
238 - +++
239 - +
240 - +++
241 - +++
242 - +++
243 - +++
244 - +++
245 - +++
246 + +++
247 - +++
248 - +++
249 + +++
250 - +++
251 - +++
252 - +++
253 - +++
254 - +++
255 + +++
256 + +
257 - +++
258 - +++
259 - +++
260 + +++
Petição 870160067969, de 17/11/2016, pág. 176/270
166 / 166
261 - +++
262 - +
263 - +++
264 - +++
265 - +++
266 - +++
267 ++ +++
268 - +++
269 - +++
270 - +++
271 ++ +++
272 - +++
273 - +++
274 - +++
275 - +++
Chave: +++ = pICso > 5,50 ++ = pIC50 5,00 - <5,50 + = pIC50 4,50 - <5,00
- = PIC50 <4,50 [00170] A tabela mostra que um grande número de compostos de teste mostra uma forte função inibitória de TDO e IDO em testes com base em células. Isto se compara com o composto REF, que pontuou e em cada um dos testes, e que é assim rejeitado na presente invenção, porque ele não é ativo para TDO ou IDO.
[00171] Os testes bioquímicos de enzima foram conduzidos de acordo com os protocolos descritos acima, e os resultados confirmaram a atividade bona fide dos compostos como inibidores de enzimas. Compostos 83, 160, 178, 205, 215, 230 e 231 mostraram, todos, um pIC50 no teste hIDO de > 5. Por exemplo, composto 83 mostrou um pIC50 em hIDO de 5,24. Isto se compara com o composto REF, que pontuou <3,9 9 e <3,99 nos testes hTDO e hIDO respectivamente.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir das seguintes fórmulas:
    I
    N
    H
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 8/20
  2. 2 / 11 h
    Η
    H
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 9/20
  3. 3 / 11
    Η
    Η
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 10/20
  4. 4 / 11 h
    h h
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 11/20
  5. 5 / 11 o
    h f
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 12/20
  6. 6 / 11
    Η
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 13/20
  7. 7 / 11 h
    Η h
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 14/20 ho
  8. 8 / 11 hn
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 15/20
  9. 9 / 11
    Η
    O o
    HN
    H
    Cl
    H
    HN
    H
    H
    H
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 16/20
  10. 10 / 11
    2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratamento de uma condição de doença e/ou distúrbio selecionado de: um câncer, uma condição inflamatória, uma doença infecciosa, uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central, doenças coronárias, insuficiência renal crônica, disfunção cognitiva pósanestesia, uma condição de doença ou distúrbio relacionado à saúde reprodutiva feminina, e catarata.
    4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um inibidor de IDO e/ou TDO e o câncer é selecionado de: um tumor sólido ou líquido incluindo câncer do olho, cérebro (tal como gliomas, glioblastomas, medulablastomas, craniofaringioma, ependimoma, e astrocitoma), medula espinhal, rim, boca, lábio, garganta, cavidade oral, cavidade nasal, intestino delgado, colón, glândula paratireoide, vesícula biliar, cabeça e pescoço, mama, osso, duto biliar, cérvix, coração, glândula hipofaríngea, pulmão, brônquio, fígado, pele, ureter, uretra, testículos, vagina, ânus, glândula laríngea, ovário, tireoide, esôfago, glândula nasofaríngea, glândula pituitária, glândula salivar, próstata, pâncreas, glândulas suprarrenais; um câncer endometrial, câncer bucal, melanoma,
    Petição 870190062405, de 04/07/2019, pág. 17/20
  11. 11 / 11 neuroblastoma, câncer gástrico, uma angiomatose, um hemangioblastoma, um feocromocitoma, um cisto pancreático, um carcinoma de células renais, tumor de Wilms, carcinoma de células escamosas, sarcoma, osteossarcoma, Sarcoma de Kaposi, rabdomiossarcoma, carcinoma hepatocelular, síndromes hamartoma-tumorais de PTEN (PHTS) (tal como doença de LhermitteDuclos, síndrome de Cowden, síndrome de Proteus, e síndrome tipo Proteus), leucemias e linfomas (tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, leucemia de células pilosas, leucemia prolinfocítica de células T (TPLL), leucemia linfocítica granular grande, leucemia de célula T adulta, leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma nãoHodgkin, linfoma do manto, linfoma folicular, linfoma de efusão primária, Linfoma relacionado a AIDS, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de células B, linfoma de Burkitt, e linfoma de célula T cutâneo), preferivelmente em que o câncer é um câncer selecionado de leucemia mieloide aguda (AML), um câncer de pulmão de células pequenas, um melanoma, um câncer de ovário, um câncer colorretal, um câncer de pâncreas, um câncer endometrial, e um papiloma cutâneo.
BR112016022785A 2014-04-04 2015-03-19 composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3-dioxigenase (ido), composição farmacêutica, e, uso de composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3dioxigenase (ido) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fabricação de um medicamento BR112016022785B8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1406154.3 2014-04-04
GB201406154A GB201406154D0 (en) 2014-04-04 2014-04-04 Pharmaceutical compound
GB201502156A GB201502156D0 (en) 2015-02-10 2015-02-10 Pharmaceutical compound
GB1502156.1 2015-02-10
PCT/EP2015/055823 WO2015150097A1 (en) 2014-04-04 2015-03-19 Indole derivatives for use in medicine

Publications (4)

Publication Number Publication Date
BR112016022785A2 BR112016022785A2 (pt) 2015-10-08
BR112016022785A8 BR112016022785A8 (pt) 2018-12-11
BR112016022785B1 true BR112016022785B1 (pt) 2019-08-06
BR112016022785B8 BR112016022785B8 (pt) 2020-09-15

Family

ID=52686389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016022785A BR112016022785B8 (pt) 2014-04-04 2015-03-19 composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3-dioxigenase (ido), composição farmacêutica, e, uso de composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3dioxigenase (ido) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fabricação de um medicamento

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10167257B2 (pt)
EP (1) EP3125883B1 (pt)
JP (2) JP6554117B2 (pt)
KR (1) KR20160140892A (pt)
CN (1) CN106715417B (pt)
AU (1) AU2015239886B2 (pt)
BR (1) BR112016022785B8 (pt)
CA (1) CA2944240A1 (pt)
CR (1) CR20160514A (pt)
CY (1) CY1123548T1 (pt)
DK (1) DK3125883T3 (pt)
EA (1) EA032760B1 (pt)
ES (1) ES2823825T3 (pt)
GE (1) GEP20217247B (pt)
HR (1) HRP20201621T1 (pt)
HU (1) HUE052099T2 (pt)
LT (1) LT3125883T (pt)
MA (1) MA39840B1 (pt)
MX (1) MX2016012984A (pt)
NZ (1) NZ725860A (pt)
PL (1) PL3125883T3 (pt)
PT (1) PT3125883T (pt)
RS (1) RS60878B1 (pt)
SI (1) SI3125883T1 (pt)
UA (1) UA121386C2 (pt)
WO (1) WO2015150097A1 (pt)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3125883T3 (da) * 2014-04-04 2020-10-19 Iomet Pharma Ltd Indolderivater til anvendelse i medicin
GB201419579D0 (en) * 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
KR20160066490A (ko) * 2014-12-02 2016-06-10 주식회사 씨앤드씨신약연구소 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
GB201516411D0 (en) 2015-09-16 2015-10-28 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
DK3394033T3 (da) 2015-12-22 2021-01-04 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
WO2017107979A1 (en) 2015-12-24 2017-06-29 Genentech, Inc. Tdo2 inhibitors
CN107619392B (zh) * 2016-07-15 2021-01-01 西华大学 1h-吲唑-4-醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN107033087B (zh) * 2016-02-04 2020-09-04 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
WO2017156181A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
ES2949357T3 (es) 2016-03-09 2023-09-28 Raze Therapeutics Inc Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
EP3884939B1 (en) 2016-03-09 2023-10-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156177A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN109071457A (zh) 2016-03-09 2018-12-21 荷兰转化研究中心有限责任公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂
CN107298650B (zh) * 2016-04-15 2022-11-15 浙江中科创越药业有限公司 杂环羧酸酰胺配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JOP20170131B1 (ar) * 2016-06-10 2021-08-17 Lilly Co Eli مركبات 1-تيترا هيدروبيرانييل كاربونيل -2،3-ديهيدرو -1 h- اندول لعلاج السرطان
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN107674029A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
EP3558985B1 (en) 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MY197501A (en) 2016-12-22 2023-06-19 Incyte Corp Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
US11173145B2 (en) 2017-01-17 2021-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN108689938B (zh) * 2017-04-10 2021-07-30 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
US10543271B2 (en) 2017-05-12 2020-01-28 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
MX2019012038A (es) 2017-05-30 2019-11-18 Bristol Myers Squibb Co Composiciones que comprenden una combinacion de un anticuerpo anti gen 3 de activacion del linfocito (lag-3), un inhibidor de la trayectoria del receptor de muerte programada 1 (pd-1), y un agente inmunoterapeutico.
EA202090485A1 (ru) 2017-08-14 2020-05-27 Эпизайм, Инк. Способы лечения рака путем ингибирования setd2
US11053230B2 (en) 2017-09-01 2021-07-06 Netherlands Translational Research Center B.V. 3-hydroxy-imidazolidin-4-one compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US10927180B2 (en) 2017-10-13 2021-02-23 Harpoon Therapeutics, Inc. B cell maturation antigen binding proteins
WO2019101188A1 (en) * 2017-11-25 2019-05-31 Beigene, Ltd. Novel benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases
WO2019106087A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Syddansk Universitet Ampk inhibitors
WO2019120212A1 (zh) * 2017-12-19 2019-06-27 基石药业（苏州）有限公司 Ido抑制剂
CN111518077B (zh) * 2018-01-17 2021-02-26 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种新型抗肿瘤ido抑制剂的制备方法
SG11202007646UA (en) 2018-02-13 2020-09-29 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP2021518367A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｉｄｏおよびｔｄｏ調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候
US11370758B2 (en) * 2018-03-23 2022-06-28 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. IDO-TDO dual inhibitor and related methods of use
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3790877B1 (en) 2018-05-11 2023-03-01 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020018670A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
JP2021536428A (ja) * 2018-08-14 2021-12-27 エピザイム，インコーポレイティド 置換インドール及びその使用方法
EP3850004A4 (en) * 2018-09-13 2022-09-07 Nkarta, Inc. NATURAL KILLER CELL COMPOSITIONS AND IMMUNOTHERAPY METHODS FOR TREATMENT OF TUMORS
IL297931A (en) 2018-09-25 2023-01-01 Harpoon Therapeutics Inc dll3 binding proteins and methods of use
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
SG11202109057XA (en) 2019-03-05 2021-09-29 Nkarta Inc Cd19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy
EP3936126A4 (en) * 2019-03-07 2022-12-21 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. COMBINATION OF IAP INHIBITOR AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
TW202110801A (zh) * 2019-05-16 2021-03-16 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司 新型醯胺類化合物及其用途
WO2021007521A1 (en) * 2019-07-10 2021-01-14 The Trustees Of Princeton University Method and compounds for treating or preventing autoimmune disorders or immune responses modulated by the expression of ido1
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
CA3151408A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Azaindole carboxamide compounds for the treatment of mycobacterial infections
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
BR112022016573A2 (pt) * 2020-02-19 2022-11-08 Epizyme Inc Inibidores de setd2 e métodos e usos relacionados, incluindo terapias de combinação
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
AU2021306613A1 (en) 2020-07-07 2023-02-02 BioNTech SE Therapeutic RNA for HPV-positive cancer
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
CA3200844A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
TW202227424A (zh) * 2020-11-27 2022-07-16 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 芳基或雜芳基取代５員芳雜環化合物及其用途
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
KR20230152715A (ko) 2021-03-05 2023-11-03 유니버시타트 바셀 Ebv 관련 질환 또는 질병의 치료용 조성물
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
US12012398B2 (en) 2021-07-12 2024-06-18 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators
WO2023285552A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3699123A (en) 1970-03-24 1972-10-17 Sandoz Ltd 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives
US5527819A (en) 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
CA2387016C (en) 1999-10-08 2010-09-28 William H. Miller Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03005610A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
US7129225B2 (en) * 2001-10-22 2006-10-31 The Research Foundation Of State University Of New York Protection against and treatment of hearing loss
US7838542B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008036967A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds as lasy activators
WO2008100867A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
EP2002834A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
JP5362729B2 (ja) 2007-10-04 2013-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
US20100035862A1 (en) 2008-06-25 2010-02-11 Abbott Laboratories Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof
US20110086834A1 (en) 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP2493875B1 (en) 2009-10-27 2014-08-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds as ccr1 receptor antagonists
JP2012107001A (ja) * 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬
WO2012174488A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
CN104603106B (zh) * 2012-09-07 2017-05-10 诺华股份有限公司 吲哚甲酰胺衍生物及其用途
EP2725025A1 (fr) 2012-10-26 2014-04-30 Sanofi Dérives de 1H-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du P2Y12
DK3125883T3 (da) * 2014-04-04 2020-10-19 Iomet Pharma Ltd Indolderivater til anvendelse i medicin

Also Published As

Publication number Publication date
CN106715417B (zh) 2020-01-14
US10167257B2 (en) 2019-01-01
JP6134046B1 (ja) 2017-05-24
MA39840B1 (fr) 2020-10-28
JP2017125006A (ja) 2017-07-20
AU2015239886B2 (en) 2018-02-01
HRP20201621T1 (hr) 2021-03-05
CR20160514A (es) 2017-07-26
AU2015239886A1 (en) 2016-10-20
EA032760B1 (ru) 2019-07-31
EA201692010A1 (ru) 2017-02-28
LT3125883T (lt) 2020-10-26
KR20160140892A (ko) 2016-12-07
MX2016012984A (es) 2017-05-09
JP6554117B2 (ja) 2019-07-31
BR112016022785A2 (pt) 2015-10-08
BR112016022785A8 (pt) 2018-12-11
CA2944240A1 (en) 2015-10-08
JP2017509682A (ja) 2017-04-06
RS60878B1 (sr) 2020-11-30
GEP20217247B (en) 2021-04-26
CY1123548T1 (el) 2022-03-24
BR112016022785B8 (pt) 2020-09-15
PT3125883T (pt) 2020-10-12
CN106715417A (zh) 2017-05-24
EP3125883B1 (en) 2020-08-12
SI3125883T1 (sl) 2021-01-29
DK3125883T3 (da) 2020-10-19
WO2015150097A1 (en) 2015-10-08
MA39840A (fr) 2017-02-08
ES2823825T3 (es) 2021-05-10
HUE052099T2 (hu) 2021-04-28
US20170107178A1 (en) 2017-04-20
NZ725860A (en) 2019-08-30
UA121386C2 (uk) 2020-05-25
EP3125883A1 (en) 2017-02-08
PL3125883T3 (pl) 2021-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112016022785B1 (pt) Composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3-dioxigenase (ido), composição farmacêutica, e, uso de composto inibidor de triptofano-2,3-dioxigenase (tdo) e/ou indoleamina-2,3dioxigenase (ido) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fabricação de um medicamento
US11130738B2 (en) Pharmaceutical compound
EP3082802B1 (en) Tryptophan-2,3-dioxygenase (tdo) and/or indolamine-2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and their use
US10287252B2 (en) Inhibitors of tryptophan-2,3-dioxygenase or indoleamine-2,3-dioxygenase
US10047074B2 (en) Pharmaceutical compound
US10858319B2 (en) Indole derivatives for use in medicine
BR112017009134B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, kit farmacêutico para tratamento de um câncer, e, métodos para tratamento de uma doença e/ou uma condição e/ou um distúrbio e para síntese de um composto

Legal Events

Date Code Title Description
B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B65Y Grant of priority examination of the patent application (request complies with dec. 132/06 of 20061117)
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/03/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/03/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REF. RPI 2535 DE 06/08/2019 QUANTO AO ENDERECO.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2766 DE 09-01-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.