ES2711528T3 - Composición para reparar tejido de cartílago, procedimiento para producirlo y uso del mismo - Google Patents
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Abstract
Una composición para la reparación de tejido de cartílago, preparándose la composición mezclando colágeno que tiene una concentración diluida de 5 a 60 mg/ml de agua o de una solución fisiológica de tampón fosfato; y ácido hialurónico que tiene una concentración diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solución fisiológica de tampón fosfato utilizando una jeringa de dos vías o un mezclador.
Description
DESCRIPCION
Composicion para reparar tejido de cartflago, procedimiento para producirlo y uso del mismo.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, un procedimiento para preparar la misma y un procedimiento para usar la misma, y mas particularmente, una composicion basada en colageno se prepara como biomaterial en una forma inyectable que se puede trasplantar a regiones con defecto del cartflago, y por lo tanto, la composicion se introduce directamente en los sitios de aplicacion a traves de una aguja de jeringa sin una incision quirurgica para promover la reparacion del tejido, lo que induce una regeneracion efectiva de tejido de cartflago y, por lo tanto, induce una reparacion y regeneracion del cartflago relativamente facil y rapida al tiempo que reduce el estres relacionado con la cirugfa en animales no humanos, de modo que la calidad y confiabilidad de un producto se puede mejorar significativamente, satisfaciendo asf distintos deseos (necesidades) de los consumidores como usuarios del mismo y dando asf una buena impresion a los pacientes.
Tecnica Anterior
Como es bien conocido, el dano en el cartflago se produce por un traumatismo como una cafda, un golpe directo o una fuerza de giro, o una enfermedad como la artritis, la osteonecrosis, la artritis inflamatoria o la osteocondritis disecante. El cartflago articular es el tejido que no tiene distribucion neurovascular, tiene una capacidad notablemente baja de autocuracion en comparacion con los otros tejidos y presenta diferentes efectos debido a las distintas operaciones quirurgicas, segun el tamano y la ubicacion de la lesion.
El cartflago articular es un material suave, extremadamente deslizante y blanco brillante, y se mantiene minimizando la friccion y la resistencia al desgaste en el momento del movimiento de la articulacion. Se sabe que, una vez danado, el cartflago articular no se regenera. El dano del cartflago como tejido del organismo esta acompanado por un dolor intenso, que causa dificultades en la vida diaria y, si es cronico, el cartflago danado avanza a artritis degenerativa. Por lo tanto, el tratamiento para regenerar los tejidos danados del cartflago debe llevarse a cabo en el momento en que se dana el cartflago, para evitar la progresion a artritis degenerativa. Para el tratamiento de la region con el defecto del cartflago danado, se realiza inyeccion de medicamentos, fisioterapia, inyeccion intraarticular de esteroides o acido hialuronico, o medidas similares, como procedimiento de tratamiento no quirurgico, que solo palia los sfntomas y el dolor, pero no tiene efecto sobre el tratamiento de la enfermedad. Como alternativa, se realiza estimulacion de la medula osea y trasplante osteocondral lateral como procedimiento de tratamiento quirurgico. Despues de realizar la estimulacion osea primaria en un sitio donde el cartflago esta danado de forma que se ha reblandecido o el hueso queda expuesto, el cartflago danado se repara, aliviando asf el dolor y evitando que la sangre que fluye del hueso al lfquido sinovial descomponga el lfquido sinovial y degrade la capacidad del lfquido sinovial. Sin embargo, la estimulacion osea no es suficientemente efectiva y el acido hialuronico reduce temporalmente el dolor, pero no induce la formacion de nuevos tejidos de cartflago apropiados. Ademas, el trasplante osteocondral requiere cirugfa, es mas complejo y dificultoso habida cuenta del costo. Recientemente, para tratar el cartflago articular danado, se ha llevado a cabo el implante autologo de condrocitos de tal manera que el tejido de cartflago de un paciente se extrae para aislar y cultivar celulas de cartflago del mismo, que luego se trasplantan nuevamente. Este procedimiento lleva mucho tiempo para realizar dos veces la operacion y la extraccion de tejidos, y por lo tanto no es facilmente accesible por la carga del costo para los pacientes y los profesionales de la salud.
Por lo tanto, se requiere un procedimiento novedoso para transplantar un biomaterial, que es una composicion mixta basada en colageno, como procedimiento simple para la region del defecto del cartflago. Este procedimiento es util para tratar la region del defecto del cartflago precozmente y puede disminuir el numero de pacientes que requieren cirugfas graves, como el trasplante de condrocitos y la cirugfa de articulacion artificial, posteriormente.
Recientemente, hay varios intentos de aplicar biomateriales a la region del defecto del cartflago.
La estructura del cuerpo humano consiste en celulas y polfmeros generados biologicamente. Las protefnas que se encuentran en el cuerpo humano son materiales representativos. Si se utilizan como materiales naturales, se pueden aplicar en una forma similar a un estado natural, y se puede esperar la regeneracion de los tejidos humanos. Los tejidos naturales se pueden usar como tejidos biologicos medicos, que pueden proporcionar funciones biologicas que los materiales artificiales no pueden, de modo que los tejidos naturales se introducen en el cuerpo humano para proporcionar un entorno biocompatible entre los tejidos circundantes, y funcionar como tejidos biologicos como los tejidos naturales.
En particular, el colageno es un componente de las protefnas estructurales y representa 1/3 de la protefna total de un mamffero, formando tejidos blandos, como dermis, tendon/ligamento, vasos sangufneos y cartflago, y tejidos duros del cuerpo humano.
El colageno se usa actualmente para distintos usos medicos, como estfptico, aposito para heridas y para mejorar las arrugas. Los productos de colageno que se han usado en medicina durante mucho tiempo se han usado sin problemas de seguridad hasta ahora.
El colageno tiene ventajas, como baja antigenicidad, alta biocompatibilidad y bioabsorbabilidad, adhesion a las celulas, proliferacion celular, induccion de diferenciacion celular, coagulacion sangufnea, efecto estfptico y biocompatibilidad con otros polfmeros.
Ademas, como material a base de colageno, una composicion en la que se mezclan colageno, acido hialuronico y un pegamento de fibrina puede mostrar efectos notables en la reparacion y regeneracion del cartflago.
El acido hialuronico como biomaterial es un material polisacarido de alta viscosidad que es un tipo de biopolfmero, y se ha encontrado en la cresta del pollo, el lfquido sinovial, la piel y similares. El acido hialuronico se utiliza actualmente como adyuvante para la cirugfa oftalmologica y como agente de tratamiento de la artritis deformante debido a su alto poder lubricante.
Un producto con una concentracion de acido hialuronico de 10 mg/ml actualmente disponible en el mercado es un agente para mejorar la funcion de las articulaciones que elimina el dolor causado por la gonartrosis y la enfermedad del hombro congelado, y reduce temporalmente el dolor pero causa problemas en el caso de inflamacion grave.
Para resolver los problemas citados, se han presentado y registrado algunas tecnicas anteriores. Es decir, la tecnica anterior 1 se ha registrado con el registro de patente coreana n.° 1114773 (2002/12/02, solicitud de patente n.° 2009-0101388, "Procedimiento para preparar composicion para el reparador de cartflago articular'). Ademas, se ha publicado la tecnica anterior 2 con la publicacion de patente coreana n.° 2004-0008125 (2001/04/28, solicitud de patente n.° 2003-7010108 , "Composiciones y procedimientos para tratamiento y reparacion de defectos o lesiones del cartflago articular utilizando tejido o celulas derivados del lfquido sinovial"). Ademas, el estado de la tecnica 3 se ha registrado con en el registro de patente coreana n.° 684932 (2002/07/13, solicitud de patente n.° 2005-0030837, "Procedimiento para regeneracion de cartflago usando celulas madre mesenquimales y estimulacion con ultrasonido")
El documento WO 02/36147A1 divulga un procedimiento para preparar una matriz para favorecer la reparacion de tejido que comprende las etapas de oxidar un polisacarido exogeno para formar un polisacarido exogeno modificado que tiene grupos aldehfdo, y hacer reaccionar dicho polisacarido exogeno modificado con colageno mineralizado en condiciones en las que dichos grupos aldehfdo reaccionan covalentemente entrecruzandose con colageno mineralizado para formar dicha matriz.
Sin embargo, las tecnicas mencionadas mas arriba de la tecnica anterior tienen los siguientes defectos.
Es decir, la tecnica anterior tiene el grave problema de que no puede proporcionar una composicion mixta con colageno biocompatible para la regeneracion de cartflago nuevo.
Ademas, la tecnica anterior causa inconvenientes ya que una composicion mixta no se aplica en una forma inyectable, por lo que tiene el grave problema de que los sitios de tejido de cartflago danado no pueden ser estabilizados de forma conveniente y efectiva y, por lo tanto, no puede promover la induccion de la regeneracion del cartflago.
Descripcion detallada de la invencion
Problema tecnico
La presente invencion se ha realizado para resolver los problemas mencionados anteriormente de la tecnica anterior, y la presente invencion proporciona una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, un procedimiento para preparar la misma y un procedimiento para usar la misma. Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invencion es proporcionar una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, preparandose la composicion mezclando colageno que tiene una concentracion diluida de 5-60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; y acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato utilizando una jeringa de dos vfas o un mezclador. A traves de la caracterfstica tecnica descrita anteriormente, un segundo aspecto de la presente invencion es que, cuando se prepara una composicion basada en colageno como biomaterial en una forma inyectable que se
puede trasplantar a regiones con defectos del cartflago para promover la reparacion del tejido, se puede inducir de forma efectiva la regeneracion de tejido de cartflago, induciendo asf una reparacion y regeneracion del cartflago relativamente facil y rapida a la vez que se reduce el estres relacionado con la cirugfa en animales no humanos. Ademas, un tercer aspecto de la presente invencion es desarrollar una composicion mixta con colageno biocompatible para la regeneracion de cartflago nuevo. En particular, un cuarto aspecto de la presente invencion es que la composicion mixta se aplica en una forma inyectable, estabilizando asf de forma conveniente y efectiva los sitios de tejido de cartflago danado sin cirugfa. Ademas, un quinto aspecto de la presente invencion es que se puede reducir el dolor debido al defecto del cartflago. Ademas, un sexto aspecto de la presente invencion es que se puede promover la induccion de la regeneracion del cartflago. Ademas, un septimo objeto de la presente invencion es que se puede mejorar significativamente la calidad y la fiabilidad del producto, satisfaciendo asf distintos deseos (necesidades) de los consumidores como usuarios del mismo y dando asf una buena impresion a los pacientes.
Solucion tecnica
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, preparandose la composicion mezclando colageno que tiene una concentracion diluida de 5 60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; y acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato utilizando una jeringa de dos vfas o un mezclador.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para preparar una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, el procedimiento incluye: preparar colageno que tiene una concentracion diluida de 5-60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; preparar acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; mezclar el colageno y el acido hialuronico usando una jeringa de dos vfas o un mezclador; y desgasificar la composicion mixta para la reparacion de tejido de cartflago usando una centrffuga.
La composicion reivindicada es adecuada para ser utilizada en un procedimiento para la reparacion de tejido de cartflago, el procedimiento incluye: fijar una pata de cerdo en un soporte danar el cartflago articular usando una herramienta quirurgica y luego inducir regiones con defectos de 2~4cm2 usando un taladro; conectar una aguja de jeringa a un cuerpo de jeringa lleno de colageno; y suturar el sitio de corte con un hilo de sutura, e inyectar directamente en la cavidad glenoidea (un espacio lleno de lfquido sinovial) de la rodilla de cerdo colageno con una concentracion de 5 ~ 60 mg/ml contenido en la jeringa, acido hialuronico con una concentracion de 5 ~ 20 mg/ml contenido en la jeringa, y una composicion para la reparacion de tejido de cartflago en la que se mezclan el colageno y el acido hialuronico.
Efectos ventajosos
Como se expuso anteriormente, la presente invencion proporciona una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, preparandose la composicion mezclando colageno que tiene una concentracion diluida de 5-60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; y acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato utilizando una jeringa de dos vfas o un mezclador.
A traves de la caracterfstica tecnica descrita anteriormente, de acuerdo con la presente invencion, cuando una composicion basada en colageno como biomaterial se prepara en una forma inyectable que se puede trasplantar a regiones con defectos del cartflago, se puede inducir la regeneracion de tejido de cartflago de manera efectiva, induciendo asf la reparacion y regeneracion del cartflago de forma relativamente facil y rapida a la vez que reduce el estres relacionado con la cirugfa en animales no humanos.
Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se puede proporcionar una composicion mixta con colageno biocompatible para la regeneracion de cartflago nuevo.
En particular, de acuerdo con la presente invencion, la composicion mixta se aplica en una forma inyectable, estabilizando asf de forma conveniente y efectiva los sitios de tejido de cartflago danado.
Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se puede reducir el dolor debido al defecto del cartflago.
Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se puede promover la induccion de la regeneracion del cartflago.
De acuerdo con la presente invencion, la calidad y la fiabilidad del producto se pueden mejorar significativamente debido a los efectos anteriores, satisfaciendo asf distintos deseos (necesidades) de los consumidores como usuarios del mismo y dando asf una buena impresion a los pacientes. Por lo tanto, la presente invencion es muy util.
Breve descripcion de los dibujos
La fig. 1 es una imagen que ilustra la mezcla de una composicion para la reparacion de tejido de cartflago.
La fig. 2 es una imagen que ilustra el mezclado utilizando una jeringa de dos vfas de una composicion para la reparacion de tejido de cartflago.
La fig. 3 es una imagen que ilustra un material de reparacion de cartflago preparado en un tipo inyectable.
La fig. 4 es una imagen que ilustra un material de reparacion de cartflago con tincion azul para verificar los efectos posteriores a la inyeccion.
La fig. 5 es una imagen que ilustra los defectos del cartflago inducidos para verificar el efecto de un material de reparacion de cartflago inyectable.
La fig. 6 es una imagen que ilustra la conexion de una aguja de jeringa para la inyeccion directa en el organismo. La fig. 7 es una imagen que ilustra la inyeccion directa en una region de defecto de cartflago de una rodilla de cerdo.
La fig. 8 es una imagen que ilustra la region de defecto del cartflago llena de un material de reparacion del cartflago como resultado de la verificacion de los efectos posteriores a la inyeccion.
La fig. 9 es una imagen que ilustra la composicion de relleno que se conserva sin que la arrastre el agua.
La fig. 10 es una imagen que ilustra la morfologfa de un trasplante despues del trasplante de una composicion mixta de colageno y pegamento de fibrina.
Las figs. 11 y 12 son imagenes por microscopfa de fluorescencia que ilustran la proliferacion de celulas de cartflago en un pegamento de fibrina.
Las figs. 13 y 14 son imagenes por microscopfa de fluorescencia que ilustran la proliferacion de celulas de cartflago en una composicion mixta de colageno y pegamento de fibrina.
Las figs. 15 y 16 son imagenes por microscopfa de fluorescencia que ilustran la proliferacion de celulas de cartflago en una composicion mixta de 6 % de colageno y pegamento de fibrina.
Modo de realizacion de la invencion
A continuacion en el presente documento, se describira en detalle un modo de realizacion preferente de la presente invencion para lograr los efectos anteriores con referencia a los dibujos adjuntos.
Una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, un procedimiento para preparar la misma y un procedimiento para usar la misma de acuerdo con la presente invencion son los que se muestran en las figs. 1 a 10.
En las siguientes descripciones, cuando se determine que las descripciones detalladas de funciones o constituciones conocidas asociadas con la presente invencion confunden la esencia de la presente invencion, se omitiran las descripciones detalladas de las mismas.
Ademas, los terminos que se describiran mas adelante se definen teniendo en cuenta sus funciones en la presente invencion, y por lo tanto las definiciones de los terminos deben interpretarse durante toda la presente memoria descriptiva, ya que los terminos pueden interpretarse por la intencion del productor o la costumbre. En primer lugar, la presente invencion proporciona una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, preparandose la composicion mezclando colageno que tiene una concentracion diluida de 5-60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; y acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato utilizando una jeringa de dos vfas o un mezclador. La composicion para la reparacion de tejido de cartflago se prepara mediante los pasos que incluyen: preparar colageno que tiene una concentracion diluida de 5 a 60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; preparar acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; mezclar el colageno y el acido hialuronico usando una jeringa de dos vfas o un mezclador; y desairear la composicion mixta para la reparacion de tejido de cartflago usando una centrffuga.
En particular, la separacion por centrifugado en centrffuga se caracteriza por realizarse a 2000-5000 G mientras se mantiene temperatura ambiente a 1-30 °C.
La composicion para la reparacion de tejido de cartflago preparada como se indica arriba es adecuada para ser utilizada (el procedimiento de tratamiento no forma parte de la invencion) pasando por los siguientes pasos: fijar una pata de cerdo en un soporte, danar el cartflago articular usando una herramienta quirurgica y luego inducir regiones con defectos de 2~4cm2 usando un taladro; conectar una aguja de jeringa a un cuerpo de jeringa lleno de colageno; y suturar el sitio de corte con un hilo de sutura, e inyectar directamente en la cavidad glenoidea (un espacio lleno de lfquido sinovial) de la rodilla de cerdo colageno con una concentracion de 5 ~ 60 mg/ml contenido en la jeringa, acido hialuronico con una concentracion de 5 ~ 20 mg/ml contenido en la jeringa, y una composicion para la reparacion de tejido de cartflago en la que se mezclan el colageno y el acido hialuronico. Paralelamente, de acuerdo con la presente invencion, la composicion para la reparacion de tejido de cartflago se puede preparar mediante etapas que incluyen: preparar colageno que tiene una concentracion diluida de 5-60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; preparar acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; y preparar una muestra en la que se mezclan 60 mg/ml de colageno y 5 mg/ml de acido hialuronico en una proporcion de 9:1 a 1:9 o una muestra en la que 60 mg/ml de colageno y 20 mg/ml de acido hialuronico se mezclan en una proporcion de 5:5.
La composicion adecuada para la reparacion de tejido de cartflago es adecuada para ser utilizada siguiendo los pasos:
(1) preparar una solucion de colageno contenida en un cuerpo de jeringa y un producto de pegamento de fibrina; (2) fijar una pata de cerdo en un soporte, danar el cartflago articular usando una herramienta quirurgica, y luego inducir regiones con defectos de 2~4cm2 usando un taladro;
(3) inyectar el producto de colageno contenido en la jeringa en la region del defecto del cartflago de la rodilla de cerdo para llenar la region del defecto del cartflago con el producto de colageno, y permitir que el pegamento de fibrina cubra el colageno y luego se gelifique, fijando asf firmemente el colageno;
(4) al contrario que en el paso (3), recubrir el pegamento de fibrina sobre la region de defecto del cartflago del cerdo para que gelifique, y luego inyectar colageno en el gel de pegamento de fibrina para llenar la region de defecto del cartflago;
(5) rociar agua para inyeccion esteril hacia abajo en una posicion de 10 cm por encima del lugar de la inyeccion utilizando una jeringa (25 ml), para verificar la resistencia al agua que fluye y observar el estado del gel.
Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se prepara la composicion para la reparacion de tejido de cartflago tal que se inyecta acido hialuronico y colageno de alta viscosidad, o una composicion mixta de colageno y acido hialuronico, como una composicion para la reparacion del cartflago, en una jeringa precargada, utilizandola asf en una forma inyectable.
Ademas, de acuerdo con la presente invencion, la composicion para la reparacion de tejido de cartflago se usa de manera que una aguja de jeringa se conecta a un agente de inyeccion de cartflago de tipo inyectable, y la aguja de jeringa se introduce en un sitio de aplicacion utilizando la aguja de jeringa sin incision quirurgica, inyectando asf directamente la composicion para la reparacion de cartflago en la cavidad glenoidea (un espacio lleno de lfquido sinovial) de la rodilla de cerdo.
La composicion para la reparacion de tejido de cartflago es adecuada para ser utilizada de tal manera que se prepara un especimen formando artificialmente una region de defecto del cartflago de 2-4 cm2; una composicion para la reparacion del cartflago se tine de azul y se inyecta en el especimen; y luego el sitio trasplantado se abre, verificando asf la morfologfa de la composicion que llena la region de defecto del cartflago y verificando la capacidad de lavado con agua de la composicion por el grado de adhesion a la region de defecto del cartflago. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no se pretende limitar la presente invencion a modos de realizacion especfficos descritos en la descripcion detallada, sino que pretende cubrir todas las modificaciones, equivalentes o sustituciones que pertenecen a la idea tecnica y al alcance tecnico de la presente invencion, que se definen por las reivindicaciones adjuntas.
La composicion para la reparacion de tejido de cartflago, el procedimiento para preparar la misma y el procedimiento para usar la misma se describiran a continuacion.
En primer lugar, de acuerdo con la presente invencion, cuando se prepara una composicion basada en colageno como biomaterial en un tipo de inyeccion capaz de ser transplantada a regiones con defectos del cartflago, se
puede inducir efectivamente la regeneracion de tejido de cartflago, haciendo asf posible reducir el estres relacionado con la cirugfa en animales no humanos, mientras que se induce la reparacion y regeneracion del cartflago de forma relativamente facil y rapida.
Ademas, no es parte de la presente invencion, el tratamiento del defecto del cartflago es posible a traves de un procedimiento simple, y mediante un procedimiento comodo en el que se realiza un trasplante de una composicion de tipo inyectable simple sin cirugfa con incision quirurgica, el tratamiento del defecto del cartflago es posible precozmente, disminuyendo asf el numero de pacientes que requieren cirugfa articular. Ademas, el tratamiento preventivo anterior puede conseguir reducir el numero de pacientes con artrosis.
Ejemplos de la presente invencion para ello son los siguientes.
(Ejemplo 1)
Aplicacion del producto mixto de colageno y acido hialuronico a la region de defecto del cartflago del animal
Objetivo: Verificacion de la aplicabilidad de la composicion mixta de colageno y acido hialuronico de tipo inyectable en la region de defecto del cartflago de la rodilla de cerdo
1. Se prepara colageno con concentraciones de 5, 10, 20, 30 y 60 mg/ml y acido hialuronico con concentraciones de 5, 10 y 20 mg/ml.
Concentracion de colageno: Para la reparacion del cartflago como uso del presente producto, es necesario que el colageno tenga una concentracion de 5 mg/ml o mas para mantener un estado en el que la region de defecto del cartflago este llena de colageno. Debido a las caracterfsticas del procedimiento (preparacion aseptica) en la preparacion de un producto para uso medico (forma inyectable), es diffcil preparar colageno de mas de 60 mg/ml con una viscosidad ultra alta, y realmente usar y aplicar dicho colageno. Por esta razon, la concentracion de colageno se establece en 5 mg/l a 60 mg/l inclusive.
Concentracion de acido hialuronico: Es diffcil preparar (preparar asepticamente) acido hialuronico de 20 mg/ml para uso medico debido a las caracterfsticas naturales del acido hialuronico (viscosidad, etc.), y la mezcla del acido hialuronico con colageno no es facil. Ademas, es necesario que el acido hialuronico tenga una concentracion de al menos 5 mg/ml para mantener la caracterfstica (viscosidad) requerida para el producto. Ademas, el acido hialuronico anadido a la base de colageno actua en el sitio del cartflago y asf mejora la potencia de lubricacion, ayudando a la flexion del cartflago. Por las razones anteriores, el acido hialuronico se anade al colageno y la concentracion de acido hialuronico se establece en 5 mg/l a 20 mg/l inclusive.
Preparacion de composicion mixta de colageno y acido hialuronico y colageno
Procedimiento de mezclado A: Procedimiento de mezclado de solucion de colageno y solucion de materias primas
1) El colageno preparado se diluye con agua o una solucion fisiologica de tampon fosfato para preparar una solucion de colageno que tenga una concentracion deseada.
2) El acido hialuronico preparado (de tipo en polvo) se diluye con agua o una solucion fisiologica de tampon fosfato para que tenga una concentracion apropiada.
3) Las soluciones preparadas se mezclan usando una jeringa de dos vfas que permite mezclar durante un corto tiempo o mediante un mezclador (de rodillo) (figuras 1 y 2).
4) Cuando las materias primas y las soluciones utilizadas para la mezcla se almacenan en condiciones de refrigeracion (2 ~ 8 °C) previamente, la mezcla se realiza de manera facil y sin problemas.
Procedimiento de mezclado B: Procedimiento de mezclado directo de materia prima (polvo) con solucion de colageno
1) El colageno preparado se diluye con agua o una solucion fisiologica de tampon fosfato para preparar una solucion de colageno que tenga una concentracion deseada.2
2) El acido hialuronico (de tipo en polvo) se introduce en la solucion de colageno que tiene una concentracion apropiada y despues se mezcla.
3) La solucion preparada se mezcla directamente mediante el uso de una jeringa de dos vfas que permite mezclar durante un breve perfodo de tiempo o usando una varilla de mezcla.
4) La forma de mezclado anterior es necesaria para preparar un producto de alta concentracion, y el mezclado se realiza facilmente y sin problemas mientras el ambiente circundante se mantenga a una temperatura baja en el momento del mezclado.
Preparacion de la composicion a base de colageno en forma inyectable
1) El colageno y una composicion mixta a base de colageno se desairean usando una centrffuga.
2) Las condiciones de centrifugado son mantener la temperatura ambiente (1~ 30 °C) y el efecto de centrifugado (valor de G) de 22.000 a 5000 G.
3) Un cuerpo de jeringa se llena usando una bomba de alta viscosidad. Aquf se toma la precaucion de no generar espacios vacfos elevando gradualmente la boquilla de abajo a arriba.
4) Se coloca una junta en la superficie trasera del cuerpo de la jeringa mediante vacfo para sellar completamente la jeringa, evitando asf la fuga de un lfquido del cuerpo de la jeringa.
5) El cuerpo de jeringa lleno se almacena a temperatura ambiente para conservar las caracterfsticas unicas del colageno (1-30 °C).
No es necesario congelar la solucion ni desnaturalizarla a alta temperatura.
2. Para verificar el efecto despues de la inyeccion en el organismo, una muestra preparada se tine con una pequena cantidad de un agente de tincion azul (azul tripano, que se une a protefnas) (fig. 4).
3. Procedimiento de uso y verificacion de efecto (no forma parte de la invencion)
1) Despues de fijar una pata de cerdo en un soporte, se dana el cartflago articular de la rodilla usando una herramienta quirurgica y se inducen regiones de defectos grandes (aproximadamente 4 cm2) y pequenos (aproximadamente 2 cm2) usando un taladro (fig. 5).
2) Una aguja de jeringa esta conectada a un cuerpo de jeringa lleno de colageno o similar. Aquf la aguja de la jeringa tiene una longitud de al menos 1,5 pulgadas (38 mm).
3) El sitio de corte se sutura con un hilo de sutura, y el producto con cada concentracion contenido en la jeringa se inyecta directamente en la cavidad glenoidea (un espacio lleno de lfquido sinovial) de la rodilla de cerdo (fig. 7).
4) Se mueve la articulacion de la rodilla (movimiento pasivo continuo (CMP)) para promover la accion del material inyectado que, de forma natural, llena las regiones de defecto. Ademas, el sitio suturado se corta para exponer la porcion de cartflago en la que se inyecta el producto y observar.
4. Resultados: El producto inyectado en las regiones con defecto de cartflago llena de forma natural las regiones de los defectos inducidos, mostrando asf un efecto preferido por un usuario (fig. 8).
(Ejemplo 2)
Experimento para verificar la adherencia de la composicion mixta de colageno y acido hialuronico 1. Se prepara colageno con concentraciones de 10, 30 y 60 mg/ml (1, 3 y 6 %) y acido hialuronico con concentraciones de 5, 10 y 20 mg/ml (0,5, 1,0 y 2,0 %), contenidos en jeringas por el mismo procedimiento que en el ejemplo 1. Ademas, se prepara una muestra en la que se mezclan 60 mg/ml de colageno y 5 mg/ml de acido hialuronico en una proporcion de 9:1 a 1:9 y una muestra en la que se mezclan 60 mg/ml de colageno y 20 mg/ml de acido hialuronico en una proporcion de 5:5. Aquf el efecto de la composicion mixta de colageno y acido hialuronico corresponde a la suma de un efecto debido a las caracterfsticas del colageno (componentes de cartflago biocompatibles y biodegradacion) y un efecto debido a las caracterfsticas del acido hialuronico (potencia de lubricacion), y por lo tanto, una composicion adecuada para la reparacion del cartflago.
2. Medicion de la viscosidad en funcion de la proporcion de mezcla de colageno y acido hialuronico
La viscosidad de cada muestra se mide utilizando un viscosfmetro (DV-1 PRO).
Elemento medido: viscosidad
Temperatura de medicion: 4 °C
RPM de medicion: 0,5
Huso: # SC4-15
[Tabla 1]
3. Prueba de adhesividad en funcion de la proporcion de mezcla de colageno y acido hialuronico
La comparacion de la adherencia se realiza midiendo la distancia de adhesion del material para cada muestra usando un reometro (CR-500 DX).
Velocidad de desplazamiento del portamuestras (10 mm/s)
Se mide la distancia de desplazamiento hasta el punto en el que se rompe la adhesion durante el desplazamiento del portamuestras.
[Tabla 2]
Resultados: Se confirmo la adhesion de la composicion mixta de colageno y acido hialuronico, y se observo que, cuanto mayor es la concentracion de colageno, mayor es la viscosidad.
(Ejemplo 3)
Ensayo para verificar la capacidad de lavado con agua de colageno y acido hialuronico despues del trasplante de los mismos
Objetivo: Verificacion de la resistencia contra un factor que interrumpe la adherencia (fijacion) continua y el relleno del producto inyectado con respecto a las regiones con defecto
1. Se prepara colageno con concentraciones de 30 y 60 mg/ml (3 y 6 %) y acido hialuronico con concentraciones de 10 y 20 mg/ml (1,0 y 2,0 %), contenidos en jeringas, por el mismo procedimiento que en el ejemplo 1.
2. Despues de fijar una pata de cerdo en un soporte, se dana el cartflago articular usando una herramienta quirurgica y se inducen regiones de defectos grandes (aproximadamente 4 cm2) y pequenos (aproximadamente 2 cm2) usando un taladro.
3. Se inyecta un producto con cada concentracion de la jeringa y se llenan las regiones con defectos del cartflago de la rodilla de cerdo.
4. El agua para inyeccion se rocfa hacia abajo en una posicion de 10 cm por encima del lugar de inyeccion usando una jeringa (25 ml).
5. La resistencia del producto que llena las regiones de defecto del cartflago al agua que fluye se observa a simple vista.
6. Resultados: El producto que llenaba las regiones de defecto del cartflago resistfa el flujo de agua (no lavable) y, por lo tanto, se adherfa continuamente a las regiones de defecto, manteniendo asf un estado en el que las regiones de defecto estaban llenas del producto (fig. 9).
(Ejemplo 4) No forma parte de la presente invencion
Procedimiento de aplicacion de colageno y pegamento de fibrina en las regiones con defectos del cartflago y ensayo de proliferacion celular en la composicion
Objetivo: Verificacion de la aplicabilidad del pegamento de fibrina y colageno de tipo inyectable y de la reparacion de defectos del cartflago mediante la aplicacion de pegamento de fibrina y colageno
1. Se prepara una solucion de colageno al 6 % contenida en un cuerpo de jeringa mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, y se prepara un producto de pegamento de fibrina. Las especificaciones basicas del pegamento de fibrina producido y utilizado en el presente documento son una concentracion de fibrinogeno de 71-127 mg/ml y una concentracion de trombina de 400-600 Ul/ml (especificaciones habituales del producto comercial).
2. Despues de fijar una pata de cerdo en un soporte, se dana el cartflago articular de la rodilla usando una herramienta quirurgica y se inducen regiones de defectos grandes (aproximadamente 4 cm2) y pequenos (aproximadamente 2 cm2) usando un taladro.
3. El producto de colageno que tiene una concentracion del 6 % contenido en la jeringa se inyecta y llena las regiones de defectos del cartflago de la rodilla de cerdo, y luego se deja que la pegamento de fibrina cubra el colageno y luego se gelifique, fijando asf firmemente el colageno.
4. Al contrario que en el punto "3", el pegamento de fibrina se recubre sobre las regiones de defecto del cartflago del cerdo y luego se gelifica, y luego se inyecta colageno al 6 % en el gel de pegamento de fibrina para llenar las regiones de defecto del cartflago.
5. Se rocfa agua para inyeccion esteril hacia abajo en una posicion de 10 cm por encima del lugar de la inyeccion mediante el uso de una jeringa (25 ml), para verificar la resistencia al agua que fluye y, por lo tanto, el estado del gel.
Resultados: El producto que llenaba las regiones de defecto del cartflago mantuvo una forma firme de gel, y resistio el agua que flufa, y por tanto se adhirio continuamente a las regiones de defecto, manteniendo asf un estado en el que las regiones de defecto estaban llenas del producto (figura 10).
6. Se lleva a cabo un ensayo de la proliferacion de celulas de cartflago en la composicion mixta de colageno y pegamento de fibrina.
Las celulas de cartflago preparadas (1,2 x 1070 celulas/2 ml) se mezclan con la composicion mixta.
Se lleva a cabo un cultivo en CO2 durante 7 dfas.
La proliferacion de celulas de cartflago por analisis de calcefna AM se observa mediante un microscopio de fluorescencia.
(De izquierda a derecha, pegamento de fibrina, composicion mixta de colageno al 3 %/pegamento de fibrina y composicion mixta de colageno al 6 %/pegamento de fibrina)
Tabla 3
Resultados: Como resultado de la verificacion de la proliferacion celular en la composicion, se observo que la proliferacion celular era mayor en la composicion mixta de colageno al 3 % y pegamento de fibrina y la composicion de composicion mixta de colageno al 6 % y pegamento de fibrina que en la que solo contenfa pegamento de fibrina.
Aplicabilidad industrial
Dentro del espfritu tecnico de la composicion para la reparacion de tejido de cartflago, el procedimiento para preparar la misma y su uso de acuerdo con la presente invencion, los mismos resultados son sustancialmente reproducibles. Particularmente, la presente invencion se lleva a cabo para promover el desarrollo tecnologico y contribuir al desarrollo industrial y, por lo tanto, los derechos de la presente invencion deben estar protegidos por la ley de patentes.
Claims (9)
1. Una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, preparandose la composicion mezclando colageno que tiene una concentracion diluida de 5 a 60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; y acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato utilizando una jeringa de dos vfas o un mezclador.
2. Un procedimiento para preparar una composicion para la reparacion de tejido de cartflago, comprendiendo el procedimiento: preparar colageno que tiene una concentracion diluida de 5-60 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; preparar acido hialuronico que tiene una concentracion diluida de 5-20 mg/ml de agua o de una solucion fisiologica de tampon fosfato; mezclar el colageno y el acido hialuronico usando una jeringa de dos vfas o un mezclador; y desairear la composicion mixta para la reparacion de tejido de cartflago usando una centrffuga.
3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que la separacion por centrifugado en centrffuga se realiza a 2000-5000 G mientras se mantiene temperatura ambiente a 1-30 °C.
4. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 para uso en un procedimiento para la reparacion de tejido de cartflago, que comprende: fijar una pata de cerdo en un soporte, danar el cartflago articular usando una herramienta quirurgica y luego inducir regiones de defectos de 2-4 cm2 usando un taladro; conectar una aguja de jeringa a un cuerpo de jeringa lleno de colageno; y suturar el sitio de corte con un hilo de sutura, e inyectar directamente en la cavidad glenoidea (un espacio lleno de lfquido sinovial) de la rodilla de cerdo colageno con una concentracion de 5-60 mg/ml contenido en la jeringa, acido hialuronico con una concentracion de 5-20 mg/ml contenido en la jeringa, y una composicion para la reparacion de tejido de cartflago en la que estan mezclados el colageno y el acido hialuronico.
5. Un procedimiento para preparar una composicion para la reparacion de tejido de cartflago de acuerdo con la reivindicacion 2, comprendiendo ademas el procedimiento: preparar una muestra en la que se mezclan 60 mg/ml de colageno y 5 mg/ml de acido hialuronico en una proporcion de 9:1 a 1:9 o una muestra en la que se mezclan 60 mg/ml de colageno y 20 mg/ml de acido hialuronico en una proporcion de 5:5.
6. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 para uso en un procedimiento para la reparacion de tejido de cartflago, comprendiendo el procedimiento: (1) preparar una solucion de colageno contenida en un cuerpo de jeringa y un producto de pegamento de fibrina; (2) fijar una pata de cerdo en un soporte, danar el cartflago articular utilizando una herramienta quirurgica y luego inducir regiones de defectos de 2-4 cm2 usando un taladro; (3) inyectar el producto de colageno contenido en la jeringa en la region del defecto del cartflago de la rodilla de cerdo para rellenar la region del defecto del cartflago con el producto de colageno, y permitir que el pegamento de fibrina cubra el colageno y luego se gelifique, fijando asf firmemente el colageno; (4), al contrario que en la etapa (3), recubrir el pegamento de fibrina sobre la region de defecto del cartflago del cerdo para que gelifique, y luego inyectar colageno en el gel de pegamento de fibrina para llenar la region de defecto del cartflago; y (5) rociar agua para inyeccion esteril hacia abajo en una posicion de 10 cm por encima del lugar de la inyeccion utilizando una jeringa (25 ml), para verificar la resistencia al agua que fluye y observar el estado del gel.
7. Un procedimiento para preparar una composicion para la reparacion de tejido de cartflago de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que se inyecta acido hialuronico y colageno de alta viscosidad, o una composicion mixta de colageno y acido hialuronico, como una composicion para la reparacion del cartflago, en una jeringa precargada, utilizandolo asf en una forma inyectable.
8. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 para uso en un procedimiento para la reparacion de tejido de cartflago, en la que una aguja de jeringa se conecta a un agente de inyeccion de cartflago de tipo inyectable, y la aguja de jeringa se introduce en un sitio de aplicacion usando la aguja de jeringa sin incision quirurgica, inyectando asf la composicion directamente para la reparacion de cartflago en la cavidad glenoidea (un espacio lleno de lfquido sinovial) de la rodilla de cerdo.
9. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 para uso en un procedimiento para la reparacion de tejido de cartflago, en la que se prepara un especimen formando artificialmente una region de defecto de cartflago de 2-4 cm2; una composicion para la reparacion del cartflago se tine de azul y se inyecta en el especimen; y luego el sitio trasplantado se abre, verificando asf la morfologfa de la composicion que llena la region de defecto del cartflago y verificando la capacidad de lavado con agua de la composicion por el grado de adhesion a la region de defecto del cartflago.
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