ES2743075T3 - Toxicidad reducida en bebidas alcohólicas - Google Patents

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Abstract

Una composición de bebida alcohólica que proporciona protección hepática sinérgica, la bebida alcohólica comprende: a) un primer agente hepatoprotector; b) alcohol o una combinación de alcohol y agua; y c) agente o agentes de ajuste de pH; y d) un segundo agente hepatoprotector; e) en donde dicho primer agente hepatoprotector comprende 18β-glicirricina en un intervalo de concentración de masa de 0,1 % a 0,3% y dicho segundo agente hepatoprotector comprende al menos un azúcar alcohólico seleccionado de D-manitol y D-eritritol en un intervalo de concentración de masa de 0,5 % a 3,0 %, o una combinación de estos; o en donde dicho primer agente hepatoprotector comprende 18ß-glicirricina en un intervalo de concentración de masa de 0,1 % a 0,4 % y dicho segundo agente hepatoprotector comprende al menos un azúcar seleccionado de Dsacarosa, D-manosa y D-lactosa en un intervalo de concentración de masa de 1,0 % a 2,5 % o al menos un azúcar alcohólico seleccionado de D-manitol y D-eritritol en un intervalo de concentración de masa de 0,5 % a 3,0 %, o una combinación de estos.

Description

DESCRIPCIÓN
T o x ic id a d re d u c id a en b e b id a s a lco h ó lica s
La s ig u ie n te e sp e c ifica c ió n d e sc rib e p a rticu la rm e n te la inve n c ió n y la m a ne ra en q ue se va a rea liza r.
C a m p o de invenc ión :
La p re se n te d ivu lg a c ió n p ro p o rc io n a una b eb ida a lco h ó lica que tie n e una to x ic id a d h e p á tica reduc ida .
A n te c e d e n te s de la invenc ión :
El co n su m o de e ta no l p od ría c o n d u c ir a 60 co n d ic io n e s m éd icas . E fec tos tó x ic o s a g u d o s y c ró n ico s del e tano l pueden p ro d u c ir d a ñ o s irre ve rs ib le s en los ó rg a n o s (D a s S. K. e t al., Ind ian Jo u rn a l o f B io c h e m is try & B iop h ys ics , 2010 , Vol.
47, 32). Las fo rm a s a m p lia m e n te a ce p ta d a s de e n fe rm e d a d e s h ep á ticas a lco h ó lica s (A L D ) son el h ígado g raso s im p le (e s te a to s is ), que es re ve rs ib le con a b s tin e n c ia , el h ígado g raso a co m p a ñ a d o de in fla m a c ió n (e s te a to -h e p a tit is ) co n d u ce a la fo rm a c ió n de te jid o c ica triza l (fib ro s is ), la d e s tru cc ió n de la e s tru c tu ra n orm a l de l h ígado (c irros is hep á tica ), que puede m e jo ra r o no con la a b s tin e n c ia y p o s te rio rm e n te c o n d u c ir a c á n c e r de h ígado (ca rc in o m a h e p a to ce lu la r). En 2010, la W H O sug ie re que el 10 % de la p ob lac ión a du lta en los E s ta d os U n id os que padece tra s to rn o s p or co n su m o de a lco ho l y c irros is hepá tica es la d uo dé c im a causa p rinc ipa l de m uerte en los E s ta d os U n idos (A lco h o l and H ea lth , F o cu s on: A lc o h o l and th e L iver, 2010 , vo l. 33, no. 1 and 2, 87). S e sa b e q ue el 5 % de l a lco h o l e tílico , es dec ir, e ta no l (de a q u í en a d e la n te a lco ho l), in g e rid o p o r un s e r hum a no , se e xc re ta s in ca m b io s m ie n tra s que el 95 % re s ta n te se d e g ra d a a a ce ta ld e h íd o . El a lco ho l se a b so rb e rá p id a m e n te de l tra c to g a s tro in te s tin a l. En a yunas, la co n ce n tra c ió n m á x im a de a lco ho l en sangre se a lca nza en 30 m inutos. La d is trib uc ió n es ráp ida con n ive les de te jid o que se a p ro x im a n a las c o n c e n tra c io n e s sa n g u ín e a s . El h ígado re p re se n ta cas i el 90 % de l m e ta b o lism o del a lco h o l, el re s to se e xc re ta a tra v é s de los p u lm o n e s y la o rina . El a d u lto típ ic o p ue de m e ta b o liz a r 7 -10 g de a lco h o l p o r hora (P a te n te de E s ta d os U n id os No. 7666909 B 2).
La v ía p rim a ria de l m e ta b o lism o del a lco ho l, cu a n d o se co n su m e en ca n tid a d e s b a jas a m o d e ra d a s , se ca ta liza p rin c ip a lm e n te en el c ito p la sm a de los h e p a to c ito s p o r la a lco ho l d e sh id ro g e n a sa (A D H ) para fo rm a r a ce ta ld e h íd o . La a cu m u la c ió n de N A D H (e q u iva le n te s re d u c to re s en e xce so ) en el h íg a d o d e se m p e ñ a un p ap e l en el d añ o h epá tico v is to m ás p ro m in e n te m e n te con el co n su m o c ró n ico de a lcoho l. El a ce ta ld e h íd o p rod u c id o a tra vé s del s is te m a m ic ro só m ico de o x id a c ió n de e ta no l (M E O S ) re p re se n ta in ic ia lm e n te una v ía m e n o r de o x id ac ión de e tano l que p ro b a b le m e n te re p re se n ta m e n o s del 10 % de la ca p a c id a d de l h íg ad o para o x id a r e tano l.
A un n ive l de a lco ho l m ás a lto (> 100 mg dl), el M E O S d ep en de de C Y P 450 (2E1, IA2 y 3 A 4 ) ju e g a un papel im portan te en el m e ta b o lism o de l a lco h o l u sa n d o N A D P H co m o un c o fa c to r y 02. La c a ta la sa es e sp e c ia lm e n te ca p a z de o x id a r e tano l en a yu na s en p rese nc ia del s is te m a g e n e ra d o r de peró x ido de h id rógeno . El a ce ta ld e h íd o se o x ida en el h ígado m e d ia n te la a ld e h íd o d e sh id ro g e n a sa (A L D H ) d e p e n d ie n te de n ico tin a m id a a d e n in a d in u c le ó tid o m ito co n d ria l (NAD+) a ace ta to . La a c tiv ida d de A LD H es cas i 3 ve ce s m e n o r que la A D H , p o r lo tan to , se p rod u ce la a cu m u la c ió n de a ce ta ld e h íd o . El a ce ta to se m e ta b o liza aún m ás a a ce til C o A y puede in g re s a r en el c ic lo T C A o en la s ín te s is de á c id os grasos. C ada una de e stas v ía s da com o re su ltad o la fo rm ac ió n de ra d ica les lib res (co m o las e sp e c ie s re ac tivas de o x íg e n o {R O S }) con ca m b io s co n co m ita n te s en el e s ta d o de re du cc ió n o x id a c ió n de las cé lu las (es dec ir, en la p ro p o rc ió n de N A D H a NAD+ re su lta en la p rod u cc ión de m ás N A D H (N ico tin a m id a A d e n in a D in u c le ó tid o (NAD+) re du c ido p o r d os e le c tron e s). La cé lu la tie n e una cap ac id ad lim itada para o x id a r N A D H de nuevo a NAD+ en la cad en a re sp ira to r ia m ito co n d ria l a la c a p a c id a d m á x im a de e s te s is te m a , q ue d e te rm in a la c in é tica de la re acc ión . El e s ta d o de re d u cc ió n o x id a c ió n en re lac ión con el m e ta b o lism o de l a lco h o l p rovo ca la inh ib ic ió n de re a cc io n e s e n z im á tica s m e d ia d a s p o r NAD+ típ ic a s de l m e ta b o lism o n o rm a l de l hep a toc ito . El c ic lo de l á c id o c ítr ico es el m ás a fe c ta d o a m e d id a que se inh ibe . Esto con d u ce a una p rop o rc ión de N A D H /N A D p os itiva , que se co n s id e ra la razón m ás im p o rta n te p ara el d e sa rro llo de h íg ad o g raso in d u c id o p o r a lco ho l. La ca p a c id a d m á x im a de la ca d e n a re sp ira to ria m ito co n d ria l d e p e n d e de l n ive l g e n e ra l del m e ta b o lism o del cue rp o . La co n se cu e n c ia de l e s ta do de re du cc ió n o x id a c ió n a lte ra d o inc lu ye la h ip o x ia (cé lu la con d é fic it de oxígeno). La o tra v ía p la u s ib le de la h ep a to to x ic id ad ind u c id a p o r el a lco h o l inc lu ye el e xce so de p rod u cc ión de c ito c in a s p ro in fla m a to ria s p o r las cé lu la s de K u p ffe r e s tim u la d a s p o r e n d o to x in a in te s tin a l. Las R O S se g en e ran p rin c ip a lm e n te en a so c ia c ión con el s is te m a de tra n s p o rte de e le c tron e s m ito co n d ria l; ta m b ié n es p ro d u c id o p o r C Y P 2E 1 y p o r cé lu las K u p ffe r a c tiva d a s en el h ígado . El co n su m o a gu do y c ró n ico de a lco ho l puede a u m e n ta r la p rod u cc ión de las R O S, lo que co n d u ce al es tré s o x id a tivo a tra vé s de una v a r ie d a d de v ía s m e n c io n a d a s a n te r io rm e n te [(Z a kh a ri, S. A lc o h o l R esea rch & H ea lth , 2006, 29, 4, 245), (W h e e le r M .D . e t al, F ree R a d ica l B io lo gy & M e d ic ine , 2001, Vol. 31, No. 12, 1544), (K oop , D .R ., A lc o h o l R esea rch & H ea lth , 2006 , 29, 4, 274), (P a te n te de E s ta d o s U n id os No. 7666909 B 2)].
Los m e ca n ism o s in vo lu c ra d o s p o r los cu a le s el a lco h o l ca u sa d añ o c e lu la r son c o m p le jo s y la c o m b in a c ió n de va r ia s v ía s in te rre la c io na da s . Las R O S re acc ion an p rin c ip a lm e n te con la m e m b ra n a ce lu la r (la un ión a p re ta d a se vu e lve m ás p e rm e a b le ) y, a su vez , h ay e sca p e de lip o p o lisa cá r id o s (LP S ), com o c o n se cu e n c ia se a lte ra la in te g rida d e s tru c tu ra l de l in te s tin o . Los a u m e n to s en las e n z im a s tra n s a m in a sa s [a sp a rta to a m ino tra n s fe ra sa (A S T ) y a la n ina a m in o tra n s fe ra s a (A L T )] ind ican e sca p e c e lu la r y p é rd id a de in te g rid a d fu n c io n a l de la m e m b ra n a c e lu la r (Y u e et. al, 2006). La p é rd ida de in te g rida d ce lu la r a fe c ta la fun c ión h e p a to b ilia r q ue co n d u ce a a c tiv id a d e s e le va d a s de fo s fa ta sa a lca lin a (A L K P ) con a u m e n to s im u ltá n e o en el n ive l de b ilirrub ina sé rica y d ism in uc ió n en el con ten ido to ta l de p ro te ínas p la sm á ticas . T a n to los a u m e n to s com o las d ism in u c io n e s en los n ive les de R O S pueden c o n d u c ir a la a po p to s is de los h e p a to c ito s (W h e e le r M .D . A lc o h o l R es. H ea lth , 2003; 27, 300). P ara q ue la cé lu la fu n c io n e n o rm a lm e n te , el G S H es c rítico para p ro te g e rse co n tra las R O S g e n e ra d a s dura n te la a c tiv id a d de la ca d e n a re sp ira to ria m ito co n d ria l. El co n su m o de a lco ho l a g o ta rá p id a m e n te los n ive les de G S H ; el a lco h o l in te rfie re con el c ito c ro m o c p ara e sc a p a r de las m ito co n d ria s al c ito so l, lo que puede a c tiv a r e n z im a s co n o c id a s com o ca sp a sa s que pueden d e s e n c a d e n a r la apo p tos is .
Las R O S inducen LP O [R O S que re acc ion a con M a lon d ia lde h íd o (M D A ), 4 -h id ro x i nonena l (H N E )] y se reconoce com o un im p o rta n te pun to de partida de l d año a los h ep a toc itos . Las cé lu las de K u p ffe r a c tiva d a s p or e n d o to x in a a fe c ta n las m ito co n d ria s que con du cen a la libe rac ión de R O S (rad ica l de p e ró x ido de h id ró ge n o , ra d ica l h id rox ilo , p a rticu la rm e n te ra d ica l s u p e ró x id o ) y v a r ia s c ito c in a s (a saber, fa c to r n e c ró tico tu m o ra l {T N F -a }) q ue c o n d u ce a n e c ro s is y a p o p to s is de h ep a toc itos . Los e s tu d io s c lín icos han e s ta b le c id o que los p ac ie n te s con e n fe rm e d a d hep á tica a lco h ó lica tienen n ive les a u m e n ta d o s de las c ito c in a s in fla m a to ria s IL-1, IL-6 y T N F -a , a s í com o de la q u im io c in a IL-8 y o tra s c ito c ina s .
El a lco ho l p od ría m e jo ra r la se n s ib ilid a d de los h ep a toc itos , lo que p od ría c o n d u c ir a una m a yo r p ro d u cc ió n de las R O S en las m ito co n d ria s . Las R O S p o d rían a c tiv a r una p ro te ín a re g u la d o ra lla m a d a fa c to r n u c le a r kap pa B (N F K B ), que d e se m p e ñ a un pape l c rítico en la re gu lac ió n de la re sp u e s ta inm un e y co n tro la las a c tiv id a d e s de n um e ro so s genes, in c lu id o s los que e xp re sa n T N F -a y su re cep to r, así com o g en es que co d ifica n p ro te ín a s que p rom ue ve n a po p tos is . P o r lo tan to , se e s ta b le ce ría un c írcu lo v ic io s o en los h ep a toc itos : La T N F -a p rom ue ve la p rod u cc ió n de R O S , q ue a su v e z a c tiva N FK B , lo q ue lleva a una p ro d u cc ió n m e jo ra d a de T N F -a a d ic io n a l y su re cep to r, a s í com o a la p rod u cc ió n de fa c to re s que p rom ue ve n la apo p tos is . E s te c ic lo e ve n tu a lm e n te a lte ra la e s tru c tu ra de los h e p a to c ito s , d e te rio ra su fu n c ió n y puede c o n d u c ir a la a p o p to s is de los h ep a toc itos . La T N F -a ta m b ié n fa c ilita la re g e n e ra c ió n de los h ep a toc itos al p ro m o ve r la p ro life ra c ió n [(W h e e le r M .D. A lco h o l R es H ea lth , 2003; 27 ,300), (M o lin a P., H appe l, K.I., Z h an g P., K o lls J.K ., N e lson S., Focus on: a lco ho l and th e im m u ne system . A lco h o l Res. H ea lth , 2010, 33 (1 & 2), 97)1 )].
El T G F -p (fa c to r de c re c im ie n to tra n s fo rm a n te b e ta ) pod ría e s ta r in vo lu c ra d o en el d esarro llo de d año hepá tico ind u c id o p o r el a lcoho l, lo q ue podría c a u sa r que los hep a toc itos p roduzcan m o lé cu la s com o la tra n sg lu ta m in a sa , c ito q u e ra tin a s q ue n o rm a lm e n te son re sp o n sa b le s de d a r a las cé lu las sus fo rm as . En e xceso , e s ta s m o lé cu la s están e n tre c ru za d a s para fo rm a r e s tru c tu ra s m ic ro scó p ica s lla m a d a s cu e rp o s de M a llo ry , q ue son m a rca d o re s de hep a titis a lco hó lica . El T G F -p ta m b ié n p uede co n tr ib u ir al d año hep á tico al a c tiva r las cé lu las es tre llad as . En un e s ta do norm al, e stas cé lu las s irven p rin c ip a lm e n te para a lm a c e n a r g rasa y v ita m in a A en el h ígado . C u a n d o se a c tivan , las cé lu la s e s tre lla d a s p rod u ce n co lá ge no , el co m p o n e n te p rinc ip a l del te jid o c ica triza l que con d u ce al d e sa rro llo de fib ro s is hepá tica . El a lco ho l p od ría d e s e n c a d e n a r la a c tiva c ió n de T G F -p y, p o r lo tan to , co n tr ib u ir al in ic io de la a p o p to s is si e sta m o lécu la in g re sa a la sa n g re en co n ce n tra c io n e s m ás a lta s (W h e e le r M .D ., A lc o h o l R es. H ea lth , 2003 ; 27, 300).
El a ce ta ld e h íd o o las R O S con A D N o p ro te ín a s o b lo q u e s de c o n s tru cc ió n de p ro te ín a s y las R O S con M D A o M A A (a d u c to m ix to de M D A -a ce ta ld e h íd o -p ro te ín a ) o H N E , etc. en la cé lu la p od rían fo rm a r a d u c to s e s ta b le s o ine s tab les , que pod rían se r ca rc in og én icos , inm un og én ico s , in d u c ir p roce so s in flam ato rios, d año a las m itoco nd ria s , etc. [(Z a kha ri, S. A lco h o l R esea rch & H ea lth , 2006, 29 (4 )245); (D. W u, A lco h o l R esea rch & H ea lth , 2006, 27, 4, 277); (W h e e le r M .D., A lc o h o l R es. H ea lth , 2003 ; 27, 300); (M o lin a P., H ap pe l K.I., Z h an g P., K olls J .K ., N e lson S., Fo cu s on: a lco ho l and th e im m u ne sys tem ; (A lco ho l Res. H ea lth , 2010, 33, Vol. 1 & 2, 97); (N e u m a n M .G ., C y to k in e -ce n tra l fa c to r in a lco h o lic live r d isease , A lc o h o l R es. H ea lth , 2003 , 27 ,307 )].
V a rie d a d e s de m e ca n ism o s e n d ó g e n o s e n z im á tico s y no e n z im á tico s han e vo lu c io n a d o para p ro te g e r las cé lu las co n tra las R O S. E sto inc lu ye las su p e ró x id o d ism u ta sa s (S O D ), que e lim ina n O 2'; la ca ta la sa (C A T ) y el s is te m a de g lu ta tió n p e ro x id a sa (GPx), q u e e lim in a el H2O 2 y los a n tio x id a n te s no e n z im á tico s de ba jo p eso m o le cu la r, com o el g lu ta tió n re d u c id o (G S H ), v ita m in a E, v ita m in a C, v ita m in a A, u b iq u in on a , á c id o ú rico y b ilirru b in a . P ero e stos son ca p a ce s de p ro te g e r las cé lu las en un g rado lim itad o . Se p od ría lo g ra r una p ro te cc ió n a d ic io n a l m e d ia n te la a d m in is tra c ió n o ra l del p re c u rs o r de g lu ta tió n com o S -a d e n o s il-L -m e tio n in a (S A M e ), N -a ce til c is te ín a (N A C ) o a n tio x id a n te c o m o la v ita m in a E, v ita m in a C, b io a c tivo s de p la n ta s (á c id o gá lico , q u e rce tin e tc ), e tc. (D. W u, A lco h o l R ese a rch & H ea lth , 2006, 27, 4, 277).
T é cn ica a n te r io r de la inve nc ión :
La lite ra tu ra d ivu lga b eb idas a lco h ó lica s con d ive rso s tip o s de ad itivo s . La s ig u ie n te lite ra tu ra e x is te en el ca m p o de e sta inve n c ió n y se ha co n s id e ra d o en su to ta lid a d .
La p u b lica c ió n de p a te n te de E s ta d o s U n id o s No. 20100086666 d ivu lg a b e b id a s a lc o h ó lica s en las q ue una p ro te ín a com o la ca se ín a se h id ro liza para m e jo ra r el sa b o r m ás su a ve y p rop o rc ion a a lgún ben e fic io n u tric ion a l al con sum id o r.
D as S. K. e t.a l. ( In d ia n Jo u rn a l o f B io c h e m is try & B iop h ys ics , 2010 , vo l. 47, 32 ) d e sc rib e el tra ta m ie n to c o n co m ita n te de re sve ra tro l o v ita m in a E con a lco h o l en ra tones, m e jo ra ; el e s tré s o x id a tivo ind u c id o p o r a lcoho l, p roce so de a n g io g é n e s is y a yu da a c o n tro la r la a c tiv id a d in m u n o m o d u la d o ra .
La P ub licac ión de P a ten te de los E s ta d os U n id os No. 20100086666 d ivu lg a b eb idas a lco h ó lica s , que co m p re n d e n fe n o l com o e p ig a lo ca te q u in a g a la to (E G C G ), e p ig a lo ca te q u in a (E G C ), e p ica te q u in a (E C ), e p ic a te q u in g a la to (E C G ), p ro a n to c ia n in a , ta n in a y q u e rce tin a , e tc., co n o c id o s p o r re d u c ir el e s tré s o x id a tivo al c a p ta r los ra d ica le s libres, g e n e ra d o s p o r a lcoho l.
La P u b lica c ió n de P a te n te de los E s ta d o s U n id o s No. 7666909 B 2 reve la b e b id a s a lco h ó lica s q ue co m p re n d e n á c ido D -g licé rico y sus sa les que a um e n ta n el m e ta b o lism o del a lco h o l y re du cen los e ve n to s a d ve rso s ca u sa d o s p o r el co n su m o de a lcoho l.
G A o a lca lo id e M a trin a (M a t) a is la d o de S. fla v e sc e n s so lo , o G A M at, cu a n d o se a d m in is tra a m o d e lo s de ra tas de fib ro s is h ep á tica in d u c id a p o r inye cc ió n a b d o m in a l de d im e til n itro sa m in a (D M N ) en ra ton es con so b re d o s is de a ce ta m in o fe n o , re du ce la m o rta lid a d al a te n u a r la h e p a to to x ic id a d in d u c id a p o r a ce ta m in o fe n o . Esto p ro b a b le m e n te se d eba al n ú m e ro y el á re a re d u c id o s de fo co s p o s itivo s y -G T . A d e m á s, G A M a t te n ía un e fe c to p ro te c to r so b re la in m u n o su p re s ió n , un fu e rte e fe c to a n tiin fla m a to r io in e sp e c ífico y un e fe c to de re d u cc ió n de la in c id e n c ia de re ten c ió n de sod io y a gu a (W . X u -y in g a e , C h e m ico -B io lo g ic a l In te ra c tio ns . 181 (2009 ) 15-19).
El d o cu m e n to W O No. 2008 /055348 A 1 d ivu lg a que las b eb ida s a lco h ó lica s que co m p re n d e n cú rcu m a re du cen la resaca.
D as S. K. e t al. (In d ia n Jo u rn a l o f E xp e rim e n ta l B io logy , 2006 , V o l44 , 791 ) re ve la un tra ta m ie n to co n co m ita n te de lec itina con com p le jo de v ita m in a B o v ita m in a E con a lco ho l en ra tas W ista r. S e e s ta b le c ió que la lec itina con com p le jo de v ita m in a B con a lco ho l e ra una m e to d o lo g ía te ra p é u tica p ro m e te d o ra en co m p a ra c ió n con la v ita m in a E con a lcoho l para a liv ia r el e s tré s o x id a tivo .
E l-F a za a S. e t al. (A lc o h o lis m & A lco h o lism , 2006 , Vol. 41, No 3, 236 ) e je m p lifica que las b eb ida s a lc o h ó lica s que c o m p re n d e n re sve ra tro l inh iben la p e ro x id a c ió n lip íd ica in d u c id a p o r el a lco h o l y t ie n e n un e fe c to p ro te c to r co n tra las les iones.
El d o cu m e n to W O 1989004165 A 1 o E P 0336960 A 4 d ivu lga b e b id a s a lco h ó lica s con co m b in a c ió n de uno o m ás a zú ca re s del g rup o q ue con s is te en D -g a la c to sa , D -lac tosa , D -x ilosa , L -fru c to sa , D -m a n ito l, D -sorb ito l, D -g lu cosa , etc.
El d o cu m e n to J P 06014746 d ivu lg a b eb ida s a lco h ó lica s que co m p re n d e n un g lu có s id o de q ue rce tin a , ión m e tá lico d iva le n te y e x tra c to de re ga liz (g lic irr ic in a ). E s ta b eb ida m e jo ra el m e ta b o lism o del a lco h o l y tie n e a c tiv id a d su p re so ra de la h ep a top a tía , d e b id o al e ta no l y al a ce ta ld e h íd o . P o r lo tan to , re du ce la resaca.
La P u b lica c ió n de P a te n te C P No. 1736270 d ivu lg a una b e b id a p ro te c to ra de l h íg ad o q ue co n s titu ye el o lig o sa cá rid o de q u itosa no , g lic irr ic in a , e x tra c to a cu o so de f lo r de kud zuv ina y e x tra c to a cu o so de hoven ina .
La P ub licac ión de P a te n te de los E s ta d os U n id os No. 20090196951 re ve la que las b eb ida s a lco h ó lica s que co m p re n d e n re sve ra tro l, un a n tio x id a n te fue rte , ta m b ié n a c tivan el gen S irtu in 1 (S IR T 1) y el gen p e ro x iso m a a c tivad o p o r p ro life ra d o r (P P A R )-g a m m a coa c tivad o r-1 [P G C -l'], que son re g u la d o re s c lave de e n e rg ía y h om e os tas is m e ta bó lica .
Los d o cu m e n to s J P 2008266203 y E P 0502554 d ivu lg a n un a u m e n to en la can tida d de una a c tiv ida d e n z im á tica del g rup o e n z im á tico c a p ta d o r de e sp e c ie s re ac tivas de o x íg en o (R O S ) com o su p e ró x id o d ism u tasa , ca ta la sa o p e ro x id a sa con uno o m ás tip o s de su s ta n c ia s se le cc io n a d a s de l g rup o que co n s is te en e ritrito l, m a n ito l, so rb ito l y x ilito l.
Los d o cu m e n to s C N 101473985 A y C N 101946947 A d ivu lga n p roce so s para la p re p a rac ió n de co m p o s ic io n e s de b e b id a s a lco h ó lica s h e p a to p ro te c to ra s .
El d o cu m e n to C N 1448497 d ivu lg a una b eb ida a lco h ó lica que co m p re n d e e ta no l y g lic irric ina , pero no se ha d escrito una m e zc la s in é rg ica de a lco ho l con h e p a to p ro te c to re s que inc lu ye n c ie rto s a zú ca re s a lco h ó lico s o a zú ca re s com o p arte in te g ra l de la p re se n te co m p o s ic ió n , a p a rte de la g lic irric ina .
El d o cu m e n to C N 101744865 d ivu lg a un m é to d o para p ro d u c ir un co m p rim id o p ro te c to r de h ígado que co m p re n d e x ilito l y g lic irric ina . El d o cu m e n to C N 101744865 se cen tra en un m é to do para p re p a ra r co m p rim id o s de h ígado de x ilito l y en n in g u n a p arte d e m u e s tra la a c tiv id a d b io ló g ica de ta le s co m p rim id o s . A d e m á s, la p re se n te p a te n te se ce n tra en una b eb ida a lco h ó lica q ue tie n e una to x ic id a d re d u c id a y un m é to do p ara p rep a ra rla . La p re se n te so lic itud d e m u e s tra una m e zc la s in é rg ica de a lco ho l con h e p a to p ro te c to re s que inc lu ye n c ie rto s a zú ca re s a lco h ó lico s o a zú ca re s com o p arte in te g ra l de la co m p o s ic ió n y d ich a m e zc la 10 s in é rg ica o fre ce un buen g rad o de p ro te cc ió n hepá tica .
Se co n o ce n o tros d ive rso s d o cu m e n to s de la té cn ica a n te r io r (U S 20080226787 , US 3282706 , US 1720329 , US 4537763 , US 8524785 ) d on de se han u tilizado g lic irric ina y a zú ca re s a lco h ó lico s com o m anito l, e ritrito l, x ilito l, etc. para im p a rtir d ive rsa s fu n c io n e s en las b e b id a s co m o a g e n te e d u lco ra n te no n u tritivo s q ue tie n e un ba jo p o d e r ca lo ríf ico o com o a g e n te sab o riza n te , pero no se ha d ivu lg a d o el a sp e c to de la h ep a to p ro te cc ió n .
Los d o c u m e n to s e stán d isp o n ib le s en la té c n ica an te rio r, q ue m u e s tra n q ue la g lic irr ic in a , los a zú ca re s a lco h ó lico s y los a zú ca re s son in d e p e n d ie n te m e n te co n o c id o s p o r e xh ib ir a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra , pero su co m b in a c ió n para e xh ib ir h e p a to p ro te cc ió n s in é rg ica no se ha in fo rm a d o h asta aho ra . El so lic ita n te en e sta so lic itud in fo rm a p o r p rim e ra ve z la a c tiv ida d s in é rg ica im p a rtid a p o r una co m b in a c ió n de 18p o a -g lic irr ic in a y a zú ca re s a lco h ó lico s , m ás p a rtic u la rm e n te 18 p /a -g lic irr ic in a y D -m a n ito l q ue e xh ibe n h e p a to p ro te cc ió n s in é rg ica e je m p lifica d a para p ro p o rc io n a r una b eb ida con to x ic id a d reduc ida .
S u m a rio de la invenc ión :
La p rese n te d ivu lg a c ió n se re la c io n a con una b eb ida a lco hó lica , p a rticu la rm e n te a b eb ida sP A R R 31 a lco h ó lica s d e s tila d a s co m o vo d ka , v o d k a a ro m a tiza d o , w h isky , etc. q u e tie n e n una to x ic id a d h e p á tica re d u c id a q ue co m p re n d e a lco h o l d es tila d o , a gu a d es ion iza d a , g lic irr ic in a y un a zú c a r a lco h ó lico o a zú ca r que tie n e un pH en el in te rva lo de 4 ,0 ­ 9,0.
M ás p a rticu la rm e n te , la inve nc ión p ro p o rc io n a una co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica que p ro p o rc io n a p ro te cc ió n h e p á tica s iné rg ica , c o m p re n d ie n d o la b eb ida a lco h ó lica un p rim e r a g e n te h e p a to p ro te c to r; a lco ho l o una co m b in a c ió n de a lco h o l-a g u a y un a gen te o a g e n te s de a ju s te de pH y un s e g u n d o a g e n te h e p a to p ro te c to r en d on de d ich o p rim e r a ge n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 a -g lic irr ic in a en un in te rva lo de con ce n tra c ió n en m a sa de 0,1 % a 0 ,3 % y d icho se g u n d o a g e n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e al m e no s un a zú c a r a lco h ó lico s e le cc io n a d o de D -m a n ito l y D -e ritrito l en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 % a 3 ,0 %, o una co m b in a c ió n de estos;
o en d on de d icho p rim e r a g e n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m asa de 0,1 % a 0 ,4 % y d ich o se g u n d o a gen te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e al m e n o s un a z ú c a r s e le cc io n a d o de D-saca rosa , D -m a n o sa y D -la c to sa en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 1,0 % a 2 ,5 % o al m e no s un a zú ca r a lco h ó lico se le cc io n a d o de D -m a n ito l y D -e ritr ito l en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 % a 3 ,0 %, o una co m b in a c ió n de estos.
O b je to s de la invenc ión :
Un o b je to de la p re se n te inve nc ión es p ro p o rc io n a r una b eb ida a lco h ó lica que te n g a una to x ic id a d reduc ida .
O tro o b je to de la p rese n te inve nc ión es p ro p o rc io n a r una beb ida a lco h ó lica q ue te n g a ac tiv ida d s in é rg ica y p rop o rc ion e una h e p a to p ro te cc ió n m e jo rada .
A ú n o tro o b je to de la p rese n te inve n c ió n es p ro p o rc io n a r una b eb ida que co m p re n d a un a ge n te o a ge n tes h e p a to p ro te c to re s para lo g ra r la h e p a to to x ic id a d reduc ida .
A ú n o tro o b je to de la p rese n te inve nc ión es p ro p o rc io n a r una b eb ida a lco h ó lica que co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a o 18ag lic irr ic in a para lo g ra r la h e p a to to x ic id a d reduc ida .
A ú n o tro o b je to de la p re se n te inve n c ió n es p ro p o rc io n a r una b eb ida a lco h ó lica q ue co m p re n d a un a ge n te o a ge n tes h e p a to p ro te c to re s com o a zú ca re s a lco h ó lico s y azúcar.
A ú n o tro o b je to de la p rese n te in ve n c ió n es p ro p o rc io n a r una b eb ida a lco h ó lica que co m p re n d e los a zú ca re s a lco h ó lico s se le cc io n a d o s de D -m a n ito l, D -e ritrito l, D -x ilito l y s im ila res .
A ú n o tro o b je to de la p rese n te in ve n c ió n es p ro p o rc io n a r una b eb ida a lco h ó lica que co m p re n d e a zú ca re s se le cc io n a d o s de D -X ilosa , D -m a no sa , D -sa ca ro sa y D -lac tosa .
T o d a v ía o tro o b je to de la p rese n te in ve n c ió n es p ro p o rc io n a r una b eb ida a lco h ó lica que co m p re n d e un a ge n te o a g e n te s de a ju s te de l pH, un a gen te o a g e n te s sab o riza n te s .
Un o b je to a d ic ion a l de la p re se n te inve nc ión es p ro p o rc io n a r una b eb ida a lco h ó lica q ue co m p re n d a o p c io n a lm e n te los a g e n te s s a b o riza n te s se le cc io n a d o s de va in illa , fre sa y s im ila res .
A ú n o tro o b je to de la p rese n te inve n c ió n es p ro p o rc io n a r una b eb ida a lco h ó lica que te n g a un gusto , sabor, olor, c la rid a d y fa c to r de e u fo ria ace p ta b le s .
T o d a v ía o tro o b je to de la p rese n te inve n c ió n p ro p o rc io n a una co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica que tien e una h e p a to p ro te cc ió n m e jo rad a .
La b eb ida a lco h ó lica es para u sa r en un m é to d o de m e jo ra de e n fe rm e d a d e s q ue im p lica n to x ic id a d a lco h ó lica a guda y c ró n ica co m o e n fe rm e d a d e s h e p á tica s a lco h ó lica s (A L D ) com o es te a tos is .
B re ve d e sc rip c ió n de las tab las :
T a b la 1: % de p ro te cc ió n de D -m a n ito l
T a b la 2: % de p ro te cc ió n de D -x ilito l y D -e ritrito l
T a b la 3: % de p ro te cc ió n co m p a ra tiva de 18p y 18 a -g lic irr ic in a
T a b la 4: % de p ro te cc ió n y % de s in e rg ia de las c o m b in a c io n e s de 18 p -g lic irr ic in a -m a n ito l
T a b la 5: % de p ro te cc ió n co m p a ra tivo y % de s in e rg ia de c o m b in a c io n e s de 18p o 18 a -g lic irr ic in a -m a n ito l
T a b la 6 : % de p ro te cc ió n co m p a ra tivo y % de s in e rg ia de (18 p -g lic irr ic in a -m a n ito l, x ilito l y e ritr ito l)
T a b la 7: d a tos c o m p a ra tivo s de % de p ro te cc ió n y % de s in e rg ia de (18 p g lic irr ic in a /m a n ito l, x ilito l y e ritr ito l)
T a b la 8: % de p ro te cc ió n de saca ro sa , m a no sa , x ilo sa y lac to sa
T a b la 9: % de p ro te cc ió n y % de s in e rg ia de (18p -G A : saca ro sa , m a no sa , x ilo sa y lac to sa )
D e sc rip c ió n d e ta lla d a de la invenc ión :
P o r con s ig u ie n te , la p rese n te inve nc ión p ro p o rc io n a una beb ida , m ás e sp e c ífica m e n te una b eb ida a lco h ó lica que tien e una h e p a to to x ic id a d re du c ida que co m p re n d e a lco ho l d es tila d o , a gua d e s io n iza d a , 18 p -g lic irr ic in a y un a zú ca r a lco h ó lico o a zú c a r o 18 a -g lic irr ic in a y un a zú c a r a lco h ó lico y tien e un pH en el in te rva lo de 4 ,0 -9 ,0. M ás p a rticu la rm e n te , la h e p a to to x ic id a d es ca u sa d a p o r la ing e sta de a lcoho l. La h e p a to to x ic id a d re d u c id a de la b eb ida de la p rese n te inve nc ión se co n s ig u e m e d ia n te la ac tiv ida d h e p a to p ro te c to ra m e jo ra d a p ro p o rc io n a d a p o r la co m b in a c ió n s in é rg ica de 18p o 18 a -g lic irr ic in a y un a zú c a r a lco h ó lico o g lic irr ic ina y un a zú ca r in co rp o ra d o en d icha beb ida a lco hó lica . El e fe c to s in é rg ico de los c o m p o n e n te s se e s ta b le c ió m e d ia n te un e s tu d io d e p e n d ie n te de la d os is para la h e p a to p ro te cc ió n de 18p o 18a -g lic irr ic in a , a zú c a r a lco h ó lico y una co m b in a c ió n de g lic irr ic in a y a zú ca r a lc o h ó lico /a z ú ca r m e d ia n te la re a liza c ió n de e xp e rim e n to s en m o d e lo s a n im a les .
D e sc rip c ió n de in g re d ie n te s :
La g lic irr ic in a (o á c id o g lic irr iz ico o á c id o g lic irr ic ín ico : a b re v ia d o com o G A ) es el p rinc ip a l co m p o n e n te de sa b o r d u lce de la ra íz de G lycy rrh iza g la b ra (reg a liz ). T a m b ié n se ha a d m in is tra d o p o r v ía in tra ve n o sa en Jap ón com o tra ta m ie n to para la hep a titis C y com o a ge n te e m u ls io n a n te y g e lifica n te en a lim e n to s y cosm é tico s . La g lic irr ic in a (G A ) es un g lu có s id o de sa p o n in a trite rp e n o id e . E s tá d isp o n ib le en fo rm a ra cé m ica o pura de 2 isó m e ro s : 18 p -g lic irr ic in a y 18a -g lic irr ic ina . El m e ca n ism o h e p a to p ro te c to r de G A se debe a su a g licon a , á c ido g lic irré tico , que inh ibe ta n to la g e n e ra c ió n de ra d ica les lib res com o la p e ro x id a c ió n lip íd ica . La 18 a -G A tie n e un e fe c to a n tih e p a to fib ro s is : se usa con fre cu e n c ia com o a g e n te h e p a to p ro te c to r. La d u lzu ra de la G A tie n e un in ic io m ás len to que el a zú c a r y p e rm a n e ce en la boca p o r a lgún tie m p o . La G A se a bso rbe en parte com o un fá rm a co in tac to . (W . X u -y in g a e t.a l.) C h e m ico -B io lo g ica l In te ra c tio n s 181 (2009 ) 15-19 ), (T ,Z in g e t. al., C h in e se J o u rn a l o f M o de rn A p p lie d P h a rm a c y 2006 , 02, 15-19). La G A y sus m e ta b o lito s exh ibe n a c tiv id a d a n tiin fla m a to r ia s im ila r a los e s te ro id e s , d eb ido , en parte , a la inh ib ic ió n de la a c tiv id a d de la fo s fo lip a sa A 2, una e n z im a c rítica para n u m e ro so s p ro ce so s in fla m a to rio s . Inh iben el m e ta b o lism o h e p á tico de la a ld o s te ro n a y su p rim e n la 5 -a -re d u c ta sa h ep á tica . D eb ido a q ue el co rtiso l y la a ld o s te ro n a se en la za n con la m ism a a fin idad al re ce p to r de m in e ra lo co rtico id e s , un a um e n to en el cortiso l rena l d a rá com o re su ltad o un e fec to h ip e rm in e ra lo co rtic o id e (A ka m a tsu , H .P la n ta M ed., 1991, 57 :119 -121 ), (A rm an in i, D., C lin .E n d o c rin o l.1983 ,19 :609 ).
e fec to (A ka m a tsu , H. P lan ta M ed., 1991, 57 :119 -121 ), (A rm a n in i, D., C lin. E nd o crino l. 1983, 19: 609).
La G A su p rim ió p o r co m p le to la e xp re s ió n del a n tíg e n o v ira l p o s ib le m e n te al c a u s a r una d ism in u c ió n en la carga n e g a tiva en la su p e rfic ie c e lu la r y /o al d is m in u ir la flu id ez de la m e m b ra n a , e v ita n d o a s í la e n tra d a de l v iru s de la h e p a titis A en las c é lu la s p o r e n d o c ito s is m e d ia d a p o r re c e p to r (W . X u -Y in g a e t al., In te ra cc io n e s q u ím ico -b io ló g ica s 181 (2009 )15 -19 ).
La G A ind u ce e n z im a s de fa se II in vo lu c ra d a s en la d e s in to x ica c ió n y e xc re c ió n de su s ta n c ia s c a n ce ríg e n a s o tó x ica s y o tra s e n z im a s a n tio x id a n te s re sp o n sa b le s de m a n te n e r un e s ta d o e q u ilib ra d o e n tre los ra d ica le s lib re s /o x id a n te s y los a n tio x id a n te s d en tro de l a m b ie n te ce lu la r. La G A re du ce el d añ o o x id a tivo en ra to n e s A R (ra to n e s con d e fic ie n c ia de a ld o sa re du c ta sa ), al a u m e n ta r el co n te n id o de G S H y d is m in u ir la fo rm a c ió n de M D A de una m a ne ra d e p e n d ie n te de la dos is. S e o b se rva ro n d ism in u c io n e s co n co m ita n te s en las a c tiv id a d e s de g lu ta tió n p e ro x id a sa (G P x), ca ta la sa (C A T), cap ac id ad a n tio x id a n te to ta l (T A O C ) y S O D en ra ton es A R . IFN -a, o in te rfe rón tip o II, es una c ito c in a q ue es c rítica para la inm un ida d inna ta y a d a p ta tiva con tra in fe cc io n e s v ira le s y b a c te ria n a s in tra ce lu la re s y para el con tro l de tu m o re s . La G A co n d u jo a un a u m e n to s ig n ifica tivo de l n ive l de IF N -a en ra to n e s tra ta d o s con m e d ica m e n to s . IL-4 es una c ito c in a que ind u ce la d ife re n c ia c ió n de las cé lu la s T a u x ilia re s in g e n u a s (cé lu la s T h 0 ) a cé lu las Th2. T ras la a c tivac ión p o r IL-4, las cé lu las T h 2 p roducen p o s te rio rm e n te IL-4 a d ic io n a l (X ia o -La n Li Int. J. Mol. Sci. 2011, 12, 905). La G A pod ría a u m e n ta r la re s is te n c ia a la in fe cc ió n ya q ue la [m o n o c ito q u im io -a tra ye n te (q u im io tá c tica ) p ro te ín a -1 ] es un in h ib id o r M C P-1 de la q u im io c in a C C (S o lic itu d de P a te n te de E s ta d o s U n id os 20060116337 ).
Los ra to n e s fu e ro n tra ta d o s in tra p e rito n e a lm e n te con C C 14 (0 ,5 m l/kg ). R e c ib ie ro n G A (50, 300, 200 , 400 m g /kg ) 24 h o ra s y 0 ,5 hora s antes y 4 hora s d e sp u é s de a d m in is tra r C C 14. E s ta p ro te cc ió n p ro b a b le m e n te se d eba a la inducc ión de hem o ox ig en asa -1 y la su b re g u la c ió n de los m e d ia d o re s p ro in flam a to rios . (B io l P h a rm Bull. 2007, 30, 10, 1898). La 18 a -G A p od ría in h ib ir de fo rm a d e p e n d ie n te de la dos is la f ib ro s is h ep á tica ind u c id a p o r C C 14, p ro m o v ie n d o la p ro life ra c ió n de hepa toc itos , pero inh ib ió la de las cé lu las e s tre llad as h ep á ticas (H S C s). L a G A b lo q ue a la tra n s lo ca c ió n de N F -kB en el núc leo ; e s to p od ría s u p rim ir la a c tiva c ió n e in d u c ir la a p o p to s is de las H S C s (Q Y ing , M ed Sci. M onit., 2012 , 18, 1: B R 24).
Se d e m o s tró q ue la G A a te n ú a los c a m b io s h e p á tico s h is to ló g ico s y re d u ce s ig n ific a tiv a m e n te los n ive les sé r ico s de A S T , A L T y d e sh id ro g e n a sa lác tica (LD H ), en to d o s los m o m e n to s ind icad os . La G A ta m b ié n inh ib ió s ig n ifica tiva m e n te la a p o p to s is de h e p a to c ito s al s u b re g u la r la e xp re s ió n de c a sp a sa -3 e in h ib ir la libe ra c ión de c ito c ro m o c de las m ito co n d ria s al c ito p la sm a . La a c tiv id a d a n tiin fla m a to r ia de G A puede d e p e n d e r de la inh ib ic ió n de la lib e ra c ió n del fa c to r de n e cro s is tu m o ra l a, la ac tiv ida d m ie lo p e ro x id a sa y la tra n s lo c a c ió n del fa c to r n u c le a r-ka p p a B en los núc leos. La G A ta m b ié n so b re rre g u ló la e xp re s ió n del a n tíg e n o n u c le a r de cé lu las en p ro life ra c ió n , lo q ue im p lica q ue pod ría p ro m o ve r la re ge n e ra c ión de h íg ad os p e rju d ica d o s p o r LPS. En sum a rio , la G A p uede re p re se n ta r un fá rm a co poten te que p ro te ge el h ígado con tra las le s io n e s ind u c id a s p o r e nd o tox in as , e sp e c ia lm e n te d e sp u é s de una h e p a te c to m ía m a s iva (B raz ilian Jo u rn a l o f M e d ica l and B io lo g ica l R esea rch , 2007, 40, 1637). El p re tra ta m ie n to con la G A (50 m g /kg ) y el in h ib id o r de M M P (5 m g /kg ) su p rim ió los a u m e n to s en los n ive le s sé r ico s de A L T y A S T en ra to n e s tra ta d o s con L P S /G a l N d e b id o a una su b re g u la c ió n de M M P -9 (J P h a rm P ha rm a co l. 2008, 60, 1, 91).
El s ín d ro m e m e ta b ó lico (M e tS ) es un g rup o de a n o m a lía s m e ta b ó lica s q ue co m p re n d e o be s id a d v isce ra l, d is lip id e m ia y re s is te n c ia a la in su lin a (IR ). La a d m in is tra c ió n o ra l de 50 m g /kg de la G A d u ra n te una se m a n a p od ría c o n tra rre s ta r el d e sa rro llo de la o b e s id a d v isc e ra l y m e jo ra r la d is lip id e m ia m e d ia n te la in d u cc ió n se le c tiva de la lipa sa de lip o p ro te ín a tis u la r (LP L), la e xp re s ió n y un cam b io pos itivo en los p a rá m e tro s de los líp idos en suero , re sp e c tiva m e n te , y re tra sa r el d e sa rro llo de IR a so c ia d o con la e s te a to s is t is u la r (L ip id s H ea lth D is. 2009 , 29, 8, 31).
R a to n e s p ro te g id o s con d ia m o n io g lu c irr ic in a to (D G ) co n tra la e le va c ió n de los n ive les de A L T en su e ro y la a p o p to s is de los h e p a to c ito s ind u c id a p o r la C o n ca n a va lin a A (C onA ); la D G p uede p o s ib le m e n te p ro te g e r el h ígado de les io ne s a tra vé s de d os v ía s : p ro te cc ió n d ire c ta de los h e p a to c ito s con tra la a p o p to s is a tra vé s de una v ía d e p e n d ie n te de IL-6 e inh ib ic ió n in d ire c ta de la in fla m a c ió n m e d ia d a p o r cé lu la s T a tra vé s de una v ía in d e p e n d ie n te de IL-1 (In t Im m u n o p h a rm a co l. 2007 O ct: 7 (10): 1292).
Los fá rm a c o s de iso g lic irr ic in a to de m a g n e s io 100 o 150 m g una ve z al d ía , son un tra ta m ie n to e fica z y se g u ro para las e n fe rm e d a d e s h e p á tica s c ró n ica s (Z h o iig h u a G an Z a ng B ing Z a Zhi. 2009 , 11, 847).
Un a zú c a r a lco h ó lico es un tip o de a lco ho l p rep a rad o a p a rtir de azú care s . E s to s co m p u e s to s o rgá n ico s son una c lase de po lio les, ta m b ié n llam ad os a lco ho l p o lih íd rico , p o lia lco ho l o g lic ito l. S on só lid os b la n co s so lu b le s en a gua de origen n a tu ra l y se usan a m p lia m e n te en la in d u s tria a lim e n ta ria co m o e sp e sa n te s y e d u lco ra n te s . Los a zú ca re s a lco h ó lico s com o el m a n ito l, e ritrito l, so rb ito l, x ilito l, etc., que son q u ím ica m e n te e sta b le s, pueden u sa rse com o un c a p ta d o r de ra d ica le s (ra d ica l h id rox ilo ). De m a n e ra s im ila r, se ha e n co n tra d o que co m p u e s to s com o e ritrito l, m a n ito l, so rb ito l, x ilito l, e tc., so b re rre g u la n los d ife re n te s tip o s de su p e ró x id o d ism u ta sa (S O D ) com o las iso e n z im a s C u/Zn -, M n- y EC -S O D . En particu la r, la ac tiv ida d S O D del g rup o con e ritr ito l a g re g a d o a u m e n tó en 2 -5 vece s. A d e m á s, se in fo rm a que los d ia b é ticos tie n e n una ba ja a c tiv idad de s O d d eb ido a la re acc ión de M a illa rd , p o rque la re acc ión de M a illa rd causa n o ta b le m e n te una d ism in u c ió n en la a c tiv ida d de S O D (S o lic itu d de P a te n te de E s ta d o s U n id os 20100037353 A 1). Se ha d e m o stra d o que la so lu c ió n h ip e ro s m o la r que con tien e m a n ito l p ro te ge con tra el d año de la m u co sa g ás trica in d u c id a p o r e ta no l (G h a rzo u li K, Exp. Tox ic . P atho l., 2001 ; 53: 175). T a n to las ra tas com o los h um a no s a bso rbe n y m e ta b o liza n p a rc ia lm e n te el m a n ito l in g e rid o en el tra c to g a s tro in te s tin a l (G IT ). S in e m ba rg o , la m ic ro flo ra in te s tin a l co n v ie rte el m a n ito l en una fo rm a m ás abso rb ib le . En la rata, el m a n ito l a b so rb id o se co n v ie rte en g lu có g e n o h epá tico p ro b a b le m e n te a tra vé s de la fru c to sa (J. N utr. 1985, 115: 890). El m e ca n ism o de p ro te cc ió n de las c é lu la s v iva s p o r el m a n ito l no se e n tie n d e co m p le ta m e n te .
La b eb ida con s ta de c ie rto s o tros in g re d ie n te s com o a g e n te o a g e n te s de a jus te de pH y a ge n te o a ge n tes sa b o riza n te s , etc.
A lg u n a s re a liza c io n e s im p o rta n te s de la b eb ida de la p re se n te inve n c ió n son las s igu ien tes :
U na re a liza c ió n im p o rta n te de la p re se n te inve nc ión se re lac io na con una b eb ida q ue tie n e to x ic id a d reduc ida .
T o d a v ía o tra re a lizac ión de la p rese n te invenc ión se re la c io n a con una beb ida a lco hó lica que tien e una h e p a to to x ic id a d reduc ida .
O tra re a liza c ió n m ás de la p rese n te invenc ión se re lac io na con una beb ida a lco hó lica que com p re nd e a gen te o a ge n tes h e p a to p ro te c to re s para lo g ra r la h e p a to to x ic id a d reduc ida .
En una re a liza c ió n im p o rta n te de la p rese n te inve nc ión , la b eb ida co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a en co m b in a c ió n con a zú ca re s a lc o h ó lico s se le cc io n a d o s de l g rup o que co n s is te en D -m a n ito l, D -x ilito l, D -e ritr ito l y m e zc la s de e s to s y a zú ca re s re d u c to re s o no re d u c to re s se le cc io n a d o de D -x ilosa , D -m a no sa , D -sa ca ro sa y D -la c to sa y sus m ezc las.
En una re a liza c ió n im p o rta n te , la co m b in a c ió n m ás p re fe rib le de a g e n te s h e p a to p ro te c to re s es una co m b in a c ió n de 18 p -g lic irr ic in a o 18 a -g lic irr ic in a y D -m an ito l.
En una re a liza c ió n im p orta n te , la co m p o s ic ió n de b eb ida co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a en el in te rva lo de 0 ,05 a 0 ,3 % y el D -m a n ito l e stá en el in te rva lo de 0 ,5 a 3 ,0 % y p re fe rib le m e n te 18 p -g lic irr ic in a en el in te rva lo de 0,1 a 0 ,3 % y el D-m a n ito l e stá en el in te rva lo de 1,0 a 2 ,5 %.
En una re a liza c ió n im p orta n te , la co m p o s ic ió n de b eb ida co m p re n d e 18 a -g lic irr ic in a en el in te rva lo de 0,1 a 0 ,3 % y el D -m a n ito l en el in te rva lo de 1,0 a 2 ,5 %.
En o tra re a liza c ió n m ás, el p ro ce so para la p re p a ra c ió n de la co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica co m p re n d e e ta p a s de (a ) o b te n e r a lco h o l o a gu a o una m e zc la de estos, (b ) m e zc la r 18 p -g lic irr ic in a o 18 a -g lic irr ic in a con e l a lco h o l o a gua o una m e zc la de a lco h o l y a gu a de la e ta p a (a), (c ) a g re g a r a z ú c a r a lco h ó lico a la m e zc la de la e ta p a (b), (d ) a ju s ta r el pH de la so lu c ió n re su lta n te de la e ta pa (c) e n tre 4 ,0 -9 ,0 , (e ) o p c io n a lm e n te a g re g a r el a gen te s a b o riza n te y (f) o b te n e r la co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica reque rida .
T o d a v ía o tra re a liza c ió n de la p rese n te in ve n c ió n es p ro p o rc io n a r una co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica que co m p re n d e el a g e n te o a g e n te s de a ju s te de pH.
En o tra re a liza c ió n m ás, el a ge n te de a jus te de l pH es un re g u la d o r de base o rg á n ico o in o rg á n ico , p re fe rib le m e n te s e le cc io n a d o de so rb a to de p o tas io o fo s fa to de sod io (m o n o b á s ico o d ib á s ico o trib á s ico ).
U na re a liza c ió n a d ic io n a l de la p rese n te inve n c ió n p ro p o rc io n a una b eb ida que co m p re n d e o p c io n a lm e n te a ge n tes s a b o riza n te s se le cc io n a d o s de v a in illa y fresa .
A ú n o tra re a liza c ió n de la p re se n te in ve n c ió n es p ro p o rc io n a r una b e b id a q ue te n g a un gusto, sabor, o lo r, c la rid a d y fa c to r de e u fo ria ace p ta b le s .
En una re a liza c ió n a d ic io n a l de la p rese n te inve nc ión , la va ria c ió n en d o s ifica c io n e s de a zú ca re s a lco hó lico s , g lic irr ic ina y una co m b in a c ió n de a zú ca re s a lco h ó lico s y 18p o 18a -g lic irr ic in a ta m b ié n se ha e va lu a d o p o r su activ idad h e p a to p ro te c to ra .
El a lca nce de la p rese n te inve n c ió n ta m b ié n inc lu ye el e s tu d io con re sp e c to a la h e p a to to x ic id a d a gu da y c ró n ica ca u sa d a p or la v a r ia c ió n en la d o s ifica c ió n de a lco h o l y su tie m p o de d u ra c ió n en la a d m in is tra c ió n .
T o d a v ía o tra re a liza c ió n de la co m p o s ic ió n de b eb ida se re lac io na con p ro p o rc io n a r una h e p a to to x ic id a d reduc ida .
A ú n o tra re a liza c ió n de la co m p o s ic ió n de b eb ida es el uso en un m é to d o de m e jo ra de e n fe rm e d a d e s q ue im p lican to x ic id a d a gu da y c ró n ica , ta le s com o e n fe rm e d a d e s h ep á tica s a lco h ó lica s (A L D ) com o e s te a tos is , e s te a to h e p a titis , fib ros is , c irro s is h ep á tica y ca rc in o m a h ep a to ce lu la r, etc. q ue son ca u sa d o s p o r to x ic id a d ind u c id a p or a lcoho l.
O tra re a liza c ió n im p orta n te de la p resen te invenc ión es que la co m p o s ic ió n de beb ida se puede e n va sa r com o p rod u cto lis to para b e b e r en b o te llas , la tas, te tra p a cks , bo lsas, de ca lid ad a lim en ta ria , etc. El e nvasa do se puede re a liz a r p o r m é to d o s co n ve n c io n a le s .
P ara el e s ta b le c im ie n to de la s ine rg ia e x is ten te en la fo rm u la c ió n de la p rese n te invenc ión , los m a rca d o re s de enz im as m a rca d o ra s a saber, S O D , C a ta la sa , G P x, T N F -a se to m a ro n p rin c ip a lm e n te en cu e n ta p ara e v a lu a r la s ine rg ia . S in e m b a rg o , las e n z im a s A L T A S T , A L K P y M D A ta m b ié n se a n a liza ro n para re s p a ld a r lo m ism o.
R a zon es para e s tim a r A LT , A S T , A LK P : El a buso c ró n ico de l a lco ho l cam b ia las e n z im a s m a rcad o ras de las fun c ion es h e p á tica s com o la a sp a rta to a m in o tra n s fe ra s a y a la n in a a m in o tra n s fe ra s a (A S T , A LT ), la fo s fa ta sa a lca lin a (A L K P ) y a s í se e s tu d ia ro n e stas e nz im as .
A L T y A S T se e n cu e n tra n en los h ep a toc itos , pero A S T ta m b ié n se e n cu e n tra en las cé lu las e sq u e lé tica s y m io cá rd ica s . En el d año h epá tico re lac io na do con el a lcoho l, la A S T se e leva m ás q ue la A LT , al m e no s en parte com o un re fle jo de l d año e sq u e lé tico re la c io n a d o con el a lco ho l. E ste es el re ve rso de l pa trón n orm a l en la e n fe rm ed ad h e p a to c e lu la r a g u d a (p o r e je m p lo , h ep a titis v ira l a g u d a ) d o n d e la A L T e xce d e la A S T .
A L K P es u na e n z im a en las cé lu la s q ue re cu b re n los co n d u c to s b ilia re s d e l h íg ad o . Los n ive le s de A L K P en p la sm a a u m e n ta rá n cas i c o n co m ita n te m e n te con e n fe rm e d a d h ep á tica re la c io n a d a con la p rod u cc ión y /o sec re c ió n b ilia r a lte ra d a y e n fe rm e d a d e s h e p á tica s c ró n icas .
R a zon es p ara e s tim a r los m a rca d o re s de e stré s o x id a tivo (M D A , e n z im a s a n tio x id a n te s [S O D , C AT, g lu ta tión p e ro x ida sa , e tc .] g lu ta tió n re du c ido [G S H ]): e l m e ta b o lism o de l a lco ho l en el h íg a d o da com o re su lta d o la fo rm ac ió n de e sp e c ie s re a c tiva s a o x íg e n o (R O S ). El a lco ho l ta m b ié n e s tim u la la a c tiv ida d de l c ito c ro m o P450, que co n trib u ye a la p ro d u cc ió n de las R O S. A d e m á s, el a lco h o l p ue de a lte ra r los n ive les de c ie rto s m e ta le s en el cue rp o , lo q ue fac ilita la p rod u cc ión de las R O S. F in a lm e nte , el a lco ho l reduce los n ive les de a g e n te s q ue pueden e lim in a r las R O S (es decir, a n tio x id a n te s e nd óg en os ). El e s ta d o re su ltan te de la cé lu la , co n o c id o com o e stré s o x id a tivo , p uede p ro vo ca r les io ne s ce lu la res . La p ro d u cc ió n de las R O S y el e s tré s o x id a tivo en las cé lu las h e p á tica s ju e g a n un p ap e l ce n tra l en el d e sa rro llo de la e n fe rm e d a d h ep á tica a lco hó lica .
El M D A (M a lo n d ia ld e h id o ) es el p ro d u c to fin a l de la p e ro x id a c ió n lip íd ica de la m e m b ra n a ce lu la r. Las R O S d eg ra da n (d e g ra d a c ió n o x id a tiva ) á c id os g raso s p o liin s a tu ra d o s de la m e m b ra n a c e lu la r ca u sa n d o d año ce lu la r. La e x te ns ión de la p e ro x id a c ió n lip íd ica p uede co rre la c io n a rse b ien con el co n te n id o de M D A en los te jid os .
La S O D (su p e ró x id o d ism u ta sa ) ca ta liza la d e sco m p o s ic ió n del rad ica l sup e ró x id o en o x ígeno y peró x ido de h id rógeno. Las cé lu la s del h íg ad o e stán e n riq u e c id a s con S O D , ya que es el p rinc ip a l ó rg a n o re la c io n a d o con el m e ta b o lism o de n u m e ro sa s sus tan c ia s .
C A T (C a ta la sa ) ca ta liza la co n ve rs ió n de p e ró x ido de h id ró ge n o (H 2O 2) en a gua y oxígeno . Esta e n z im a se loca liza en los p e ro x iso m a s en la m a yo ría de las cé lu la s euca rio ta s .
G P x (g lu ta tió n p e ro x id a sa ) es el m ás a b u n d a n te m e n te d isp o n ib le en el c ito p la sm a de la m a yo ría de las cé lu las . N e u tra liza el p e ró x id o de h id ró g e n o (H 2O 2) en p re se n c ia de G S H .
2GSH H20 2 g% GS-SG 2H20 2
(G lu ta tió n re d u c id o en G S H , g lu ta tió n o x id a d o en G S S G )
G S H es el a n tio x id a n te m ás a b u n d a n te en las cé lu las a e ró b ica s . G S H es c rítico para p ro te g e r las c é lu la s del es tré s o x id a tivo , a c tu a n d o com o un e lim in a d o r de ra d ica le s lib res e in h ib id o r de la p e ro x id a c ió n lip íd ica . G S H ta m b ié n p a rtic ip a en la d e g ra d a c ió n de H2O 2 p o r las g lu ta tió n p e ro x id a sa s (G P x). La p rop o rc ió n de g lu ta tió n re d u c id o (G S H ) a g lu ta tió n o x id a d o (G S S G ) es un in d ica d o r de la sa lud ce lu la r (e s ta do de l p o ten c ia l de re du cc ió n o x id a c ió n ce lu la r). En co n d ic io n e s sa lu d a b le s n orm a le s , el G S H co n s titu ye cas i el 90 % de l g lu ta tió n c e lu la r (es dec ir, G S H /G S S G es de a lre d e d o r de 9). S in e m ba rg o , la p rop o rc ión G S H /G S S G se re du ce en los tra s to rn o s re la c io n a d o s con R O S.
R a zon es p ara e s tim a r el fa c to r a lfa n ec ró tico tu m o ra l (T N F -a ): el co n su m o de a lco h o l a u m e n ta la tra n s lo c a c ió n de e n d o to x in a s de l in te s tin o a la c ircu la c ió n p orta l e in te ra c tú a con las cé lu la s de K u p p fe r ( in m u n o c ito s ), lo q ue lleva a la se c re c ió n de va r ia s c ito s in a s p ro in fla m a to ria s , inc lu ido el fa c to r a lfa n e c ró tico tu m o ra l (T N F - a).
En base a la d e sc rip c ió n an te rio r, id e n tif ica m o s a lg u n o s m a rca d o re s c lave y ju s tif ic a m o s la im p o rta n c ia de los p a rá m e tro s e le g ido s: S O D , C a ta la sa y G P x: en el s is te m a S O D ca ta liza la d ism u ta c ió n de su p e ró x id o a H2O 2. La G P x y C a ta la sa luego co n v ie rte n in d e p e n d ie n te m e n te este H2O 2 en agua. La S O D ju n to con G P x y ca ta la sa fo rm a n la p rinc ip a l d e fe n sa e n z im á tica con tra el e fe c to n oc ivo de las RO S.
G S H es el p rinc ip a l a n tio x id a n te e n d ó g e n o que p ro te ge las cé lu la s de los x e n o b ió tico s , in c lu id o el a lcoho l. Se sabe que el a lco ho l reduce los n ive les de G S H en el p roce so para n e u tra liz a r ox id an tes . A d e m á s de esto , el s is te m a e n d ó g e n o de g lu ta tió n -g lu ta tió n p e ro x id a sa a c tú a com o un im p o rta n te a n tio x id a n te y m a q u in a ria de c ito p ro te cc ió n en los h e p a to c ito s e xp u e s to s al e tano l. P o r lo tan to , el a g o ta m ie n to del n ive l c e lu la r de G S H ju e g a un p ap e l im p o rta n te en la d is fu n c ió n h e p a to c e lu la r m e d ia d a p o r e tano l.
Las s ig u ie n te s ta b la s (1 a 9) ilus tra n el % de h e p a to p ro te cc ió n de in g re d ie n te s in d iv id u a le s , la co m b in a c ió n de in g re d ie n te s y el % de s in e rg ia e xh ib id a u sa nd o c o m b in a c io n e s re spe ctivas . T o d o s los e xp e rim e n to s con a n im a le s se re a liza ro n d u ra n te un p e río do de un m es p o r a d m in is tra c ió n o ra l de una d os is de a lco h o l de 2 ,5 g/kg.
T a b la 1: % de p ro te cc ió n de D -m a n ito l
Figure imgf000009_0001
T a b la 2: % de p ro te cc ió n de D -x ilito l y D -e ritrito l
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
T a b la 3: % de p ro te cc ió n co m p a ra tiva de 18p y 18a -g lic irr ic in a
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
T a b la 6 : % de p ro te cc ió n c o m p a ra tivo y % de s in e rg ia de 18 p -g lic irr ic in a -m a n ito l, x ilito l y e ritr ito l)
Figure imgf000013_0001
b la 7: D a tos co m p a ra tiv o s de % de p ro te cc ió n y % de s in e rg ia de (18 p g lic irr ic in a /m a n ito l, x ilito l y e ritr ito l)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
T a b la 8: % de p ro te cc ió n de saca ro sa , m a ño sa , x ilo sa y lac to sa
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Los da tos p ro p o rc io n a d o s en las ta b la s a n te rio re s ind ican c la ram e n te que la com b ina c ión de 18 p -G A /D -m a n ito l e xh ibe un o rde n s u p e r io r de s in e rg ia sob re la co m b in a c ió n de las co m b in a c io n e s de 18 p -G A /D -e ritr ito l y 18p -G A /x ilito l.
Los d a to s p ro p o rc io n a d o s en las ta b la s a n te r io re s ta m b ié n ind ican que, en g en era l, las c o m b in a c io n e s de 18 p -G A /D -m a n ito l e xh ib e n un o rde n de s in e rg ia cas i s im ila r al de las co m b in a c io n e s de 18 a -G A /D -m a n ito l.
T a m b ié n se p ue de c o n c lu ir q u e la co m b in a c ió n de 18 p -G A /m o n o o d is a cá rid o re d u c to r o no re d u c to r ha e xh ib id o un m e n o r g ra d o de e fe c to s iné rg ico .
La p rese n te inve n c ió n se ilus tra con los s ig u ie n te s e je m p lo s . S in e m ba rg o , debe e n te n d e rse que el a lca n ce de la p rese n te inve nc ión no está lim itado p o r los e je m p lo s de n in g u n a m a nera . C u a lq u ie r pe rso na e xp e rim e n ta d a en esta té cn ica a p re c ia rá q ue la p rese n te inve stig ac ión inc lu ye los s igu ien tes e je m p lo s y a de m ás puede m o d ifica rse y a lte ra rse d e n tro de l a lca n ce de la p re se n te invenc ión .
M a te ria le s y m é to d o s
R e a c tivo s
El e ta no l d es tila d o se o b tuvo de B en g a l C h e m ica ls , W e s t B enga l, India. S e o b tuv ie ro n k its b io q u ím ico s com o A S T , A L T , A L K P y p ro te ín a s to ta le s de S pan D ia g n o s tic s Ltd. S ura t, Ind ia. E s tu d io en el t ie m p o del e stré s o x id a tivo y n itrosa tivo y e n z im a s a n tio x id a n te s en la n e fro to x ic id a d in d u c id a p or K2C r2O 7. B M C N ephro l., 6 :4 ]. El T N F -a se e s tim ó m e d ia n te p ro ce d im ie n to s e s tá n d a r com o se m e nc ion a en el kit E L IS A T N F -a de ra ta (B io Legend , Inc. S an D iego, CA, E s ta d o s U n idos).
T o d o s los p rod u cto s q u ím ico s u tiliza d o s en el p rese n te e s tu d io fue ro n de g rad o a n a lítico y se o b tu v ie ro n de las s ig u ie n te s e m p re sa s : S ig m a (S t. Lou is, M O , E s ta d os U n idos), M e rck (M u m b a i, Ind ia), S .D. F ine C h e m ica ls (M um b a i, Ind ia) y Q u a lig e n (M um b a i, Ind ia).
H e p a to to x ic id a d su b a g u d a in d u c id a p o r a lco h o l en ra tas
Las ra tas a lb in as W is ta r m a cho que pesan 150 -200 g se obtienen de co m e rc ia n te s loca les re g is tra do s (C P C S E A R egd No. 1443 /p o /6 /4 /C P C S E A ), K o lka ta , Ind ia, y se a c lim a ta ro n d u ra n te 7 d ías en co n d ic io n e s de a lo ja m ie n to e s tá n d a r (26 °C ± 2 °C, 60 -70 % RH con 12 ± 1 h o ra s de c ic lo de luz y o scu rid a d ). Los a n im a le s fu e ro n a lim e n ta d o s con una d ie ta d isp o n ib le co m e rc ia lm e n te (U p to n Ind ia Pvt. Ltd, Ind ia ) y a gu a a d -lib itu m d u ra n te el p e río do del e xp e rim en to .
E je m p lo s
E jem p lo 1:
a) M o de lo p ara p ru e b a s b io ló g icas :
Se o b tie n e n ra tas a lb in as W is ta r m a ch o que pesan 150 -200 g y se d iv iden a le a to ria m e n te en g rup o s q ue con s is te n en se is a n im a le s en cad a g rup o . El a lco h o l en ra tas ind u ce to x ic id a d s u b a g u d a p o r a d m in is tra c ió n o ra l de a lco h o l al 25 % (2 ,5 g m /kg /d ía , p .o .) d u ra n te 28 d ías y este g rup o s irv ió com o el co n tro l n e g a tivo y el g rup o de co n tro l p os itivo re c ib ió a gua d e s tila d a so la m en te .
b) P re p a ra c ió n de la so lu c ió n del fá rm aco :
T o d a s las so lu c io n e s fa rm a c o ló g ica s se p re p a ra ro n en a lco h o l a cu o so al 15 -40 % , a ju s ta n d o el pH en e l in te rva lo de 4 ,0 -9 ,0 para la e va lua c ió n de la ac tiv ida d h ep a top ro tec to ra . Esta so lu c ió n se d ilu ye a d ic io n a lm e n te con a gu a des tila d a para o b te n e r una so lu c ió n a lco h ó lica a cu osa al 25 % y se a d m in is tra p o r v ía ora l m e d ia n te son da a d ife re n te s ra tas de l g rup o de la e ta pa (a).
c) E va lu ac ión de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra :
El d ía 28, los a n im a le s se a ne ste s ia n con é te r y se re co le c ta n m u e s tra s de san g re p o r p un c ió n ca rd ía ca y se usa suero p ara el e n sa yo de e n z im a s m a rca d o ra s , a saber, a la n in a a m in o tra n s fe ra s a sé rica (A LT ), a sp a rta to a m in o tra n s fe ra sa (A S T ), fo s fa ta sa a lca lin a (A LP ). Las ra tas se sac rifica n p o r e xp o s ic ió n a una so b re d o s is de é ter, in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la re co le cc ió n de sangre ; sus h íg ad os se re tiran, se lavan con so luc ión sa lin a fría. P arte del h ígado se usa p ara la p re p a ra c ió n de h o m o g e n e iza d o de h íg ad o en re g u la d o r de fo s fa to (pH 7,4). El so b re n a d a n te se usa para la e s tim a c ió n de m a lo n d ia ld e h íd o (M D A ), s u p e ró x id o d ism u ta sa (S O D ), ca ta la sa (C A T ), g lu ta tió n re d u c id o (G S H ) y g lu ta tió n p e ro x id a sa (G P x).
E je m p lo 2
Se d isu e lve D -m a n ito l (0 ,5 g) en a lco ho l a cu oso (100 m l) para p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 0 ,5 % . Esta so lu c ió n se a dm in is tra en va ria s p o rc io ne s a uno de los g rup o s de ra tas del E jem p lo (la). La a dm in is tra c ió n se lleva a cabo dura n te un p e río d o de 28 d ías; ca d a día, se d ilu ye n 10 m l de m u e s tra con 6 m l de a gu a d e s tila d a p ara o b te n e r una so lu c ió n a lco h ó lica a cu o sa al 25 % (16 m l) y se a lim e n ta p o r v ía o ra l (10 m l/kg /d ía ). La e va lu a c ió n de la a ctiv ida d h e p a to p ro te c to ra se lleva a cabo según el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000017_0001
E je m p lo 3
Se d isu e lve D -m a n ito l (2 ,5 g) en a lco ho l a cu oso (100 m l) para p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 2 ,5% . E sta so lu c ió n se a d m in is tra en va ria s p o rc io n e s a uno de los g rup o s de ra tas del E jem p lo (la). La a d m in is tra c ió n , la d ilu c ión de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E jem p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000017_0002
E je m p lo 4:
La 18 p -g lic irr ic in a (0,1 g) se d isu e lve en a lcoho l a cu oso (100 m l) para p ro p o rc io n a r una so luc ión al 0,1 %. E sta so lución se a d m in is tra en v a r ia s p o rc io n e s a uno de los g rup o s de ra tas de l E je m p lo (la ). La a d m in is tra c ió n , la d ilu c ión de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E jem p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n
Figure imgf000017_0003
E jem p lo 5:
D -m a n ito l (2 ,5 g) y 18 p -g lic irr ic in a (0,1 g) se d isu e lve n en a lco h o l a cu o so (100 m l) p a ra p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 2 ,6 %. E sta so lu c ió n se a dm in is tra en va r ia s p o rc io ne s a uno de los g rupos de ra tas del E je m p lo (la). La adm in is trac ión , la d ilu c ió n de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E je m p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000018_0001
E je m p lo 6:
D -m a n ito l (2 ,5 g) y 18 p -g lic irr ic in a (1,0 g) se d isu e lve n en a lco h o l a cu o s o (100 m l) p a ra p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 3 ,5% . Esta so luc ión se a dm in is tra en va r ia s porc io ne s a uno de los g rupos de ra tas del E jem p lo 1(a). La a dm in is trac ión , la d ilu c ió n de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E je m p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000018_0002
E je m p lo 7:
D -m a n ito l (0 ,5 g) y 18 p -g lic irr ic in a (0,1 g) se d isu e lve n en a lco h o l a cu o so (100 m l) p a ra p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 0 ,6 %. E sta so lu c ió n se a dm in is tra en va r ia s p o rc io ne s a uno de los g rupos de ra tas del E je m p lo (la). La adm in is trac ión , la d ilu c ió n de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E je m p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
E je m p lo 8:
D -m a n ito l (3 ,0 g) y 18 p -g lic irr ic in a (0,1 g) se d isu e lve n en a lco h o l a cu o so (100 m l) p a ra p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 3,1 %. E sta so lu c ió n se a dm in is tra en va r ia s p o rc io ne s a uno de los g rupos de ra tas del E je m p lo (la). La adm in is trac ión , la d ilu c ió n de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E je m p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000019_0002
E je m p lo 9:
D -m a n ito l (2 ,5 g) y 18 p -g lic irr ic in a (0 ,4 g) se d isu e lve n en a lco h o l a cu o s o (100 m l) p a ra p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 2 ,9 %. E sta so lu c ió n se a dm in is tra en va r ia s p o rc io ne s a uno de los g rupos de ra tas del E je m p lo (la). La adm in is trac ión , la d ilu c ió n de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E je m p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000019_0003
E je m p lo 10:
D -m a n ito l/D -x ilito l/D -e r itr ito l (1,0 g) y 18 p -g lic irr ic in a (0,1 g) se d isu e lve n en a lco ho l a cu oso (100 m l) para p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 1,1 %. E s ta so lu c ió n se a d m in is tra en v a r ia s p o rc io n e s a uno de los g ru p o s de ra tas de l E jem p lo (la). La a d m in is tra c ió n , la d ilu c ión de la m u e s tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lua c ió n de la ac tiv ida d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o co m o se m e n c io n a en el E jem p lo 2 y según el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000020_0001
E je m p lo 11:
D -m a n ito l/D -x ilito l/D -e r itr ito l (2 ,5 g) y 18p -g lic irr ic in a (0 ,3 g) se d isu e lve n en a lco ho l a cu oso (100 m l) para p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 2 ,8 %. E s ta so lu c ió n se a d m in is tra en v a r ia s p o rc io n e s a uno de los g ru p o s de ra tas de l E jem p lo (la). La a d m in is tra c ió n , la d ilu c ión de la m u e s tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lua c ió n de la ac tiv ida d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o co m o se m e n c io n a en el E jem p lo 2 y según el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000020_0002
E je m p lo 12:
D -m a n o sa /D -x ilo s a /D -la c to s a /D -s a ca ro s a (2,5 g) y 18 p -g lic irr ic in a (0 ,3 g) se d isu e lven en a lco ho l a cu oso (100 m l) para p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 2 ,8 %. E sta so lu c ió n se a d m in is tra en v a r ia s p o rc io n e s a uno de los g ru p o s de ra tas del E je m p lo (la). La a d m in is tra c ió n , la d ilu c ión de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv ida d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cabo com o se m e n c io n a en el E jem p lo 2 y según el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
E je m p lo 13:
D -m a n o sa /D -x ilo s a /D -la c to s a /D -s a ca ro s a (1,0 g) y 18 p -g lic irr ic in a (0,1 g) se d isu e lven en a lco ho l a cu oso (100 m l) para p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 1,1 %. E sta so lu c ió n se a d m in is tra en v a r ia s p o rc io n e s a uno de los g ru p o s de ra tas del E je m p lo (la). La a d m in is tra c ió n , la d ilu c ión de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv ida d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cabo com o se m e n c io n a en el E jem p lo 2 y según el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000021_0002
E je m p lo 14:
D -m a n ito l (1,0 g) y 18 a -g lic irr ic in a (0,1 g) se d isu e lve n en a lco h o l a cu o s o (100 m l) p a ra p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 1,1 %. E sta so lu c ió n se a dm in is tra en va r ia s p o rc io ne s a uno de los g rupos de ra tas del E je m p lo (la). La adm in is trac ión , la d ilu c ió n de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E je m p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
E je m p lo 15:
D -m a n ito l (2 ,5 g) y 18 a -g lic irr ic in a (0 ,3 g) se d isu e lve n en a lco h o l a cu o so (100 m l) p a ra p ro p o rc io n a r una so lu c ió n al 2 ,8 %. E sta so lu c ió n se a dm in is tra en va r ia s p o rc io ne s a uno de los g rupos de ra tas del E je m p lo (la). La adm in is trac ión , la d ilu c ió n de la m u es tra , la a lim e n ta c ió n o ra l y la e va lu a c ió n de la a c tiv id a d h e p a to p ro te c to ra se llevan a cab o com o se m e n c io n a en el E je m p lo 2 y seg ún el E je m p lo (lc).
% M e d ia de h e p a to p ro te cc ió n :
Figure imgf000022_0002
E je m p lo 16:
M é to do de p rep a rac ió n :
Se d isu e lve n de 0,1 a 0 ,4 g ra m o s de 18 p /a -g lic irr ic in a en a lco ho l al 15-40 % o m e zc la de a lco h o l:a g u a (en 100 m l). A e sta so luc ión se a g re g a (0 ,5 a 3 ,0 g ra m o s ) de a zú c a r a lco h ó lico o azúcar. La so lu c ió n re su lta n te se m e zc la a fon do para o b te n e r una so lu c ió n tra n sp a re n te . P o s te rio rm e n te , el pH de la so lu c ió n re su lta n te se a ju s ta a e n tre 4 ,0 -9 ,0 y se a g re g a o p c io n a lm e n te el a ge n te s a b o riza n te d e se a d o (va in illa ) para o b te n e r la co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica fina l. La e xp a n s ió n de las a b re v ia tu ra s u tiliza d a s en e sta a p lica c ió n se e n u m e ra a con tin u a c ió n :
GA: G lic irr ic in a (á c ido g lic irríc ico o á c id o g lic irr ic ín ico o 18 p -g lic irr ic in a )
M an: M a n ito l
X il: X ilito l
Eri: E ritito l
M ans: M a no sa
Sac: S aca ro sa
X ils : X ilo sa
Lac: Lac tosa
S O D , etc. S O D , C A T y G P x
A LT , etc. A LT , A S T y A L K P
M at: M a trina
V e n ta ja s de la p re se n te inve nc ión :
1. La b eb ida a lco h ó lica de la p re se n te inve n c ió n tie n e una m e jo r h ep a to p ro te cc ió n .
2. La b eb ida a lco h ó lica de la p re se n te inve n c ió n tie n e un o lo r, gusto, c la rida d y fa c to r de e u fo ria ace p ta b le s .

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. U na co m p o s ic ió n de beb ida a lco h ó lica que p ro p o rc io n a p ro te cc ió n hep á tica s iné rg ica , la b eb ida a lco h ó lica com p re nd e :
a) un p rim e r a g e n te h e p a to p ro te c to r;
b) a lco ho l o una co m b in a c ió n de a lco h o l y agua; y
c) a g e n te o a g e n te s de a ju s te de pH; y
d) un se g u n d o a g e n te h e p a to p ro te c to r;
e) en d onde d icho p rim e r a ge n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18a -g lic irr ic in a en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m asa de 0,1 % a 0 ,3 % y d icho se g u n d o a ge n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e al m e no s un a zú c a r a lco h ó lico se le cc io n a d o de D -m a n ito l y D -e ritr ito l en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 % a 3 ,0 %, o una co m b in a c ió n de estos;
o en d on de d icho p rim e r a g e n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m asa de 0,1 % a 0 ,4 % y d ich o se g u n d o a gen te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e al m e n o s un a z ú c a r s e le cc io n a d o de D-saca rosa , D -m a n o sa y D -la c to sa en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 1,0 % a 2 ,5 % o al m e no s un a zú ca r a lco h ó lico se le cc io n a d o de D -m a n ito l y D -e ritr ito l en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 % a 3 ,0 %, o una co m b in a c ió n de estos.
2. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv ind ica en la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e la beb ida a lco h ó lica co m p re n d e el p rim e r a gen te h e p a to p ro te c to r se le cc io n a d o de 18a -g lic irr ic in a en un in te rva lo de con ce n tra c ió n de m asa de 0,1 % a 0 ,3 % o 18 p -g lic irr ic in a en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 al 0 ,4 % ; y el s e g u n d o a g e n te h e p a to p ro te c to r D -m a n ito l en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 % a 3 ,0 %; y a lco h o l o una co m b in a c ió n de a lco h o l y agua.
3. La co m p o s ic ió n de beb ida a lco h ó lica com o se re iv ind ica en la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e d icho p rim e r a ge n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 a -g lic irr ic in a en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 % a 0,3 %; y d icho a zú ca r a lco h ó lico e stá en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 a 3 ,0 %.
4. La co m p o s ic ió n de beb ida a lco h ó lica com o se re iv ind ica en la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e d icho p rim e r a ge n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 % a 0,4 %; y d icho a zú ca r a lco h ó lico e stá en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 % a 3 ,0 %.
5. La co m p o s ic ió n de beb ida a lco h ó lica com o se re iv ind ica en la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e d icho p rim e r a ge n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 % a 0,4 %; y d icho a zú ca r e stá en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 1,0 % a 2 ,5 %.
6. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv ind ica en la re iv in d ica c ió n 1, en d onde d icho a g e n te de a jus te del pH co m p re n d e una b a s e /re g u la d o r o rg á n ico o in o rg á n ico se le cc io n a d o del g rup o q ue co n s is te en so rb a to de potas io , d ih id ró g e n o fo s fa to de sod io, h id ró g e n o fo s fa to de sod io y fo s fa to trisód ico .
7. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 1, en d on de d icha co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica co m p re n d e a d e m á s al m e n o s un a ge n te sab o riza n te .
8. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 7, en d onde d ich o a g e n te s a b o riza n te co m p re n d e s a b o r a va in illa o s a b o r a fresa.
9. La co m p o s ic ió n de b e b id a a lco h ó lica co m o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 1, p a ra u sa r en un m é to d o de m e jo ra de e n fe rm e d a d e s que im p lica n to x ic id a d a gu da y c ró n ica ca u sa d a p o r el co n su m o de a lcoho l.
10. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 1, en d on de d ich o p rim e r a gen te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a o 18 a -g lic irr ic in a y d icho se g u n d o a ge n te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e D-m anito l.
11. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 10, en d on de d ich o p rim e r a gen te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a en un in te rva lo de c o n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 % a 0 ,4 % ; y d ich o D-m a n ito l e s tá en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 % a 3 ,0 %.
12. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 10, en d on de d ich o p rim e r a gen te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 p -g lic irr ic in a en un in te rva lo de c o n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 % a 0 ,3 % ; y d ich o D-m a n ito l e s tá en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 1,0 % a 2 ,5 %.
13. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 10, en d on de d ich o p rim e r a gen te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 a -g lic irr ic in a en un in te rva lo de c o n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 % a 0 ,3 % ; y d ich o D-m a n ito l e s tá en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 0 ,5 % a 3 ,0 %.
14. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 10, en d onde d ich o p rim e r a gen te h e p a to p ro te c to r co m p re n d e 18 a -g lic irr ic in a en un in te rva lo de c o n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 % a 0 ,3 % ; y d ich o D-m a n ito l e s tá en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m a sa de 1,0 % a 2 ,5 %.
15. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv ind ica en la re iv ind ica c ión 1, en d on de la co m p o s ic ió n se p repa ra m e d ia n te un p roce so que co m p re n d e las e ta pa s de (a ) o b te n e r a lco h o l o una co m b in a c ió n de a lco h o l y agua, (b) m e zc la r 18 p -g lic irr ic in a en un in te rva lo de c o n ce n tra c ió n de m a sa de 0,1 % a 0 ,4 % o 18 a -g lic irr ic in a en un in te rva lo de co n ce n tra c ió n de m asa de 0,1 % a 0 ,3 % con el a lco ho l o la co m b in a c ió n de a lco ho l y a gua de la e ta pa (a), (c) a g re g a r a z ú c a r a lco h ó lico o a zú c a r a la m e zc la de la e ta pa (b), (d ) a ju s ta r el pH de la so lu c ió n re su lta n te de la e ta pa (c) e n tre 4 ,0 -9 ,0 , (e ) o p c io n a lm e n te a g re g a r a g e n te s a b o riza n te y (f) o b te n e r la co m p o s ic ió n de b eb ida a lco hó lica .
16. La co m p o s ic ió n de b eb ida a lco h ó lica com o se re iv in d ica en la re iv in d ica c ió n 1, para uso en p ro p o rc io n a r una h e p a to to x ic id a d re d u c id a en un se r hum ano .
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