JPWO2008117730A1 - 肝疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
pyroGlu−(X)n−A
(Xは同一または異なって、GlnまたはAsnであり、AはGln、Asn、Leu、IleまたはValであり、nは0〜2の整数である)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその塩。
pyroGlu−(X)n−A
で表されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその塩(以下、該ペプチドを本発明のペプチドと呼称することがある)が、肝疾患の予防および/または治療活性を有することを見出した。ここでpyroGluは、ピログルタミン酸を示し、Xは同一または異なって、Gln(グルタミン)またはAsn(アスパラギン)、好ましくはGlnであり、AはGln、Asn、Leu(ロイシン)、Ile(イソロイシン)またはVal(バリン)、好ましくはGln、LeuまたはIleであり、nは0、1または2、好ましくは0または1である。この式で表されるペプチドとしては、たとえば、pyroGlu−Gln、pyroGlu−Gln−Gln、pyroGlu−Leu、pyroGlu−Ile、pyroGlu−Gln−Leu、pyroGlu−Gln−Ile、pyroGlu−Gln−Gln−Gln、pyroGlu−Gln−Gln−Leu、pyroGlu−Gln−Gln−Ileなどが挙げられる。
ABI社製のModel 433Aペプチド合成装置を使用し、固相法で合成した。
(2)洗浄
(3)Boc−Glnの活性化
(4)Gln−Pam樹脂に活性化Boc−Glnを加えて縮合反応
(5)洗浄
(6)未反応N端アミノ基のアセチル化反応
(7)洗浄
(8)Boc−Gln−Gln−Pam樹脂のBoc基の除去反応
(9)洗浄
(10)Boc−Glu(OBzl)の活性化
(11)Gln−Gln−Pam樹脂に活性化Boc−Glu(OBzl)を加えて縮合反応
(12)洗浄
(13)未反応N端アミノ基のアセチル化反応
(14)洗浄
(15)Boc−Glu(OBzl)−Gln−Gln−Pam樹脂。
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸→0.1%トリフルオロ酢酸中35%アセトニトリルの濃度勾配
流速: 10mL/分
検出器:紫外分光光度計 210nm
温度: 40℃
HPLCクロマトグラムのメインピークを分取し、ペプチドシークエンサーを用いて分取物のアミノ酸配列を解析した。1gの粗ペプチドから0.88gのpyroGlu−Gln−Gln精製ペプチドを得た。
Bocメソッドを用いて液相法により合成した。
ナス型フラスコにHCl Leu−OtBu(390mg)を入れDMF5mLに溶解後、氷冷してトリエチルアミン0.124mLを加えた。ついでBoc−pyroGlu−OH(400mg)、HOBt(470mg)、WSCD HCl(367mg)を加えて、氷冷下12時間撹拌して縮合反応させた。反応終了後、減圧してDMFを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水の順に酢酸エチルを洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別して、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にエーテル−ヘキサンを加えてBoc−pyroGlu−Leu−OtBuを固化し、採取した。収量は609mg、収率88%であった。
上記で得られたBoc−pyroGlu−Leu−OtBu(600mg)をナス型フラスコにとり、トリフルオロ酢酸5mLを加えて溶解させ、1時間、氷冷下にて脱保護反応させた。トリフルオロ酢酸はN2ガスで除去し、脱保護ペプチドをエーテルを加えて固化させた後、ろ取した。得られた固体を4N HCl/ジオキサンに溶解し、エーテルを加えて再度固化させてろ取した。収量220mg、収率53%であった。
製造例2と同様の方法でHCl H−Ile−OtBu 390mgを出発原料として合成した。縮合反応の収量は613mg、収率88%であり、脱保護ペプチドは収量260mg、収率67%であった。
Fmocメソッドを用いて液相法により合成した。
ナス型フラスコにHCl H−Gln−OtBu(1.15g)を入れDMF5mLに溶解後、氷冷してトリエチルアミン0.74mLを加えた。ついでFmoc−Gln(Trt)−OH(2.94g)、HOBt (1.3g)、WSCD HCl(1.01g)を加えて、氷冷下12時間撹拌して縮合反応させた。反応終了後、減圧してDMFを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水の順に酢酸エチルを洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別して、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣に、エーテル−ヘキサンを加えてFmoc−Gln(Trt)−Gln−OtBu固化し、採取した。収量3.51g、収率92%であった。
ナス型フラスコにFmoc−Gln(Trt)−Gln−OtBu(1.12 g)をとり、1M NaOH水溶液の7mLを氷冷下加えた。白濁が生じたのでメタノールを加えて溶解し、0℃で2時間反応させた。クエン酸を加えて中和後、減圧濃縮して得られた白色固体に水を加えて攪拌し、ガム状の固形物を得た。これを、クロロホルムを溶媒としてシリカゲルカラムにかけ、目的成分を分取して、エーテルで固化させた。収量は 590mg、収率 73%であった。
ナス型フラスコにH−Gln(Trt)−Gln−OtBu(580mg)を入れDMF5mLに溶解後、氷冷してトリエチルアミン156μLを加えた。ついでBoc−pyroGlu−OH(232mg)、HOBt(273mg)、WSCD HCl(213mg)を加えて、氷冷下12時間撹拌して縮合反応させた。減圧してDMFを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水の順に酢酸エチルを洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別して、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、さらに真空ポンプで減圧して溶媒を除去した。収量509.3mg、収率64%であった。
Boc−pyroGlu−Gln(Trt)−Gln−OtBu(760mg)をナス型フラスコにとり、トリフルオロ酢酸10mLを加えて溶解させ、4時間、氷冷下にて反応させた。トリフルオロ酢酸はN2ガスで除去し、エーテルを加えて脱保護ペプチドを固化させた。遠心分離によって固体を採取し、再度エーテルを加えて懸濁させて遠心分離で固体を採取した。この操作を3回繰り返して粗ペプチドを得た。収量445mg、収率100%であった。
上記で得られた粗ペプチドには水に不溶性の不純物が含まれていたので、粗ペプチドを水に懸濁させ、フィルターを通してろ液を集めた。ろ液に1M塩酸2mLを入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥物にエーテルを加えて本発明のペプチドを固化し、固体を採取して乾燥させた。最終収量256mg、収率63%であった。
(1)反応釜に、イオン交換水9,700kg、無水クエン酸38kgおよび小麦グルテン(活性グルテン,Weston Foods Limited製)1,500kgを仕込み、45℃に加温した後、プロテアーゼ(天野製薬株式会社製「プロテアーゼMアマノ」)2.2kgおよびアミラーゼ(阪急バイオインダストリー株式会社製「液化酵素T」)1.1kgを加えて、45℃で5時間加水分解反応を行い、次いで25%水酸化ナトリウム水溶液を用いて液のpHを4.4〜4.5に調整して7時間保って酵素処理を行った。
製造例5で得られたpyroGlu−Glnペプチド84g、結晶セルロース(旭化成株式会社製)10gおよびポリビニルピロリドン(BASF社製)5gを混合し、これにエタノール3mlを添加して、湿式法により常法に従って類粒を製造した。それにより得られた類粒を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム1.1gを加えて打錠用顆粒末とし、打錠機を用いて打錠し、1錠が1gの錠剤100個を製造した(錠剤1錠当たりのpyroGlu−Gln含有量0.84g)。
精製水400gを煮沸し、これに白糖750gおよび製造例5で得られたpyroGlu−Leuペプチド100gをかき混ぜながら加えて溶解し、熱時に布ごしし、これに精製水を加えて全量を1000mlとしてシロップ剤を製造した(シロップ剤100ml当たりのpyroGlu−Leu含有量10g)。
製造例5で得られたpyroGlu−Ileペプチド76g、乳糖(DMV社製)13.3g、結晶セルロース(旭化成株式会社製)6.7gおよびポリビニルピロリドン(BASF社製)4gを混合し、これにエタノール30mlを添加して、湿式法により常法に従って顆粒を製造し、乾燥後、整粒して顆粒剤を得た(顆粒剤10g当たりのpyroGlu−Ile含有量7.6g)。
約65℃の純水750mlにカゼインナトリウム(DMV社製)40g、マルトデキストリン(三和デンプン社製)160gおよび製造例5で得られたpyroGlu−Ileペプチド25gを添加して溶解させ、次いでビタミンミックス5g、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩素、鉄、リン、銅、亜鉛、マンガンおよびイオウのミネラル混合液5gを添加した。混合液をホモミキサー(特殊機化工業製)に投入し、約8000rpmにて15分間粗乳化した。得られた乳化液を約20℃に冷却し、香料を添加後、1000mLに最終メスアップを行った。この液230gをパウチへ充填後、窒素置換を行いながらパウチを密封し、121℃で15分間殺菌を行って濃厚流動食を得た(流動食230g当たりのpyroGlu−Ile含有量は約5.8g)。
小麦粉(強力粉)150gとドライイースト2gを混ぜた。他に、製造例5で得られたpyroGlu−Gln−Glnペプチド20g、砂糖20g、食塩3g、脱脂粉乳6gを温湯70gに溶かし、鶏卵1個を添加してよく混ぜた。これを小麦粉に加え、手でよくこねた後、バター約40gを加えてさらにこね、20個のロールパン生地を作った。次いで、発酵させた後、表面に溶き卵を塗り、オーブンにて180℃で約15分焼き、ロールパンを製造した(このロールパンは、1個当たりpyroGlu−Gln−Glnを約1g含有していた)。
パスタ用のミートソース一人前(150g)を鍋に入れ、同時に製造例5で得られたpyroGlu−Gln−Glnペプチド5gを加えて加温し、パスタ用ミートソースを調製した。このソースをパウチへ充填した後、窒素置換を行いながらパウチを密封し、121℃で15分間殺菌を行ってpyroGlu−Gln−Glnペプチドを含有するパスタ用ミートソースを得た。
小麦粉(中力粉)300gに対して、水150gに製造例5で得られたpyroGlu−Glnペプチド15gおよび食塩15gを分散させたものを加え、よく混ぜこねて寝かす。この後、生地を延伸し、幅約5mmで切断してうどんを製造した。これを沸騰したお湯で約10分茹でたところ、外観、味、食感ともに良好であった。このうどんは、1食分当たりpyroGlu−Glnペプチドを約5g含有していた。
(1)試験方法
4〜5週齢のWistar系ラットを実験に用いた。各ラットを精製標準飼料で1週間予備飼育した後、4時間絶食し、製造例2で得られたpyroGlu−Leu、製造例3で得られたpyroGlu−Ileをそれぞれ10mg/1mLの割合で水に溶解し、20mg/kgの投与量でそれぞれ腹腔内投与した。1時間後にD−ガラクトサミン(シグマ)を800mg/kgの投与量で腹腔内投与した。D−ガラクトサミン投与4時間後からは自由摂食とした。1群の動物数は5匹とし、対照群には本発明のペプチドの代わりに水を投与した。
(1)試験方法
試験例1と同様にして、試験を行った。ラットには、製造例5で得られたpyroGlu−Gln−Gln、pyroGlu−Gln、pyroGlu−LeuまたはpyroGlu−Ileを10mg/1mLの割合で水に溶解し、40mg/kgの投与量でそれぞれ経口投与した。結果を表2に示す。
Claims (5)
- 次式:
pyroGlu−(X)n−A
(Xは同一または異なって、GlnまたはAsnであり、AはGln、Asn、Leu、IleまたはValであり、nは0〜2の整数である)
で表されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその塩。 - XがGlnであり、AがGln、LeuまたはIleであり、nが0または1である、請求項1記載のペプチドまたはその塩。
- 請求項1または2記載のペプチドまたはその塩の少なくとも1種を有効成分として含有する、肝疾患の予防および/または治療用組成物。
- 肝疾患が、ウイルス肝炎、アルコール性肝疾患または薬剤性肝疾患である請求項3記載の組成物。
- 食品の形態である請求項3または4記載の組成物。
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