ES2732316T3 - Composiciones para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la alfa-glucosidasa - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende al menos un péptido AP para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la alfa-glucosidasa
La presente descripción se refiere a la utilización de composiciones para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa.
La presente invención se refiere a la utilización de composiciones para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
La diabetes de tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes. Se trata de una enfermedad metabólica crónica, progresiva, caracterizada por una hiperglucemia crónica, es decir, una concentración de azúcar en la sangre (glucemia) anómalamente elevada. Aunque su principal causa constituya la resistencia a la insulina y su secreción inadecuada en respuesta a un estado metabólico dado, otros factores pueden contribuir a un estado de hiperglucemia crónica, como por ejemplo, el sedentarismo.
La diabetes de tipo 2 constituye un problema importante de sanidad pública. En la mayoría de los países industrializados, la prevalencia de los casos conocidos de diabetes se sitúa entre el 6 y el 7% para las personas del margen de edad comprendido entre 45 a 64 años, y aumenta progresivamente hasta más del 20% para las personas de 80 años y más.
Ya se conocen diferentes clases de productos para tratar y/o prevenir la diabetes de tipo 2. Se han propuesto sobre todo los inhibidores enzimáticos, en concreto inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV o de la a-glucosidasa.
Aunque tanto la dipeptidilpeptidasa IV como la a-glucosidasa se encarguen de disminuir la glucemia posprandial, estas dos enzimas tienen mecanismos de acción diferentes que no están relacionados. No resulta nada obvio que un inhibidor de la a-glucosidasa inhiba la dipeptidilpeptidasa IV, ni a la inversa.
De hecho, la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) es una glucoproteína transmembranaria multifuncional que se expresa en la mayoría de los tejidos, en concreto en los implicados en la degradación de los péptidos (sobre todo el riñón, el tubo digestivo, el hígado y las vías biliares, el útero, la próstata y la piel). Esta glucoproteína posee tres propiedades biológicas: se fija a la adenosina desaminasa (ADA), contribuye a la unión de las células a la matriz extracelular y es una peptidasa.
En calidad de peptidasa, la dipeptidilpeptidasa IV escinde sobre todo hormonas, tales como el péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1). El GLP1 es una incretina, a saber, una hormona intestinal que secretan las células L del íleon en respuesta a una comida. Una de sus funciones es la de favorecer la secreción de insulina para disminuir la glucemia posprandial. Sin embargo, el GLP-1 se degrada con rapidez en el plasma por acción de la DPP-IV y presenta, así pues, una breve semivida de aproximadamente 1 o 2 min.
La inhibición de la dipeptidilpeptidasa IV permite aumentar la semivida en circulación del GLP-1, que está de esta forma activo durante más tiempo, lo que se traduce en una secreción prolongada de insulina para disminuir la glucemia posprandial.
Así pues, se han propuesto inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV, sobre todo los péptidos que surgen de hidrolizados de proteínas tales como los que se describen en la solicitud de patente internacional WO 2006/068480.
La enzima a-glucosidasa se puede subdividir en cuatro enzimas que intervienen en el metabolismo de la glucosa (la maltasa, la sacarosa, la glucoamilasa y la isomaltasa). Todas estas enzimas se sitúan en la superficie de las vellosidades del intestino delgado y transforman los polisacáridos complejos en monosacáridos reabsorbibles (la glucosa).
De hecho, los polisacáridos absorbidos son degradados por la amilasa salivar y la pancreática en disacáridos (sacarosa, lactosa o maltosa) y, a continuación, en monosacáridos absorbibles por las a-glucosidasas o las pglucosidasas (lactasa e invertasa).
La maltasa y la isomaltasa catalizan la hidrólisis de la maltosa y de las dextrinas en glucosa.
La sacarasa escinde la sacarosa en una molécula de fructosa y una de glucosa.
La glucoamilasa cataliza la hidrólisis de la maltotriosa y de las dextrinas en glucosa.
La lactasa favorece la disociación de la lactosa en glucosa y galactosa.
La invertasa es una p-fructofuranosidasa que pertenece a la familia de las sacarasas y, como tal, hidroliza la sacarosa.
Entre los inhibidores conocidos de la a-glucosidasa, existen péptidos bioactivos, tales como los péptidos Ile-Ile-Ser-Ile-Gly; Ile-Ile-Ser-Ile-Gly-Arg; Val-Phe-Ile-Lys-Ala-Ala; Val-Phe-Ile-Lys-Ala-Ala-Ala y Val-Phe-Ile-Lys-Ala, tales como los descritos en la solicitud de patente japonesa JPH 10292000, o bien existen compuestos químicos, tales como la
acarbosa (comercializada en Francia por Bayer AG con el nombre de Glucor, y Glucobay® en Europa) y el miglitol (comercializado con el nombre de Diastabol® en Europa).
Tanto la acarbosa como el miglitol inhiben la a-glucosidasa de manera competitiva y reversible, y, sobre todo, la sacarasa (su CI50 para la sacarasa es, respectivamente, de 0,5 j M y de 0 ,19 |j M). Inhiben la última etapa de la digestión de los azúcares que, al no poder ser absorbidos, continúan su periplo en el intestino y sufren la fermentación colibacteriana en ácidos grasos volátiles, o se eliminan en las heces. Por lo tanto, permiten enlentecer la digestión de los azúcares y disminuir su absorción, lo que supone una disminución de la glucemia posprandial a corto plazo y la de la glucohemoglobina a medio plazo.
Sin embargo, estos dos compuestos presentan efectos secundarios debidos al estancamiento y a la fermentación de los azúcares no digeridos en el intestino, sobre todo problemas digestivos, tales como dolor abdominal, meteorismo, flatulencia y diarrea. Además, estos compuestos no permiten bajar la glucohemoglobina más que de un 0,5 a un 1% de media, lo que se traduce en una disminución de la glucemia plasmática media de 0,17 a 0,35 g/l.
En comparación, los inhibidores de la a-amilasa (una enzima responsable de la hidrólisis de los glúcidos de cadena larga) utilizados como nutracéuticos permiten que la glucohemoglobina disminuya de manera más importante. Así pues, el consumo de MealShape®, un extracto de canela comercializado por la sociedad DIALPHA, en la dosis de 500 mg, dos tomas, antes de consumir una comida rica en glúcidos (pan blanco), induce una disminución de la glucemia posprandial de aproximadamente el 20% (medida en 1 h del área bajo la curva, en comparación con un placebo en voluntarios sanos; datos de DIALPHA hechos públicos, pero no publicados en ninguna revista científica con comité de lectura a fecha de hoy). MealShape® ha sido el objeto la solicitud de patente internacional WO 2012/085266 A2. De igual modo, la administración de 3000 mg de StarchLite® en forma de polvo, en condiciones similares, parece inducir una disminución del índice glucémico de determinados alimentos aproximadamente el 30% (Udani J. K. et al. Nutr J. 2009, 8: 52). StarchLite® es un extracto de judía blanca (Phaseolus vulgaris) comercializado por la sociedad Ingredia Nutritional.
Sin embargo, MealShape® y StarchLite® solo se utilizan en el ámbito nutracéutico o alimentario, y no en el ámbito terapéutico. Además, se describe en la bibliografía que el consumo de dosis importantes de canela o de extractos de canela puede ser tóxico (la dosis letal media (DL50) es de 0,196 g/kg en el ratón).
Por otra parte, los péptidos bioactivos inhibidores de enzimas se utilizan del mismo modo en un ámbito diferente de la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2. En cuanto a este tema, los péptidos VAP (un tripéptido Valina-Alanina-Prolina) y AP (un dipéptido Alanina-Prolina) se conocen sobre todo por su actividad inhibidora de la enzima conversora de la angiotensina (véanse, por ejemplo, los artículos de Maruyama et al., Agrie. Biol. Chem., 51 (6), 1581 1586, 1987, y de Cheung et al., J. Biol. Chem. 1980, 255: 401-407, o la solicitud de patente internacional WO 2006/084560).
Así pues, existe una necesidad real de dar a conocer moléculas hipoglucemiantes para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2 que presenten menos efectos secundarios que los tratamientos existentes.
También existe una necesidad real de dar a conocer moléculas hipoglucemiantes para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2 que sean más eficaces que las de la técnica anterior.
También existe una necesidad real de dar a conocer moléculas hipoglucemiantes que se puedan utilizar para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2, al mismo tiempo en el ámbito terapéutico, así como en el ámbito alimentario y/o nutracéutico.
La presente invención contempla así dar a conocer moléculas hipoglucemiantes más eficaces y más naturales que las de la técnica anterior.
La presente invención contempla también dar a conocer moléculas hipoglucemiantes que se puedan utilizar a la vez en el ámbito terapéutico, pero igualmente en el ámbito alimentario y/o nutracéutico. La presente invención está definida en las reivindicaciones.
Así pues, la presente invención tiene por objeto las composiciones que comprenden péptidos inhibidores de la aglucosidasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa, sobre todo la diabetes de tipo 2.
La presente invención tiene igualmente por objeto una composición farmacéutica que comprende tales péptidos. La presente descripción tiene igualmente por objeto la utilización de tales péptidos para la preparación de una composición nutracéutica o de un complemento alimentario.
La presente invención tiene igualmente por objeto una composición nutracéutica o una composición alimentaria que comprende tales péptidos.
Por último, la presente descripción tiene por objeto las composiciones que comprenden hidrolizados de al menos una proteína que presente en su secuencia de aminoácidos motivos aminoacídicos que inhiban la a-glucosidasa para la
prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa, sobre todo la diabetes de tipo 2. La presente descripción tiene igualmente por objeto una composición farmacéutica que comprende tales hidrolizados. La presente descripción tiene igualmente por objeto la utilización de tales hidrolizados para la preparación de una composición nutracéutica o de un complemento alimentario.
La presente descripción tiene igualmente por objeto una composición nutracéutica o una composición alimentaria que comprende tales hidrolizados.
En un primer aspecto, la presente descripción se refiere así a una composición que comprende o que está constituida al menos por un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere así pues a una composición que comprende o que está constituida por al menos un péptido AP para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2. La expresión «X representa el conjunto vacío o una valina» significa que XAP puede ser un tripéptido VAP o un dipéptido AP
El tripéptido VAP está constituido por el encadenamiento de tres aminoácidos en el orden siguiente: valina, a continuación, alanina y, luego, prolina. Los aminoácidos están unidos entre sí por enlaces peptídicos. La prolina se encuentra en la posición carboxiterminal.
El dipéptido AP está constituido por el encadenamiento de dos aminoácidos en el orden siguiente: alanina y, luego, prolina. Los aminoácidos están unidos entre sí por enlaces peptídicos. La prolina se encuentra en la posición carboxiterminal.
Dichos péptidos VAP y AP puede actuar sobre la glucemia posprandial y pueden permitir sobre todo su disminución. En dichos péptidos VAP y AP, los aminoácidos valina, alanina y prolina pueden ser levógiros o bien dextrógiros. Los restos aminoacídicos sucesivos de los péptidos según la invención están todos preferiblemente constituidos por sus isómeros levógiros. No obstante, uno o varios de los restos aminoacídicos de dichos péptidos pueden estar igualmente en forma dextrógira. Ello da lugar a productos menos biodegradables.
En un aspecto particular y preferido de la invención, el péptido utilizado es el péptido AP
En un aspecto particular de la invención, la a-glucosidasa es una maltasa o una sacarasa.
Así pues, los inventores han encontrado de manera sorprendente que los péptidos VAP o AP presentan una actividad inhibidora muy fuerte de la a-glucosidasa, en concreto de la maltasa, y presentan sobre todo una concentración inhibidora media de la a-glucosidasa, en concreto de la maltasa, de aproximadamente 600 veces y de aproximadamente 900 veces más débil con respecto a la de los dos inhibidores de referencia de la a-glucosidasa, a saber, la acarbosa y el miglitol.
En un aspecto en concreto, la presente descripción se refiere así pues a una composición que comprende o que está constituida al menos por un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, para ser utilizada como inhibidor de la a-glucosidasa.
De hecho, la invención se refiere igualmente a los péptidos XAP, en los que X representa el conjunto vacío o una valina, para su utilización como inhibidores de la a-glucosidasa.
La actividad inhibidora que tienen los péptidos VAP y AP se puede, por ejemplo, medir in vitro según el protocolo siguiente:
- Solubilizar los péptidos a analizar o la molécula de control (por ejemplo, en la especie de los péptidos VAP o AP y la acarbosa o el miglitol) en agua desionizada que contiene el 10% de DMSO (dimetilsulfóxido);
- Mezclar 20 pl de a-glucosidasa en el tampón de fosfato de sodio (pH 6,8) a 0,1 mol/l a una concentración final de 0,2 U/ml con 8 pl de la muestra de péptido o de acarbosa o de miglitol a diferentes concentraciones (de 0,01 a 50 mmol/l). La acarbosa o el miglitol, inhibidores sintéticos comerciales que se consideran inhibidores de cara a la aglucosidasa, se utilizan aquí de controles positivos;
- Incubar a 37 °C durante 20 min;
-Añadir a la mezcla 20 pl del sustrato p-NPG (p-nitrofenilglucopiranósido) a 2,5 mM (preparado en el mismo tampón mencionado más arriba) para iniciar la reacción;
- Incubar durante 30 min a 37 °C;
- Parar la reacción con la adición de 80 |jl de una solución de carbonato de sodio (Na2CO3) a 0,3 M;
- Medir la cantidad de producto formado (el p-nitrofenilo (p-NP) de color amarillo) por espectrofotometría (absorbancia a 410 nm en el lector de microplacas VersaMax™). Preferiblemente, el análisis se lleva a cabo en una microplaca de 96 pocillos y se realiza por triplicado.
- Calcular el porcentaje de inhibición según la siguiente ecuación:
DOmuestra_problema — DOblanco_problema
% de inh ib ic ión = [ 1 ------------------------------------------------------------ ] x 100
DOcontroLproblema — DOblanco_control
en la que:
• DOmuestra_problema corresponde a la densidad óptica obtenida por la mezcla «muestra enzima sustrato» • DOblanco_problema corresponde a la densidad óptica obtenida por la mezcla «muestra tampón»
• DOcontroLproblema corresponde a la densidad óptica obtenida por la mezcla «tampón enzima sustrato» • DOblanco_control corresponde a la densidad óptica obtenida por el tampón.
La actividad inhibidora de los péptidos VAP y AP puede, por ejemplo, medirse in vivo según el protocolo siguiente: La actividad inhibidora de los péptidos AP y VAP y el efecto de los péptidos AP y VAP sobre la respuesta glucémica se pueden medir mediante una prueba oral de tolerancia a la sacarosa y a la maltosa in vivo en el ratón db/db.
Se utilizan ratones de 4 semanas de edad y cada ratón es su propio control.
Se realizan cinco pruebas orales de tolerancia a la sacarosa y/o la maltosa (4 g/kg) con cada ratón con un mínimo de 72 h de intervalo. El orden se determina de manera que se erradica una posible confusión generada por una modificación de la composición corporal de los ratones durante las 3 semanas de estudio.
Las 5 pruebas son las siguientes:
■ Una prueba de control (que comprende una solución salina al 0,9%);
■ Una prueba con el péptido AP (a una concentración de 500 mg/kg);
■ Una prueba con el péptido VAP (a una concentración de 500mg/kg);
■ Una prueba con el péptido AP (a una concentración de 500 mg/kg) y con el péptido VAP (a una concentración de 500 mg/kg);
■ Una prueba con acarbosa (a una concentración de 10 mg/kg). Esta última prueba con acarbosa es facultativa para determinar la actividad inhibidora de los péptidos AP y VAP.
La sacarosa o la maltosa y los productos problema se diluyen en una solución salina al 0,9%, y luego se administran directamente por vía gástrica.
Cinco minutos después de la administración por vía gástrica, se realiza una primera extracción de sangre en la cola para determinar la glucemia (t = 0); a continuación, se realizan otras 6 extracciones al cabo de 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min.
El criterio de evaluación principal es la medición del área bajo la curva glucémica de las 2 h que siguen a la administración de la sacarosa o de la maltosa (ABC, área bajo la curva, 0-120 min, en g*min/l).
La a-glucosidasa que se puede utilizar para los propósitos de los protocolos mencionados aquí arriba puede ser, por ejemplo, la a-glucosidasa recombinante de Saccharomyces cerevisiae, que es una maltasa.
El experto en la técnica podrá utilizar cualquier otro protocolo que juzgue equivalente o más adecuado.
En un aspecto de la descripción, las enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa son, por ejemplo, la diabetes de tipo 2, la mucoviscidosis (véase la solicitud de patente internacional WO2005046672 A2), la hepatitis C (véase la solicitud de patente internacional WO2006096769) y la adiposis (véase la patente europea EP0638317 B1).
En un aspecto más concreto de la invención, la enfermedad relacionada con la a-glucosidasa es la diabetes de tipo 2. En un aspecto concreto de la invención, dichos péptidos se utilizan en los pacientes que presentan, o que corren el riesgo de presentar, una prediabetes, sobre todo una prediabetes de tipo 2. Dichos pacientes no sufren
obligatoriamente enfermedades cardiovasculares, sobre todo hipertensión arterial, cardiopatía o insuficiencia cardíaca crónica. De hecho, los pacientes que presentan una prediabetes, sobre todo una prediabetes de tipo 2, no padecen necesariamente una hipertensión arterial (HTA).
La prediabetes corresponde a un estado en el que el índice glucémico es más elevado de lo normal, sin estar suficientemente elevado para definir una diabetes. La prediabetes puede formar parte de un concepto médico denominado síndrome metabólico. La definición del síndrome metabólico hace intervenir diferentes datos, entre ellos la obesidad de tipo abdominal, una anomalía de los parámetros lipídicos, una hipertensión arterial, etc. El síndrome metabólico es por sí mismo un factor de riesgo de aparición de enfermedades cardiovasculares. Todas las personas que presentan una prediabetes no desarrollarán forzosamente una diabetes. Pero cuando se tiene un síndrome metabólico, este riesgo se multiplica por 10 con respecto a un sujeto sano.
La prediabetes se define por una glucemia en ayunas superior o igual a 1 g/l (sobre todo comprendida entre 1 g/l y 1,26 g/l, y esto es independiente de las normas del laboratorio), o una intolerancia a la glucosa.
Se diagnostica una diabetes cuando la glucemia en ayunas es igual o superior a 1,26 g/l, durante 2 extracciones sucesivas o cuando la glucemia es igual o superior a 2 g/l sin tener en cuenta el momento del día.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende al menos un péptido VAP y/o al menos un péptido AP Esto significa que la composición según la presente invención comprende al menos un péptido VAP o al menos un péptido AP, o que dicha composición comprende al menos un péptido VAP y al menos un péptido AP
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende al menos un péptido AP o al menos un péptido AP y VAP
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida al menos por un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en asociación con al menos un péptido de tipo APX'.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende o está constituida al menos por un péptido AP en asociación con al menos un péptido de tipo APX'.
La expresión «péptido de tipo APX'» hace referencia a un péptido en el cual A es el aminoácido alanina, P es el aminoácido prolina y X' corresponde a un aminoácido o a un grupo de aminoácidos elegido entre los 20 aminoácidos distribuidos universalmente en los seres vivos (Alanina; Arginina; Asparagina; Aspartato o Ácido aspártico; Cisteína; Glutamato o Ácido glutámico; Glutamina; Glicina; Histidina; Isoleucina; Leucina; Lisina; Metionina; Fenilalanina; Prolina; Serina; Treonina; Triptófano; Tirosina; Valina). Los aminoácidos se unen entre sí por enlaces peptídicos.
En un aspecto en concreto de la invención, el péptido de tipo APX' se elige entre APFPE (SEQ ID n.° 1) o APFPEVF (SEQ ID n.° 2).
Así pues, en un aspecto en concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida al menos por un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en asociación con al menos un péptido APFPE y/o APFPEVF.
Así pues, en un aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende o está constituida al menos por un péptido AP en asociación con al menos un péptido APFPE y/o APFPEVF.
Así pues, en un aspecto concreto, la composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por al menos las asociaciones de los péptidos siguientes:
-AP APFPE (SEQ ID n.° 1), o
- AP APFPEVF (SEQ ID n.° 2), o
- VAP APFPE (SEQ ID n.° 1), o
- VAP APFPEVF (SEQ ID n.° 2), o
- AP APFPE (SEQ ID n.° 1) APFPEVF (SEQ ID n.° 2), o
- VAP APFPE (SEQ ID n.° 1) APFPEVF (SEQ ID n.° 2), o
- AP VAP APFPE (SEQ ID n.° 1) APFPEVF (SEQ ID n.° 2), o
- AP VAP APFPE (SEQ ID n.° 1), o
- AP VAP APFPEVF (SEQ ID n.° 2).
En otro aspecto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 40,0 mg/kg del péptido XAP
En otro aspecto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 40,0 mg/kg del péptido AP.
En otro aspecto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido XAP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido XAP, y en un modo ventajoso de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg.
En otro aspecto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido AP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido AP, y en un modo ventajoso de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg.
Las dosis se han establecido para un paciente adulto de 75 kg.
La expresión «aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg» se debe entender como que puede cubrir valores un poco inferiores a 0,06 mg/kg, por ejemplo, 0,059 mg/kg, o bien algo poco superiores a 30,0 mg/kg, por ejemplo, 30,1 mg/kg, sobre todo para un paciente cuyo peso es diferente de 75 kg.
La expresión «de aproximadamente >30,0 mg/kg a aproximadamente 40,0 mg/kg» se debe entender como que puede cubrir los valores un poco superiores a 40,0 mg/kg, por ejemplo, 40,1 mg/kg, sobre todo para un paciente cuyo peso es diferente de 75 kg.
La expresión «de aproximadamente >30,0 mg/kg» significa que los valores son estrictamente superiores a 30,0 mg/kg.
La expresión «de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg» significa también que la composición según la presente invención puede comprender todos los valores desde 0,06 mg/kg a 30,0 mg/kg, sobre todo de 0,06 mg/kg a 0,08 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 0,09 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 0,1 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 0,5 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 1,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 2,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 5,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 10,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 15,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 20,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 25,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 30,0 mg/kg; de 0,2 mg/kg a 0,4 mg/kg; de 0,2 a 0,5 mg/kg; de 0,6 mg/kg a 0,9 mg/kg; de 0,6 mg/kg a 1 mg/kg; de 2 mg/kg a 3 mg/kg o 4 mg/kg o 5 mg/kg o 6 mg/kg o 7 mg/kg u 8 mg/kg o 9 mg/kg o 10 mg/kg u 11 mg/kg o 12 mg/kg o 13 mg/kg o 14 mg/kg o 15 mg/kg o 16 mg/kg o 17 mg/kg o 18 mg/kg o 19 mg/kg o 20 mg/kg o 21 mg/kg o 22 mg/kg o 23 mg/kg o 24 mg/kg o 25 mg/kg o 26 mg/kg o 27 mg/kg o 28 mg/kg o 29 mg/kg o 30 mg/kg.
La expresión «de aproximadamente >30,0 mg/kg a aproximadamente 40,0 mg/kg» significa también que la composición según la presente invención puede comprender todos los valores superiores a 30,0 mg/kg a aproximadamente 40,0 mg/kg, sobre todo 31 mg/kg, 32 mg/kg, 33 mg/kg, 34 mg/kg, 35 mg/kg, 36 mg/kg, 37 mg/kg, 38 mg/kg, 39 mg/kg y 40 mg/kg.
En un aspecto, la descripción se refiere así a una composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa, que comprende o que está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido VAP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido VAP, y/o que comprende o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30.0 mg/kg del péptido AP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido AP, y/o que comprende o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP, o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP.
En un aspecto, la invención se refiere así a una composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2, que comprende o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30.0 mg/kg del péptido AP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido AP, y/o que comprende o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP.
En un aspecto concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg del péptido VAP, y/o dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg del péptido AP, y/o dicha composición para ser
utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg de los péptidos VAP y AP
En otro aspecto concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido VAP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido VAP, y/o dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la aglucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,1 mg/kg a aproximadamente 30.0 mg/kg del péptido AP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido AP, y/o dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP
En un aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido VAP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, o dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por aproximadamente de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido VAP
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido AP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, o dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por aproximadamente de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido AP
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30.0 mg/kg del péptido AP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, o dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende o está constituida por aproximadamente de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido AP
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende así, o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, o dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por aproximadamente de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende así o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30.0 mg/kg de los péptidos VAP y AP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, o dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende o está constituida por aproximadamente de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg de los péptidos VAP y AP
Aún en otro aspecto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido VAP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, y dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido AP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg.
Aún en otro aspecto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30.0 mg/kg del péptido VAP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, y dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende también o está constituida por aproximadamente de 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido AP, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg.
Aún en otro aspecto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente
de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido VAP, y dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por aproximadamente de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido AP
Aún en otro aspecto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende también o está constituida por aproximadamente de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido VAP, y dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende también o está constituida por aproximadamente de >30,0 mg/kg a 40,0 mg/kg del péptido AP
En otro aspecto en concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por 13,3 mg/kg del péptido XAP, sobre todo del péptido AP
En otro aspecto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa está en forma unitaria y comprende o está constituida por una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 5 mg a 3000 mg.
En otro aspecto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa está en forma unitaria y comprende o está constituida por una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 5 mg a 2250 mg o de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
En otro aspecto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg o de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg, y/o comprende 0 está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg o de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg, y/o comprende o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg o de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
La expresión «de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg» significa que las dosis pueden ser un poco inferiores a 5 mg, por ejemplo 4,9 mg, y un poco superiores a 2250 mg, por ejemplo, 2250,1 mg. Esta expresión significa también que están comprendidos todos los valores de 5 mg a 2250 mg, por ejemplo, de 5 mg a 10 mg; de 10 mg a 15 mg; de 15 mg a 20 mg; de 20 mg a 25 mg; de 25 mg a 30 mg; de 30 mg a 35 mg; de 35 mg a 40 mg; de 45 mg a 50 mg; de 50 mg a 55 mg; de 55 mg a 60 mg; de 60 mg a 65 mg; de 65 mg a 70 mg; de 70 mg a 75 mg; de 75 mg a 80 mg; de 80 mg a 85 mg; de 85 mg a 90 mg o de 95 mg a 100 mg, pero también de 5 mg a 100 mg; a 150 mg; a 200 mg; a 250 mg; a 300 mg; a 350 mg; a 400 mg; a 450 mg; a 500 mg; a 550 mg; a 600 mg; a 650 mg; a 700 mg; a 750 mg; a 800 mg; a 850 mg; a 900 mg; a 950 mg; a 1000 mg; a 1050 mg; a 1100 mg; a 1150 mg; a 1200 mg; a 1 250 mg; a 1300 mg; a 1350 mg; a 1400 mg; a 1450 mg; a 1500 mg; a 1550 mg; a 1600 mg; a 1650 mg; a 1 700 mg; a 1750 mg; a 1800 mg; a 1850 mg; a 1900 mg; a 1950 mg; a 2000 mg; a 2050 mg; a 2100 mg; a 2 150 mg; a 2200 mg.
En un aspecto concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por una cantidad de 1000 mg del péptido XAP, sobre todo del péptido AP
La expresión «de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg» significa que las dosis pueden ser un poco superiores a 3 000 mg, por ejemplo 3000,1 mg. Esta expresión significa también que todos los valores de >2250 mg a 3000 mg están incluidos, sobre todo 2260 mg; 2270 mg; 2280 mg y 2290 mg.
La expresión «de aproximadamente >2250 mg» significa que los valores son estrictamente superiores a 2250 mg.
En otro aspecto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg, y/o comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg, y/o comprende o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg.
La expresión «de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg» debe ser comprendida como puede indicar uno de los valores siguientes: 5,0; 5,1; 5,2; 5,3; 5,4; 5,5; 5,6; 5,7; 5,8; 5,9; 6,0; 6,1; 6,2; 6,3; 6,4; 6,5; 6,6; 6,7; 6,8; 6,9; 7,0; 7,1; 7,2; 7,3 o 7,4.
Aún en otro aspecto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida también por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg o de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg, y/o comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2 250 mg o de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg, y/o comprende o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y Ap de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg o de aproximadamente >2250 mg a 3 000 mg.
En un aspecto en concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg o una cantidad del péptido VAP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende así o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg o una cantidad del péptido AP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende así o está constituida por una cantidad del péptido Ap de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg o una cantidad del péptido AP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende así o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende así o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende así o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende así o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende así o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg, y comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2 250 mg.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende así o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg, y comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2250 mg, sobre todo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o sobre todo de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 2250 mg.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende así o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg, y comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 comprende así o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg, y comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente >2250 mg a 3000 mg.
Aún en otro aspecto, la descripción se refiere a la composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa, tal como la mencionada más arriba, para su utilización por administración oral de una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a 40,0 mg/kg, tres veces al día al comienzo de la comida.
Aún en otro aspecto, la invención se refiere a la composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes del tipo 2, tal como se ha mencionado más arriba, para su utilización por administración oral de una cantidad
del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a 40,0 mg/kg, tres veces al día al comienzo de la comida.
Aún en otro aspecto, la descripción se refiere a la composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa, tal y como se ha mencionado más arriba, para su utilización por administración oral de una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, tres veces al día al comienzo de la comida.
Aún en otro aspecto, la invención se refiere a la composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2, tal y como se ha mencionado más arriba, para su utilización por administración oral de una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, tres veces al día al comienzo de la comida.
La expresión «de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg del péptido XAP» significa también que la composición según la presente invención puede comprender todos los valores de 0,06 mg/kg a 30,0 mg/kg, sobre todo de 0,06 mg/kg a 0,08 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 0,09 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 0,1 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 0,5 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 1,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 2,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 5,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 10.0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 15,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 20,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 25,0 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 30.0 mg/kg.
La expresión «de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg» significa también que la composición según la presente invención puede comprender todos los valores de >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, sobre todo de 31 mg/kg a 40 mg/kg; de 32 mg/kg a 40 mg/kg; de 33 mg/kg a 40 mg/kg; de 34 mg/kg a 40 mg/kg; de 35 mg/kg a 40 mg/kg; de 36 mg/kg a 40 mg/kg; de 37 mg/kg a 40 mg/kg; de 38 mg/kg a 40 mg/kg; de 39 mg/kg a 40 mg/kg.
En un aspecto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende también o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, y/o por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, y/o por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30.0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, para una administración oral tres veces al día al comienzo de la comida.
En un aspecto particular, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende así o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg, y/o por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg, y/o por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg, para una administración oral tres veces al día al comienzo de la comida.
Aún en un aspecto concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende así o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, y/o por una cantidad del péptido Ap de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, y/o por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, para una administración oral tres veces al día al comienzo de la comida.
En un aspecto concreto de la descripción, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades comprende o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, para una administración oral tres veces al día al comienzo de la comida.
En otro aspecto concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30.0 mg/kg, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, para una administración oral tres veces al día al comienzo de la comida.
En otro aspecto concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades comprende o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg o de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, para una administración oral tres veces al día al comienzo de la comida.
Aún en otro aspecto concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades comprende o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre
todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg y por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, sobre todo de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg o sobre todo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg, para una administración oral tres veces al día al comienzo de la comida.
Aún en otro aspecto concreto, dicha composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades comprende o está constituida por una cantidad de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg del péptido VAP y por una cantidad del péptido AP de aproximadamente >30,0 mg/kg a 40 mg/kg, para una administración oral tres veces al día al comienzo de la comida.
La presente descripción se refiere igualmente a una composición farmacéutica que comprende un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en donde dicha composición comprende o está constituida por una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg, sobre todo aproximadamente 0,066 mg/kg, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica que comprende un péptido AP, en donde dicha composición comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg, sobre todo aproximadamente 0,066 mg/kg, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las dosis se han establecido considerando un paciente adulto de 75 kg.
La expresión «de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg» significa que las dosis pueden ser un poco inferiores a 0,06 mg/kg o un poco superiores a 0,099 mg/kg, por ejemplo, 0,059 mg/kg o bien 0,0999 mg/kg.
La expresión «de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg» puede también indicar los siguientes valores: de 0,06 mg/kg a 0,07 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 0,08 mg/kg; de 0,06 mg/kg a 0,09 mg/kg; de 0,07 mg/kg a 0,08 mg/kg; de 0,08 mg/kg a 0,09 mg/kg o de 0,07 mg/kg a 0,09 mg/kg.
La presente descripción se refiere igualmente a una composición farmacéutica, tal como la mencionada más arriba, en donde dicha composición está desprovista de vitamina B en un aspecto concreto, en donde dicha composición parece ventajosamente mejor sin vitamina B.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición farmacéutica contiene el péptido VAP y está desprovista del vitamina B.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición farmacéutica contiene el péptido AP y la vitamina B.
La presente descripción se refiere igualmente a una composición farmacéutica, tal como la mencionada mas arriba, en donde dicha composición comprende o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg, y/o por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg, y/o por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg.
La presente invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica, tal como la mencionada más arriba, en donde dicha composición comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg y/o por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg.
En un aspecto concreto de la descripción, dicha composición farmacéutica comprende o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición farmacéutica comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición farmacéutica comprende o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg.
Aún en otro aspecto concreto, dicha composición farmacéutica comprende o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg, y por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,099 mg/kg.
Aún en otro aspecto de la descripción, dicha composición farmacéutica comprende un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, y está en forma unitaria y comprende o está constituida por una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Aún en otro aspecto de la invención, dicha composición farmacéutica comprende un péptido AP, y está en forma unitaria y comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a
aproximadamente 7,4 mg, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto concreto de la descripción, dicha composición farmacéutica está desprovista de vitamina B, en donde dicha composición parece ventajosamente mejor sin vitamina B.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición farmacéutica contiene el péptido VAP y está desprovista de vitamina B.
La expresión «de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg» debe ser comprendida como que puede indicar uno de los siguientes valores: 5,0; 5,1; 5,2; 5,3; 5,4; 5,5; 5,6; 5,7; 5,8; 5,9; 6,0; 6,1; 6,2; 6,3; 6,4; 6,5; 6,6; 6,7; 6,8; 6,9; 7,0; 7,1; 7,2; 7,3 o 7,4.
En un aspecto concreto, dicha composición farmacéutica comprende o está constituida por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg, y/o dicha composición farmacéutica comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg, y/o dicha composición farmacéutica comprende o está constituida por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg. Esto significa que en un aspecto concreto de la descripción, dicha composición farmacéutica comprende o está constituida de una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg, o bien por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg y por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg.
Esto significa que, en un aspecto concreto de la invención, dicha composición farmacéutica comprende o está constituida por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg o por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg, o bien por una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg y por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7,4 mg.
En un aspecto concreto, dicha composición farmacéutica puede estar también en asociación con al menos un péptido del tipo APX'.
Dicha composición farmacéutica se puede administrar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, pastillas, píldoras, gránulos o cualquier otra forma administrable por vía oral, y estar en forma de bolsitas de polvo, de ampollas de líquido, de frascos provistos de cuentagotas, y las otras formas análogas de preparaciones líquidas o de polvo.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de comprimidos y se podrá ingerir con un poco de agua al comienzo de las comidas o bien triturada durante los primeros bocados de alimento.
En otro aspecto de la invención, dicha composición farmacéutica puede comprender uno o varios inhibidores de amilasas y/o uno o varios inhibidores de lipasas.
Además del aspecto terapéutico mencionado más arriba, los péptidos XAP según la invención se pueden utilizar igualmente en el ámbito nutracéutico (en tanto que complemento alimentario, por ejemplo) o en el ámbito alimentario (alimentos funcionales).
El término nutracéutico hace referencia al ingrediente activo presente en el estado natural o en forma sintética en un alimento que proporciona un efecto beneficioso para la salud. Por ejemplo, el yogur Danacol® de Danone contiene fitoesteroles que no están presentes de forma natural en el yogur. Se trata de ingredientes activos que se han añadido. Un alimento de consumo corriente (por ejemplo, una bebida, un producto lácteo, cereales, una galleta) puede contener un ingrediente activo nutracéutico y se puede considerar un alimento funcional si se ha demostrado que ejerce un efecto beneficioso sobre una o varias funciones destinatarias del organismo, más allá de los efectos nutritivos de base.
Un alimento se puede volver funcional según 5 estrategias: por eliminación de un compuesto conocido o identificado por sus efectos nocivos, por aumento de la concentración de un compuesto natural en un alimento, por la adición de un compuesto que suele estar ausente en la mayoría de los alimentos (pero cuyos efectos beneficiosos están demostrados), por el remplazo de un compuesto o la mejora de la biodisponibilidad de los compuestos alimentarios.
Los complementos alimentarios son productos alimentarios cuyo objetivo es completar el régimen alimentario normal y que constituyen una fuente concentrada de nutrientes o de otras sustancias que tienen un efecto nutricional o fisiológico solos o combinados. Tales productos están destinados a tomarse en unidades medidas y en poca cantidad.
En otro aspecto, la descripción se refiere también a la utilización de al menos un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, para la preparación de una composición nutracéutica o de un complemento alimentario.
En otro aspecto, la invención se refiere también a la utilización de al menos un péptido AP para la preparación de una composición nutracéutica o de un complemento alimentario.
En un aspecto concreto, la descripción se refiere a la utilización de al menos un péptido VAP.
En un aspecto concreto, la invención se refiere a la utilización de al menos un péptido AP
En un aspecto concreto, la invención se refiere a la utilización de al menos un péptido VAP y a la utilización de al menos un péptido AP
Aún en otro aspecto, la descripción se refiere así pues a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa y, sobre todo, la maltasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en donde dicha composición comprende una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
Aún en otro aspecto, la invención se refiere así a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido AP, en donde dicha composición comprende una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
Aún en otro aspecto, la descripción se refiere así pues a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa y, sobre todo, la maltasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en donde dicha composición comprende una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
Aún en otro aspecto, la invención se refiere así a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido AP, en donde dicha composición comprende una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
En un aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica está desprovista de vitamina B en un aspecto concreto, en donde dicha composición parece ventajosamente mejor sin vitamina B.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición alimentaria o nutracéutica contiene el péptido VAP y está desprovista de vitamina B.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición alimentaria o nutracéutica contiene el péptido AP y la vitamina B.
En otro aspecto concreto de la descripción, la composición alimentaria o nutracéutica comprende una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,06 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg, y/o por una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg, y/o una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
En otro aspecto concreto de la invención, la composición alimentaria o nutracéutica comprende una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg, y/o por una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
La expresión «de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg» debe entenderse como que puede cubrir unos valores un poco inferiores a 0,06 mg/kg, por ejemplo, 0,059 mg/kg.
La expresión «<0,6 mg/kg» se refiere a valores estrictamente inferiores a 0,6 mg/kg.
La expresión «de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg» puede también indicar los siguientes valores: de 0,06 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,08 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,1 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,12 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,13 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,15 a 0,58 mg/kg; de 0,20 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,25 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,30 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,35 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,40 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,45 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,50 mg/kg a 0,58 mg/kg; de 0,55 mg/kg a 0,58 mg/kg.
La expresión «de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg» se debe entender como que puede cubrir unos valores un poco inferiores a 0,6 mg/kg, por ejemplo 0,59 mg/kg, o bien unos valores un poco superiores a 14 mg/kg, por ejemplo, 14,1 mg/kg.
La expresión «de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg» puede también indicar los siguientes valores: 0,6 mg/kg; 0,8 mg/kg; 1,0 mg/kg; 1,2 mg/kg; 1,4 mg/kg; 1.6 mg/kg; 1.8 mg/kg 2,0 mg/kg; 2.2 mg/kg 2.4 mg/kg 2.6 mg/kg; 2,8 mg/kg; 3,0 mg/kg 3.2 mg/kg 3.4 mg/kg 3.6 mg/kg 3.8 mg/kg ; 3,0 mg/kg 3.2 mg/kg 3.4 mg/kg 3.6 mg/kg; 3,8 mg/kg; 4,0 mg/kg 4.2 mg/kg 4.4 mg/kg 4.6 mg/kg 4.8 mg/kg ; 5,0 mg/kg 5.2 mg/kg 5.4 mg/kg 5.6 mg/kg; 5,8 mg/kg; 6,0 mg/kg 6.2 mg/kg 6.4 mg/kg 6.6 mg/kg 6.8 mg/kg ; 7,0 mg/kg 7.2 mg/kg 7.4 mg/kg 7.6 mg/kg; 7,8 mg/kg; 8,0 mg/kg 8.2 mg/kg 8.4 mg/kg 8.6 mg/kg 8.8 mg/kg ; 9,0 mg/kg 9.2 mg/kg 9.4 mg/kg 9.6 mg/kg; 9,8 mg/kg; 10,0 mg/kg; 10,2 mg/kg; 10,4 mg/kg; 10,6 mg/kg; 10,8 mg/kg; 11.2 mg/kg 11.4 mg/kg: ; 11,6 mg/kg; 11,8 mg/kg; 12,2 mg/kg; 12,4 mg/kg; 12,6 mg/kg; 12,8 mg/kg; 13,0 mg/kg; 13.2 mg/kg 13.4 mg/kg 13,6 mg/kg; 13,8 mg/kg y 14,0 mg/kg o incluso de 0,6 mg/kg a 0,9 mg/kg; de 2 mg/kg a 3 mg/kg o 4 mg/kg o 5 mg/kg o 6 mg/kg o 7 mg/kg u 8 mg/kg o 9 mg/kg o 10 mg/kg u 11 mg/kg o 12 mg/kg o 13 mg/kg o 14 mg/kg.
Aún en otro aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica comprende una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
Aún en otro aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica comprende una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
Aún en otro aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica comprende una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
Aún en otro aspecto, dicha composición alimentaria o nutracéutica comprende una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg, y una cantidad del péptido AP de aproximadamente 0,06 mg/kg a <0,6 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg.
En un aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica puede estar también en asociación con al menos un péptido de tipo APX'.
En un aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica se puede administrar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, pastillas, píldoras, gránulos o cualquier otra forma administrable por vía oral, y estar en forma de bolsitas de polvo, ampollas de líquido, frascos provistos de cuentagotas y las otras formas análogas de preparaciones líquidas o de polvos.
Preferiblemente, dicha composición alimentaria o nutracéutica está en forma de comprimidos y se podrá ingerir con un poco de agua al comienzo de las comidas o bien triturada con los primeros bocados de alimento.
Aún en otro aspecto, la descripción se refiere también a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa y, sobre todo, la maltasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en donde dicha composición está en forma unitaria y comprende una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg.
Aún en otro aspecto, la invención se refiere también a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido AP, en donde dicha composición está en forma unitaria y en donde comprende una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1 000 mg.
Aún en otro aspecto, la descripción se refiere también a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa y, sobre todo, la maltasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en donde dicha composición está en forma unitaria y en donde comprende una cantidad del péptido XAP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1 000 mg.
Aún en otro aspecto, la invención se refiere también a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido AP, en donde dicha composición está en forma unitaria y en donde comprende una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg.
En un aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica está desprovista de vitamina B en un aspecto concreto, en donde dicha composición parece ventajosamente mejor sin vitamina B.
En otro aspecto concreto de la descripción, dicha composición alimentaria o nutracéutica contiene el péptido VAP y está desprovisto de vitamina B.
En otro aspecto concreto de la invención, dicha composición alimentaria o nutracéutica contiene el péptido AP y la vitamina B.
La expresión «de aproximadamente 5 mg a <50 mg» debe entenderse como que puede cubrir valores un poco inferiores a 5 mg, por ejemplo, 4,9 mg.
La expresión «<50 mg» se refiere a los valores estrictamente inferiores a 50 mg.
La expresión «de aproximadamente 5 mg a <50 mg» puede indicar todos los valores de 10 mg a <50 mg, por ejemplo, de 5 mg a 49 mg; de 10 mg a 49 mg; de 15 mg a 49 mg; de 20 mg a 49 mg; de 25 mg a 49 mg, de 30 mg a 49 mg; de 35 mg a 49 mg; de 40 a 49 mg; de 45 mg a 49 mg.
La expresión «de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg» debe entenderse como que puede cubrir los valores un poco inferiores a 50 mg, por ejemplo, 49,9 mg, o bien los valores un poco superiores a 1000 mg, por ejemplo, 1000,01 mg.
La expresión «de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg» puede indicar todos los valores de 50 mg a 1000 mg, por ejemplo, de 50 mg a 100 mg; de 100 mg a 200 mg; de 200 mg a 300 mg; de 300 mg a 400 mg; de 400 mg a 500 mg; de 500 mg a 600 mg; de 600 mg a 700 mg; de 800 mg a 900 mg o de 900 mg a 1000 mg.
En otro aspecto, la descripción se refiere también a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa y, sobre todo, la maltasa, que comprende una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, y/o una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, y/o una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1 000 mg. Esto significa así que dicha composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la a-glucosidasa comprende una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1 000 mg o una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg o una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, o bien una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg y una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg.
En otro aspecto, la invención se refiere también a una composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la aglucosidasa, que comprende una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, y/o una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg. Esto significa así que dicha composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la a-glucosidasa comprende una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg 0 de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg o una cantidad de los péptidos VAP y AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, o bien una cantidad del péptido VAP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg y una cantidad del péptido AP de aproximadamente 5 mg a <50 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1 000 mg.
En otro modo de realización, la descripción se refiere a la utilización de una composición que contiene cualquier péptido inhibidor de la a-glucosidasa y, sobre todo, cualquier péptido inhibidor de la maltasa, que presente una CI50 máxima para la a-glucosidasa, y sobre todo para la maltasa, de 12,50 mM para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa. La CI50 representa la concentración necesaria de péptido para inhibir el 50% de la actividad de la enzima.
Aún en otro aspecto, la descripción se refiere también a la utilización de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o está constituida al menos al 0,05% por motivos XAP, en el lugar del péptido XAP, tal y como se ha mencionado anteriormente.
En un aspecto concreto, dicho hidrolizado no se utiliza en combinación con un sensibilizante de insulina. Un «sensibilizante de insulina» hace referencia a cualquier molécula que permite disminuir la cantidad de glucosa en la sangre, a excepción de los péptidos XAP y/o APX'. Un sensibilizante de insulina puede ser, por ejemplo, el cromo, el vanadio, la vitamina B (sobre todo la niacina) o incluso las hierbas o los extractos vegetales, preferiblemente las hojas de Bañaba, las bayas de gingseng, la canela y determinados compuestos de las uvas. Los siguientes compuestos se consideran igualmente «sensibilizantes de insulina»: ácido corosólico, el pteroestilbeno, el polímero de metilhidroxichalcona (MHCP) y los ginsensósidos. Los ejemplos preferibles de «sensibilizantes de insulina» son las biguanidas (tal como la metformina (Glucophage®)), las tiazolidinodionas (tales como pioglitazona (Actos®) y rosiglitazona (Avandia®)).
Aún en otro aspecto, la descripción se refiere también a la utilización de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o está constituida al menos al 5% por motivos XAP, en lugar del péptido XAP, tal y como se ha mencionado más arriba.
La descripción se refiere así a la utilización de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% por motivos XAP o a la utilización de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o está constituida al menos al 5% por motivos XAP, en lugar del péptido XAP, tal y como se ha mencionado más arriba.
En otro aspecto, la descripción se refiere también a la utilización de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% por motivos XAP o a la utilización de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o está constituida al menos al 5% por motivos XAP, en tanto que inhibidor de la a-glucosidasa.
En otro aspecto concreto, la descripción se refiere así a una composición que comprende o está constituida al menos por un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa.
La expresión «al menos un hidrolizado de al menos una proteína» significa que el hidrolizado puede proceder de una
proteína única o de una mezcla de proteínas.
En dicha «mezcla de proteínas», las proteínas pueden ser de distinto origen o bien del mismo origen. Una mezcla de proteínas de distinto origen puede ser, por ejemplo, una mezcla de proteínas de salmón y de proteínas de carpa. Una mezcla de proteínas del mismo origen puede ser, por ejemplo, una mezcla de proteínas de salmón.
La expresión «<5% por motivos XAP» hace referencia a los valores estrictamente inferiores al 5% de motivos XAP, sobre todo el 4,9%.
La expresión «dicha proteína que comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% por motivos XAP» significa que la secuencia total de aminoácidos de dicha proteína comprende o está constituida por un mínimo del 0,05% por motivos XAP, hasta un valor inferior al 5%, por motivos XAP, con respecto a la totalidad de los aminoácidos que constituyen la secuencia.
La expresión «como mínimo al 0,05% por motivos XAP» significa que dicha proteína puede comprender o estar constituida del 0,05% al 100% por motivos XAP y, sobre todo, el 0,05%; 0,5%; 1%; 2%, 3%, 4%; 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% y 100%.
La expresión «dicha proteína que comprende o está constituida como mínimo al 5% por motivos XAP» significa que como mínimo el 5% de la secuencia total de aminoácidos de dicha proteína comprende o está constituida por motivos XAP con respecto a la totalidad de los aminoácidos que constituyen la secuencia.
La expresión «como mínimo al 5% por motivos XAP» significa que dicha proteína puede comprender o estar constituida del 5% al 100% por motivos XAP y, sobre todo, al 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%.
Dichos motivos XAP pueden estar repartidos a lo largo de la secuencia o bien estar localizados solo en una parte de la secuencia. En este último caso, la secuencia de dicha proteína comprende así una sucesión de motivos XAP, por ejemplo, XAP-XAP-XAP-XAP o bien una sucesión de motivos XAP con aminoácidos (AA) intercalados que son diferentes de valina, alanina o prolina, por ejemplo, AA-XAP-XAP-AA-XAP-XAP-XAP-AA.
Queda claro que, tal y como se ha mencionado más arriba, el término «XAP» se debe entender como el tripéptido VAP o el dipéptido AP, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, puede estar constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP o al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por el péptido AP o al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por los motivos VAP y AP, o bien al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP y al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP.
Cuando dicha proteína comprende al menos del 0,05% al <5% o al menos el 5% de motivos VAP y AP, la secuencia de esta última comprende motivos VAP y motivos AP, en donde la suma de los porcentajes de motivos VAP y AP con respecto a la totalidad de los aminoácidos que constituyen la secuencia debe ser como mínimo del 0,05% al <5% o el 5%.
Cuando dicha proteína comprende al menos del 0,05% al <5% o al menos el 5% de motivos VAP y AP, los motivos VAP y AP se pueden repartir a lo largo de la secuencia, o bien pueden estar localizados solo en una parte de la secuencia. Dichos motivos VAP pueden estar repartidos con independencia de los motivos AP, o bien los motivos VAP pueden estar reagrupados con los motivos AP.
En un aspecto de la descripción, dicha composición que comprende o consiste en al menos un hidrolizado se utiliza en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa, sobre todo la diabetes de tipo 2.
En otro aspecto de la descripción, el hidrolizado se utiliza como inhibidor de la a-glucosidasa.
En otro aspecto, en dicha composición que comprende o consiste en al menos un hidrolizado, dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP y/o comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP. Esto significa que en dicha composición que comprende o está constituida al menos por un hidrolizado, dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP, o dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP. Esto significa también que en dicha composición que comprende o consiste en al menos un hidrolizado, dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP y dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP
En un aspecto de la descripción, en dicha composición que comprende o consiste en al menos un hidrolizado, dicha
proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP y AP
En otro aspecto concreto, la descripción se refiere así a una composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa que comprende o consiste en al menos un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en asociación con al menos un péptido de tipo APX'.
En otro aspecto concreto, la descripción se refiere así a una composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa que comprende o consiste en al menos un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, en asociación con al menos un péptido APFPE (SEQ ID n.° 1) y/o APFPEVF (SEQ ID n.° 2).
Así, en un aspecto concreto de la descripción, la composición para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la a-glucosidasa comprende o está constituida por al menos las asociaciones siguientes:
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP el péptido APFpE (SEQ ID n.° 1), o
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP el péptido APf PeVF (SEQ iD n.° 2), o
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP el péptido Ap Fp E (SEQ ID n.° 1), o
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP el péptido Ap Fp EVF (SEQ ID n.° 2), o
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP el péptido APf Pe (SEQ ID n.° 1) el péptido APFPEVF (SEQ ID n.° 2), o
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP el péptido APf Pe (SEQ ID n.° 1) el péptido APFPEVF (SEQ ID n.° 2), o
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP el péptido APf Pe (SEQ ID n.° 1) el péptido APFPEVF (SEQ ID n.° 2), o
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP el péptido APf Pe (SEQ ID n.° 1), o
- un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP el péptido APFPEVF (SEQ ID n.° 2).
En otro aspecto concreto, la presente descripción se refiere también a una composición farmacéutica que comprende o está constituida al menos por un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina.
En otro aspecto concreto, dicha composición farmacéutica que comprende o consiste en al menos un hidrolizado puede igualmente comprender al menos un péptido de tipo a Px '.
En un aspecto concreto, dicha composición farmacéutica que comprende o consiste en al menos un hidrolizado se puede administrar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, pastillas, píldoras, gránulos o cualquier otra forma administrable por vía oral, o puede estar en forma de bolsitas de polvo, ampollas de líquido, frascos provistos de cuentagotas yo las otras formas análogas de preparaciones líquidas o de polvo.
En un aspecto concreto de la descripción, el hidrolizado puede igualmente estar incorporado en una matriz alimentaria. Una matriz alimentaria significa bebidas, yogures, confitería, cereales, sopas, salsas, zumos de fruta y legumbres, materias grasas, surtidos, pan).
Preferiblemente, dicha composición farmacéutica que comprende o consiste en al menos un hidrolizado está en forma
de comprimidos y se podrá ingerir con un poco de agua al comienzo de las comidas o bien triturado con los primeros bocados de alimento.
Además del aspecto terapéutico mencionado más arriba, los hidrolizados de al menos una proteína que comprenden o están constituidos al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP según la presente descripción, pueden utilizarse igualmente en el ámbito nutracéutico o en el ámbito alimentario (en tanto que complemento alimentario, por ejemplo).
La descripción se refiere así a la utilización de al menos un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, para la preparación de una composición nutracéutica o de un complemento alimentario.
En un aspecto concreto, en dicha utilización de al menos un hidrolizado de al menos una proteína, dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP
En un aspecto concreto, en dicha utilización de al menos un hidrolizado de al menos una proteína, dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP
En un aspecto concreto, en dicha utilización de al menos un hidrolizado de al menos una proteína, dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP y AP
En un aspecto concreto, en dicha utilización de al menos un hidrolizado de al menos una proteína, dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos VAP y dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP
En otro aspecto concreto, la descripción se refiere a una composición alimentaria o nutracéutica que comprende o está constituida por al menos un hidrolizado de al menos una proteína, en donde dicha proteína comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina.
En otro aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica que comprende o consiste en al menos un hidrolizado puede igualmente comprender al menos un péptido de tipo APX'.
En un aspecto concreto, dicha composición alimentaria o nutracéutica que comprende o consiste en al menos un hidrolizado se puede administrar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, pastillas, píldoras, gránulos o cualquier otra forma administrable por vía oral, y puede estar en forma de bolsitas de polvo, ampollas de líquido, frascos provistos de cuentagotas y las otras formas análogas de preparaciones líquidas o de polvo.
Preferiblemente, dicha composición alimentaria o nutracéutica que comprende o consiste en al menos un hidrolizado está en forma de comprimidos y se podrá ingerir con un poco de agua al comienzo de las comidas o bien triturada con los primeros bocados de alimento.
En otro aspecto, la descripción se refiere también a un procedimiento de preparación de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o que está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina.
Dicho hidrolizado puede obtenerse por vía química o por vía enzimática.
La hidrólisis química se realiza con la ayuda de un ácido fuerte, por ejemplo, HCl en cantidad 3 M, de 12 h a 24 h.
Dicha hidrólisis química se realiza igualmente en condiciones estrictas de pH, más en concreto a pH 2.
No obstante, hay que señalar que tal hidrólisis química puede alterar la calidad del hidrolizado obtenido. Así pues, la hidrólisis por vía enzimática es la preferida.
En un aspecto, la descripción se refiere así a un procedimiento de preparación de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o que está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, que comprende las etapas siguientes:
- La disolución de al menos una proteína que comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP en agua con el objeto de obtener una solución acuosa;
- La adición de al menos una enzima a dicha solución acuosa en una cantidad apropiada para hidrolizar dicha proteína. «La adición de al menos una enzima» significa que el hidrolizado se puede realizar mediante una mezcla de enzimas o mediante una sucesión de hidrólisis.
Una «sucesión de hidrólisis» significa al menos dos hidrólisis (la enzima A y luego la enzima B, por ejemplo, en donde la enzima A sirve para realizar la hidrólisis máxima).
En un aspecto, la descripción se refiere así a un procedimiento de preparación de un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o que está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP, en el cual X representa el conjunto vacío o una valina, que comprende las siguientes etapas:
- La disolución de al menos una proteína que comprende o que está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP en agua con el objeto de obtener una solución acuosa;
- La adición de una enzima a dicha solución acuosa en la cantidad apropiada para hidrolizar dicha proteína.
En un aspecto concreto de la descripción, la disolución de al menos una proteína en agua consiste en una trituración de por lo menos una fuente de proteínas.
Así pues, esto significa que la materia prima de partida de dicho procedimiento de preparación de un hidrolizado puede ser una proteína, en especial una proteína purificada, disponible en el mercado, o bien una trituración de al menos una fuente de proteínas.
Las proteínas purificadas están, por ejemplo, disponibles en el mercado en BNLfood (Belovo) (http://www.bnlfood.com/); Setalg (http://www.setalg.fr/); Copalis (http://www.copalis.fr/fr); Vegan (http://www.veganproteins.com/); Solabia (http://www.solabia.fr/), etc.
Una «trituración de al menos una fuente de proteínas» puede ser, por ejemplo, una harina animal, por ejemplo, una harina de pescado, o bien una trituración de carne de pescado. Dicha fuente de proteínas puede ser, por ejemplo, de origen vegetal, de origen marino o de origen animal, e incluso procedentes de insectos.
Cuando la materia prima de partida de dicho procedimiento de preparación de un hidrolizado está en forma de polvo (por ejemplo, una harina de pescado), entonces se necesita una simple disolución.
Cuando la materia prima de partida de dicho procedimiento de preparación de un hidrolizado son coproductos ricos en proteínas (por ejemplo, filetes de pescado, un buey de mar, algas, etc.), entonces se necesita hacer una trituración. En un aspecto concreto, la descripción se refiere también a un procedimiento de preparación de un hidrolizado tal y como se menciona más arriba, en donde dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:
- La disolución de al menos una proteína que comprende o que está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP en agua con el objeto de obtener una solución acuosa;
- La incubación de dicha solución acuosa durante 15 min a 90 °C;
- La adición de al menos una enzima a dicha solución acuosa en la cantidad apropiada para hidrolizar dicha proteína; - La incubación de la solución acuosa obtenida en la etapa anterior durante un periodo que comprende de 6 a 24 h, a una de un abanico de temperaturas de 35 °C a 55 °C.
En otro aspecto concreto, la descripción se refiere también a un procedimiento de preparación de un hidrolizado tal y como se menciona más arriba, en donde dicho procedimiento comprende las etapas siguientes:
- La disolución de al menos una proteína que comprende o que está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP en agua con el objeto de obtener una solución acuosa;
- La incubación de dicha solución acuosa durante 15 min a 90 °C;
- La adición de una enzima a dicha solución acuosa en la cantidad apropiada para hidrolizar dicha proteína;
- La incubación de la solución acuosa obtenida en la etapa anterior durante un periodo que comprende de 6 a 24 h, a una de un abanico de temperaturas de 35 °C a 55 °C.
La incubación mencionada más arriba contempla la desnaturalización de las proteínas y favorecer la proteólisis. La expresión «un periodo que comprende de 6 a 24 h» se debe entender como todas las horas de 6 a 24 h, a saber, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h y 24 h. Esto significa también 6 h y 30 min, 7 h y 30 min, 8 h y 30 min, 9 h y 30 min, 10 h y 30 min, 11 h y 30 min, 12 h y 30 min, 13 h y 30 min, 14 h y 30 min, 15 h y 30 min, 16 h y 30 min, 17 h y 30 min, 18 h y 30 min, 19 h y 30 min, 20 h y 30 min; 21 h y 30 min; 21 h y 30 min; 22 h y 30 min; 23 h y 30 min, y 24 h y 30 min.
La expresión «un abanico de temperaturas de 35 °C a 55 °C» se debe entender como todas las temperaturas comprendidas de 35 °C a 55 °C, a saber, 36 °C, 37 °C, 38 °C, 39 °C, 40 °C, 41 °C, 42 °C, 43 °C, 44 °C, 45 °C, 46 °C, 47 °C, 48 °C, 49 °C, 50 °C, 51 °C, 52 °C, 53 °C, 54 °C y 55 °C.
En un aspecto concreto del procedimiento de preparación tal y como se menciona más arriba, la cantidad apropiada de enzima para hidrolizar una solución de proteínas del 5 al 25% (p/p) es del 0,1% al 5% en peso del extracto proteico.
En un aspecto concreto del procedimiento de preparación tal como el mencionado más arriba, dicho procedimiento comprende una o varias etapas de ajuste del pH en función de la enzima utilizada, en especial por la adición de HCl o de KOH y/o NaOH en la cantidad apropiada para obtener un pH comprendido entre 3,5 y 8.
En un aspecto concreto del procedimiento de preparación, tal y como se menciona más arriba, dicho procedimiento comprende una o varias etapas de inactivación de la enzima.
La enzima se puede inactivar al aumentar la temperatura del medio de reacción a 95 °C durante 15 min con el objeto de proceder a la detención de la proteólisis por desnaturalización térmica de la enzima.
En un aspecto concreto del procedimiento de preparación, tal y como se menciona más arriba, dicho procedimiento comprende una etapa de separación de dicho hidrolizado obtenido a partir del resto de la mezcla de reacción.
En un aspecto concreto del procedimiento de preparación, tal y como se menciona más arriba, la separación del hidrolizado de al menos una proteína a partir del resto de la mezcla de reacción se realiza por centrifugación a una velocidad comprendida entre 4000 y 7000 rpm, y a continuación se elimina el sedimento obtenido.
En otro aspecto concreto del procedimiento de preparación, tal y como se menciona más arriba, dicho procedimiento comprende igualmente una etapa de filtración con anterioridad a dicha etapa de centrifugación. La filtración del medio de reacción permite eliminar las materias sólidas.
La hidrólisis enzimática se realiza mediante una enzima cuidadosamente seleccionada para permitir obtener un hidrolizado de al menos una proteína que comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP
La hidrólisis enzimática se realiza mediante una preparación de enzima purificada o mediante una mezcla no purificada. La preparación enzimática puede contener endo- o exopeptidasas, proteasas o una mezcla.
En un aspecto concreto del procedimiento de preparación tal como el mencionado más arriba, la enzima se elige entre alcalasa, Flavourzyme®, peptidasa, Promod®, pepsina, tripsina, proteasa N o Protamex®.
En un aspecto concreto del procedimiento de preparación tal como el mencionado más arriba, la preparación enzimática utilizada es Flavourzyme® (mezcla de proteasas o peptidasas).
En otro aspecto concreto del procedimiento de preparación tal como el mencionado más arriba, la preparación enzimática utilizada es Protamex® (mezcla de proteasas (la alcalasa de Bacillus licheniformis y la neutrasa de Bacillus amyloquefaciens)).
En otro aspecto, la hidrólisis se realiza mediante una sucesión de enzimas, a saber, Protamex® y luego pepsina. Además, en un aspecto concreto de la descripción, el hidrolizado de al menos una proteína tal como la mencionada más arriba se puede utilizar solo o en combinación con otras moléculas.
Para los fines de la presente invención, dichos péptidos VAP y AP pueden ser péptidos de síntesis, péptidos de origen vegetal, de origen marino o de origen animal, incluso péptidos procedentes de proteínas de insectos.
Asimismo, también están los péptidos contenidos en los hidrolizados anteriormente definidos.
Los péptidos de origen vegetal pueden así proceder de proteínas de las leguminosas, de proteínas de los cereales; de proteínas de semillas oleaginosas; o de proteínas de los frutos oleaginosos.
Los péptidos de origen marino pueden así proceder de proteínas de peces o de proteínas de algas.
Los péptidos de origen animal pueden así proceder de proteínas de huevo o de proteínas de la leche.
Los péptidos procedentes de insectos pueden así proceder de proteínas de insectos comestibles.
Siempre para los fines de la presente descripción, la proteína que comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos XAP se elige igualmente entre la proteína de los peces, la proteína de las algas, la proteína de la leche, la proteína de las leguminosas, la proteína de los cereales, la proteína de las semillas oleaginosas, la proteína de los frutos oleaginosos y la proteína de los insectos comestibles.
En un aspecto concreto de la descripción, dicha proteína de los peces se elige así entre las proteínas de carpa, de salmón, de sardina, de merluza, de bacalao y de abadejo.
En otro aspecto concreto, dicha proteína de las algas se elige entre las proteínas de Chondrus, Palmaria, Ulva, Porphyra, Laminaria, Ascophyllum, Undaria e Himanthallia.
En otro aspecto concreto, dicha proteína de huevo se elige entre la ovomucina, la lisozima y la ovotransferrina.
En otro aspecto concreto, dicha proteína de la leche se elige entre las proteínas del lactosuero y de la caseína. La leche puede proceder en particular de vaca, de yegua o de oveja. Más concretamente, dichas proteínas de la leche pueden ser una p-lactoglobulina, una caseína, en particular una a-S1-caseína o una p-caseína, una lactoferrina. En otro aspecto concreto, dicha proteína de leguminosas se elige entre las proteínas de las lentejas, de las judías blancas y verdes, de los garbanzos, de las habas, de los guisantes secos y de la soja. Más concretamente, dicha proteína puede ser una legumina, en especial una legumina A.
En otro aspecto concreto, dicha proteína de los cereales se elige entre las proteínas de maíz, de mijo, de cebada, de centeno, de trigo sarraceno, de quínoa y de arroz.
En otro aspecto concreto, dicha proteína de las semillas oleaginosas se elige entre las proteínas de cacahuete, de calabaza gigante, de lino, de calabaza.
En otro aspecto concreto, dicha proteína de las proteínas de los frutos oleaginosos se elige entre las proteínas de almendras, de nueces, de cacahuetes, de avellanas, de piñones de pino, de pistachos, de argán y de olivas.
En otro aspecto concreto, dicha proteína de proteínas de insectos comestibles se elige entre las proteínas de grillos, de langostas, de saltamontes y de gusanos de la harina.
La proteína según la descripción puede igualmente ser una proteína fibrosa, en particular elastina, colágeno o actina. La actina puede ser en particular de origen marino (procedente de salmón), la elastina de origen animal (procedente de bovino) y el colágeno de origen animal o marino (procedente de bovino o de salmón).
La invención se ilustrará mejor mediante los ejemplos y las figuras que vienen a continuación. Los siguientes ejemplos pretenden aclarar el objeto de la invención e ilustrar los modos de realización ventajosos, pero en ningún caso pretenden restringir el alcance de la invención.
Leyenda de figuras
En la figura 1 se representa la evolución del porcentaje de inhibición de la actividad de la a-glucosidasa en función de la concentración de acarbosa.
En la abscisa se representa la concentración de acarbosa (en milimolar) y en la ordenada se representa el porcentaje de inhibición de la a-glucosidasa.
En la figura 2 se representa la evolución del porcentaje de inhibición de la actividad de la a-glucosidasa en función de la concentración del péptido AP
En la abscisa se representa la concentración del péptido AP (en milimolar) y en la ordenada se representa el porcentaje de inhibición de la a-glucosidasa.
En la figura 3 se representa la evolución del porcentaje de inhibición de la actividad de la a-glucosidasa en función de la concentración del péptido VAP
En la abscisa se representa la concentración del péptido VAP (en milimolar) y en la ordenada se representa el porcentaje de inhibición de la a-glucosidasa.
En la figura 4 se representa la linealización de Lineweaver-Burk de la reacción de hidrólisis del p-NPG (el pnitrofenilglucopiranósido) en presencia de diferentes concentraciones del inhibidor peptídico LKP
En la abscisa se representa la concentración del sustrato (en 1/[p-NPG] en mol'1) y en la ordenada se representa la velocidad (en 1/Vi en pmol-1 min-1).
Las cuatro rectas representan la concentración de los inhibidores siguientes:
- Círculo relleno: sin inhibidor
- Círculo vacío: análisis en presencia de LKP a 5 mM
- Triángulo relleno: análisis en presencia de LKP a 6 mM
- Triángulo vacío: análisis en presencia de LKP a 7,5 mM.
Esta linealización permite determinar las constantes Km y Vmáx de la enzima mediante la representación de los inversos. En la figura 5 se representa la linealización de Lineweaver-Burk de la reacción de la hidrólisis de p-NPG (el pnitrofenilglucopiranósido) en presencia de diferentes concentraciones del inhibidor peptídico AP
En la abscisa se representa la concentración del sustrato (en 1/[p-NPG] en pmol-1) y en la ordenada se representa la
velocidad (en 1/Vi en |jmol-1 min-1).
Las tres rectas son las siguientes:
- Círculo relleno: sin enzima
- Círculo vacío: análisis en presencia de AP a 50 jM
- Triángulo relleno: análisis en presencia de AP a 100 jM
En la figura 6 se representa la evolución de la glucemia (en valores brutos, es decir, la glucemia total) a lo largo de la prueba de tolerancia a la maltosa.
En la abscisa se representa el tiempo (en minutos) y en la ordenada se representa la glucemia (mg/dl).
En la figura 7 se representan los valores máximos de la glucemia a los que se ha restado el valor en reposo de la prueba oral de tolerancia a la maltosa.
El valor en reposo es de 150 mg/dl. La glucemia basal (en reposo) se ha medido 5 min antes de la primera administración por vía gástrica. Tomando como referencia la condición de control (solución salina administrada antes de la infusión de maltosa), la glucemia basal media fue de 143 ± 34,2 mg/dl.
En la abscisa se representan los grupos con los diferentes péptidos analizados y en la ordenada se representa la glucemia (mg/dl).
Los grupos con los diferentes péptidos analizados son los siguientes:
- Ctrl represente el grupo de control
- AP representa el grupo analizado con el péptido AP
- VAP representa el grupo analizado con el péptido VAP
- AP VAP representa el grupo analizado con el péptido AP VAP
La variación de la altura máxima representa el Ap¡c0, es decir, la glucemia total máxima menos la glucemia en reposo. Más exactamente, esto representa la variación máxima de la glucemia relacionada con la condición experimental analizada, es decir, el valor de la glucemia más elevada menos el valor basal medido 5 min antes de la primera administración por vía gástrica.
En la figura 8 se representa el área bajo la curva tras restarle el valor en reposo para los resultados de los cuatro grupos analizados que se mencionan más arriba (Ctrl, AP, VAP, AP VAP).
En la abscisa se representan los grupos con los diferentes péptidos analizados y en la ordenada se representa el valor del área (mg/dl ■ hora = mg/dl h).
En la figura 9 se representa la metodología utilizada para fraccionar y concentrar los péptidos de bajo peso molecular procedentes de la hidrólisis de las proteínas del lactosuero de cabra.
UF significa ultrafiltración.
30 kDa :15 min/7500g/4 °C significa una filtración sobre el filtro de 30 kDa durante 15 min a 7500g y 4 °C.
10 kDa :15 min/15000g/4 °C significa una filtración sobre el filtro de 10 kDa durante 15 min a 15000g y 4 °C.
5kDa :15 min/15000g/4 °C significa una filtración sobre el filtro de 5 kDa durante 15 min a 15000g y 4 °C.
En la figura 10 se representa el perfil de masas de los hidrolizados proteicos realizados por una enzima (Flavourzyme® o Protamex®) con o sin la regulación de pH.
En la abscisa se representa el tamaño de los hidrolizados (más exactamente, la masa molecular) y en la ordenada se representa el porcentaje de las proteínas recuperadas por clase (es decir, por fracción molecular). Las diferentes fracciones moleculares son las siguientes:
>30kDa: proteínas y péptidos con una masa superior a 30 kDa,
30 kDa > X > 10 kDa: proteínas y péptidos con masa comprendida entre 30 y 10 kDa,
10 kDa > X > 3 kDa: proteínas y péptidos con una masa comprendida entre 10 y 3 kDa,
<3 kDa: proteínas y péptidos con una masa inferior a 3 kDa.
En la figura 11 se representa el análisis por LC-MS (HPLC-MS) en la columna Waters BEH del hidrolizado de CPL por las Flavourzyme® en agua ultrapura.
En la abscisa se representa el tiempo (en minutos) y en la ordenada se representa la intensidad (en mUA [UA = unidad arbitraria]).
El caso A representa el espectro UV, unidades arbitrarias en mUA, para el UV a 215nm;
El caso B representa el espectro de masas completo en número de iones;
El caso C representa el espectro de masas del ion m/z 187.
Ejemplos
Ejemplo 1: Prueba de inhibición in vitro de la actividad de la a-glucosidasa en presencia de los diferentes péptidos sintéticos.
Material y métodos
La prueba de inhibición de la actividad de la a-glucosidasa en presencia de los péptidos sintéticos VW, VY, IY, KY, VY, KW, AP, LKP, GPL, VAP y AKK se ha realizado según el protocolo que viene a continuación (según lo descrito en Kang et al., Journal of Medicinal Plants Research 2012, 6: 2850-2856). Los péptidos sintéticos han sido proporcionados por Genosphere Biotechnologies.
La a-glucosidasa que se ha utilizado es la a-glucosidasa recombinante de Saccharomyces cerevisiae que es una maltasa.
Se han mezclado 20 pl de la a-glucosidasa en el tampón de fosfato de sodio (pH 6,8) a 0,1 mol/l a una concentración final de 0,2 U/ml con 8 pl de la muestra del péptido o de acarbosa (comercializado por Bayer AG con el nombre de Glucor) a diferentes concentraciones (de 0,01 a 50mmol/l). Las muestras se habían solubilizado con anterioridad en agua desionizada que contiene el 10% de DMSO (sulfóxido de dimetilo).
La acarbosa, inhibidor sintético comercial, considerado un inhibidor con respecto a la a-glucosidasa, se ha utilizado aquí a modo de control positivo.
Después de una incubación a 37 °C durante 20 min, y con el objetivo de iniciar la reacción, se le han añadido a la mezcla 20 pl del sustrato p-NPG (p-nitrofenilglucopiranósido) a 2,5 mM (preparado en el mismo tampón citado más arriba).
El medio de reacción se ha incubado durante 30 min a 37 °C, a continuación, se ha puesto fin a la reacción con la adición de 80 pl de una solución de carbonato de sodio (Na2CO3) a 0,3 M.
La cantidad de producto formado (p-nitrofenilo (p-NP) de color amarillo) se ha medido por espectrofotometría (absorbancia a 410 nm, lector de microplacas VersaMax™).
El análisis se ha realizado en una microplaca de 96 pocillos.
Todos los análisis de inhibición se han realizado por triplicado.
El porcentaje de inhibición se ha calculado según la ecuación que viene a continuación:
DOmuestra_problema — DOblanco_problema
% de inhibición = [1 — ---------------------------------------------- ] x 100
DOcontroLproblema — DOblanco_control
DOmuestra_problema corresponde a la densidad óptica obtenida por la mezcla «muestra enzima sustrato».
DOblanco_problema corresponde a la densidad óptica obtenida por la mezcla «muestra tampón».
DOcontroLproblema corresponde a la densidad óptica obtenida por la mezcla «tampón enzima sustrato»
DOblanco_control corresponde a la densidad óptica obtenida por el tampón.
Resultados
Cada péptido VW, VY, IY, KY, VY, KW, AP, LKP, GPL, VAP y AKK se ha analizado según el protocolo descrito más arriba en el apartado de Material y métodos.
Se han utilizado diferentes concentraciones de estos péptidos para determinar su C50, es decir, la concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad de la a-glucosidasa.
La evolución del porcentaje de inhibición en función de la concentración de acarbosa (control positivo) se presenta en la figura 1.
La evolución del porcentaje de inhibición en función de la concentración del péptido AP y del péptido VAP se presenta, respectivamente, en la figura 2 y en la figura 3.
Los resultados de la CI50 de los péptidos, así como los de la acarbosa, se presentan en la tabla 1 que viene a continuación:
Determinados péptidos muestran, por lo tanto, una inhibición de la actividad de la a-glucosidasa in vitro.
Entre estos péptidos, los péptidos AP y VAP poseen la actividad inhibidora más elevada entre los péptidos analizados, con una CI50 de 13,64 ± 0,92 pM y 20,01 ± 0,21 pM, respectivamente.
La CI 50 del péptido AP es aproximadamente 874 veces más débil que la de la acarbosa, control positivo (CI50 = 11920 ± 1444 pM), mientras que la del péptido VAP es aproximadamente 595 veces más débil.
Estos resultados confirman, por lo tanto, que los péptidos VAP, AP, VY, LKP, IY, KY y KW y GPL ampliamente presentes en las proteínas de los coproductos marinos inhiben la a-glucosidasa y, en concreto, la maltasa.
No obstante, los péptidos LKP, GPL, IY, KY, KW y VY son inhibidores débiles de la a-glucosidasa, con respecto a los péptidos AP y vA p. De hecho, los péptidos IY, KY y KW presentan unas CI50 cercanas a la de la acarbosa, y los péptidos LKP, GPL y VY presentan, respectivamente, una CI50 aproximadamente 355, 243 y 135 veces más elevada que la de los péptidos AP y VAP.
Ejemplo 2: Determinación in vitro de la inhibición de la a-glucosidasa por los péptidos sintéticos. Análisis número 2 Material y métodos
Se mezclan 20 pl de a-glucosidasa en el tampón de fosfato de potasio a 0,1 M (pH 6,8) a 1,6 U/ml, con 8 pl de la muestra de péptido o del inhibidor de referencia a diferentes concentraciones.
Las muestras se solubilizan previamente en agua milliQ que contiene DMSO al 10% (disponible en Sigma con la referencia 472301).
Después de una incubación previa a 37 °C durante 15 min, se le añaden a la mezcla 20 pl del sustrato p-NPG a 20 mM en el tampón de fosfato de potasio a 0,1 M (pH 6,8) para iniciar la reacción.
El medio de reacción se incuba durante 30 min a 37 °C antes de parar la reacción mediante la adición de 80 pl de una solución de carbonato de sodio (Na2CO3) a 1 M.
La cantidad de producto formado (p-nitrofenilo) se mide mediante la lectura de la absorbancia a 410 nm con el uso del espectrofotómetro Fluostar Omega (BMG Labtech, Alemania).
Todos los análisis de inhibición se realizan por triplicado.
La enzima utilizada es la a-glucosidasa recombinante de S. cerevisiae (se trata de una maltasa disponible en Sigma con la referencia G0660-750UN).
El sustrato utilizado es el 4-nitrofenil-a-D-glucopiranósido (p-NPG) (disponible en Sigma con la referencia N1377). Los péptidos fueron suministrados por Genosphere y presentan una pureza >95%.
Los inhibidores utilizados son acarbosa (disponible en Sigma con la referencia A8980), el miglitol (disponible en Sigma con la referencia M1574) y la voglibosa (disponible en Sigma con la referencia 50359).
Los resultados de la CI50 de los péptidos analizados y de la acarbosa, del miglitol y de la voglibosa, se presentan en la tabla 2 que viene a continuación.
Los resultados confirman que los péptidos AP y VAP inhiben con fuerza la a-glucosidasa, con respecto a las 3 referencias: la acarbosa, el miglitol y la voglibosa, inhibidores conocidos de las glucosidasas.
Ejemplo 3: Determinación in vitro del tipo de inhibición de los péptidos LKP y AP
A partir de las velocidades iniciales, se han representado las representaciones de Lineweaver-Burk para cada concentración del inhibidor LKP y se ha determinado el tipo de inhibición. El péptido sintético LKP fue suministrado por Genosphere Biotechnologies.
Los resultados se presentan en la figura 4.
Según los resultados, la inhibición de la degradación del p-NPG debida al péptido LKP es de tipo competitivo: todas las rectas se cortan en el punto 1/Vmáx.
Este estudio demuestra que los péptidos LKP tienen una actividad inhibidora de la a-glucosidasa pancreática.
Este estudio se ha realizado igualmente con el péptido AP que fue suministrado por Genosphere Biotechnologies. A partir de las velocidades iniciales, se han representado las representaciones de Lineweaver-Burk para cada concentración del inhibidor AP y se ha determinado el tipo de inhibición.
Los resultados se presentan en la figura 5.
Según los resultados, la inhibición de la degradación del p-NPG debida al péptido AP es de tipo competitivo: todas las rectas se cortan en el punto 1/Vmáx.
Este estudio demuestra que los péptidos AP tienen una fuerte actividad inhibidora de la a-glucosidasa pancreática. Ejemplo 4: Análisis de inhibición in vivo de la actividad de la a-glucosidasa en presencia de diferentes péptidos sintéticos
Material y métodos
La actividad inhibidora de los péptidos AP y VAP y el efecto de los péptidos AP y VAP sobre la respuesta glucémica se pueden medir durante una prueba oral de tolerancia a la sacarosa y a la maltosa in vivo en el ratón db/db.
Los ratones tienen 4 semanas de edad y cada ratón es su propio testigo.
Se han realizado cinco pruebas orales de tolerancia a la sacarosa y/o maltosa (4 g/kg) en cada ratón con un intervalo mínimo de 72 h.
El orden se determina para anular un posible efecto de confusión debido a una modificación de la composición corporal de los ratones durante las 3 semanas de estudio.
Las 5 pruebas son las siguientes:
■ Un análisis de control (que comprende una solución salina al 0,9%);
■ Un análisis con el péptido AP (a una concentración de 500 mg/kg);
■ Un análisis con el péptido VAP (a una concentración de 500 mg/kg);
■ Un análisis con el péptido AP (a una concentración de 500 mg/kg) y con el péptido VAP (a una concentración de 500 mg/kg);
■ Un análisis con acarbosa (a una concentración de 10 mg/kg).
La sacarosa o la maltosa y los productos problema se diluyen en una solución salina al 0,9%, y a continuación se administran directamente por vía gástrica.
Cinco minutos después de la administración por vía gástrica, se realizará una primera extracción de sangre en la cola para determinar la glucemia (t = 0); a continuación, se realizarán otras 6 extracciones al cabo de 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min.
El criterio de evaluación principal es la medición del área bajo la curva glucémica a lo largo de las 2 h que siguen a la administración de la sacarosa o de la maltosa (ABC, área bajo la curva, 0 a 120 min, en g min/l).
La a-glucosidasa que se puede utilizar para los objetivos de los protocolos mencionados más arriba puede ser, por ejemplo, la a-glucosidasa recombinante de Saccharomyces cerevisiae, que es una maltasa.
Ejemplo 5: Análisis de inhibición in vivo de la actividad de la a-glucosidasa en presencia de los péptidos sintéticos AP y VAP
La actividad inhibidora de los péptidos AP y VAP, y el efecto de los péptidos AP y VAP sobre la respuesta glucémica, se pueden medir con una prueba oral de tolerancia a la maltosa in vivo en el ratón db/db que presenta una intolerancia a la glucosa de origen genético.
Los ratones tienen 4 semanas de edad y cada ratón es su propio testigo.
Se ha utilizado una ingestión de maltosa (2 g/kg) para provocar un aumento temporal de la glucemia.
El protocolo experimental
Se han realizado cuatro (4) pruebas orales de tolerancia a la maltosa (2 g/kg) en cada ratón con un intervalo mínimo de 48 h. El orden se determinó para que anulara cualquier posible efecto de confusión debido a una modificación de
la composición corporal de los ratones durante las 3 semanas de estudio.
Los 4 análisis siguientes se han efectuado en un orden aleatorio:
- Control (solución salina del 0,9%);
- Ingestión del péptido AP (500 mg/kg);
- Ingestión del péptido VAP (500 mg/kg);
- Ingestión de los péptidos AP (500 mg/kg) VAP (500 mg/kg)
La maltosa y los productos problema se han administrado directamente por vía oral (infusión gástrica) y se han diluido en una solución salina al 0,9%.
Extracciones experimentales
Cinco (5) minutos antes de la administración por vía gástrica se ha realizado una primera extracción de sangre en la cola para determinar la glucemia (t = 0); a continuación, se han realizado otras 5 extracciones al cabo de 15, 30, 60, 90 y 120 min.
Criterios de evaluación
- Criterio principal: El criterio de evaluación principal era la medición del área bajo la curva glucémica a lo largo de las 2 h que siguen a la administración de la maltosa (ABC, área bajo la curva, 0 a 120 min, en mg h/dl). Cuando más disminuye el área bajo la curva, más eficaz es el péptido utilizado. El área bajo la curva es la mejor representación de la respuesta glucémica a la carga oral de los glúcidos, ya que tiene en cuenta no solo el nivel máximo de glucemia alcanzando, sino también la cinética de la evolución de la glucemia a lo largo de las 2 h que siguen a la ingestión de los glúcidos.
- Criterios secundarios: Los criterios de evaluación secundarios eran: Cmáx glucemia (valor máximo medido a lo largo de 120 min); ACmáx glucemia (ACmáx glucemia = Cmáx glucemia - valor de la glucemia a t0 = 150), ABCneta (ABC calculada con los valores de la glucemia a los que se ha sustraído el valor a t0). El ABC (área bajo la curva) se ha estimado según el método de los trapecios. Para el ABCneta, el valor de la glucemia basal multiplicado por el tiempo de la medida (2 h) se restó del ABC calculada anteriormente.
La evolución de la glucemia a lo largo de la prueba de tolerancia a la maltosa se presenta en la figura 6. Se representan los valores crudos (es decir, el valor de la dosis directa, por oposición al valor «neto» para lo cual se le resta el valor en reposo). La prueba se ha efectuado con cuatro grupos de 8 ratones y la curva se ha efectuado con la media de los resultados.
Los péptidos AP y VAP, utilizados solos o en combinación, permiten así pues disminuir la glucemia de los ratones analizados.
Los valores máximos de la glucemia a los que se ha restado el valor en reposo a lo largo de la prueba oral de tolerancia a la maltosa se presentan en la figura 7. Por ejemplo, el valor para AP es de aproximadamente 280 mg/dl (43 0 - 150 = 280, es decir, el valor máximo menos el valor en reposo medido 5 minutos antes de la infusión. Esto permite poner de manifiesto más directamente el impacto de la situación experimental con independencia del valor de la glucemia basal que puede presentar una determinada variabilidad).
Estos valores muestran un impacto significativo del tratamiento con el péptido AP sobre el valor máximo de la glucemia obtenida a lo largo de una prueba de tolerancia a la maltosa.
El impacto significativo del péptido AP se confirma mediante los resultados del ABC que se presentan en la figura 8. De hecho, el tratamiento con el péptido AP muestra un impacto beneficioso sobre el ABC de la glucosa a lo largo de la prueba oral de tolerancia a la maltosa.
Ejemplo 6: Realización de un hidrolizado de proteínas de lactosuero de leche de cabra con regulación del pH Fuente de proteínas
Concentrado de proteínas de lactosuero (CPL) aislado a partir de leche de cabra cruda (80% de proteínas) Enzimas utilizadas
Protamex® (EC número 3.4.21.14):
Es un nombre comercial de la marca Novozymes Corp. La enzima está disponible en Sigma con la referencia P0029.
Se trata de una mezcla de proteasas (la alcalasa de Bacillus licheniformis y la neutrasa de Bacillus amyloquefaciens). La actividad de la enzima es de 1,5 U/g de sólido.
Número de lote: 119K1454V.
Flavourzyme®:
Es un nombre comercial de la marca Novozymes Corp. La enzima está disponible en Sigma con la referencia P6110. Se trata de una mezcla de proteasas/peptidasas de Aspergillus oryzae.
La actividad de la enzima es de 500 U/g.
Número de lote: SLBJ3967U.
Endoproteasa específica de prolina:
La enzima la comercializa DSM con la marca Brewers Clarex (la enzima se aísla a partir de Aspergillus niger). La enzima está disponible en Sigma con la referencia E1411.
Se trata de una específica de prolina entre las endopeptidasas de Flavobacterium sp. Más en concreto, la enzima hidroliza específicamente los enlaces en el extremo carboxilo de las prolinas de la cadena peptídica.
La actividad de la enzima es de 5 U/mg.
Número de lote: SLBD9700V.
Pepsina:
La enzima está disponible en Sigma con la referencia P7000. Se trata de una pepsina de la mucosa gástrica del cerdo. La actividad de la enzima es de 250 U/mg de sólido.
Número de lote: SLBH3879V.
Las hidrólisis se realizan en una estación pH-Stat 718 Stat Titrino de Metrohm que permite regular la temperatura y el pH, y obtener un seguimiento de las hidrólisis. Esta estación también está equipada con una celda 728 Stirrer de Metrohm que permite una agitación de 200 a 1900 rpm.
La solución de proteínas del lactosuero de leche de cabra corresponde al 5% de materia seca en agua (lo que corresponde en el ejemplo a 1500 mg en 30 ml de agua ultrapura).
Se aplica una etapa de desnaturalización por calentamiento de la solución a 80 °C durante 10 min antes de la hidrólisis. Para detener la reacción de la hidrólisis, la solución se lleva a 90 °C durante 15 min para desnaturalizar las enzimas aún presentes en el medio.
A continuación, el hidrolizado se distribuye en alícuotas y luego se conserva a -20 °C antes de la purificación y de los análisis.
1. Caso de una hidrólisis por una enzima simple: Flavourzyme®
La solución se lleva a una temperatura de 50 °C, el pH se fija a 8,0 mediante la adición de NaOH a 6 M. La hidrólisis comienza durante la adición de 750 pl de Flavouryme® (750 pl/30 ml/1 500 mg de CPL, 5% v/p). El pH se mantiene a un valor de 8 por la adición de NaOH a 0,1 M.
2. Caso de una hidrólisis doble: Protamex® y pepsina
La solución se lleva a una temperatura de 50 °C, el pH se fija a 8,0 mediante la adición de NaOH a 6 M. La hidrólisis comienza durante la adición de 60 mg de Protamex® (60 mg/30 ml/1 500 mg de CPL, 4% p/p). El pH se mantiene a un valor de 8 por la adición de NaOH a 0,1 M.
Cuando se detiene la hidrólisis, el pH se baja a un valor de 2 antes de añadir los 30 mg de pepsina (30 mg/30 ml/1 500 mg de CPL, 2% p/p). La regulación del pH se realiza esta vez por la adición de HCl a 0,1 M. Ejemplo 7: Realización de un hidrolizado de proteínas de lactosuero de leche de cabra sin regulación del pH Fuente de las proteínas
Concentrado de proteínas de lactosuero (CPL) aislado a partir de leche de cabra cruda (80% de proteínas).
Enzimas utilizadas
Protamex® (disponible en Sigma con la referencia P0029) (60 mg/30 ml/1 500 mg de CPL, 4% p/p) o Flavourzyme® (disponible en Sigma con la referencia P6110) (750 pl/30 ml/1 500 mg de CPL, 5% v/p).
Las hidrólisis se realizan bien en agua ultrapura, o bien en un tampón de fosfato de potasio a pH 8,0 y de molaridad 50 mM.
La solución de proteínas de lactosuero de leche de cabra corresponde al 5% de materia seca en el tampón o en agua ultrapura.
Antes de la hidrólisis, se aplica una etapa de desnaturalización por calentamiento de la solución a 80 °C durante 10 min. A continuación, se realiza la hidrólisis sobre soportes Radley Tech Carroussel 6 (se trata de reactores clásicos de la marca Radley) que controlan la temperatura interna de los medios a 50 °C y permite una agitación de 600 rpm. Para detener la reacción de la hidrólisis, al cabo de 6 h, la solución se lleva a 90 °C durante 15 min para desnaturalizar las enzimas aún presentes en el medio.
A continuación, el hidrolizado se distribuye en alícuotas y luego se conserva a -20 °C antes del fraccionamiento y de los análisis.
Ejemplo 8: Fraccionamiento de los hidrolizados de las proteínas de lactosuero de leche de cabra
Los hidrolizados realizados más arriba (ejemplos 6 y 7) se someten a una serie de fraccionamientos que permiten la concentración de los péptidos con la masa molecular baja deseada.
Una primera etapa de centrifugación contempla la eliminación de las proteínas de alto peso molecular que no se han hidrolizado y que se encuentran en el sedimento.
A continuación, al sobrenadante que contiene las proteínas hidrolizadas se le aplican una serie de ultrafiltraciones sucesivas con el umbral de corte de 30 a 3 kDa. Las ultrafiltraciones se realizan con las unidades de centrifugación de referencia Amicon Ultra de Millipore (2 ml con umbrales de corte de 30 kDa, 10 kDa y 3 kDa). La centrifugadora utilizada es un modelo Fisher Bioblock Scientific Sigma 3-18K - 3-16K.
La metodología utilizada se presenta en la figura 9.
En cada estadio intermedio, una parte de lo permeado, de lo retenido, de los sedimentos y de los sobrenadantes se distribuye en alícuotas y a continuación se liofiliza.
El resultado de una centrifugación es la obtención de dos fracciones: el sedimento (sólido, en el fondo del tubo) y el sobrenadante (fracción líquida).
El resultado de una ultrafiltración es la obtención de un retenido y de un permeado.
Lo retenido es una terminología utilizada para las técnicas de separación con las membranas que describen las partículas retenidas durante una filtración. Lo contrario de lo retenido es lo permeado.
Lo retenido también se denomina no filtrado.
Lo permeado es el líquido del que se han retirado los péptidos con ayuda de una membrana. Lo permeado también se denomina filtrado.
A continuación, las muestras se conservan a -20 °C antes de los análisis.
Ejemplo 9: Determinación del perfil de masas de los hidrolizados de proteínas de lactosuero de leche de cabra En cada estadio del fraccionamiento, para los hidrolizados realizados más arriba (ejemplos 6 y 7), se ha determinado la cantidad de proteínas restante por el método EABC (ensayo del ácido bicinconínico). Esta cuantificación permite estimar el perfil de masas de los hidrolizados de proteínas.
Reactivos
Los reactivos utilizados son el ácido bicinconínico (disponible en Sigma con la referencia B9643), el sulfato de cobre II (disponible en Sigma con la referencia C2284), SAB (seroalbúmina bovina) (disponible en Sigma con la referencia A7888).
Protocolo
En una microplaca de 96 pocillos, añádanse 200 pl del reactivo de EABC, que corresponde a una mezcla de ácido
bicinconínico:sulfato de cobre (II) con una relación de 25:0,5 (v:v), a 25 |jl de la muestra a dosificar.
Con el objeto de determinar la concentración, se realiza una gama de concentraciones conocidas de SAB y se analiza en las concentraciones comprendidas entre 0 y 0,6 mg/ml. Una vez que se ha añadido la muestra, se realiza la reacción durante 30 min a 37 °C, antes de que se haga la lectura de la DO (densidad óptica) a 526 nm.
Los resultados se presentan en la figura 10.
La utilización de Flavourzyme® en vez de Protamex® permite generar una parte más importante de péptidos por debajo de 3 kDa.
Más en concreto, la utilización de Flavourzyme® sin regulación del pH es el procedimiento de hidrólisis que permite obtener, después del fraccionamiento, la cantidad más importante de péptidos con la masa molecular deseada, por debajo de 3 kDa.
Por el contrario, la utilización de un tampón y de la enzima Protamex® permite generar tan solo el 25% de los péptidos por debajo de 3 kDa. Así pues, este protocolo no parece adaptado para la liberación de péptidos de baja masa molecular.
Ejemplo 10: Identificación del péptido AP en los hidrolizados de proteínas de lactosuero de leche de cabra
1. Características del péptido AP sintético por análisis por HPLC-MS
La identificación se realiza mediante una HPLC analítica de Agilent (1100 LC), con ayuda de la columna C18 Prontosil (250 x 4 mm, 2,0 jm ) o de una columna Waters Xbridge BEH130 C18 (5 jm , 4,6 * 250 mm) y con el uso de una doble detección: UV a 215 nm y espectrometría de masas (MS-atrapamiento de iones, con ionización de tipo electropulverización en modo barrido positivo).
Las condiciones de la MS son: barrido de 60 a 600 m/z; masa deseada (m/z) de 187, temperatura de la fuente de 300 °C con una carga de 10 l/min de nitrógeno. El gradiente utiliza dos solventes, el solvente A consiste en agua milliQ con TFA (ácido trifluoroacético) al 0,1% y el solvente B que consiste en acetonitrilo con TFA al 0,1%, y comienza al 1% de B para alcanzar el 30% al cabo de 55 min, a continuación el 50% a los 60 min y, finalmente, el 100% a los 65 min, antes de regresar al 1% a los 75 min.
El péptido AP de Genosphere (que tiene una pureza superior al 95%) se analizó para obtener el espectro de masas de referencia, así como el tiempo de retención en UV y en masas.
Cuando se realiza la separación en una columna C18 Prontosil, el péptido puro AP posee un tiempo de retención de 3,4 min y dos picos m/z característicos en su espectro de masas, 187 y 116. El fragmento de 187 corresponde a MH+, el 209 a MNa+ y el 116 a la fragmentación del péptido por la prolina del lado carboxiterminal.
Cuando la separación se realiza en una columna C18 Waters BEH, el péptido puro AP posee un tiempo de retención de 10,5 min y dos picos m/z característicos sobre su espectro de masas, 187 y 116. El fragmento de 187 corresponde a MH+, el 209 a MNa+, el 373 a 2MH+, el 395 a 2MNa+ y el 116 a la fragmentación del péptido por la prolina del lado carboxiterminal.
2. Identificación del péptido AP en un hidrolizado obtenido por Flavourzyme®
Los hidrolizados de los ejemplos 6,1 y 7 realizados con la enzima Flavourzyme® con y sin regulación del pH se analizan por HPLC-MS en la columna C18 Waters BEH, en donde el péptido AP posee un tiempo de retención cercano de 10,5 min. En la figura 11 se presentan el espectro de UV y de masas, así como el cromatograma de iones del extracto (CIE) para una relación masa/carga deseada de 187 (Mh+ de AP) de los hidrolizados.
A partir del EIC187, se halla durante la hidrólisis con Flavourzyme® un pico mayoritario que posee un tiempo de retención que corresponde al péptido AP estándar (es decir, la molécula de AP puro de síntesis química) del orden de 11 min, y esto se observa con y sin regulación del pH. El análisis del espectro de masas de este pico hace aparecer los marcadores específicos del péptido AP (m/z = 187; 116; 373), lo que asegura su presencia en estos hidrolizados. El segundo pico presente en el CIE, pero que posee un tiempo de retención del orden de 7 min, corresponde al péptido PA estándar (es decir, la molécula de PA pura de síntesis química). El análisis del espectro de masas de este pico hace aparecer los marcadores específicos del péptido PA(m/z = 187; 90; 373).
Dos péptidos que tienen una masa de 187, el péptido AP buscado así como el péptido PA.
Estos análisis confirman que el protocolo de hidrólisis que utiliza Flavourzyme® con o sin regulación del pH permite liberar el péptido AP a partir del concentrado de proteínas de lactosuero de cabra.
3. Identificación del péptido AP en un hidrolizado obtenido por el par Protamex®/pepsina
El hidrolizado del ejemplo 6.2 se analiza a continuación por HPLC-MS en la columna Prontosil, en donde el péptido
AP presenta un tiempo de retención del orden de 3,5 min. Se determina el cromatograma de iones del extracto para una relación masa/carga deseada de 187 (MH+ de AP) después de la primera etapa de hidrólisis con Protamex® y luego la segunda fase hidrolítica con la pepsina.
Después de la hidrólisis con Protamex®, al pico mayoritario que comprende una m/z de 187 se le encuentra un tiempo de retención del orden de 16 min. Este tiempo de retención corresponde a un péptido con un tamaño mayor. Después de la acción de la pepsina, el péptido AP de masa 187 apareció en el hidrolizado a 3,5 min.
Estos análisis confirman que el protocolo de hidrólisis que utiliza dos preparaciones enzimáticas, Protamex® y luego pepsina, permite liberar el péptido AP a partir del concentrado de proteínas de lactosuero de cabra.
Ejemplo 11: Elección de proteínas para la realización de un hidrolizado que contiene el péptido AP
Todas las proteínas que poseen la secuencia AP (que comprende o está constituida al menos del 0,05% al <5% o al menos al 5% por motivos AP) se pueden utilizar en la invención y, sobre todo, las proteínas con las secuencias que vienen a continuación:
1) Proteínas de la leche (vaca, yegua, oveja)
a) p-lactoglobulina (leche de vaca)
Datos de UniProt: P02754
1 AP, 178 AA, 19883 Da
M K C L L L A L A L T C G A Q A LIV T Q T M K G LD IQ K V A G T W Y S LA M A A S D IS LLD A Q S APLR YYVE ELKPTPEG DL E ILLQ KW EN G E C A Q K K IIA E K T K IP A V F K I D A L N E N K V L V L D T D Y K K Y L L FCMENSAEPE Q SLACQ CLVR TPEVDDEALE K F D K A LK A LP M HIRLSFN PT QLEEQCHI (SEQ ID NO : 8)
b) a-S1-caseína (leche de vaca)
Datos de UniProt: P02754
2 AP de los que 1 VAP, 214 AA, 24529 Da
M K L L IL T C L V A V A LA R P K H P IKHQ G LPQ EV LN E N LLR FFV APFPEYFGKE KV N ELS KD IG SESTEDQAME D IK Q M E A E S I SSSEEIVPNS VE Q KH IQ KED VPSERYLG YL E Q L L R L K K Y K VPQLEIVPNS AEER LH SM KE G IHAQ Q KEPM IG V N Q E LA Y F YPELFRQ FYQ LD A YPS G AW Y YVPLG TQ YTD APSFSDIPNP IGSENSEKTT M P LW (SEQ ID NO : 9)
c) p-caseína (leche de vaca)
Datos de UniProt: P02666
1 AP, 214 AA, 24529 Da
M K V L IL A C L V A LA LA R E LE E LNVPGEIVES LSSSEESITR IN KK IEKFQ S EEQQQTEDEL Q DKIHPFAQ T QSLVYPFPGP IPNSLPQNIP PLTQ TPVVVP PFLQPEVM GV S K V K E A M A P K HKEM PFPKYP VEPFTESQSL T LT D V E N LH L PLPLLQ SW M H QPHQPLPPTV MFPPQSVLSL SQSKVLPVPQ KAVPYPQ R D M P IQ AFLLYQ E PVLGPVRGPF P IIV (SEQ ID NO : 10)
d) Lactoferrina (leche de vaca)
Datos de UniProt: P24627
5 AP de los que 1 VAP, 708 AA, 78056 Da
MKLFVPALLS LGALGLCLAA PRKNVRWCTI SQPEWFKCRR WQWRMKKLGA PSITCVRRAF ALECIRAIAE KKADAVTLDG GMVFEAGRDP YKLRPVAAEI YGTKESPQTH YYAVAVVKKG SNFQLDQLQG RKSCHTGLGR SAGWIIPMGI LRPYLSWTES LEPLQGAVAK FFSASCVPCIDRQAYPNLCQ LCKGEGENQC ACSSREPYFG YSGAFKCLQD GAGDVAFVKE TTVFENLPEK ADRDQYELLC LNNSRAPVDA FKECHLAQVP SHAVVARSVD GKEDLIWKLL SKAQEKFGKN KSRSFQLFGS PPGQRDLLFK DSALGFLRIP SKVDSALYLG SRYLTTLKNL RETAEEVKAR YTRVVWCAVG PEEQKKCQQW SQQSGQNVTC ATASTTDDCI VLVLKGEADA LNLDGGYIYT AGKCGLVPYL AENRKSSKHS SLDCVLRPTE GYLAVAVVKK ANEGLTWNSL KDKKSCHTAV DRTAGWNIPM GLIVNQTGSC AFDEFFSQSC APGADPKSRL CALCAGDDQG LDKCYPNSKE KYYGYTGAFR CLAEDVGDVA FVKNDTVWEN TNGESTADWA KNLNREDFRL LCLDGTRKPV TEAQSCHLAV APNHAVVSRS DRAAHVKQVL LHQQALFGKN GKNCPDKFCL FKSETKNLLF NDNTECLAKL GGRPTYEEYL GTEYVTAIAN LKKCSTSPLL EACAFLTR (SEQ ID NO : 11)
2) Las proteínas fibrosas (elastina, colágeno, actina)
a) Actina (salmón atlántico)
Datos de UniProt: B5XFZ3
4 AP de los que 1 VAP, 376 AA, 41 584 Da
MVEDEVAALV IDNGSGMCKS GFAGDDAPRA VFPSIVGRPR HVGIMVGMGQ KDSYVGDEAQ SKRGILSLKY PIDHGIVTNW DDMEKIWHHT FYNELRVAPE EHPVLLTEAP LNPKNNREKM TQIMFETFNS PAMYVAIQAV LSLYASGRTT GIVLDSGDGV THTVPIYEGY ALPHAVLRLD LAGRDLTDYL MKVLTERGYS FTTTAEREIV RDVKEKLCYV ALDYTNELAV AGSSSSLEKS YELPDGQVIT IGSERFRCPE ALFQPALIGM EAVGIHETAY NSIMKCDVDIRKDLYANTVL SGGSTMFSGI ADRMQKEVSA LAPTTMKIKIISPPERKYSV WIGGSILASL STFQQMWISK MEYDESGPAIVHRKCF (SEQ ID NO : 12)
b) Colágeno a2 (I) (Oncorhynchus keta, salmón keta)
Datos de UniProt: Q8UUJ4
8 AP, 1352 AA, 126443 Da
MLSFVDNRIL LLLAVTSLLA SCQSGPRGAK GPRGDRGPQG PNGRDGKAGL PGVAGPPGPP GLGGNFAAQF DGGKGSDPGP GPMGLMGSRG PNGPPGSPGP QGFTGHAGEP GEPGQTGSIG ARGPTGSAGK PGEDGNNGRP GKPGDRGGPG TQGARGFPGT PGLPGMKGHR GYNGLDGRKG ESGTAGAKGE TGAHGANGTP GPAGSRGLNG ERGRAGPAGP AGARGADGST GPAGPAGPLG AAGPPGFPGA PGPKGEIGGA GSNGPSGPQG GRGEPGINGA VGPVGPVGNP GNNGINGAKG
AAGLPGVAGA PGFPGPRGGP GPQGPQGSTG ARGLGGDPGP SGQKGDSGAK GEPGHSGVQG AAGPAGEEGK RGSTGEAGAT GPAGLRGARG GAGTRGLPGL EGRGGPIGMP GARGATGPAG IRGAPGDAGR AGESGLTGAR GLPGNSGQGG PPGKEGPSGA AGLDGRTGPP GPTGPRGQPG NIGFPGPKGP GGEAGKGGDK GPTGATGLRG GPGADGNNGA PGPAGVVGNA GEKGEQGPSG APGFQGLPGP AGPAGEAGKA GNQGMPGDQG LPGPAGVKGE RGNSGPAGSA GSQGAIGARG PAGTPGPDGG KGEPGSVGIV GAAGHQGPGG MPGERGAGGT PGPKGEKGEG GHRGLEGNMG RDGARGAAGP SGPPGPSGAN GEKGESGSFG PAGPAGLRGP SGERGEGGPA GPPGFAGPPG SDGQSGPRGE KGPAGGKGDV GPAGPAGPSG QSGPSGASGP AGPPGGRGDA GPSGLTGFPG AAGRVGGPGP AGISGPPGSA GPAGKDGPRG LRGDAGPGGP QGEQGVVGPA GIAGDKGPSG EGGPPGAPGT AGPQGVLGPS GFVGLPGSRG DKGLPGGPGA VGEPGRLGPA GASGPRGPSG NIGMPGMTGT QGEAGREGNS GNDGPPGRPG AAGFKGDRGE PGSPGALGSS GQPGPNGPAG SAGRPGNRGE SGPTGNGGPV GAAGARGAPG PAGPRGEKGG AGEKGDRGMK GLRGHGGLQG MPGPNGPSGE TGSAGITGPA GPRGPAGPHG PPGKDGRAGG HGAIGPVGHR GPPGHLGPAG PPGSPGLPGP AGPAGGGYDQ SGGYDEYRAD QPSLRAKDYE VDATIKSLNS QIENLLTPEG SKKNPARTCR DIRLSHPEWS SGFYWIGPNQ GCIADAIKAY CDFSTGHTCI HPHPESIARK NWYRSSENKK HVWFGETING GTEFAYNDET LSPQSMATQL AFMRLLANQA TQNITYHCKN SVAYMDGENG NLKKAVLLQG SNDYELRAEG NSRFTFNVLE DGCTRHTGQW SKTVIEYRTN KPSRLPILDI APLDIGEADQ EFGLDIGPVC FK (SEQ ID NO : 13)
c) Cadena de colágeno a l (II) (bovino)
Datos de UniProt: P02459
21 AP, 1487 AA, 141 828 Da
QMAGGFDEK AGGAQMGVMQ GPMGPMGPRG PPGPAGAPGP QGFQGNPGEP GEPGVSGPMGPRGPPGPPGK PGDDGEAGKP GKSGERGPPG PQGARGFPGT PGLPGVKGHR GYPGLDGAKGEAGAPGVKGE SGSPGENGSP GPMGPRGLPG ERGRTGPAGA AGARGNDGQP GPAGPPGPVGPAGGPGFPGA PGAKGEAGPT GARGPEGAQG PRGEPGTPGS PGPAGAAGNP GTDGIPGAKGSAGAPGIAGA PGFPGPRGPP GPQGATGPLG PKGQTGEPGIAGFKGEQGPK GEPGPAGPQG
APGPAGEEGK RGARGEPGGA GPAGPPGERG APGNRGFPGQ D G LAG PKG AP GERGPSGLAGPKGANGDPGR PGEPGLPGAR GLTGRPGDAG PQGKVGPSGA PGEDGRPGPP GPQGARGQPGVMGFPGPKGA NG EPG KAG EK GLPGAPGLRG LPG KDG ETG A AGPPGPAGPA GERGEQGAPGPSGFGGLPGP PGPPGEGGKP GDGGVPGEAG APGLVGPRG E RGFPGERGSPGSQGLQGARGLPGTPGTDGP KGAAGPAGPP GAQGPPGLQG M P G E R G AAG IAG P KG D R G D V GEKGPEGAPG KDGGRGLTGP IGPPGPAGAN GEKGEVGPPG PAG TAG AR G A PGERGETGPP GPAGFAGPPGADGQPGAKGE Q G EAG Q KG DA GAPGPQGPSG APGPQGPTGV TGPKGARGAQGPPGATGFPGAAGRVGPPGS NGNPGPPGPP GPSGKDGPKG ARGDSGPPGR AGDPGLQGPA GPPGEKGEPGDDGPSGPDGP PGPQGLAGQR GIVGLPGQRG ERGFPGLPGP SGEPGKQGAP GASGDRGPPGPVGPPGLTGP AGEPGREGSP GADGPPGRDG AA G VK G D R G E TG AV G A P G A P GPPGSPGPAG PIGKQGDRGE AG AQ G PM G PA GPAGARGMPG PQGPRGDKGE TG EAG ERG LK GHRGFTGLQGLPGPPGPSGD QGASGPAGPS GPRGPPGPVG PSG KDG ANG I PGPIGPPGPR GRSGETGPAGPPGNPGPPGP PGPPGPGIDM SAFAGLGQRE KG PDPLQ YM R AD E AAG N LR Q H D A E V D A TLK S LN N Q IE S LR SPEGSRKNPA R TC R D LKLC H P E W K SG D YW ID PN Q G C TLD A M KVFCN M ETG ETC VYPN PAS VPKKN W W SSK S K D KKH IW FG ETINGGFHFS Y G D D N LA P N T A N V Q M T F LR L LSTEGSQNIT Y H C K N S IA Y L D E A A G N LK K A LLIQ G SN D VE IRAEGNSRFT Y T V LK D G C T K H T G K W G K T M IE Y R S Q K T S R L P IID IA P M D I GGPEQEFGVD IGPVCFL
(SEQ ID NO : 14)
d) Elastina (bovina)
Datos de UniProt: F1NOH9
9 AP de los que 2 VAP, 805 AA, 72317 Da
M A G LT A A A R R PG VLLLLLC ILQ PSQ PG G V P GAVPGGVPGG VFFPGAGLGG LG VG ALG PG V KPAKPG VG G L AG PG LG AG LG ALPG AFPG AL VPG G PAG AAA A Y K A A A K A G A AG LG VG G IG G VG G LG VSTG A VV PQ LG A G VG AG VKPG KVPG VG LPG VYPG G VLPG AG ARFP G IG VLPG VPT G AG VK PKA PG GGGAFAGIPG VGPFGGQQPG V P LG Y P IK A P KLPG G YG LPY STGKLPYGFG PG G VA G AA G K AG YPTG TG VG P Q A A A A A A K A A A K LG A G G A G VLPG VG VG G A GIPGAPGAIP
GIGGIAGVGA PDAAAAAAAA AKAAKFGAAG GFPGVGVPGV GVPGVGVPGV GVPGVGVPGV GVPGVGVPGV GVPGVGVPGV GVPGVGVPGA VSPAAAAKAA AKAAKFGARG GVGVGGIPTF GVGPGGFPGIGDAAAAQAAA AAKAAKIGAG GVGALGGLVP GAPGAIPGVP GVGGVPGVGI PAAAAAKAAA KAAQFGLGPG VGVAPGVGVV PGVGVVPGVG VAPGIGLGPG GVIGAGVPAA AKSAAKAAAK AQFRAAAGLP AGVPGLGVGV GVPGLGVGVG VPGLGVGAGV PGLGAVPGTL AAAKAAKFGP GGVGALGGVG DLGGAGIPGG VAGVGPAAAA AAAKAAVQLV PKHRNPHAGL GHTISWPPWP PFPRPIAVPY VRRLPPPPYW EQPSCSCGIH PPICPSVRPS LSWFGRPAPL AGWAPPPSTW LTCHGSLGPA STPSHTPLRR GPEPLGVKSC TSWGRRNLRP NLDLPPRSTV SPSPPRATVL QSISPPPRPS LCVSL (SEQ ID NO : 15)
3) Las proteínas de huevo
a) Ovotransferrina (huevo de gallina)
Datos de UniProt: P02789
AP, 705 AA, 75828 Da
MKLILCTVLS LGIAAVCFAA PPKSVIRWCT ISSPEEKKCN NLRDLTQQER ISLTCVQKAT YLDCIKAIAN NEADAISLDG GQAFEAGLAP YKLKPIAAEV YEHTEGSTTS YYAVAVVKKG TEFTVNDLQG KTSCHTGLGR SAGWNIPIGT LLHRGAIEWE GIESGSVEQA VAKFFSASCV PGATIEQKLC RQCKGDPKTK CARNAPYSGY SGAFHCLKDG KGDVAFVKHT TVNENAPDQK DEYELLCLDG SRQPVDNYKT CNWARVAAHA VVARDDNKVE DIWSFLSKAQ SDFGVDTKSD FHLFGPPGKK DPVLKDLLFK DSAIMLKRVP SLMDSQLYLG FEYYSAIQSM RKDQLTPSPR ENRIQWCAVG KDEKSKCDRW SVVSNGDVEC TVVDETKDCI IKIMKGEADA VALDGGLVYT AGVCGLVPVM AERYDDESQC SKTDERPASY FAVAVARKDS NVNWNNLKGK KSCHTAVGRT AGWVIPMGLI HNRTGTCNFD EYFSEGCAPG SPPNSRLCQL CQGSGGIPPE KCVASSHEKY FGYTGALRCL VEKGDVAFIQ HSTVEENTGG KNKADWAKNL QMDDFELLCT DGRRANVMDY RECNLAEVPT HAVVVRPEKA NKIRDLLERQ EKRFGVNGSE KSKFMMFESQ NKDLLFKDLT KCLFKVREGT TYKEFLGDKF YTVISSLKTC NPSDILQMCS FLEGK (SEQ ID NO : 16)
4) Las proteínas vegetales
a) Legumina A (Pisum sativum, proteínas de guisante)
Datos de UniProt: P02857
AP, 517 AA, 58805 Da
MAKLLALSLS FCFLLLGGCF ALREQPQQNE CQLERLDALE PDNRIESEGG
LIETWNPNNK QFRCAGVALS RATLQRNALR RPYYSNAPQE IFIQQGNGYF GMVFPGCPET FEEPQESEQG EGRRYRDRHQ KVNRFREGDIIAVPTGIVFW MYNDQDTPVI AVSFTDIRSS NNQFDQMPRR FYFAGNHEQE FFQYQHQQGG KQEQENEGNN IFSGFKRDYF EDAFNVNRHI VDRFQGRNED EEKGAIVKVK GGLSIISPPE KQARHQRGSR QEEDEDEEKQ PRHQRGSRQE EEEDEDEERQ PRHQRRRGEE EEEDKKERGG SQKGKSRRQG DNGFEETVCT AKFRFNIGPS SSPDIYNPEA GRIKTVTSFD FPVFRWLKFS AEHGSFHKNA MFVPHYNFNA NSIIYALKGR ARLQVVNCNG NTVFDGELEA GRALTVPQNY AVAAKSLSDR FSYVAFKTND RAGIARFAGT SSVINNFPFD VVAATFNFQR NEARQFKSNN PFKFFVPARE SENRASA (SEQ ID NO : 17)
Ejemplo 12: Realización de un hidrolizado de proteínas de guisante, de gelatina de pescado y de gelatina de buey con Flavourzyme®
Fuentes de las proteínas
Proteínas de guisante (disponible en Nutralis de Roquette), gelatina de pescado (disponible en Sigma), gelatina de buey (disponible en Sigma).
Enzimas utilizadas:
Flavourzyme® (disponible en Sigma con la referencia P6110) (750 |jl/30 ml/1 500 mg de CPL, 5% v/p).
Se aplica una etapa de desnaturalización por calentamiento de una solución de proteínas (5% de materia seca en agua ultrapura) a 80 °C durante 10 min antes de la hidrólisis.
La hidrólisis enzimática por Flavourzyme® se realiza a continuación sobre los soportes Radley Tech Carroussel 6 que controlan la temperatura interna de los medios a 50 °C y permiten una agitación de 600 rpm.
Para detener la reacción al cabo de 6 h, la solución se lleva a 90 °C durante 15 min con el fin de desnaturalizar las enzimas que sigan presentes en el medio. A continuación, el hidrolizado se distribuye en alícuotas y luego se conserva a -20 °C antes del fraccionamiento y de los análisis.
Los hidrolizados realizados por la enzima Flavourzyme® se analizan por HPLC-MS en la columna C18 Waters BEH. En la figura 11 se presenta el cromatograma de HPLC-MS obtenido con una detección de UV a 215 nm (A), con una detección de la masa de iones totales (B), con una detección de la masa selectiva del ion m/z 187 característico de AP y PA (C).
Ejemplo 13: Acción hipotética de una proteasa de tipo termolisina sobre las proteínas que contienen los motivos AP y/o VAP
1) Acción de la termolisina sobre la p-lactoglobulina (leche de vaca) P02754
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 3 que viene a continuación.
2) Acción de la termolisina sobre la a-S1-caseína (leche de vaca) P02754
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 4 que viene a continuación.
3) Acción de la termolisina sobre la p-caseína (leche de vaca) P02666
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 5 que viene a continuación.
4) Acción de la termolisina sobre la lactoferrina (leche de vaca) P24627
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 6 que viene a continuación.
5) Acción de la termolisina sobre la actina (salmón atlántico) B5XFZ3
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 7 que viene a continuación.
6) Acción de la termolisina sobre el colágeno a2 (I) (Oncorhynchus keta, salmon keta) Q8UUJ4
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 8 que viene a continuación.
7) Acción de la termolisina sobre la cadena del colágeno a l (II) (bovino) P02459
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 9 que viene a continuación.
8) Acción de la termolisina sobre la elastina (bovina) F1NOH9
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 10 que viene a continuación.
9) Acción de la termolisina sobre la ovotransferrina (huevo de gallina) P02789
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 11 que viene a continuación.
10) Acción de la termolisina sobre la legumina A (Pisum sativum, proteínas de guisante) P02857
Los resultados de la búsqueda de péptidos entre 150 y 250 Da se presentan en la tabla 12 que viene a continuación.
Ejemplo 14: Determinación in vitro de la inhibición de la DPP-IV (DiPeptidilPeptidasa-IV) ejercida por los péptidos sintéticos
La actividad inhibidora que tienen los péptidos sintéticos se puede medir in vitro según el protocolo siguiente: 25 pl del sustrato Gly-L-Prp-p-nitroanilida a 1,6 mM en el tampón de Tris-HCl a 0,1 M (pH 8,0) se mezclan con 25 pl de la muestra de péptido o de inhibidor de referencia a diferentes concentraciones. Las muestras vienen solubilizadas en el tampón de Tris-HCl (pH 8,0).
Después de una incubación previa a 37 °C durante 10 min, a la mezcla se le añaden 50 pl de la enzima DPP-IV a una concentración de 0,01 U/ml en el tampón de Tris-HCl a 0,1 M (pH 8,0) para iniciar la reacción. El medio de reacción se incuba durante 60 min a 37 °C antes de que la reacción se detenga por la adición de 100 pl del tampón de acetato de sodio (pH 4) a 1 M.
La cantidad de producto formado (p-nitroanilida) se mide mediante la lectura de la absorbancia a 385 nm con el uso del espectrofotómetro Fluostar Omega (BMG Labtech, Alemania).
Todas los análisis de inhibición se realizan por triplicado.
El sustrato utilizado es el hidrocloruro de Gly-L-Pro-p-nitroanilida (disponible en Sigma con la referencia G0513).
Claims (10)
1. Composición que comprende al menos un péptido AP para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
2. Composición para ser utilizada según la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende al menos un péptido AP, en particular en asociación con un péptido del tipo APX' en el cual X' corresponde a un aminoácido o a un grupo de aminoácidos elegido entre: Alanina; Arginina; Asparagina; Aspartato o Ácido aspártico; Cisteína; Glutamato o Ácido glutámico; Glutamina; Glicina; Histidina; Isoleucina; Leucina; Lisina; Metionina; Fenilalanina; Prolina; Serina; Treonina; Triptófano; Tirosina y Valina.
3. Composición para ser utilizada según la reivindicación 2, en donde dicha composición está en forma unitaria y comprende una cantidad del péptido AP de 5 mg a 3000 mg.
4. Composición para ser utilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha composición comprende una cantidad de los péptidos VAP y AP de 5 mg a 3000 mg, y en particular una cantidad de 5 mg a 7,4 mg o una cantidad de 7,5 mg a 2250 mg o una cantidad superior a 2250 mg hasta 3000 mg.
5. Composición farmacéutica que comprende un péptido AP, en donde dicha composición está en forma unitaria y comprende una cantidad del péptido AP de 5 mg a 7,4 mg, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde dicha composición comprende una cantidad de los péptidos VAP y AP de 5 mg a 7,4 mg.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en donde dicha composición comprende uno o varios inhibidores de amilasas y/o uno o varios inhibidores de lipasas.
8. Utilización de al menos un péptido AP para la preparación de una composición nutracéutica o de un complemento alimentario.
9. Composición alimentaria o nutracéutica para inhibir la a-glucosidasa, en donde dicha composición comprende al menos un péptido AP, en donde dicha composición está en forma unitaria y comprende una cantidad del péptido AP de 5 mg a 1000 mg.
10. Composición alimentaria o nutracéutica según la reivindicación 9, en donde dicha composición comprende una cantidad de los péptidos VAP y AP de 5 mg a 1000 mg.
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