JP3090980B2 - 肝細胞増殖促進剤および肝障害防止剤 - Google Patents
肝細胞増殖促進剤および肝障害防止剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、肝細胞の増殖を促進す
る薬剤、および肝障害を防止する薬剤に関するものであ
る。
る薬剤、および肝障害を防止する薬剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】肝細胞増殖促進剤としては従来インスリ
ン、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、コラーゲン等が、また肝保護剤
としてはビタミンＥが知られている。一方、生薬として
知られている甘草の有効成分であるグリチルリチンは古
くから抗潰瘍、抗炎症、抗アレルギー等の様々な薬理作
用を示すほか、肝障害を治癒させる作用もあることが知
られている。グリチルリチンから得られるグリチルレチ
ンその他の誘導体の幾つかはグリチルリチン同様の薬理
作用を示し、化合物によっては独特の薬理作用を示すこ
ともある。しかしながら、11-デオキソグリチルリチン
酸が肝細胞増殖促進あるいは肝障害の防止に有用である
ことは報告されていない。
ン、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、コラーゲン等が、また肝保護剤
としてはビタミンＥが知られている。一方、生薬として
知られている甘草の有効成分であるグリチルリチンは古
くから抗潰瘍、抗炎症、抗アレルギー等の様々な薬理作
用を示すほか、肝障害を治癒させる作用もあることが知
られている。グリチルリチンから得られるグリチルレチ
ンその他の誘導体の幾つかはグリチルリチン同様の薬理
作用を示し、化合物によっては独特の薬理作用を示すこ
ともある。しかしながら、11-デオキソグリチルリチン
酸が肝細胞増殖促進あるいは肝障害の防止に有用である
ことは報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、グリ
チルリチン誘導体の中から新規な肝細胞増殖促進剤およ
び肝障害防止剤を提供することにある。
チルリチン誘導体の中から新規な肝細胞増殖促進剤およ
び肝障害防止剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、11-デオキソ
グリチルリチン酸またはその水溶性塩を有効成分として
含有する新規な肝細胞増殖促進剤および肝障害防止剤を
提供するものである。
グリチルリチン酸またはその水溶性塩を有効成分として
含有する新規な肝細胞増殖促進剤および肝障害防止剤を
提供するものである。
【０００５】
【作用】11-デオキソグリチルリチン酸またはその水溶
性塩（以下、これらをのすべてを含む意味で11-デオキ
ソグリチルリチンということがある）は、微量ではある
が甘草中に含有されている天然物質であって、甘草から
グリチルリチンを抽出する際にグリチルリチンと共に抽
出されて来る。副作用の少ない薬剤としての利用が期待
されていたが、その薬理作用はあまり研究されていな
い。勿論、肝細胞や肝機能に対する作用に関しては未知
であった。成熟した健康な動物では、肝細胞はほとんど
増殖することのない静止状態にあるが、組織に障害が生
じて細胞の壊死、脱落が起こった場合は急速に増殖を開
始し、現状に回復しようとする。この肝細胞増殖は、一
般に３０〜４０時間後に最も活発になり、その後減少し
て行く。それによる肝細胞の機能回復は、通常、肝細胞
の蛋白合成能および肝細胞の蛋白含量で確認することが
できる。ラットに実験的に肝障害を生じさせたのち11-
デオキソグリチルリチンを投与すると、11-デオキソグ
リチルリチンを投与しない場合よりも著しい蛋白合成能
の向上や肝細胞内蛋白含量の増加が認められる。したが
って、11-デオキソグリチルリチンは肝細胞の回復を顕
著に促進する作用を有することが分かる。
性塩（以下、これらをのすべてを含む意味で11-デオキ
ソグリチルリチンということがある）は、微量ではある
が甘草中に含有されている天然物質であって、甘草から
グリチルリチンを抽出する際にグリチルリチンと共に抽
出されて来る。副作用の少ない薬剤としての利用が期待
されていたが、その薬理作用はあまり研究されていな
い。勿論、肝細胞や肝機能に対する作用に関しては未知
であった。成熟した健康な動物では、肝細胞はほとんど
増殖することのない静止状態にあるが、組織に障害が生
じて細胞の壊死、脱落が起こった場合は急速に増殖を開
始し、現状に回復しようとする。この肝細胞増殖は、一
般に３０〜４０時間後に最も活発になり、その後減少し
て行く。それによる肝細胞の機能回復は、通常、肝細胞
の蛋白合成能および肝細胞の蛋白含量で確認することが
できる。ラットに実験的に肝障害を生じさせたのち11-
デオキソグリチルリチンを投与すると、11-デオキソグ
リチルリチンを投与しない場合よりも著しい蛋白合成能
の向上や肝細胞内蛋白含量の増加が認められる。したが
って、11-デオキソグリチルリチンは肝細胞の回復を顕
著に促進する作用を有することが分かる。
【０００６】また、肝細胞を構成する肝実質細胞を染色
体レベルで見ると４倍体細胞が全肝細胞の２／３、２倍
体細胞が１／３を占めているが、四塩化炭素処理を行う
と、選択的に４倍体細胞の脱落が起きる。この脱落は、
通常四塩化炭素投与の約７時間後から生じる。ところ
が、ラットに四塩化炭素を皮下投与し、その２時間後に
11-デオキソグリチルリチンを投与すると、４倍体細胞
の脱落は完全に防止される。このことから、11-デオキ
ソグリチルリチンは優れた肝障害防止作用を有すること
が分かる。11-デオキソグリチルリチンは上述のように
甘草抽出物に含まれている天然物質であり、しかも甘草
抽出物は古くから調味料や医薬品原料として利用されて
来たものであるから、11-デオキソグリチルリチンの毒
性は、あったとしても極めて低いものと推察される。
体レベルで見ると４倍体細胞が全肝細胞の２／３、２倍
体細胞が１／３を占めているが、四塩化炭素処理を行う
と、選択的に４倍体細胞の脱落が起きる。この脱落は、
通常四塩化炭素投与の約７時間後から生じる。ところ
が、ラットに四塩化炭素を皮下投与し、その２時間後に
11-デオキソグリチルリチンを投与すると、４倍体細胞
の脱落は完全に防止される。このことから、11-デオキ
ソグリチルリチンは優れた肝障害防止作用を有すること
が分かる。11-デオキソグリチルリチンは上述のように
甘草抽出物に含まれている天然物質であり、しかも甘草
抽出物は古くから調味料や医薬品原料として利用されて
来たものであるから、11-デオキソグリチルリチンの毒
性は、あったとしても極めて低いものと推察される。
【０００７】本発明の肝細胞増殖促進剤および肝障害防
止剤に用いる11-デオキソグリチルリチンは、特開昭６
０−３８３９２号公報に記載されている製造法によって
グリチルリチンから容易に製造することができる。すな
わち、ジオキサン、テトラハイドロフラン、アセトン等
にグリチルリチンを溶解し、得られたグリチルリチン溶
液中で亜鉛アマルガムと塩酸を反応させ、発生する水素
で溶液中のグリチルリチンを還元すると、11-デオキソ
グリチルリチン酸が得られる。これをアルカリ金属水酸
化物、アンモニア水等で中和すれば11-デオキソグリチ
ルリチン酸塩を得ることができる。本発明の薬剤に使用
可能な11-デオキソグリチルリチン酸水溶性塩の好まし
い例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、アンモニウム塩などがある。
止剤に用いる11-デオキソグリチルリチンは、特開昭６
０−３８３９２号公報に記載されている製造法によって
グリチルリチンから容易に製造することができる。すな
わち、ジオキサン、テトラハイドロフラン、アセトン等
にグリチルリチンを溶解し、得られたグリチルリチン溶
液中で亜鉛アマルガムと塩酸を反応させ、発生する水素
で溶液中のグリチルリチンを還元すると、11-デオキソ
グリチルリチン酸が得られる。これをアルカリ金属水酸
化物、アンモニア水等で中和すれば11-デオキソグリチ
ルリチン酸塩を得ることができる。本発明の薬剤に使用
可能な11-デオキソグリチルリチン酸水溶性塩の好まし
い例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、アンモニウム塩などがある。
【０００８】肝細胞増殖促進剤および肝障害防止剤とし
ての11-デオキソグリチルリチンは、経口投与するほ
か、座剤もしくは注射剤等の非経口投与の形で用いるこ
ともできる。製剤化は、11-デオキソグリチルリチン単
独で、あるいはビタミン、ホルモン、酵素その他の肝障
害治療に有効な物質と共に、必要に応じて任意の賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、安定剤等を用い
て、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等に
することができる。好適投与量は症状、年齢等によって
異なるが、通常、経口投与する場合で約５〜５００mg／
日、注射の場合で約０.５〜５０mg／日 である。
ての11-デオキソグリチルリチンは、経口投与するほ
か、座剤もしくは注射剤等の非経口投与の形で用いるこ
ともできる。製剤化は、11-デオキソグリチルリチン単
独で、あるいはビタミン、ホルモン、酵素その他の肝障
害治療に有効な物質と共に、必要に応じて任意の賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、安定剤等を用い
て、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等に
することができる。好適投与量は症状、年齢等によって
異なるが、通常、経口投与する場合で約５〜５００mg／
日、注射の場合で約０.５〜５０mg／日 である。
【０００９】
実施例１：急性四塩化炭素肝障害時における肝細胞蛋白
合成阻害に対する11-デオキソグリチルリチンの効果 ２４時間絶食させた６週令ラット（ウィスター系；雄）
の背部に２０w/v％四塩化炭素・オリーブ油溶液を２.５
ml/kg皮下投与し、２時間後にグリチルリチン酸または1
1-デオキソグリチルリチン酸を２００mg/kg、腹腔内投
与した。対照群には生理食塩水のみを投与した。さらに
２時間後、コラーゲナーゼ還流法により肝細胞を遊離さ
せ、細胞生存率を測定した。その後、遊離肝細胞を組織
培養用ディッシュ（直径３５mm）に１×１０4個／ディ
ッシュ の割合で散布し（１試料６０ディッシュ）、Ｗ
Ｅ培地各１mlを加えて５％二酸化炭素インキュベーター
内で培養を開始した。培地交換は培養開始４時間後に行
なった。１群３ディッシュとし、２０時間後、４０時間
後、および６０時間後の各時点で3H-ロイシン（2μCi/m
l,Amersham,70Ci/mmol)を加えて蛋白合成能を調べた。
この場合、3H-ロイシンを投与する２時間前に、培地をL
eu- Dalecco's modifiedEagle medium（10％FBS,0.001
％Insulin）に変換しておいた。２時間のインキュベー
ションの後、一部を蛋白定量およびサイトフローメトリ
ー用にそれぞれ分取した。残分画は０.４％SDS 100μl
に溶解し、１０％TCA-0.1Mピロリン酸塩にて沈殿させた
のちフィルタートラップし、放射カウントを測定した。
蛋白定量はBio-Rad Protein Assey法に従って行なっ
た。
合成阻害に対する11-デオキソグリチルリチンの効果 ２４時間絶食させた６週令ラット（ウィスター系；雄）
の背部に２０w/v％四塩化炭素・オリーブ油溶液を２.５
ml/kg皮下投与し、２時間後にグリチルリチン酸または1
1-デオキソグリチルリチン酸を２００mg/kg、腹腔内投
与した。対照群には生理食塩水のみを投与した。さらに
２時間後、コラーゲナーゼ還流法により肝細胞を遊離さ
せ、細胞生存率を測定した。その後、遊離肝細胞を組織
培養用ディッシュ（直径３５mm）に１×１０4個／ディ
ッシュ の割合で散布し（１試料６０ディッシュ）、Ｗ
Ｅ培地各１mlを加えて５％二酸化炭素インキュベーター
内で培養を開始した。培地交換は培養開始４時間後に行
なった。１群３ディッシュとし、２０時間後、４０時間
後、および６０時間後の各時点で3H-ロイシン（2μCi/m
l,Amersham,70Ci/mmol)を加えて蛋白合成能を調べた。
この場合、3H-ロイシンを投与する２時間前に、培地をL
eu- Dalecco's modifiedEagle medium（10％FBS,0.001
％Insulin）に変換しておいた。２時間のインキュベー
ションの後、一部を蛋白定量およびサイトフローメトリ
ー用にそれぞれ分取した。残分画は０.４％SDS 100μl
に溶解し、１０％TCA-0.1Mピロリン酸塩にて沈殿させた
のちフィルタートラップし、放射カウントを測定した。
蛋白定量はBio-Rad Protein Assey法に従って行なっ
た。
【００１０】培養開始から６８時間後の3H-ロイシンの
取り込みと蛋白量の測定結果を表１に示す。ラットを四
塩化炭素処理することにより肝細胞に障害が生じ、肝細
胞の３０％が脱落していた。表１の3H-ロイシンの取り
込み量から明らかなように、グリチルリチン酸投与群で
は蛋白合成能の向上は認められなかったが、11-デオキ
ソグリチルリチン酸投与群では対照群の５.４５倍に達
し、肝臓機能の高度の回復を示した。なお、蛋白合成の
最大値はグリチルリチン酸の場合で培養開始から４８時
間後、11-デオキソグリチルリチン酸の場合で培養開始
から７０時間後であり、その後、蛋白合成は共に減少し
た。
取り込みと蛋白量の測定結果を表１に示す。ラットを四
塩化炭素処理することにより肝細胞に障害が生じ、肝細
胞の３０％が脱落していた。表１の3H-ロイシンの取り
込み量から明らかなように、グリチルリチン酸投与群で
は蛋白合成能の向上は認められなかったが、11-デオキ
ソグリチルリチン酸投与群では対照群の５.４５倍に達
し、肝臓機能の高度の回復を示した。なお、蛋白合成の
最大値はグリチルリチン酸の場合で培養開始から４８時
間後、11-デオキソグリチルリチン酸の場合で培養開始
から７０時間後であり、その後、蛋白合成は共に減少し
た。
【００１１】 表１ 3H-Leuの取り込み量 蛋白量 （cpm/cell） (μg/cell) 無処置対照群 ４５０ 対照群 ３２０ １６６ グリチルリチン酸投与群 ４６６ １８７ 11-デオキソグリチルリチン酸投与群 １７６４６ ２２７
【００１２】蛋白合成促進の結果は細胞内蛋白量にも
現れており、11-デオキソグリチルリチン酸投与群では
対照群に比べて１.４倍の蛋白を含有するに至った。な
お、11-デオキソグリチルリチン酸モノアンモニウム塩
およびジカリウム塩について上記と同じ試験を行なった
ところ、11-デオキソグリチルリチン酸を用いた場合と
同様の結果を得た。
現れており、11-デオキソグリチルリチン酸投与群では
対照群に比べて１.４倍の蛋白を含有するに至った。な
お、11-デオキソグリチルリチン酸モノアンモニウム塩
およびジカリウム塩について上記と同じ試験を行なった
ところ、11-デオキソグリチルリチン酸を用いた場合と
同様の結果を得た。
【００１３】実施例２：血清トランスアミナーゼ（ＧＯ
ＴおよびＧＰＴ）の測定 実施例１の場合と同様にしてラットに四塩化炭素処理を
行なった後、０，１０，２４，４８時間後に０.３mlず
つ採血し、３０００rpmで１０分間遠心分離して血清を
採取し、血清中のトランスアミナーゼ（ＧＯＴ，ＧＰ
Ｔ）を常法により測定した。なお、対照群は生理食塩水
のみを投与した。２４時間後のＧＯＴおよび１０時間後
のＧＰＴを表２に示す。血清中のトランスアミナーゼは
一般に肝障害の指標として臨床検査にも用いられている
が、これが11-デオキソグリチルリチン酸の投与により
顕著に抑制されることが確認された。
ＴおよびＧＰＴ）の測定 実施例１の場合と同様にしてラットに四塩化炭素処理を
行なった後、０，１０，２４，４８時間後に０.３mlず
つ採血し、３０００rpmで１０分間遠心分離して血清を
採取し、血清中のトランスアミナーゼ（ＧＯＴ，ＧＰ
Ｔ）を常法により測定した。なお、対照群は生理食塩水
のみを投与した。２４時間後のＧＯＴおよび１０時間後
のＧＰＴを表２に示す。血清中のトランスアミナーゼは
一般に肝障害の指標として臨床検査にも用いられている
が、これが11-デオキソグリチルリチン酸の投与により
顕著に抑制されることが確認された。
【００１４】 表２ ＧＯＴ(K.U/ml) ＧＰＴ(国際単位/ml) 無処置対照群 84.6 44.8 対照群 2482±63.2 3273±40.0 グリチルリチン酸投与群 投与量:100mg/kg 3040.8 (7.1) 投与量:200mg/kg 2549.8±60.1(−) 2091.6±70.6(36.1) 11-デオキソグリチルリチン酸投与群 投与量:100mg/kg 1323.0 (59.6) 投与量:200mg/kg 1977.0±56.5(79.6) 277.6±43.0(91.5) 注：括弧内数値は対照群基準の抑制率（％）
【００１５】実施例３ 実施例１の場合と同様にしてラットに四塩化炭素処理を
行い、11-デオキソグリチルリチン酸は１％生理食塩水
溶液にして、四塩化炭素投与２時間後に４００mg/kgを
腹腔内投与した。対照群は生理食塩水のみを投与した。
２２時間後に肝臓を摘出し高張シュクロース法により細
胞核を単離した。単離核をヨード化プロピジウムで蛍光
染色しサイトフローメトリーにより核型解析を行なっ
た。結果は表３に示すとおりで、11-デオキソグリチル
リチン酸の投与により４倍体肝細胞の脱落は完全に防止
された。
行い、11-デオキソグリチルリチン酸は１％生理食塩水
溶液にして、四塩化炭素投与２時間後に４００mg/kgを
腹腔内投与した。対照群は生理食塩水のみを投与した。
２２時間後に肝臓を摘出し高張シュクロース法により細
胞核を単離した。単離核をヨード化プロピジウムで蛍光
染色しサイトフローメトリーにより核型解析を行なっ
た。結果は表３に示すとおりで、11-デオキソグリチル
リチン酸の投与により４倍体肝細胞の脱落は完全に防止
された。
【００１６】 表３ ２倍体細胞(％) ４倍体細胞(％) 無処置対照群 ３８.１ ６０.８ 対照群 ６６.４ ３２.５ 11-デオキソグリチルリチン酸投与群 ２４.０ ７４.９ なお、11-デオキソグリチルリチン酸モノアンモニウム
塩およびジカリウム塩について上記と同じ試験を行なっ
たところ、11-デオキソグリチルリチン酸を用いた場合
と同様の結果を得た。
塩およびジカリウム塩について上記と同じ試験を行なっ
たところ、11-デオキソグリチルリチン酸を用いた場合
と同様の結果を得た。
【００１７】
【発明の効果】上述のように、本発明によれば新規な肝
細胞増殖促進剤および肝障害防止剤が提供され、肝障害
患者の回復に貢献することができる。
細胞増殖促進剤および肝障害防止剤が提供され、肝障害
患者の回復に貢献することができる。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/7016 A61P 1/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 11-デオキソグリチルリチン酸またはそ
の水溶性塩を有効成分として含有することを特徴とする
肝細胞増殖促進剤。 - 【請求項２】 11-デオキソグリチルリチン酸またはそ
の水溶性塩を有効成分として含有することを特徴とする
肝障害防止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03191212A JP3090980B2 (ja) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | 肝細胞増殖促進剤および肝障害防止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03191212A JP3090980B2 (ja) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | 肝細胞増殖促進剤および肝障害防止剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517349A JPH0517349A (ja) | 1993-01-26 |
| JP3090980B2 true JP3090980B2 (ja) | 2000-09-25 |
Family
ID=16270774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03191212A Expired - Fee Related JP3090980B2 (ja) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | 肝細胞増殖促進剤および肝障害防止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3090980B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100697056B1 (ko) * | 2006-01-09 | 2007-03-20 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 리퀴리티게닌을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 및치료용 조성물 |
| CN105143428B (zh) | 2013-04-29 | 2017-08-25 | 哈沙·奇古鲁帕蒂 | 酒精饮料中降低的毒性 |
-
1991
- 1991-07-05 JP JP03191212A patent/JP3090980B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0517349A (ja) | 1993-01-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |