ES2753577T3 - Forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica, los preparados farmacéuticos que la contengan y método de producción - Google Patents

Abstract

Forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica, caracterizada por los valores cristalográficos registrados por medio de diagramas de rayos X de polvo: valores d: 13,131; 7,987; 7,186; 6,566; 6,512; 5,372; 3,994; 3,662; 3,406; 3,288; 3,283; 3,222; 3,215; 3,127; 2,889 y valores 2-theta: 6,73; 11,07; 12,31; 13,48; 13,59; 16,49; 22,24; 24,29; 26,14; 27,10; 27,14; 27,67; 27,72; 28,52; 30,93.

Description

DESCRIPCIÓN

Forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica, los preparados farmacéuticos que la contengan y método de producción

Sector técnico de la invención:

La presente invención consiste en la puesta a disposición de una nueva forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica con propiedades ventajosas, de preparados farmacéuticos que la contengan así como procedimientos para su producción.

La invención consiste especialmente en la puesta a disposición de una nueva forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona con fines médicos.

Trasfondo del descrubrimiento:

Desde hace mucho tiempo se conocen desde el estado de la técnica enlaces químicos de efectos inmunomoduladores. Entre estos enlaces cuenta el 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica. Este enlace

La estructura básica arriba mostrada se denomina luminol. Otros sinónimos comunes son hidrazida de acído 3-aminoftálico, o-aminoftálicohidrazida y hidrazida de ácido o-aminoftálico. Partiendo del estado de la técnica se conoce que las 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales alcalinas cristalizan como sustancias sólidas en diversas formas de hidrato. En el estado actual de la técnica se describen especialmente el dihidrato de sal sódica (RU 2113222 C1) y un trihidrato de sal potásica así como formas mixtas (RU 2211036 C2). Desde publicaciones científicas se conocen además estructuras cristalinas de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales alcalinas, en parte en diferentes grados de hidratación. Estructuralmente caracterizados son un anhidrato de sal potásico, en una sal de litio monohidrato, una sal de rubidio dihidrato, una sal de cesio trihidrato y una sal sódica hexahidrato (vea Guzei et al. (2013): Journal of Coordination Chemistry, 66:21, 3722-3739). La forma dihidrata de la sal sódica tal que dos formas polimorfas anhídricas fueron igualmente estructuralmente caracterizadas. La caracterización fue realizada desde mezclas respectivas de las dos formas anhídricas o de todas las tres formas (vea Rybakov et al. (2014): Crystallography Reports, 59, 383-393).

Se decribieron puras formas cristalinas anhídricas de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica por la primera vez en WO2011/107295 A1 como forma I y forma II. Las formas cristalinas de WO2011/107295 A1 se realizaron por diagramas de difracción de rayos X de polvo que fueron evaluadas en valores D y 2-theta, en que “D” se refiere a las distancias interplanares y “2-theta” a los ángulos 2-theta en grados. La distancia interplanar D (también d) describe la distancia vertical entre dos planos paralelos consecutivos de la red cristalina en un cristal. El ángulo de Bragg theta (0) describe el ángulo característico bajo el cual un rayo X incidente se refleja en un plano de la red de cristall y por lo tanto genera un patrón de diffracción de rayos X. Ambas dimensiones se vinculan por la fórmula de Bragg

nA = 2d sin(0).

Con los valores característicos de d y 0 se decribe un cristal necesaria y suficientemente.

Los valores D fueron indicados en WO2011/107295 A1 con 13,5; 6,9; 5,2; 4,6; 3,9; 3,5; 3,4; 3,3; 3,1 y 3,0 para la forma I; y con 12,9; 7,9; 7,1; 6,5; 5,3; 4,0; 3,7; 3,6; 3,3 und 3,2 para la forma II.

Los ángulos 2-theta- Winkel fueron indicados con

6,5; 12,7; 16,9; 19,3; 22,8; 25,8; 26,6; 27,2; 28,7 y 30,3 para la forma I; y con

6,8; 11,2; 12,5; 13,7; 16,7; 22,4; 24,3; 24,9; 27,2 und 27,8 para la forma II.

Adicionalmente se indicaron las intensidades relativas de los reflejos.

En WO2011/107295 A1 se divulgó también un número de métodos de producción relativamente complejos para la forma I así como para la forma II.

Se sabe que formas cristalinas de una substancia pueden divergir en sus propiedades físicas tal como solubilidad, tasa de disolución y estabilidad (vea Haleblian y McCrone (1969): Journal of Pharmaceutical Sciences, 58:911-929).

Estas propiedades pueden tener una influencia sobre el procesamiento farmacéutico de un principio activo así como su disponibilidad biológica y farmacocinética y por lo tanto su eficacia biológica (vea Griesser (2006) en: Polymorphisms in the Pharmaceutical Industry. Hilfiker (Ed.) 211-234). Es importante para la producción de fármacos que el material de partida sea estable, no higroscópico y controlable en su conducta de sustancia sólida sobre todo el proceso de producción. Además la estabilidad química y la estabilidad de fase sólida (pureza de fase) con una larga vida de almacenamiento de un principio activo son de extraordinaria importancia (vea Miller et al. (2006) en: Polymorphisms in the Pharmaceutical Industry. Hilfiker (Ed.) 385-403). En esto es deseable que las propiedades físicas del príncipio activo se mantienen sobre un período de almacenamiento convenientemente muy prolongado. Esto afecta por ejemplo la higroscopidad, solubilidad o tasa de disolución inicial del principio activo, pero también la pureza de fase.

De gran importancia para el procesamiento farmacéutico y la utilización médica son métodos de producción que facilitan la producción de las formas cristalinas deseadas de manera fiable y reproducible. En la producción de formas cristalinas hay que considerar que deviaciones mínimas en los parametros de producción ya causan cambios en la estructura cristalina del producto y por lo tanto en el resultado pueden llevara otras formas cristalinas o formas mezcladas. Propiedades cambiadas por esto - por ejemplo una eficacia biológica modificada a causa de una solubilidad modificada - pueden llevar a la pérdida de enteros lotes de producción. A veces ya no es posible de producir la forma deseada (vea Ulrich y Jones (2005): Nachrichten aus der Chemie 53:19-23). A parte de la pureza de fase del principio activo y las resultantes posibles modificaciones de eficacia se pueden influenciar de manera desventajosa también otras propiedades importantes para el procesamiento farmacéutico, por ejemplo la aptidud para la compresión de tabletas a causa de un deterioro de la capacidad de deslizamiento o de la velocidad de flujo de la forma cristalina.

5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales alcalinas forman parte del grupo de las aminoftalhidracidas y se describen en la técnica actual como inmunomoduladores con propiedades especiales antiinflamatorias, antioxidativas y antitóxicas (comp. WO2011/107295 A1, US 6,489,326 B1; EP 0617024 B1, US 5,512,573 A, US 5,543,410 A, US 7,326,690 B2).

Las substancias inmunomoduladoras se dividen según sus efectos en inmunosupresoras e inmunoestimulantes (comp. Rote Liste Service GmbH (2014): www.rote-liste.de, acedido en el 02.09.2014). Los preparados correspondientes de efecto exclusivo inmunosupresor o inmuno-estimulante como, por ejemplo, los preparados antagonistas del TNF alfa, inmunosupresores o los preparados inmunoestimulantes de interferón beta causan frecuentemente (por sus efectos especiales) considerables efectos secundarios no deseables en el organismo. Algunas conocidas sustancias inmunosupresoras como, por ejemplo, los antagonistas de TNF alfa adalimumab, inhiben especificamente ciertos mediadores inflamatorios. Semejantes terapias suponen, según se sabe, graves efectos secundarios (comp. Descotes (2008): Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 4:12:1537-1549), ya que los bloqueos de mediadores inflamatorios específicos suponen una intervención grave en el complejo sistema inmunológico. Con adalimumab se manifiestan muchas veces infecciones oportunistas como por ejemplo una septicemia o a veces también linfomas malignos. Como consecuencia de esto, el organismo no puede ya cumplir su función, es decir, reaccionar autónomamente y de un modo fisiológicamente apropiado a estímulos causantes de inflamaciones tanto exógenos como endógenos como, por ejemplo, las infecciones bacterianas. Así, por ejemplo, el empleo de antagonistas TNF alfa es contraindicado en el caso de infecciones graves y esto es especialmente a tener en cuenta en los casos de septicemia y tuberculosis. Así pues, antes de la prescripción de una medicación de este tipo como, por ejemplo, en el tratamiento de la artritis reumatoide, es sumamente aconsejable llevarse una detección de la tuberculosis a cabo. Además Hoffmann (2005: Intensivmed 42:371-377) pudo mostrar manifiestamente que los antagonistas de TNF alfa no son apropiados para el empleo clínico en caso de estados sépticos, pues incluso pueden tener como consecuencia un aumento de la mortalidad.

Las propiedades farmacológicas especiales de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales alcalinas se muestran por el contrario sumamente prácticas a la hora de combatir las llamadas tormenta de citocinas a consecuencia de inmunorreacciones excesivas. Pues, a diferencia de los llamados antagonistas de las citocinas, estas sales carecen prácticamente de efectos secundaros ya que no tiene lugar la inhibición de citocinas particulares sino que éstas se regulan hasta un nivel fisiológico y de este modo se consigue una reacción adecuada del organismo a los gérmenes infecciosos. Correctamente no se debería hablar de inmunomoduladores sino de inmunoreguladores.

Resumen de la invención:

En la producción de fármacos, especialmente en la dosificación de principios activos en preparaciones farmacéuticas la densidad aparente como propiedad de material tiene un papel mayor. En particular, densidades aparentes demasiado bajas pueden causar problemas en el proceso de producción, desde malas propiedades de flujo hasta dificultades en la dosificación precisa. Otro problema frecuente en fármacos, especialmente en principios activos polimórficos, es el mantenimiento de la pureza de fase del principio activo sobre un período prolongado (estabilidad de almacenamiento). Sobre todo en preparaciones farmacéuticas que conllevan el peligro de una humectación del principio activo con disolvente, como puede ser el caso por ejemplo con tabletas, cremas, lociones o emulsiones, el riesgo de una transición de fase sólida es particularmente alto, sobre todo durante la vida útil deseablemente prolongada por motivos económicos.

El cometido de la presente invención fue de proporcionar una nueva forma anhídrica de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica con propiedades ventajosas, particularmente con una estabilidad de almacenamiento mejorada y/o una densidad aparente mejorada, que de este modo se puede utilizar deliberadamente para propósitos médicos, particularmente antiinflamatorios y inmunoreguladores. Además la forma proporcionada debe tener propiedades fisico-químicas que son ventajosas para fármacos producidos, almacenados y/o utilizados de esto individualmente o en combinación.

El cometido se realizó poniendo a disposición un nuevo anhidrato de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica (forma III), la cual, sorprendentemente, partiendo de los datos experimentales, se diferencia, como se ha comprobado, del estado actual de la técnica por sus propiedades físico-químicas y biológicas, en particular también de las formas anhídricas (forma I y forma II) de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica divulgadas en WO2011/107295 A1.

La forma cristalina anhídrica III (forma III) se define, respectivamente, por 15 valores característicos para las distancias interplanares y los ángulos 2-theta (comp. Tab. 1), realizados en un difractograma de rayos X de polvo (Fig. 1): La forma III se define además por una solución estrucural y un refinamiento Rietveld de los dados XRPD por medio de la software TOPAS Academic (Tab. 2) que resultan en la estructura cristalina con motivos correspondientes de empaquetamiento (Fig. 2) así como por un espectro FT-IR de cuerpo sólido (Fig. 3) y por un espectro Raman (Fig. 4).

Las diferencias en las propiedades físicas entre la forma de acuerdo con la invención y las formas ya descritas en el estado actual de la técnica de estados puros de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal anhidrato sódica consisten por ejemplo en la densidad aparente y en la vida de almacenamiento. En respecto a las formas I y II la forma III de acuerdo con la invención se destaca por una densidad aparente más alta así como por una vida de almacenamiento mejorada; en que la densidad aparente de individuales lotes de producción de la forma III de acuerdo con la invención es sobre 150 kg/m3, de preferencia sobre 175 kg/m3 y particularmente preferido sobre 200 kg/m3, y en que la estabilidad de almacenamiento se refiere en particular al mantenimiento de la pureza de fase, de preferencia en situaciones en que puede ocurrir voluntaria o involuntariamente una humectación con solventes, por lo cual ya cuantidades mínimas de solvente pueden efectuar una transición de fase parcial.

Los inventores se pusieron también el cometido de proporcionar uno o más procedimientos que permiten la producción de la nueva forma anhídrica de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica de acuerdo con la invención de manera practicable, económica y reproducible. Los procedimientos divulgados se deben realizar de preferencia sin uso de catalizadores a base de metales pesados y también permitir la producción de la nueva forma cristalina III de manera reproducible en cualquier volumen de producción.

Este cometido se realizó poniendo a disposición los procedimientos de acuerdo con la invención para la producción de la forma cristalina III. En un procedimiento de acuerdo con la invención se produce primeramente una forma cualquiera de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica anhidrato y en seguida se lo disuelve completamente en DMSO (dimetilsulfóxido) bajo agitación. El DMSO se evapora hasta la formación de una suspensión, la suspensión se seca en seguida. Este procedimiento de acuerdo con la invención se puede usar para cualquier volumen de producción. La 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica que se usa como producto de base debería ser de ser posible puro. Se la puede producir por ejemplo por reducción de ácido 3-nitroftálico en medio alcalino con un agente reductor apropiado a través de 3-nitroftálico anhídrido. Etapas de purificación opcionales pueden seguir. Además se presenta un procedimiento particularmente ventajoso para la producción de la forma anhídrica II de de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica (forma II).

La presente invención comprende finalmente el uso de la forma III para fines médicos como agente singular o en combinacíón con un o varios principios activos, así como preparaciones farmacéuticas conteniendo la forma III, sola o en combinacíón con un o varios principios activos.

Descripción detallada:

Si no presentado de otra manera los términos técnicos y ciéntificos usados en la presente invención tienen el sentido que le atribuye el experto en el campo técnico relevante.

Definiciones:

“Forma I" y “Forma II" son formas cristalinas de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica conocidas de WO2011/107295 A1. En favor de una mayor legibilidad se mantienen estas denominaciones.

“Forma III” es la forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica de acuerdo con la invención. El término “medicina” o “uso médico” se refiere a la medicina humana así como a la medicina veterinaria.

El término “principio activo” comprende en un sentido más amplio cada componente farmacéuticamente efectiva de un fármaco. Un principio activo se puede usar solo - como sustancia singular - o en una preparación farmacéutica. Un “organismo” en el sentido de la aplicación es un organismo animal, en particular un humano, un animal doméstico o un animal de granja.

El término “preperación farmacéutica” o “composición farmacéutica” comprende el principio activo de acuerdo con la invención en cualquiera dosificación farmacológicamente apropiada definida y forma galénica con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término puede comprender adermás otros principios activos adicionales, solos o combinados.

El término “excipiente” se usa aquí para describir cada componente de una preparación farmacéutica a parte del principio activo mismo. La selección de un excipiente apropiado depende de factores como modo de administración y dosificación, así como de la actuación sobre la solubilidad y la estabilidad de la preparación por el excipiente mismo. “Excipientes” farmacéuticos son sustancias conocidas al experto o que son a la disposición en obras estándares de la farmacéutica o en farmacopeas oficiales (p.ej. Farmacopea Europea). Ejemplos para excipientes son por ejemplo: vehículos, adyuvantes, aditivos y sustancias adicionales en general, así como en particular agentes de carga (base), recubridores, lubrificantes, deslizantes, agentes desmoldeantes, agentes reguladores del flujo, humectantes, aceleradores de la descomposición, disgregantes, edulcorantes, aromatizantes, correctivos de sabor, saborizantes, conservantes, dispersantes, colorantes, solventes, solubilizantes (agentes humectantes) y retardantes de solución, acelerantes y decelerantes de absorción (fármacos de liberación sostenida), potenciadores de intrusión o potenciadores de penetración (“penetration enhancers"), diluyentes, gelificantes, espesantes, aglutinantes, absorbentes, saborizantes, sabores, antioxidantes, agentes tensioactivos, emulgentes, triglicéridos, ajustantes pH (tampones), engrasantes, viscosizantes, hidrotrópicos y sustancias que generan gas a base de una reacción química con agua.

“Adyuvantes” son excipientes que refuerzan (o pueden reforzar) la acción de un principio activo, tal como solubilizantes, agentes tensioactivos, aceleradores de absorción y de penetración.

Los términos “tampón”, “sistema tampón” y “solución tampón” se refieren a la capacidad de un sistema, especialmente de una solución aquática, de resistir a una modificación de pH por adición de ácido o base o por dilución con un solvente en la medida predefinida por la respectiva capacidad tampón.

El término “disgregante” se refiere a materiales adicionadas a una composición para facilitar su desintegración (p.ej. en tabletas) o su hinchamiento.

[34 El término “aglutinante” se refiere a materiales adicionadas a una composición para facilitar la unión permanente de las sustancias contenidas en la composición, en particular de sustancias sólidas con un fino grado de distribución, o con otra composición o con un lecho.

El término “lubrificante” se refiere a sustancias adicionadas a una forma galénica para facilitar la liberación de tabletas, granulados etc. p.ej. de su molde o tobera de salida al reducir la fricción o la abrasión.

“Deslizantes” son materiales que prohiben el empapamiento y mejoran las propiedades de flujo de las componentes singulares de la composición de manera que el flujo resulte fluida y homogéneamente.

“Colorantes” o también “tintes” son excipientes que prestan un colorido a la composición o loa forma galénica. El término “puro de fase” o “pureza de fase” se refiere a la pureza de fase sólida de un principio activo polimorfo de al menos 90%, de preferencia al menos 95%, particularmente preferido al menos 98%, más preferido al menos 99%.

El término “efecto” describe cada modo de acción intrínsico de un principio activo.

El término “estabilidad de almacenamiento” o “vida de almacenamiento” describe la estabilidad, en particular el mantenimiento de la pureza de fase, de un principio activo como sustancia singular y/o en una preparación farmacéutica.

Nueva forma cristalina III de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica:

La presente invención tiene como sujeto una nueva forma cristalina anhídrica (forma III) de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica caracterizada por un diagrama de difracción de rayos X que se realiza con un difractómetro Bregg-Brentano (STOE STADI P) provisionado con un detector DECTRIS Mythen 1K que usa radiación monocromatizada de cobre Cu K(D1) (monocromador Gel11; longitud de onda A = 1,54187 A) y se manifiesta en valores D o 2-theta (Tabla 1), en que “D” describe las distancias interplanares y “2-theta” los ángulos 2-theta en grados. I/Io indica las intensidades relativas de los reflejos que se presentan en Tabla 1 en porcientos (%=) así como en una clasificación ordinal (rel).

T l 1: V l r D v l r 2-h in n i r l iv II r l f rm III

La forma anhídrica III se caracteriza además por dados cristalográficos (parametros celulares de la unidad celular, sistema cristalino, grupo espacial) (Tabla 2) así como por la estructura cristalina y los motivos de empaquetamiento resultantes, presentado como modelos de barras y esferas y como modelos de espacio lleno (Fig. 2). Mientras los modelos de espacio lleno generan por el relleno del espacio de los átomos una presentación plástica de las moléculas y por lo tanto aclaran su orientación a lo largo de la dirección espacial respectivamente enfocada (ejes de la unidad celular) en la estructura cristalina los modelos de barras y esferas permiten una mejorada visión profunda del interior de la estructura al prescindir de la presentación del relleno del espacio. La resolución de estructura y el refinamiento Rietveld de la estructura cristalina se realizó a base de los dados XRPD, registrados con un difractómetro Bregg-Brentano (STOE STADI P) provisionado con un detector DECTRIS Mythen 1K que usa radiación monocromatizada de cobre Cu K(D1) (monocromador Gel11; longitud de onda A = 1,54187 A) usando la software TOPAS Academic.

Tabla 2: Dados para la resolución de estructura y el refinamiento Rietveld de la forma III a base de dados XRPD

En el caso de experimentos con rayos X el factor de estructura F(000) no dispersivo indica el número de electrones por unidad celular. Los factores de mérito Rp y Rwp al mérito del encajamiento del perfil calculado con el registrado de un XRPD. Rexp representa el valor Rwp el más bajo posible que se puede conseguir usando el modelo de estructura teórico y el número de parametros refinados. Reragg se refiere a la precisión del modelo de estructura refinado en cuanto a las intensidades extraídas.

La forma III de acuerdo con la invención se caracteriza además por un espectro FT-IR de cuerpo sólido que se registró con un espectrómetro FT-IR JASCO FT/IR 6100 equipado con un detector DLATGS. El espectro se presenta por una aplicación gráfica de la transmisión registrada en % en función del correspondiente número de onda cm-1 (Fig. 3)

La forma III de acuerdo con la invención se caracteriza además por un espectro Raman registrado con un espectrómetro LabRam, con una resolución de 2 cm-1, equipado con un láser helio-neón (longitud de onda 628,8 nm) y un objectivo 100x. El espectro se presenta por una aplicación gráfica de la intensidad relativa registrada en % en función del correspondiente número de onda cm-1 (Fig. 4).

] La forma anhídrica de acuerdo con la invención (forma III) se caracteriza preferencialmente por un contenido de agua cristalina de < 0,4%.

Propiedades fisicales ventajosas:

Los inventores encontraron de manera sorprendente que la forma III posee propiedades fisicales positivas para el procesamiento farmacéutico y la utilización, incluído la estabilidad térmica, estabilidad de almacenamiento, solubilidad, densidad aparente, forma cristalina y pureza de fase. Estas son ventajosas para la producción farmacéutica y el procesamiento ulterior en comparación con por ejemplo hidratos (di-, tri- y hexahidrato) en los cuales pueden ocurrir modificaciones en el contenido de agua, causando por ende problemas galénicas, p.ej. por modificaciones en peso del principio activo durante la molturación de tabletas, la encapsulación o la esterilización. Para el uso médico la forma III es ventajosa en frente a las formas mixtas descritas de Rybakov et al. (2014: Crystallography Reports, 59, 383-393), ya que formas de alta pureza se prefieren en la utilización farmacéutica a causa de ser caracterizable y estandarizable. Tiene importancia particular ya que polimorfos diferentes pueden tener propiedades farmacocinéticas diferentes y por lo tanto formas mixtas no pueden garantizar una biodisponibilidad constante.

La forma de acuerdo con la invención permite una diferenciación de las conocidas forma I y II a base de microscopio electrónico de barrido: forma II se caracteriza en particular por cristalitos agujiformes de estructura octaédrica estratificados con varios micrómetros en longitud. En el MEB de la forma I se muestran en su mayoría cristalitos morfológicamente irregulares con aristas redondeadas que se aglomeran de manera polviforme. La forma III de acuerdo con la invención muestra igualmente más bién cristalitos agujiformes, pero en contraste con la forma II estos cristalitos tienen en sus puntas unos aristas redondeadas (Fig. 5).

De su forma cristalina resultan propiedades ventajosas de la forma de acuerdo con la invención para el procesamiento farmacéutico: de este modo la forma II y la forma III están mas apropiadas para la molturación de tabletas directa a causa de la forma agujiforme de sus partículos cristalinos. Ya que los cristalitos de la forma III de acuerdo con la invención son claramente más pequeños que aquellos de la forma II tienen una densidad aparante más alta - en analogía a la forma I - y por lo tanto también una filtrabilidad mejorada que en el caso de la forma II. También la densidad aparente de la forma III de acuerdo con la invención es mucho más alta que aquella de la forma II (vea Ejemplo 1).

Por esto se puede constatar que la forma III de acuerdo con la invención combina las ventajas respectivas de la forma II en frente a la forma I y de la forma I en frente de la forma II. De este modo la forma III posee propiedades físicas de gran ventaja en la producción técnica de fármacos, particularmente en la producción de preparaciones sólidas tal como tabletas, cápsulas y pólvora. Pero también en el marco de la producción de preparaciones líquidas estas propiedades ofrecen ventajas a causa de una manejabilidad mejorada del principio activo de acuerdo con la invención en el proceso de producción. Hay que destacar el llamado índice de Hausner, el cociente entre el volumen aparente y el volumen compactado. Lo más que el índice de Hausner se acerca a 1 lo menos hay que expectar problemas en el control de la precisión de dosificación. Particularmente en principios activos con un alto volumen aparente, es de decir con una pequeña densidad aparente, hay que expectar una diferencia marcada entre el volumen aparente y el volumen compactado, y el índice de Hausner es correspondientemente alto. Otras etapas que se ponen necesarias en la producción ulterior tal como la molienda, la trituración por corriente de aire o el cribado son por ende innecesarias para la forma III de acuerdo con la invención. El proporcionamiento de equipamiento apropiado para esto según las prácticas BPF se suprime y se economiza tiempo de producción, normalmente caro. Esto es una clara ventaja económica.

Como ya divulgado en WO2011/107295 A1 para las formas anhídricas forma I y forma II también la forma anhídrica de acuerdo con la invención tiene una termoestabilidad muy alta con temperaturas de descomposición claramente más altas de 300°C. Por tanto la descomposición de la forma III se efectua solo a partir de una temperatura de 391,7°C ± 10°C. Se determinó usando la termogravimetría simultánea - análise térmica diferencial en un Linseis L81-077 combinado con mediciones de espectrometría de masas en un Netzsch STA 449 C (termobalance) con acoplamiento MS y FT-IR sobre 30-600°C en aire sintética (4 N² : 1⁰²) y una tasa de calentamiento de 10°C/min. Los dados se evaluaron con la software de fábrica Proteus.

Los dados termoanalíticos confirman la presunción de los inventores que la forma cristalina III tiene igualmente a las formas I y II propiedades ventajosas en frente al dihidrato en respecto a estabilidad y vida de almacenamiento, el que muestra un cambio de estado sólido a 85°C (WO2011/107295 A1). También para otros hidratos (p.ej. trihidrato, hexahidrato) se puede presumir que un cambio de stado sólido ya comienta con temperaturas debajo de 100°C. Esta característica favorece además el procesamiento farmacéutico de la forma cristalina de acuerdo con la invención al volverla invulnerable a etapas de producción con alta entrada de energía, tal como la esterilización o la molienda. En una producción de principio activo que permite una esterilización terminal se suprimen las prácticas BPF de una producción estéril cerrada en todas las etapas de producción. Esto es una ventaja significante en términos de costes.

Las formas individuales se diferencian también por una diferente coordinación estequiométrica del catión de sodio con 6 aniones de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona. Mientras en la forma I un catión de sodio está coordinado con 6 aniones de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en total en un prisma trigonal hay solamente 5 aniones de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en las formas II y III.

A base de las reglas de Pauling (comp. Linus Pauling (1929): Journal of the American Chemical Society, 51, 1010-1026) se pueden hacer afirmaciones sobre entre otros la estabilidad de estructuras cristalinas iónicas. La tercera regla dice que la presencia de aristas y en particular caras comunes disminuye la estabilidad en poliedros de coordinación. El contexto de esto es la repulsión electrostática de cationes que aumenta al diminuir la distancia. Por tanto una comparticón de caras de los poliedros de coordinación de cationes vecinos en una estructura cristalina lleva a una distancia disminuida entre estos que una compartición de aristas o una compartición de vértices de los poliedros de coordinación.

En la forma I un catión de sodio se coordina con 6 aniones de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en total en un prisma trigonal. Esta coordinación lleva a una compartición de caras entre dos prismas contíguos, respectivamente, y a una distancia efectiva de 3,395 A entre dos cationes de sodio vecinos. En las formas II y III un catión de sodio se coordina con solamente 5 aniones de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona con una compartición de aristas con dos poliedros directamente contiguos, respectivamente. Esto lleva a una distancia efectiva de 3,510 A entre dos cationes de sodio contiguos en la forma II y de 3,578 o 3,595 A entre dos cationes de sodio contiguos en la forma III, respectivamente.

Partiendo de la tercera regla de Pauling y las distancias efectivas de los cationes de sodio en las respectivas estructuras cristalinas se puede presumir entonces que la coordinación de la forma III es más estable que las coordinaciones respectivas de la forma II y de la forma I.

Además se muestra que la forma cristalina III es sustancialmente estable en respecto a una modificación del contenido de agua de manera que problemas galénicas como consecuencia de modificaciones del peso del principio activo en el procesamiento farmacéutico ulterior (p.ej. en la compresión de tabletas, encapsulación etc.) ocurren claramente con menor frecüencia.

Además la nueva forma cristalina representa una ventaja en frente al estado actual de la técnica ya que la menor solubilidad maximal (Ejemplo 2) ofrece ventajas donde se procura una liberación controlada del principio activo. Por lo tanto la forma III está especialmente apropiada para el uso en preparaciones farmacéuticas para aplicaciones orales y tópicas, particularmente tabletas, cápsulas, cremas, pólvoras y específicas formas galénicas de liberación controlada para aplicaciones en que se desea una liberación retardada del principio activo.

A base de los resultados de los experimentos de suspensión (“slurry”) (Ejemplo 3) se puede asumir que la forma III es más estable bajo condiciones de almacenamiento usuales a temperatura ambiente en cuanto a procesos de modificación que la forma I y la forma II. Según BPF tales procesos de modificación solamente deberían ocurrir en menor medida por período o mejor de ninguna manera. A base de esta ventaja se aumenta significativamente la vida de almacenamiento (shelf life) de un medicamento conteniendo la forma III, lo que claramente aumenta el valor para la industría farmacéutica en cuanto a la producción y/o la distribución. Además las exigencias a los requisitos técnicos para el almacenamiento se disminuyen.

Ejemplo 1: Densisdad aparente

Con el fin de comparación de la densidad aparente se produjeron formas puras del dihidrato y de las formas I, II y III. Como material de partida para las recristalizaciones sirvió la forma anhídrica I de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica, producida de acuerdo con las especificaciones de producción: Para la producción del dihidrato se disolvieron 10 g de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica en 100 ml H²O (desionizada) bajo agitación a temperatura ambiente hasta que aparentemente ya no hubo enturbiamiento. En seguida 900 ml de 2-propanol se adicionaron a la solución. Después de un enturbiamiento de la solución se agitó la suspensión resultante para 4 h más. La suspensión se filtró bajo vacío usando un embudo Büchner. El sólido cristalino restante se secó a temperatura ambiente hasta alcanzar la constancia de masa.

La producción de la forma I de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se realizó al disolver 10 g de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica en 100 ml H²O (desionizada) bajo agitación a temperatura ambiente hasta que aparentemente ya no hubo enturbiamiento. En seguida se adicionaron 900 ml de 2-propanol para la disolución. Después de un enturbiamiento de la solución se filtró imediatamente la suspensión generada bajo vacío usando un embudo Büchner. El sólido cristalino restante se secó a temperatura ambiente hasta alcanzar la constancia de masa.

La producción de la forma II de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se realizó conforme al Ejemplo de producción 4 al disolver 10 g de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica en 100 m1H²O (desionizada) bajo agitación a temperatura ambiente hasta que aparentemente ya no hubo enturbiamiento. Se adicionaron 900 ml de 2-propanol para la disolución. Después de un enturbiamiento de la solución se agitó la suspensión generada para 4 h más. La suspensión se filtró bajo vacío usando un embudo Büchner. El sólido cristalino restante se secó a 60°C en una estufa de secado hasta alcanzar la constancia de masa.

La producción de la forma III de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se realizó conforme al Ejemplo de producción 2, modo de ejecución 1. 10 g de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se disolvieron en 3,3 l de DMSO bajo agitación a temperatura ambiente hasta que a simple vista ya no se pudo ver un enturbiamiento. Bajo vacío (8x10-3 mbar ± 1x10-3 mbar) a 90°C se continuó a agita la solución hasta la formación de una suspensión. La suspensión se secó bajo vacío (8x10-3 mbar ± 1x10-3 mbar) a 90°C hasta la formación de un sólido. El sólido se suspendió con 2-propanol y se filtró bajo vacío usando un embudo Büchner. Se lavó posteriormente dos veces con 2-propanol. En seguida el sólido cristalino fue desecado a 50°C en una estufa de secado hasta alcanzar la constancia de masa.

Después del desecado todas las formas producidas se sacudieron para 1 minuto en un agitador vórtex para dejar desintegrar aglomerados mayores de manera suave.

Medición de la densidad aparente:

Para determinar la densidad aparente (“bulk density") del dihidrato, de las formas I y II así como de la forma III de acuerdo con la invención se usó un cilindro hueco de vidrio (altura: 20 mm, diámetro: 20,5 mm; volumen: 6,601 cm-3; en lo sucesivo: “recipiente colector”) con fondo desmontable. Se rellenó na muestra del respectivo sólido a determinar en un embudo de plástico para sólidos (diámetro: 11 mm) con escape bloqueable que fue montado a 20 mm de altura encima del recipiente colector. El embudo utilizado se rellenó hasta la mitad, respectivamente, para asegurar que en todo caso más material de muestra se utiliza de que se necesita para rellenar el recipiente colector. Después de abrir el escape el respectivo sólido se deslizó en el recipiente colector hasta rellenarlo más allá del borde superior. El sobrante del respectivo sólido encima del borde superior del recipiente colector se quitó con una espátula y el recipiente colector rellenado fue pesado sobre una balanza de precisión. La determinación se repitió 10 veces para cada forma y se determinó el promedio (Tabla 3).

Resultados:

Forma III muestra una densidad aparente más alta en frente a las formas anhídricas ya conocidas así como al dihidrato, en que la diferencia en la densidad aparente es altamente significativa en frente al dihidrato asó como a la forma II (p < 0,001; prueba t de student, desapareada, bimestrual).

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Ejemplo 2: Solubilidad máxima en agua a temperatura ambiente

Se determinó la solubilidad máxima de la forma cristalina III en agua a temperatura ambiente hasta la formación de una solución saturada. Por consiguiente la forma III teniendo un valor de 145 mg/ml es más difícil de solver que las formas I y II (comp. WO2011/107295 A1).

La determinación de la solubilidad máxima de forma III en agua a temperatura ambiente se realizó utilizó espectroscopia UV/VIS en un espectrómetro UV/VIS Agilent Cary 300. Este proceso está baseado en una relación lineal entre la concentración de un sólido disuelto y la absorbancia determinada en una específica longitud de onda (ley de Beer-Lambert).

Se generó una solución madre de 0,502 g de la forma III en 20 ml H²⁰ (desionizada). Para establecer una recta patrón a tres puntos se produjeron de ella por medio de dilución, respectivamente, tres soluciones con 0,5041 mmol/l, 0,2521 mmol/l y 0,1260 mmol/l y se determinó su absorbancia a 347 nm, respectivamente. En esta longitud de onda 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sales sódicas muestran un máximo de absorción en el espectro UV. Para determinar la concentración máxima se generó además una solución sobresaturada de 0,531 g de forma III en 2 ml H²⁰ (desionizada). 100 pl de la solución fueron diluídos por el factor 2000 y se determinó igualmente la absorbanica a 347 nm.

Por tanto el valor calculado de la solubilidad máxima de forma III en agua a temperatura ambiente es 145 mg/ml (lo que corrresponde a una concentración máxima de 0,73 mol/l).

Ejemplo 3: Experimentos slurry (“experimentos de suspensión")

En polimorfos de sólidos cristalinos transiciones de fase ocurren en dependencia de la estabilidad termodinámica de las formas individuales. Por regla general, la forma termodinámicamente menos estable (metaestable) se convierte en la termodinámicamente más estable. Se conocen varios procesos de transición. A parte de transiciones de fase sólida en las cuales la transición de la forma termodinámicamente inestable a la más estable inicia por aplicación de energía (temperatura, presión etc.) en una mezcla de fases se entiende por una transición de fase mediante disolución la disolución de la forma metaestable a favor de una nucleación cristalina y un crecimiento de cristal de la forma estable. En este contexto los llamados experimentos slurry pueden aclarar la estabilidad termodinámica de polimorfos de un sólido.

Para comparar la estabilidad bajo influencia de solvente se generaron mezclas de fase sólida con 50:50 % en peso de forma III de acuerdo con la invención con forma I así como de forma III de acuerdo con la invención con forma II.

0,05 g de la mezcla de fases sólidas, respectivamente, se suspendieron en 5 ml de 2-propanol, metanol o etanol, respectivamente. La mezcla de forma III y forma I fue agitada a temperatura ambiente para 3 días. La mezcla La mezcla de forma III y forma II fue agitada a temperatura ambiente para 24 h. Las suspensiones se filtraron bajo vacío usando un embudo Büchner. El sólido cristalino restante se secó completamente a temperatura ambiente. Diagramas de difraccion de pólvora de rayos X de los sólidos cristalinos restantes se registraron con un difractómetro Bregg-Brentano (STOE STADI P) provisionado con un detector DECTRIS Mythen 1K que usa radiación monocromatizada de cobre Cu K(D1) (monocromador Gel11; longitud de onda A = 1,54187 A).

Resultados:

Para la mezcla de forma II y forma III se mostró en los difractogramas de pólvora registrados (Fig. 6a) para todos los solventes utilizados después de agitar para 24 horas un claro aumento de intensidad de los reflejos que se pueden atribuir univocamente a forma III. Por lo tanto hay que asumir que forma III es el polimorfo termodinámicamente más estable en comparación con forma II a temperatura ambiente.

Para la mezcla de forma I y forma III se mostró en los difractogramas de pólvora registrados (Fig. 6b) para todos los solventes utilizados después de agitar para 3 días un claro aumento de intensidad de los reflejos que se pueden atribuir univocamente a forma III. A base de estos resultados forma III también es el polimorfo termodinámicamente más estable en comparación con forma I a temperatura ambiente.

Eficacia biológica

La eficacia biológica de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se ha comprabado repetidamente en el pasado.

La eficacia biológica comparable de forma III frente a forma I y II y al dihidrato se pudo demostrar in vitro en células HL-60 estimuladas con lPs (Ejemplo 4).

Ejemplo 4 - Células HL-60 diferenciadas

Se sabe p.ej. de WO2011/107295 A1 que forma I así como forma II pueden reducir la liberación de citocinas, particularmente de TNF-alfa y IL-6, in vitro así como in vivo. Esto se podía confirmar ahora en un modelo in vitro también para forma III. No solamente las formas ya conocidas sino también la forma III de acuerdo con la invención lleva a una reducción de la liberación de citocinas en un modelo de células HL-60 (Human promyelocytic leukemia cells) diferenciadas a macrófagos, estimuladas con LPS.

Para la diferenciación a macrófagos células HL-60 fueron tratados previamente con

forbol-12-miristato-13-acetato (PMA). En seguida las células fueron preestimuladas con 1 mmol/l dihidrato, forma I, II o III, respectivamente, para una hora antes de adicionar 100 ng/ml de lipopolisacárido (LPS) para 24 horas. Se usó como control (100%) dicha cantidad de LPS sin aplicación previa de principio activo. La liberación de TNF-alfa y IL-6 desde el sobrenadante se determinó por medio de ELISA en 3 mediciones, respectivamente. Tabla 4 así como Figuras 7a y 7b muestran, respectivamente, el determinado promedio M y la desviación estándar s (GraphPad Prism 5).

El dihidrato de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica así como sus formas anhídricas forma I, II y III muestran todos una liberación de TNF-alfa y IL-6 más o menos claramente reducida en células h L-60 diferenciadas. Por tanto forma III tiene una eficacia biológica comparable frente al dihidrato y las formas I y II.

Tabla 4: Liberación de TNF-alfa- IL-6 en células HL-60 estimuladas con LPS

Por lo tanto se podía demostrar que la forma III de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica de acuerdo con la invención tiene una eficacia biológica equivalente o incluso mejorada frente a las formas I y II ya conocidas así como al dihidrato en un sistema in vitro estándar sobre los esenciales marcadores de inflamación TNF-alfa y IL-6. Por lo tanto se puede expectar en utilizaciones terapéuticas una eficacia comparable o mejorada frente al estado actual de técnica.

Producción de la forma cristalina de acuerdo con la invención

En lo siguiente se describe la producción de la forma cristalina (III) a modo de ejemplo.

El punto de partida de la síntesis es una 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona conocida en el estado actual de técnica que se puede producir por ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

Se representa la síntesis de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona (iii) al transponer ácido 3-nitroftálico (i) que se puede reducir en medio alcalino por hidrazina o una de sus sales, o por otro agente reductor apropiado, tal como sulfito amónico o glicol de trietileno, a 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona através de anhídrido 3-nitroftálico (ii). Métodos de producción 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona apropiados de encuentran en: Williamson, K. L. En: Macroseale and Microscale Organic Experiments; 2nd ed.; D.C. Heath: Lexington, MA, 1994. Otro procedimiento apropiado para la producción de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona que utiliza un catalizador níquel Raney se encuentra por ejemplo en US 6,489,326 B1.

Un procedimiento preferido más especial para una producción del material de partida 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona que no depende de la cantidad se describe en WO2011/107295 A1: en esto se proporciona 1 equivalente de ácido 3-nitroftálico y 1,1 equivalentes de hidrato de hidrazina y se mezcla con 1,5 equivalentes de glicol de etileno. En esto se aumenta la temperatura hasta 110 - 200°C y se remueve el agua por destilación. Cuando ya no se genera agua se resfria la mezcla a 100°C y se añaden 6 equivalentes de agua. Después de resfriar la mezcla a temperatura ambiente y agitarla por la noche el precipitado se filtra, se lava con agua y en seguida se deseca hasta alcanzar la constancia de masa.

En lo siguiente se pueden producir la forma anhídrica I o II de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica por mezclar la 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en sosa cáustica y adicionar esta solución gota a gota a un alcohol fluido de bajo peso molecular que reduce el producto de solubilidad de la 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica resultante de tal manera que este último empieza a precipitar. El precipitado generado por precipitación se deseca en seguida. WO2011/107295 A1, por ejemplo, proporciona varios procedimientos detallados para producir las formas anhídricas I y II.

También son objetos de la invención procedimientos para la producción de la forma anhídrica III por disuloción de una forma arbitraria de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica (forma depurada o mezcla) a por mínimo 90°C bajo agitación en DMSO (dimetilsulfóxido). La agitación se continua hasta que la solución esté completamente clara después de ca. una hora. En seguida se continua agitando la solución a temperatura posiblemente constante (± 20°C) hasta la formación de una suspensión. En seguida la solución se mantiene a temperatura posiblemente constante (± 20°C) sin agitación hasta que el DMSO evapore completamente. Los procedimientos se describen en los siguientes ejemplos de producción.

Ejemplo de producción 1 - modo de ejecución 1

Una posible producción de forma III incorpora la adición de una forma anhídrica arbitraria (forma I, forma II o una forma mixta de forma I y forma II) de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica a DMSO en una relación en peso de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica a DMSO de 1 a 300 hasta 1 a 30.000, de preferencia de 1 a 300 hasta 1 a 3.000, particularmente preferido de 1 a 300 hasta 1 a 350. La mezcla se agita hasta la disolución completa, es de decir hasta que ya no haya enturbiamiento reconocible a simple vista, a temperatura de 90°C a 189°C, de preferencia de 100°C a 170°C, particularmente preferido de 120°C a 150°C en que 189°C corresponde al punto de ebullición de DMSO.

Se continua agitando la solución a 90°C hasta 189°C, de preferencia de 100°C a 170°C, particularmente preferido de 120°C a 150°C hasta la formación de una suspensión que se caracteriza por la nueva aparición de enturbiamientos, en que preferencialmente se mantiene el rango de temperatura de la anterior etapa de disolución, de preferencia en un marco de ± 10°C, particularmente preferido de ± 1°C.

La suspensión se deseca a 90°C hasta 189°C, de preferencia a 100°C hasta 170°C, particularmente preferido a 120°C hasta 150°C sin agitación hasta la formación de un sólido de polvo fino, en lo cual preferencialmente se mantiene el rango de temperatura de la anterior etapa de disolución, de preferencia en un marco de ± 10°C, particularmente preferido de ± 1°C.

Ejemplo de producción 1 - modo de ejecución 2

Un modo de ejecución preferido para la producción de forma III incorpora el calentamiento previo de DMSO a una temperatura de 90°C a 189°C, preferidamente de 100°C a 170°C, particularmente preferido de 120°C a 150°C, antes de adicionar una forma anhídrica arbitraria (forma I, forma II o una forma mixta de forma I y forma II) de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica a DMSO en una relación de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica a DMSO de 1 a 300 hasta 1 a 30.000, de preferencia de 1 a 300 hasta 1 a 3.000, particularmente preferido de 1 a 300 hasta 1 a 350, en que 189°C corresponde al punto de ebullición de DMSO.

La mezcla se agita hasta la disolución completa, es de decir hasta que ya no haya enturbiamiento reconocible a simple vista, a temperatura de 90°C a 189°C, de preferencia de 100°C a 170°C, particularmente preferido de 120°C a 150°C.

Se agita la solución a 90°C hasta 189°C, de preferencia de 100°C a 170°C, particularmente preferido de 120°C a 150°C hasta la formación de una suspensión que se caracteriza por la nueva aparición de enturbiamientos, en que preferencialmente se mantiene el rango de temperatura de la anterior etapa de disolución, de preferencia en un marco de ± 10°C, particularmente preferido de ± 1°C.

La suspensión se deseca a 90°C hasta 189°C, de preferencia a 100°C hasta 170°C, particularmente preferido a 120°C hasta 150°C sin agitación hasta la formación de un sólido de polvo fino, en lo cual preferencialmente se mantiene el rango de temperatura de la anterior etapa de disolución, de preferencia en un marco de ± 10°C, particularmente preferido de ± 1°C.

Ejemplo de producción 1 - modo de ejecución 3

En un modo de ejecución particularmenete preferido del ejemplo de producción la forma cristalina III se puede producir del siguiente modo:

Calentar 100 ml de DMSO en un vaso de precipitados suficientemente grande, de preferencia en un vaso de precipitados de 200 ml, a mínimo de 90°C, de preferencia a mínimo de 100°C, particularmente preferido a mínimo de 120°C.

Adicionar 300 mg de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica anhidrato a DMSO bajo agitación constante y mantenimiento de la temperatura elegida, de preferencia en el marco de ± 10°C, particularmente preferido de ± 1°C. Agitar la mezcla de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica - DMSO bajo continuado mantenimiento de la temperatura, de preferencia en el marco de ± 10°C, particularmente preferido de ± 1°C, hasta la disolución completa, de preferencia para menos de 24 horas, particularmente para menos de 12 horas.

Agitar la mezcla de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica - DMSO bajo continuado mantenimiento de la temperatura, de preferencia en el marco de ± 10°C, particularmente preferido de ± 1°C, hasta la formación de una suspensión, de preferencia para menos de 20 días, particularmente preferido para menos de 10 días.

Desecar la suspensión bajo mantenimiento de la temperatura, de preferencia en el marco de ± 10°C, particularmente preferido de ± 1°C, pero sin agitación, hasta formación de un sólido de polvo fino, de preferencia para menos de 10 días, particularmente preferido para menos de 5 días.

Pesar la sustancia y determinar el rendimiento que preferidamente remonta a más de 200 mg, particularmente preferido aproximadamente a 300 mg.

Ejemplo de producción 2 - modo de ejecución 1

Otra posible producción de forma III incorpora la adición de una forma anhídrica arbitraria de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica (forma I, forma II o una forma mixta de forma I y forma II) a DMSO en la relación de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica a DMSO de 1 a 300 hasta 1 a 30.000, de preferencia de 1 a 300 hasta 1 a 3.000, particularmente preferido de 1 a 300 hasta 1 a 350. La mezcla se agita hasta la disolución completa, es de decir hasta que ya no haya enturbiamiento reconocible a simple vista, a temperatura de 90°C a 189°C, de preferencia de 100°C a 170°C, particularmente preferido de 120°C a 150°C.

Se continua agitando la solución bajo aplicación de vacío en el rango de 5 x 10-3 - 20 x 10-3 mbar, de preferencia 5 x 10-3 - 10 x 10-3 mbar, particularmente preferido 8 x 10-3 - 10 x 10-3 mbar, a 70°C a 189°C, de preferencia de 90°C a 170°C, particularmente preferido de 120°C a 150°C, hasta la formación de una suspensión que se caracteriza por la nueva aparición de enturbiamientos, en que preferencialmente se mantiene el rango de temperatura de la anterior etapa de disolución, de preferencia en el marco de ± 20°C, particularmente preferido de ± 5°C.

La suspensión se deseca bajo vacío en el rango de 5 x 10-3 - 20 x 10-3 mbar, de preferencia 5 x 10-3 - 10 x 10-3 mbar, particularmente preferido 8 x 10-3 - 10 x 10-3 mbar, a 70°C a 189°C, de preferencia de 90°C a 170°C, particularmente preferido de 120°C a 150°C, hasta la formación de un sólido, en lo cual se mantiene preferidamente el rango de temperatura de la etapa de disolución, de preferencia en el marco de ± 20°C, particularmente preferido de ± 5°C.

El sólido se suspende con 2-propanol y se filtra bajo vacío utilizando un embudo Büchner. Se lava ulteriormente dos veces con 2-propanol. El sólido de polvo fino se deseca en seguida a 50°C en una estufa de secado hasta alcanzar la constancia de masa.

El ejemplo de producción 2 está particularmente apropiado al usar cantidades de partida más grandes, p.ej. para la producción de cantidades de escala industrial.

Ejemplo de producción 3 forma cristalina III

Para aumentar el rendimiento de la síntesis otra producción posible de forma III incorpora la adición de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica a una mezcla DMS⁰ -H²O (99/1 % v/v hasta 1/99 % v/v). A causa de la miscibilidad de DMSO y H²O y de la sobulidad máxima aumentada de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica en H²O, en comparación con DMSO, se puede disolver una proporción más alta de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica. La síntesis ulterior se realiza de preferencia en analogía a los anteriores ejemplos de producción.

La solubilidad de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica con una proporción variable de agua en la mezcla DMSO-H²O a temperatura ambiente está presentada en Fig. 8. Con una creciente proporción de agua en la mezcla la solubilidad máxima de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica aumenta continuamente. Las proporciones más altas del volumen de H²O en la mezcla DMSO-H²O son solamente de importancia para la etapa inicial de disolución. En la siguiente etapa de calentamiento (en respecto a un rendimiento sensato de forma III en el rango preferido de temperatura > 100°C, vea Ejemplo de producción 1 módos de ejecución 1 y 2) la proporción de H²O evapora de la mezcla disolvente. Sin una proporción de DMSO con una proporción en peso de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica a DMSO de mínimo 1 a 300 (vea Ejemplo de producción 1 módo de ejecución 1) no se forma ninguna forma III de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica, o almenos ninguna con pureza de fase, durante la etapa final de desecado. La óptima proporción de mezcla de DMSO a H²O para la etapa inicial de disolución resulta por ende de las condiciones respectivas de producción industrial. En general se prefiere una proporción de agua en la mezcla DMSO-H²O de 30% a 80%, más preferido de 40% a 70% y lo más preferido de 50% a 60%.

También el Ejemplo de producción 3 está apropiado para la utilización de cantidades de partida más grandes y por lo tanto para la producción de cantidades de escala industrial.

Por la primera etapa del Ejemplo de producción recién presentado, es de decir por la elección de una proporción apropiada de DMSO-H²O, se puede ajustar la solubilidad máxima de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica, según la utilización intentada. Esta osibilidad no existe en las procesos de producción de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica anteriormente descritos. Por lo tanto esta etapa opcional de la producción ya constituye una ventaja frente al estado actual de técnica.

Posibles ejemplos de aplicación comprenden la producción industrial de principio activo y la producción de formas de aplicación tópica. En la producción industrial de principio activo en condiciones validadas de BPF el ajuste de la solubilidad máxima puede constituir una ventaja considerable en respecto a la precisión de la cantadid y de la pureza de fase de la forma cristaluna deseada. Para la producción de formas de aplicación tópica esto puede ser una ventaja ya que aquí muchas veces una solubilidad máxima en agua no es deseable.

Ejemplo de producción 4 forma cristalina II

Una producción posible de forma II comprende primeramente la produccuón de una forma depurada del dihidrato de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica, por ejemplo de acuerdo con US 6489326 B1. De modo alternativo se puede disolver una forma arbitrária de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica bajo agitación en agua hasta que ya no haya enturbiamiento reconocible a simple vista. En esto la proporción de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica a agua es de 1 a 2 hasta 50, de preferencia de 1 a 5 hasta 20, particularmente preferido de 1 a 10. En seguida se adiciona 2-propanol a la solución y la suspensión resultante se agita continuadamente. En esto la proporción de la solución ya existente a 2-propanol es de 1 a 2 hasta 50, de preferencia de 1 a 4 hasta 20, particularmente preferido de 1 a 8 hasta 10. El tiempo de agitación es mínimo 1 hora, de preferencua mínimo 2 h, particularmente preferido mínimo 4 h. En seguida la suspensión se filtra, de preferencia bajo vacío.

El sólido cristalino restante (dihidrato) se seca entonces a temperatura de 60°C hasta 100°C, de preferencia de 60°C a 90°C, particularmente preferido de 60°C a 75°C, lo más preferido de 60°C a 65°C en una estufa de secado hasta alcanzar la constancia de masa.

De acuerdo con la invención las modificaciones en las instrucciones de producción en los ejemplos de producción y los modos de ejecución para forma III se deben combinar libremente entre ellos, en tanto que estas modificaciones no se excluyen logicamente.

Uso médico:

A base de las propiedades fisicoquímicas y biológicas que se han encontrado de acuerdo con la invención y se han descrito anteriormente la forma III de acuerdo con la invención está apropiada en analogía con las formas I y II como principio activo para la utilización en la medicina, particularmente para la utilización como agente anti-inflamatorio y inmunoregulador, p.ej. en el tratamiento de condiciones con una reacción inmune excesiva y en el tratamiento de condiciones con un fondo inmunodeficiente.

Como condiciones con una reacción inmune excesiva se pueden nombrar por modo de ejemplo reacciones de rechazo después de un transplante; enfermedades autoinmunológicas activas o enfermedades con una componente autoinmunológica, en particular artritis reumatoide, esclerosis múltiple recurrente-remitente, hepatitis autoinmune, poliarteritis nodosa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatomiositis, síndrome de Behcet, uveítis por síndrome de Behcet, púrpura trombocitopénica inmunológica, miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, polimiositis, psoriasis, artritis psoriásica, morbus Bechterew, hemoglobinuria paroxística nocturna, espondilitis anquilosante, enfermedades de la tiroides autoinmunes tal como tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord o enfermedad de Graves-Basedow, lupus eritematoso sistémico, vitiligo, encefalomielitis autoinmune, neuritis óptica idiopática, oftalmía simpática, uveítis anterior, degeneración macular, queratitis ulcerativa periférica, penfigoide ampolloso, urticaria crónica, dermatitis herpetiforme, epidermólisis ampollar adquirida, alopecia areata, enteropatía autoinmune, enfermedades poliendocrinos autoinmunes tal como APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy), síndrome de Schmidt, síndrome IPEX (síndrome de inmunodesregulación -poliendocrinopatía - enteropatía ligada a X), gastritis crónica, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, oftalmopatía de Graves, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis, síndrome de Guillain-Barré, liquen escleroso, liquen plano, dermatosis IgA lineal, vasculitis leucocitoclástica, encefalomielitis miálgica, narcolepsia, PANS (síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo pediátrico) tal como PANDAS (trastorno pediátrico neuropsiquiátrico autoinmune asociado a estreptococo), pénfigo foliáceo, pénfigo seborreico, pénfigo vulgar, policondritis recidivante, polimialgia reumática, fiebre reumática, síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, osteítis), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, síndrome de la persona rígida, púrpura de Schonlein-Henoch, celiaquía, encefalomielitis aguda diseminada, síndrome antifosfolipídico, miocardiopatía autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, síndrome linfoproliferativo autoinmune, pancreatitis autoinmune, síndrome poliendocrino autoinmune, dermatitis autoinmune por progesterona, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis crónica multifocal recurrente, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), síndrome de Churg-Strauss, síndrome de aglutininas frías, adiposis dolorosa, endometriosis, fascitis eosinofílica, encefalopatía de Hashimoto, acné inversa, cistitis intersticial, síndrome de Kawasaki, enfermedad mixta del tejido conectivo, neuromiotonía, síndrome de opsoclono-mioclono, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Raynaud, síndrome de las piernas inquietas, mielitis transversa y vasculitis; anemia aplásica; pémfigo; penfigoide; uveítis endógena; síndrome nefrótico y dermatitis atópica; así como condiciones sépticas, p.ej. suscitado por infecciones con bacterias gram-negativas o bacterias gram-positivas, p.ej. SARM (Staphylococcus aureus meticilinorresistente), o patógenoss micóticos, y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) suscitado por otros factores (p.ej. inmunológicos o químicos).

Como condiciones con fondo inmunodeficiente se pueden nomber por modo de ejemplo infecciones gripales frecuentes; infecciones de las vías respiratorias recidivantes; infecciones de las vías urinarias excretoras recidivantes; fatiga; fragilidad; trastornos de concentración de origen desconocido; convalecencia; infecciones virales crónicas, particularmente virus de la inmunodeficiencia humana (p.ej. VIH-1, VIH-2), hepatitis B, hepatitis C, encefalitis, herpes zóster, herpes simple, infecciones del oído interno, varicelas, sarampión, citomegalia, Epstein-Barr, adenovirus, virus del papiloma humano y parvovirus, tal como amdovirus, bocavirus, dependovirus, erythrovirus y parvovirus spec; diferentes enfermedades oncológicas, particularmente tricoleucemia, leucemia mieloide, mieloma múltiple, linfomas foliculares, sarcoma de Kaposi, linfoma de las células T cutánea, carcinoma de cavum, carcinoide, carcinoma renal, cáncer vesical, basaliomas, carcinomas metastásicas y melanoma maligno; granulomatosa séptica, neutropenia; verrugas genitales; queratosis; enfermedades autoinmunes; particularmente fases inactivas, tal como esclerosis múltiple remitente-recurrente entre las exacerbaciones; colitis radiogénica, enfermedad diverticular; alergias, particularmente fiebre del heno, dermatitis polimorfa por luz, eczema, neurodermitis; enteritis; colitis; así como antes, durante y después de quimio- y radioterapias.

En resumen se puede decir que la forma de acuerdo con la invención está en principio apropiada para la utilización en el tratamiento de todas las enfermedades inflamatorias que se caracterizan por un aumento más o menos claro de citocinas pro-inflamatorias, particularmente por el aumento de IL-6 y TNF-alfa. Aparte de los arribamencionados es por ejemplo el caso también en el marco de la curación de heridas, p.ej. después de intervenciones quirúrgicas, en procesos inmunológicos que cobran fuerza por sí misma, tal como queratoconjuntivitis seca o en inflamaciones agudas y crónicas de origen desconocido, tal como tendovaginitis u osteoartritis.

Preparaciones farmacéuticas y tipos de aplicación

Preparaciones farmacéuticas del principio activo de acuerdo con la invención, singular o combinado con adyuvantes y terapias estándar, se pueden formular de acuedo con la invención en forma líquida y sólida, y se pueden aplicar por cualquier vía farmacéuticamente apropiada, sobre todo, pero no exclusivamente, por vía intravenosa, intramuscular, tópica, (p.ej. conjuntival como gotas oculares, o p.ej. transdérmica como ungüento o compresa liberadora de sustancia), parenteral (p.ej. subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial o intradérmica), vaginal, rectal, nasal, u oral, inclusivo sublingual y bucal, así como en forma de implantes liberadores de sustancia. Formas líquidas pueden ser: p.ej. soluciones (p.ej. para inyecciones y perfusiones), jugos, járabes, gotas, infusiones, suspensiones en líquidos aquáticos o no aquáticos, emulsiones, particularmente emulsiones líquidas grasa-en-agua o emulsiones líquidas agua-en-grasa y aerosoles.

Formas sólidas, particularmente para la administración oral, pueden ser: tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, talcos, polvos, granulados, u otras formas conocidas al experto y aparentemente apropiadas, p.ej. supositorios. Para aplicaciones tópicas del polimorfo de acuerdo con la invención están apropiadas cremas, emulsiones, lociones, geles, pastas, talcos, ungüentos y suspensiones.

Las tabletas se formulan produciendo, granulando o comprimiendo en seco por ejemplo una mezcla de pólvora, adicionando un deslizante y un disgregante y comprimiendo el conjunto a tabletas.

Las pólvoras se producen triturando el compuesto a un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico similarmente triturado, tal como un carbohidrato comestible tal como almidón o manitol. Puede estar presente también un aromatizante, conservante, dispersante y colorante.

Un granulado se produce mezclando el compuesto triturado de manera adecuada para la mezcla de pólvora con un diluyente o una base, como descrito arriba, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un decelerador de solución tal como parafina, un acelerador de absorción tal como una sal quaternária y/o un absorbente tal como bentonita, caolina o fosfato dicálcico. La mezcla de pólvora se deja granular humectándola con un aglutinante tal como járabe, pasta de almidón, mucílago herbal (p.ej. acacia) o soluciones de materiales de celulosa o poliméricos y pasándola por una criba.

De manera alternativa la mezcla de pólvora puede escurrir por un equipo de compresión, en lo cual se generan grumos de forma desigual que se rompen en granulados. Los granulados se pueden lubrificar por adición de ácido esteárico, sus sales (estearatos), talco o aceite mineral para evitar una adehsión con los moldes de tabletación. La mezcla lubrificada se comprime en seguida a tabletas. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden combinar también con un vehículo libremente fluyente inerte y entonces se comprimen directamente a tabletas sin realizar las etapas de granulación o compresión seca.

Las cápsulas se producen llenando envolturas de gelatina moldeadas con una mezcla de pólvora producida como descrito arriba. Lubrificantes y deslizantes tal como ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol se pueden adicionar en forma sólida a la mezcla de pólvora antes del proceso de llenado. Un disgregante o solubilizante tal como agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio se puede adicionar también para mejorar la disponibilidad del medicamento después de ingerir la cápsula.

Para producir una forma galénica como supositorio con los compuestos de acuerdo con la invención antes se funden ceras de punto de fusión bajo así como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tal como manteca de cacao y entonces se dispersa homogeneamente en esto el principio activo de acuerdo con la invención por agitación u otros métodos de mezcla. La mezcla homogeneamente fundida se transfiere después en moldes apropiados, se deja enfriar y de este modo solidificar.

La forma anhídrica de acuerdo con la invención se puede mezclar con todos los vehículos convencionalmente conocidos, en formas galénicas sólidas p.ej. con grasas de origen herbal y animal, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglícoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc o mezclas de las sustancias antes mencionadas. Por ejemplo, de tal modo se puede combinar para una administración oral en forma de una tableta o cápsula la componente de principio activo con un vehículo oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable inerte, tal como etanol, glicerina, agua u otros.

En formas galénicas líquidas y emulsiones están apropiados vehículos tal como solventes, solubilizantes, emulgentes tal como agua, etanol, isopropanol, carbonato etílico, acetato etílico, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1,3-butilglicol, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceita de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, ésteres de ácido graso de glicerol, polietilglícoles, ésteres de ácido graso de sorbitán o mezclas de las sustancias antes mencionadas.

Suspensiones de acuerdo con la invención pueden contener vehículos convencionalmente conocidos como diluyentes (p.ej. agua, etanol o propilenglicol), alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietileno y ésteres de sorbitán depolioixietileno, celulosas microcristalinas, bentonitas, agar, tragacanto o mezclas de las sustancias antes mencionadas.

Excipientes pueden influenciar por ejemplo también la distribución de un principio activo en los diferentes tejidos y órganos y modificar la duración del efecto o la velocidad del efecto de formas medicinales, p.ej. por aceleración de la absorción (p.ej. por dimetilsulfóxido, ácido nicotínico, hialuronidasa, taurina) o por retardación del comienzo de acción, p.ej. en formas galénicas de depósito por ejemplo por copolímero de ácido láctico y glicólico (PLGA).

En formas de aplicación tópica se habla de potenciadores de intrusión (“penetration enhancers"). Esto incluye p.ej. miristato isopropílico, ácido oleico, dodecilsulfato sódico y 1,2- propanodiol.

Las formas galénicas líquidas comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Ejemplos son soluciones salinas normales isotónicas, soluciones Ringer, soluciones Ringer lactato, soluciones Ringer acetato, agia y soluciones de agua - propilenglicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Formas galénicas líquidas pueden comprender también soluciones para administración intranasal y gotas oculares.

Además soluciones de tampón pueden ser componentes de composiciones farmacéuticas. Sistemas tampón se pueden seleccionar del grupo consistiendo de formiato, lactato, ácido benzóico, oxalato, fumarato, anilina, tampón de acetato, tampón de citrato, tampón de glutamato, tampón de fosfato, sucinato, piridina, ftalato, histidina, MES (ácido 2-morfolino etanosulfónico), ácido maleico, tampón de cacodilato (arsenato dimetílico), ácido carbónico, ADA (ácido N-(2-acetamido) iminodiacético), PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), tampón BIS-TRIS-propano (1,3-bis[tris(hidroximetil) metilamino] propano), etilendiamina, ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil) amino] etanosulfónico), imidazol, MOPS (ácido 3-(N-morfino) propanosulfónico), ácido malónico dietil, TES (ácido 2-[tris(hidroximetil) metil] aminoetanosulfónico) y HEPES (tampón de ácido N-2-hidroxietil-piperazina-N'-2-etanosulfónico) así como más tampones con un pKa entre 3,8 y 7,7.

Se prefieren tampones de ácido carbónico tales como tampones de acetato y ácido dicarbónico tales como fumarato, tartrato y ftalato así como tampones de ácidos tricarbónicos como citrato. Otro grupo de tampones preferidos son tampones inorgánicos como tampones de sulfato, borato, carbonato, oxalato, hidróxido cálcico y fosfato. Otro grupo más de tampones preferidos son tampones nitrogenados tales como imidazol dietildiamina y piperazina. Además se prefieren tampones de ácidos sulfónicos tales como TES, HEPES, ACES, PIPES, TAPS (ácido 3-[tris-(hidroximetil)metilamino]-propanosulfónico), EPPS (ácido 4-(2-hidroxietil) piperazina-1-propanosulfónico), m OpS (ácido 3-(N-morfino) propanosulfónico) y BES (ácido N,N'-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico). Otro gruopo de tampones preferidos son glicina, glicilglicina, glicil-glicilglicina, N,N'-bis(2-hidroxietil) glicina y N-[2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil) etil] glicina (tricina). Se prefieren también tampones de aminoácidos tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, lisina, arginina, histidina, aspartato, glutamato, asparagina, glutamina, cisteína, metionina, prolina, 4-hidroxiprolina, N,N,N-trimetil lisina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, o-fosfoserina, [gamma]-carboxiglutamato, [epsilon]-N-acetil lisina, [omega]-N-metil arginina, citrulina, ornitina y sus derivados. Excipientes farmacéuticos para utilización en la forma de aplicación deseada, respectiva al tipo de uso, pueden ser por ejemplo: citrato sódico, fosfato cálcico, carbonato cálcico junto con disgregantes de tabletas apropiados, p.ej. en una aplicación oral.

A los disgregantes pertencen, sin limitarse a esto, almidón, almidones disolvidas en agua fría tales como almidón carboximetílico, derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas como croscarmelosa de sodio, gomas naturales y sintéticas tales como guar, agar, karaya (tragacabnto indio), goma de algarrobo, tragacanto, arcillas como bentonita, goma xantana, alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio, mezclas espumosas y otros. El hinchamiento apoyan por ejemplo almidón, derivados de celulosa, alginatos, polisacáridos, dextranos, polivinilpirrolidona entrecruzada. La cantidad del disgregante puede variar en la composición entre 1 y 40 % en peso, de preferencia entre 3 y 20 % en peso, particularmente preferido entre 5 y 40 % en peso.

Sustancias que desarrollan gas por una reacción química con agua (bicarbonato sódico, ácido cítrico, ácido tartárico) o sustancias que como medio de hidrofilización mejoran la humectación de los cristalitos y por tanto median su disolución p.ej. en agua (solubilizantes, p.ej. éster de acido graso de polietilenglicol sorbitán).

Excipientes son también sustancias que se pueden utilizar como aglutinantes, tales como almidón (p.ej. de trigo, maíz, arroz o papa), gelatina, sustancias glúcidas takles como glucosa, sacarosa o beta-lactosa, edulcorantes (p.ej. de maíz), gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de amonio-calcio, alginato de sodio, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio-aluminio, ceras, derivados de celulosa tales como celulosa carboximetílica, celulosa carboximetílica de sodio, celulosa hidroxipropilcarboximetílica, o como diluyente, p.ej. sustancías glúcidas (p.ej. manitol).

Entre los excipientes figuran por ejemplo además lubrificantes, deslizantes, saborizantes o aromatizantes, antioxidantes, colorantes, conservantes o agentes tensioactivos, tales como dodecilsulfato sódico o polisorbato 80. Los lubrificantes se suelen adicionar en la tabletación poco antes de la compresión ya que deben estar presentes en la superficie de los gránulos así como entre ellos y los componentes de la prensa de tabletas. La cantidad del lubrificante puede variar entre 0,05 y 15 % en peso de la composición, de preferencia entre 0,2 y 5 % en peso, particularmente preferido entre 0,3 y 3 % en peso, más preferido entre 0,3 y 1,5 % en peso.

A los lubrificantes utilizados en estas formas galénicas pertenecen oleato sódico, estearatos metálicos tales como estearato sódico, estearato cálcico, estearato potásico y estearato magnésico, ácido esteárico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, ácido bórico, ceras con un alto punto de fusión, polietilenglícoles y otros.

Deslizanztes apropiados comprenden p.ej. dióxido de silicona, talco, estearato magnésico, estearato sódico. La cantidad del deslizante puede variar entre 0,01 y 10 % en peso, de preferencia entre 0,1 y 7 % en peso, particularmente preferido entre 0,2 y 5 % en peso, más preferido entre 0,5 y 2 % en peso.

Ejemplos apropiados para saborizantes o aromatizantes son aceites esenciales, vitaminas así como excipientes galénicos, seleccionados entre azúcares, sucedáneos del azúcar, sustitutos del azúcar, acidificantes, solubilizantes tales como agua, glicol, glicerina, espesante, edulcorantes, colorantes o conservantes o combinaciones de ellos, tambilJen en dependencia de la forma de aplicación galénica.

A los aromatizantes y saborizantes apropiados pertenecen sobre todo aceites esenciales que se pueden utilizar como aromatizantes o saborizantes. En general se trata de extractos volátiles de plantas o partes de plantes con el olor característico para ellos que se pueden obtener sobre todo por destilación al vapor de plantas o partes de plantes.

Como ejemplo se pueden nombrar aquí: aceites esenciales o aromatizantes y extractos de salvia, clavos, manzanilla, anís, anís estrellado, tomillo, árbol del té, hierbabuena, menta, (mentol, cineol), eucalipto, mango, higos, lavanda, flores de camomila, agujas de pino, cipresa, naranjas, palo de rosa, ciruela, grosella, cereza, hojas de abedul, canela, limones, naranjas, toronja, mandarina, enebro, valeriana, bálsamo de limón, limoncillo, palmarosa, arándano palustre, granado, romario, gengibre, piña, guayaba, equinacea (Echinacea), hojas de hiedra, arándano, kaki, melones y similares o mezclas entre ellos tales como mentol, aceite de menta y aceite de anís estrellado o mentol y aroma de cereza.

Estos aromatizantes o saborizantes pueden proporcionarse en cantidades entre 0,0001 y 10 % en peso (particularmente como mezcla), sobre todo entre 0,001 y 6 % en peso, de preferencia entre 0,001 y 4 % en peso, particularmente preferido entre 0,01 y 1 % en peso, en relación a la preparación completa. En dependencia de la aplicación o del caso individual puede ser preferible de utilizar cantidades divergentes de ello.

La adición de antioxidantes es particularmente ventajosa en aplicaciones tópicas. Ejemplos apropiados para estp son metabisulfito sódico, alfa-tocoferol, ácido maleico, ascorbato sódico, palmitato ascorbílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido fumárico o galato propílico. El antioxidante preferido es metabisulfito sódico.

Colorantes pueden ser p.ej. colorantes alimentícios. Estos pueden estar adsorbidos también en un agente de adsorción apropiado como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del colorante puede variar entre 0,01 y 10 % en peso de la composición, de preferencia entre 0,05 y 6 % en peso, particularmente preferido entre 0,1 y 4 % en peso, altamente preferido entre 0,1 y 1 % en peso.

Colorantes apropiados son p.ej. curcumina, riboflavina, 5'-fosfato de riboflavina, tartrazina, alcanina, amarillo de quinoleína WS, amarillo AB, 5'-fosfato sódico de riboflavina, amarillo 2G, amarillo crepúsculo, E111 naranja, carmín, rojo cítrico 2, azorrubina, amaranto, rojo cochinilla A, Ponceau SX, Ponceau 6R, eritrosina, rojo 2G, rojo allura AC, indantrena, azul patentado V, indigotina I, azul brillante FCP, clorofilas y clorofilinas, complejos de cobre de las clorofilas y clorofilinas, verde ácido brillante BS, verde rápido FCF, caramelo corriente, caramelo de sulfito cáustico, caramelo de amoniaco, caramelo de sulfito amónico, negro brillante BN, hollín, carbón vegetal, marrón FK, marrón chocolate HT, alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, annatto, bixina, norbixina, extracto de pimentón, capsantina, capsorrubina, licopeno, apocarotinal 8', éster etílico del ácido-apocaroténico-8', flavoxantina, luteína, criptoxantina, rubixantina, violaxantina, rodoxantina, cantaxantina, zeaxantina, citranaxantina, astaxantina, betanina, antocianinas, azafrán, carbonato cálcico, dióxido de titanio, óxidos ferrosos, hidróxidos ferrois, aluminio, plata, oro, litol-rubina BK, ácido tánico, orceína, gluconato de hierro y lactato de hierro.

Conservantes para formas galénicas líquidas se pueden adicionar en caso necesario y se seleccionan entre sorbato potásico, metil-etilparabeno, benzoato sódico y sustancias similares conocidas al experto para este propósito o mezclas de ellos.

Ejemplos típicos para conservantes apropiados para una aplicación tópica son benzoatos bencílicos, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, bromuero de tetradeciltrimetilamino (cetrimida, Merck), clorhexidina, cloruro de terc-butilo, clorocresol, imidurea, parabenos como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, sorbato potásico, benzoato sódico, propionato sódico, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitratos fenilmercúricos, ácido sórbico o tiomersal (mercurothiosalicilato sódico). Se prefieren metilparabeno, propilparabeno así como metilparabeno sódico y propilparabeno sódico.

En aplicaciones tópicas se utilizan como agentes solubilisadores tensioactivos (solubilizantes) por ejemplo éter monoetílico de dietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, ciclodextrinas, glicerol monoestearatos como Solutol HS15 (hidroxiestearato Macrogol 15 de BASF, hidroxiestearatos de polietilenglicol 660), ésteres de sorbitano, ésteres del ácido graso del sorbitán del polioxietileno, alcohol polivinílico, dodecilsulfato sódico, gliceroles monooleatos (aniónicos) etc.

Como emulsificantes se podrían utilizar por ejemplo los siguientes emulsificantes aniónicos y no iónicos: ceras emulsificantes aniónicos, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, ácido esteárico, ácido oleico, copolímero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno, producto adicional de 2 a 60 mol de etilenóxido a aceite de ricino y/o aceite de ricino templado, lanolina, éster de sorbitano, éster alquílico de polioxietileno, éster de ácido graso de sorbitano de polioxietileno o polivinilalcohol. Se prefieren glicerol monooleato, ácido esteárico y fosfolípidos tales como lecitina. Como triglicéridos se pueden utilizar triglicéridos de cadena media y de alto peso molecular. Triglicéridos de cadena media son ésteres glicerílicos de los ácidos grasos con solamente 6-12 átomos de carburo, tales como triglicérido cáprico-caprílico. Triglicéridos de alto peso molecular son ésteres glicerílicos de ácidos grasos con ácidos grasos de cadena larga. Son p.ej. mezclas de triglicéridos producidas de diferentes grasas naturales. De preferencia se utilizan triglicéridos de cadena media, particularmente triglicérido cáprico-caprílico.

Como ajustantes pH se pueden utilizar en formas galénicas tópicas p.ej. hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, sustancias de tampón tales como bifosfato sódico o fosfato disódico de hidrógeno.

Preparaciones de crema pueden contener además otros excipientes y aditivos, tales como engrasantes, solventes, viscosizantes o hidrotrópicos para mejorar el comportamiento de flujo. De los aditivos arriba mencionados pueden estar presentes en la mezcla sustancias singulares o también varias del mismo grupo.

Como engrasantes están apropiados p.ej. éster decílico de ácido oleico, acveite de ricino hidratado, aceite mineral ligero, aceite mineral, polietilenglicol, dodecilsulfato sódico.

Como solventes se pueden utilizar aceite de germen de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de soja, etiloleato, glicerol, miristato isopropílico, palmitato isopropílico, polietilenglicol o polipropilenglicol.

Como viscosizantes están apropiados por ejemplo alcohol cetílico, cera de éster cetílico, aceite de ricino hidratado, ceras microcristalinas, ceras de emulsificantes no iónicos, cera de abejas, parafina o alcohol estearílico.

Hidrotrópicos apropiados son alcoholes tales como etanol, alcohol isopropílico o polioles tales como glicerol.

Ejemplos de aplicación:

Como posibles aplicaciones se pueden nombrar por modo de ejemplo, pero sin ser limitantes, las siguientes.

Aplicaciones parenterales están apropiadas por ejemplo para condiciones agudas o peragudas con hospitalización, tales como condiciones sépticas, o en el marco de planificadas intervenciones quirúrgicas. Dosificaciones apropiadas del principio activo de la forma III de acuerdo con la invención están en el rango de 1 |jg a 100 mg / kg de peso corporal, de preferencia de 50 |jg a 10 mg / kg de peso corporal, particularmente preferido de 100 |jg a 5 mg / kg de peso corporal. La aplicación se puede efectuar una vez o varias veces diario o por una perfusión permanente, en que la dosis diaria total está preferencialmente máximo 100 mg / kg de peso corporal, particularmente preferido máximo 50 mg / kg de peso corporal. En el marco de planificadas intervenciones quirúrgicas se recomienda de empezar con la dosificación mínimo 12 h, de preferencia 24 h, particularmente preferido mínimo 48 h antes de la propria intervención. La duración del tratamiento se orienta en el estado del paciente y en el tipo de la enfermedad. El tratamiento se debería continuar mínimo hasta la ausencia de los síntomas, de preferencia todavía mínimo 2 días después de la ausencia de los síntomas, particularmente preferido todavía mínimo 5 días después de la ausencia de los síntomas.

Aplicaciones orales tales como tabletas o cápsulas están apropiadas por ejemplo para condiciones agudas, subagudas, crónicas o recidivantes, tal como artritis reumatoide. Dosificaciones apropiadas del principio activo de la forma III de acuerdo con la invención están en el rango de 1 jg a 100 mg / kg de peso corporal, de preferencia de 50 jg a 10 mg / kg de peso corporal, particularmente preferido de 100 jg a 5 mg / kg de peso corporal. La aplicación se puede efectuar una vez o varias veces diario o por una perfusión permanente, en que la dosis diaria total está preferencialmente máximo 100 mg / kg de peso corporal, particularmente preferido máximo 50 mg / kg de peso corporal. El intervalo entre dos aplicaciones debería ser de preferencia mínimo una hora, particularmente mínimo 2 horas. La duración del tratamiento se orienta en el estado del paciente y en el tipo de la enfermedad. El tratamiento se debería continuar mínimo hasta la ausencia de los síntomas, de preferencia todavía mínimo 5 días después de la ausencia de los síntomas, particularmente preferido todavía mínimo 14 días después de la ausencia de los síntomas.

Aplicaciones tópicas tales como gotas oculares o ungüentos están apropiadas por ejemplo en la forma de gotas oculares para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del ojo, y por ejemplo en forma de un ungüento o de crema para el tratamiento de heridas o enfermedades inflamatorias dérmicas. Proporciones apropiadas del principio activo de la forma III de acuerdo con la invención en la composición farmacéutica están en el rango de 0,05 a 20 %, de preferencia de 0,1 a 10 %, particularmente preferido de 0,2 a 5 %. . La aplicación se puede efectuar una vez o varias veces diario, en que el intervalo entre dos aplicaciones debería ser de preferencia mínimo una hora, particularmente mínimo 2 horas. La duración del tratamiento se orienta en el estado del paciente y en el tipo de la enfermedad. El tratamiento se debería continuar mínimo hasta la ausencia de los síntomas, de preferencia todavía mínimo 3 días después de la ausencia de los síntomas, particularmente preferido todavía mínimo 10 días después de la ausencia de los síntomas.

La forma cristalina III de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se puede utilizar también en combinación con otros al menos un principio activoi desconocido adicional y/o en terapias estándar.

Estos principios activos para combinaciones se pueden seleccionar del grupo que comprende principios activos anti-inflamatorios esteroidales y no esteroidales, inmunomoduladores, inmunosupresivos, antibióticos, principios activos anti-infectivos, principios activos antivirales, principios activos antimicóticos, analgésicos, anestéwsicos locales, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, relajantes musculares, tónicos y principios activos anabólicos. Una tal combinación de principios activos se puede utilizar para propósitos profilácticos y/o terapéuticos en una persona en la cual una tal administración parece sensato.

Ejemplos apropiados para principios activos anti-inflamatorios esteroidales comprenden corticosteroides, glucocorticoides, cortisona, cortisona acetato, hidrocortisona, hidrocortisona acetato, dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, deltasona, triamcinolona, tixocortol pivalato, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluociconida, fluocinolona, halciconide, fluocortolona, hidrocortisona 17-valerato, halometasona, alclometasona dipropionato, betametasona valerato, betametasona dipropionato, prednicarbato, clobetasona 18-butirato, clobetasol 17-propionato, fluocortolona caproato, fluocortolona pivalato, fluprednidene acetato, hidrocortisona 17-butirato, hidrocortisona 17-aceponato, hidrocortisona 18-buteprato, ciclesonida, flunisolida, fluticasona furoato, fluticasona propionato, triamcinolona acetonide, beclometasona dipropionato.

Ejemplos apropiados para AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) comprenden ácido acetilsalicílico, ácido salicílico y salicilatos, paracezamol (acetaminofén), salsalato, diflunisal, ibuprofeno, dexiprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetin, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco, aceclofenaco, nabumetona, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, isoxicam, fenilbutazona, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, firocoxib, nimesulida, clonixina, licofelona, H-harpagida, flunixina, ácido tiaprofénico.

Ejemplos apropiados para inmunomoduladores (IMIDs) comprenden talidomida, lenalidomida, pomalidomida y apemilast.

Ejemplos apropiados para principios activos antivirales comprenden ancriviroc, cenicriviroc, enfuvirtida, maraviroc, vicrivirov, amantadina, rimantadina, pleconaril, idoxuridina, aciclovir, brivudina, famciclovir, penciclovir, sorivudina, valaciclovir, cidofovir, ganciclovir, valganciclovir, sofosbusvir, foscarnet, ribavirina, taribavirina, filibuvir, nesbuvir, tegobuvir, fosdevirina, faviparavir, merimepodib, asunaprevir, balapiravir, boceprevir, ciluprevir, danoprevir, daclatasvir, narlaprevir, telaprevir, simeprevir, vaniprevir, rupintrivir, fomivirsen, amenamevir, alisporivir, bevirimato, letermovir, laninamivir, oseltamivir, peramivir, zanamivir.

Ejemplos apropiados para principios activos inmunoestimulantes comprenden interferones (interferón alfa, beta, gamma, tau), interleucinas, G-CSF, FCDP, EGF, IGF, THF, levamisol, dimepranol, inosina.

Ejemplos apropiados para principios activos inmunosupresores comprenden el grupo de los glucocorticoides como descrito antes; citostáticos como agentes alquilantes (como ciclofosfamida), antimetabolitos tales como metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, fluorouracilo, leflunomida, inhibidores de la síntesis de proteínas y ciertos antibióticos tales como dactinomicina, antraciclinas, mitomicina B, bleomicina y mitramicina, agentes de intercalado como mitoxantrona; anticuerpos tales como muromonab-CD3, rituximab, ustekinumab, alemtuzumab, natalizumab, basiliximab y daclizumab; agentes que actuan sobre inmunofilinas tales como ciclosporina, tacrolimus y sirolimus; y agentes inmunosupresores no clasificados tales como interferón beta, interferón-gamma, opiáceos, proteínas vinculantes de TNF tales como infliximab, etanercept, adalimumab; o curcumina, catequinas, ácido micofenólico, fingolimod, miriocina y dimetilfumarato.

Ejemplos apropiados para antibióticos comprenden imipenem, meropenem, ertapenem, cefalosporinas, aztreonam, penicilinas como penicilina G y penicilina V, piperacillina, mezlocillina, ampicillina, amoxicillina, flucloxacillina, meticillina, oxacillina, ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, sultamicillina, fosfomicina, teicoplanina, vancomicina, bacitracina, colistin, gramicidina, polimixina B, tirotricina, teixobactina, fosmidomicina, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, cloranfenicol, ácido fusídico, cetromicina, narbomicina, telitromicina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, dalfopristin, quinupristin, azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, linezolid, doxiciclina, minociclina, tetraciclina, oxitetraciclina, tigeciclina, norfloxacino, enoxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacina, moxifloxacino, metronidazol, tinidazol, aminocumarina, sulfadiacina, sulfadoxina, sulfametoxazol, sulfasalazina, pirimetamina, trimetoprim, rifampicina. Agentes anti-infectivos es un término genérico para compuestos que se utilizan para el tratamiento de infecciones bacterianas, virales, fungales, protozoarios o de gusanos intestinales y comprende antibióticos, agentes antivirales, antimicóticos, agentes anti-protozoarias y antihelmínticos.

Ejemplos apropiados para relajantes musculares comprenden tercuronio, I-etilcarbamoil-3-(3-trifluorometilfenil)pirrolidona, metaxalona, metocarbamol, meprobamato, baclofeno, carisoprodol, cloroxanzona, ciclobenzaprina, dantroleno, diazepam, orfenadrina, quinina, rocuronio, sucinilcolina, decametonio, pancuronio, veruronio, rapacuronio, dacuronio, duador, malouetina, dipirandio, pipercuronio, candocuronio, HS-342, atracurio, mivacurio, doxacurio, d-tubocurarina, dimetiltubocurarina, galamina, alcuronio, anatruxonio, diadonio, fazadinio, tropeinio, cisatrucurio.

Ejemplos apropiados para antifúngicos comprenden abafungina, anfotericina B, candicidina, filipina, hachymicina, natamicina, nistatina, rimocidina, bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoxiconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravuconazol, terconazol, voriconazol, amorolfina, butenafina, nafitifina, terbinafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzóico, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaftato, ácido undecílénico, cristal violeta, bálsamo del Perú.

Ejemplos apropiados para agentes antiprotozoarios comprenden metronidazol, tinidazol, ornidazol, atovaquona, clioquinol, clorquinaldol, emetina, pentamidina isetionato, eflornitina, nitrofural, halofuginona, miltefosina, cloroquina, hidroxicloroquina, mepacrina, primaquina, amodiaquina, pamaquina, piperaquina, proguanil, embonato ciclohunaílico, quinina, mefloquina, pirimetamina, arteméter, artemisinina, artesunato, dihidroartemisinina, halofantrina, lumefantrina, sulfadoxina.

Ejemplos apropiados para agentes antihelmínticos comprenden mebendazol, praziquantel, albendazol, dietilcarbamazina, flubendazol, ivermectina, levamisol, metrifonato, niclosamida, oxiclozanida, oxamniquina, oxantel, piperazina, pirantel, pamoato de pirantel, monopantel, derquantel, sulfato de quinina de Pelletier, pirvinop, tiabendazol, fenbendazol, triclabendazol, abamectina, suramin, emodepsida, pirvinio embonato, aminoacetonitril. Ejemplos apropiados para anestésicos locales comprenden lidocaina, lignocaina, mentol, articaina, bupivacaina, ropivacaina, benzocaina, cloroprocaina, cocaina, ciclometicaina, dimetociana, larocaina, piperocaina, propoxicaina, procaina, novocaina, proparacaina, tetracaina, ametocaina, cinchocaina, dibucaina, etidocaina, levobupivacaina, meplavacaina, prilocaina, trimecaina, saxitoxina, neosaxitoxina, tetrodotoxina, eugenol.

Ejemplos apropiados para analgésicos comprenden los AINEs arriba listados; analgésicos opiáceos como morfina, fentanilo, metadona, oxicodona, carfentanilo, dihidroetorfina, ohmefentanilo, etorfina, sufentanilo, remifentanilo alfentanilo, buprenorfina, hidromorfona, levometadona, hidrocodona, piritramida, nalbufina, tapentadol, pentazocina, dihidrocodeína, codeína, petidina, tramadol, tilidina, meptazinol, naloxona, naltrexona, diprenorfina, loperamida, apomorfina; epibatidina; escopolamina; ziconotide; cannabinoides como tetrahidrocannabinol, cannabidiol, marinol; flupirtina; ketamina y los anestésicos locales antes listados.

Ejemplos apropiados para anticoagulantes comprenden las heparinas, cumarinas como fenprocumón (Marcumar) y warfarina, apixabán, rivaroxabán, edoxabán, dabigatrán, ximelagatrán, hirudina, lepirudina, bivalirudina, citrato, EDTA, fondaparinux, argatrobán, otamixabán.

Ejemplos apropiados para antiagregantes plaquetarios comprenden abciximab, ácido acetilsalicílico, dipiridamol, clopidogrel, epftifibatide, ilomedin, prostaciclina, prasugrel, ticagrelor, ticlopidina, tirofiban.

Tónicos es un término general para principios activos que fortalecen el cuerpo, aumentan su tono o restablecen sus funciones fisiológicas. Pueden ser de origen vegetal o animal.

Agentes anabólicos pueden fomentar el metabolismo anabólico y un fortalecimiento del anadamio celular de colágeno. Sin embargo, un amplio abuso de estas sustancias como agentes de dopaje en el deporte y en el fisiculturismo esstá conocido. Por ende la combinación con forma III de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica se recomienda solamente en qué medida esto está cubierto por las respectivas leyes nacionales.

El experto puede consultar facilmente el estado actual de la técnica para las terapias estándar de los principios activos antes mencionados. Se prefiere que las respectivas formas de aplicación y dosificaciones de las combinaciones de principios activos antes mencionados se orienten en las terapias estándar ya establecidas para el agente combinatorio aparte de la forma III de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica.

Li r vi i n :

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Descripción breve de las figuras:

Fig. 1 describe un diagrama de diffracción de polvo de la cristalina forma III de acuerdo con la invención, en que Fig. 1a muestra el trazo del refinamiento Rietveld de la estructura cristalina de forma III sobre todo el espectro registrado de 3 - 80,085° 20, mientras Fig. 1b presenta una sección del trazo en el espectro de 3 - 35° 20.

Fig. 2 muestra una presentación comparativa de los motivos de empaquetamiento en la estructura cristalina de las formas I y II así como de la forma III de acuerdo con la invención en la dirección respectiva de los ejes de la unidad celular, presentado como modelo de barras y esferas y como modelo de espacio lleno.

Fig. 2a muestra el eje a en el modelo de barras y esferas,

Fig. 2b muestra el eje a en el modelo de espacio lleno,

Fig. 2c muestra el eje b en el modelo de barras y esferas,

Fig. 2d muestra el eje b en el modelo de espacio lleno,

Fig. 2e muestra el eje c en el modelo de barras y esferas,

Fig. 2f muestra el eje c en el modelo de espacio lleno.

Fig. 3 muestra un espectro FT-IR de cuerpo sólido de la forma III de acuerdo con la invención, en que Fig. 3a muestra el trazo del completo espectro registrado de 4000 - 400 cm-1, mientras Fig. 3b presenta una sección del trazo en el espectro de 1800 - 400 cm-1.

Fig. 4 muestra un espectro Raman de la forma III en el espectro de 90 - 1800 cm-1.

Fig. 5 muestra grabados al MEB de las formas I y II, así como de la forma III de acuerdo con la invención.

Fig. 5a muestra una presentación comparativa de todas las tres formas en un aumento de 2500 x.

Fig. 5b muestra una presentación comparativa de las formas II y III muy similares en aumentos de 10.000 x, 25.000 x y 50.000 x.

Fig. 6: Difractogramas de polvo de suspensiones de una mezcla 50:50 % en peso de las formas II y III en 2-propanol, etanol y metanol después de 24 h (Fig. 6a) o de una mezcla 50:50 % en peso de las formas I y III en 2-propanol, etanol y metanol después de 3 días (Fig. 6b) en fase de equilibrio. A modo de comparación se muestra un difractograma de la mezcla inicial, respectivamente.

En Fig. 6a están marcados por flechas los reflejos singulares de la forma III que crecen en sus intensidades. (I) muestra las posiciones de los reflejos de la forma respectiva.

En Fig. 6b están marcados por flechas los reflejos singulares de la forma III que disminuyen en sus intensidades. (I) muestra las posiciones de los reflejos de la forma respectiva.

Fig. 7 muestra la liberación de las citocinas TNF alfa y IL-6 desde células HL-60 diferenciadas en pg/mL después de pre-estimulación respectiva para 1 h con 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica dihidrato, las formas anhídricas I, II y III o el control negativo así como la siguiente estimulación con 100 ng/mL lipopolisacárida (LPS) para 24 h (promedio, basado en 3 mediciones, respectivamente).

Fig. 7a muestra aquí la liberación de TNF alfa desde células HL-60 diferenciadas en pg/mL y Fig. 7b muestra la liberación de IL-6 desde células HL-60 diferenciadas en pg/mL.

Fig. 8 muestra la solubilidad de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica en mol/l en una mezcla DMSO-H²O con una proporción creciente de H²O. Con una proporción creciente de H²O la solubilidad aumenta continuadamente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica, caracterizada por los valores cristalográficos registrados por medio de diagramas de rayos X de polvo:

valores d: 13,131; 7,987; 7,186; 6,566; 6,512; 5,372; 3,994; 3,662; 3,406; 3,288; 3,283; 3,222; 3,215; 3,127; 2,889

y

valores 2-theta: 6,73; 11,07; 12,31; 13,48; 13,59; 16,49; 22,24; 24,29; 26,14; 27,10; 27,14; 27,67; 27,72; 28,52; 30,93.

2. Forma cristalina según la reivindicación 1, caracterizada por un contenido de agua de cristalización < 0,4%.

3. Procedimiento para la producción de la forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por la disolución de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica anhidrato en DMSO, agitación subsecuente de esta solución hasta la formación de una suspensión y el secado subsecuente de esta suspensión hasta la evaporación completa de DMSO.

4. Procedimiento según la reivindicación 3 para la producción de la forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por la disolución de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica anhidrato en DMSO a temperatura mínima de 90°C, agitación subsecuente de esta solución a temperatura constante hasta la formación de una suspensión y el secado subsecuente de esta suspensión a temperatura constante hasta la evaporación completa de DMSO.

5. Procedimiento según la reivindicación 3 o 4 para la producción de la forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por la adición de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica anhidrato a DMSO en una proporción de 1 : 300 a 1 : 30,000.

6. Procedimiento según la reivindicación 3 o 5 para la producción de la forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que el DMSO se calienta a una temperatura de al menos 90°C antes de añadir 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica anhidrato.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 para la producción de la forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que se aplica vacío después de la etapa inicial de disolución para la agitación continuada y la etapa de secado.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 para la producción de la forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que se usa un rango de temperatura range entre 70°C y 189°C para la agitación continuada y la etapa de secado.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8 para la producción de la forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que se usa una mezcla de DMSO-H²O para la etapa inicial de disolución.

10. Preparado farmacéutico, caracterizado por el hecho de contener la forma cristalina según la reivindicación 1 o 2.

11. Preparado farmacéutico según la reivindicación 10, caracterizado en que se proporciona la forma cristalina en combinación con otros principios activos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

12. Forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica según la reivindicación 1 o 2 para uso profiláctico o terapéutico en medicina.

13. Forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica según la reivindicación 1 o 2 para uso profiláctico o terapéutico según la reivindicación 12 como inmunomodulador.

14. Forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica según la reivindicación 1 o 2 para uso profiláctico o terapéutico según la reivindicación 12 o 13 en una reacción inmune excesiva o en condiciones con fondo inmunodeficiente.

15. Forma cristalina de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal sódica según la reivindicación 1 o 2 o producida según el procedimiento como definido en la reivindicación 9 para uso en un tratamiento con una forma galénica tópica.