CN104254350A - 用于修复软骨组织的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于修复软骨组织的组合物及其制备方法和应用。本发明提供了一种用于修复软骨组织的组合物，该组合物是通过使用双向注射器或混合器混合胶原蛋白和透明质酸获得的，其中胶原蛋白具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度，透明质酸具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度。

Description

用于修复软骨组织的组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及用于软骨组织修复的组合物、用于制备该组合物的方法及用于使用该组合物的方法。并且更具体地，基于作为生物材料的胶原蛋白的组合物以可注射的形式进行制备，组合物能够被植入到软骨缺陷区域中，并且因此，通过注射器针头以无手术切口的方式将该组合物直接插入到施加部位中以使得能够促进组织的修复，从而诱发有效的软骨组织再生，并且因此，在减少对于不包括人类的动物的外科手术相关的压力的同时，相对容易且迅速的诱发软骨修复和再生，以便于能够明显改善产品的质量和可靠性，从而满足使用它们的消费者的各种期望(需求)，并给患者留下好的印象。
背景技术
众所周知，软骨损伤是由如跌倒、直接打击或扭转力等外伤，或者如关节炎、骨坏死、炎症性关节炎或剥脱性骨软骨炎等疾病所引起的。关节软骨是没有神经和血管分布的组织，与其他组织相比，关节软骨的自修复能力明显较低，而且由于依赖于损伤的大小与位置的不同的外科手术，表现出不同的效果。
关节软骨是一种柔软的、非常光滑的亮白色材料，在关节运动时通过使摩擦损耗最小化来进行保护。应公知的是，一旦损伤，关节软骨则无法再生。作为体内组织的软骨的损伤伴随有刺痛，给日常生活带来不便，而且，如果是慢性的，软骨损伤将转化为退行性关节炎(degenerative arthritis)。因此，在软骨损伤时就需要对损伤的软骨组织进行用于再生的治疗，以预防其向退行性关节炎转化。
用于损伤的软骨缺陷区域的治疗，实施药物注射、物理治疗、关节腔内注射类固醇或透明质酸等非手术治疗方法，然而只能减轻症状和疼痛，但对于治疗疾病并没有效果。可替代地，实施骨髓刺激和侧骨软骨移植(sideosteochondral transplantation)等手术治疗方法。在软骨受损变软或者骨头裸露的部位实施原发性骨刺激(primary bone stimulation)之后，损伤的软骨得到修复，从而缓解疼痛并防止从骨头流入滑液的血液分解滑液并降低滑液的能力。然而，骨刺激的效果并不显著，而且透明质酸虽然能够暂时减缓疼痛，但是并不能引起适当的新的软骨结构的诱发。此外，骨软骨移植需要进行手术，不但更加困难，而且手术成本也很高。近来，为了治疗损伤的关节软骨，已进行了自体软骨细胞移植，收集患者的软骨组织以分离并培养其软骨细胞，然后再次进行移植。在这个过程中进行两次手术和组织收集需要花费很长的时间，因此患者和医疗服务提供者所承担的经济负担是难以想象的。
因此，需要一种移植基于胶原蛋白的混合的组合物的生物材料的新方法，作为用于软骨缺陷区域的一种简便的方法。这种方法在早期治疗软骨缺陷区域方面是有用的，而且能够降低后续患者需要进行软骨细胞移植和人工关节外科手术等严重外科手术的次数。
近期，有一些在软骨缺陷区域施加生物材料的尝试。
人体结构包括细胞和生物学产生的聚合物。人体中的蛋白质就是典型的材料。如果它们作为天然材料使用，则他们以一种类似于天然状态的形式被使用，并且可以期待人体组织的再生。天然组织(Natural tissues)作为医用生物组织使用，能够提供人工材料所不能提供的生物功能，以便将天然组织插入到人体中以提供一个与周围组织间生物相容的环境，以及作为生物组织如天然组织的进一步的功能。
尤其是，胶原蛋白为结构蛋白的组分，占哺乳动物总蛋白质的1/3，构成软组织如真皮、筋/韧带、血管和软骨以及人体的硬组织。
目前胶原蛋白用于各种医疗目的，如止血、创伤敷料、消除皱纹。到目前为止，已在医学上使用很长时间的胶原蛋白产品在使用过程中并未出现安全问题。
胶原蛋白具有优势，如低抗原性、高生物适应性和生物吸收能力，粘附至细胞、细胞生长、细胞分化诱导、血液凝固、止血作用以及与其他聚合物的生物适应性。
此外，作为基于胶原蛋白的材料，胶原蛋白、透明质酸和纤维蛋白胶混合的组合物在软骨的修复和再生中表现出显著的效果。
作为生物材料的透明质酸是具有高粘度(high-viscosity)的多聚糖材料，多聚糖材料是一种生物高聚物，已在鸡冠、滑液、皮肤等中发现。目前，透明质酸因其高润滑力已被用作眼科手术的佐剂和变形性关节炎(arthritisdeformans)的治疗药剂。
目前可在市场上购买得到的具有透明质酸浓度为10mg/mL的产品是一种关节功能改善药剂，这种产品能够消除因膝关节病和肩周炎病所引起的疼痛，而且能够暂时减少疼痛但是在重度炎症的情况下会引起问题。
为了解决上述问题，已申请并登记了一些现有技术。即：韩国专利登记号1114773(2012.02.02，专利申请号为2009-0101388，“Method for PreparingComposition for Articular Cartilage Repairer”)已登记了现有技术1。
另外，韩国专利公开号2004-0008125(2004.01.28，专利申请号2003-7010108，“Compositions and Methods for Treatment and Repair of Defectsor Lesions in Articular Cartilage Using Synovial-Derived Tissue or Cells”)已公开了现有技术2。
另外，韩国专利登记号684932(2007.02.13，专利申请号为2005-0030837，“Method for Cartilage Regeneration Using Mesenchymal Stem Cells andUltrasound Stimulation”)已登记了现有技术3。
然而，上述所提及的现有技术存在如下缺点：
也就是说，现有技术中存在一个严重的问题，即，无法提供用于新的软骨再生的与生物相容性的胶原蛋白混合的组合物。
此外，由于混合的组合物不能以可注射的形式应用，给现有技术带来了不便，从而具有损伤的软骨组织部位不能方便地和有效地被稳定，并因此无法促进软骨再生的诱发的严重问题。
发明内容
技术问题
本发明的目的是为了解决现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种用于软骨组织修复的组合物，用于制备该组合物的方法以及用于使用该组合物的方法。因此，第一个方面，本发明提供了一种用于软骨组织修复的组合物，该组合物是通过使用双向注射器(a two-way syringe)或混合器混合胶原蛋白和透明质酸来制备的，其中胶原蛋白具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度，透明质酸具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度。通过上述技术特征，本发明的第二个方面是，当基于作为生物材料的胶原蛋白的组合物以可注射形式制备，组合物能够被植入到软骨缺陷区域中以促进组织修复时，能够有效地诱发软骨组织的再生，从而在减少对于不包括人类的动物的外科手术相关的压力的同时，相对容易且迅速地诱发软骨修复和再生。进一步地，本发明的第三个方面在于形成一种用于新的软骨再生的具有生物相容性的胶原蛋白的混合的组合物。具体地，在本发明的第四个方面，混合的组合物以可注射的形式应用，从而能够方便地且有效地稳定损伤的软骨组织部位而无需进行手术。进一步地，本发明的第五个方面在于，能够减轻归因于软骨缺陷的疼痛。进一步地，本发明的第六个方面在于，能够促进软骨再生的诱发。进一步地，本发明的第七个目的在于，能够显著改善产品的质量和可靠性，从而满足使用它们的消费者的各种期望(需求)，并给患者留下好的印象。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种用于软骨组织修复的组合物，该组合物是通过使用双向注射器或混合器混合胶原蛋白和透明质酸来制备的，其中胶原蛋白具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度，透明质酸具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备用于软骨组织修复的组合物的方法，该方法包括：制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度的胶原蛋白；制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度的透明质酸；使用双向注射器或混合器混合胶原蛋白和透明质酸；以及使用离心机对用于软骨组织修复的混合的组合物进行脱气。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于使用用于软骨组织修复的组合物的方法，该方法包括：将猪腿固定在支架上，通过使用外科手术工具损坏关节软骨，然后通过使用钻头诱发2～4cm2的缺陷区域，将注射器针头连接至填充有胶原蛋白的注射器容器；以及用缝合线缝合切口部位，并且用注射器中装有的浓度为5～60mg/mL的胶原蛋白、注射器中装有的浓度为5～20mg/mL的透明质酸、以及混合所述胶原蛋白和透明质酸得到的用于软骨组织修复的组合物直接注射猪膝盖的关节盂(填充有滑液的空间)。
有益效果
如上所述，本发明提供了一种用于软骨修复的组合物，该组合物是通过使用双向注射器或混合器混合胶原蛋白和透明质酸来制备的，其中胶原蛋白具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度，透明质酸具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度。
通过根据本发明的上述的技术特征，当基于作为生物材料的胶原蛋白的组合物以可注射形式制备，组合物能够被植入到软骨缺陷区域中时，能够有效诱发软骨组织的再生，从而在减少对于不包括人类的动物的外科手术相关的压力的同时，相对容易且迅速地诱发软骨修复和再生。
进一步地，根据本发明，提供了一种用于新的软骨再生的具有生物相容性的胶原蛋白的混合的组合物。
具体地，根据本发明，混合的组合物以可注射的形式使用，从而能够方便地且有效地稳定损伤的软骨组织部位。
进一步地，根据本发明，能够减轻归因于软骨缺陷的疼痛。
进一步地，根据本发明，能够促进软骨再生的诱发。
根据本发明，由于具有上述效果，能够显著改善产品的质量和可靠性，从而满足使用它们的消费者的各种期望(需求)并给患者留下好的印象。因此，本发明是非常有用的。
附图说明
图1是说明在用于软骨组织修复的组合物中混合的图。
图2是说明使用双向注射器在用于软骨组织修复的组合物中混合的图。
图3是说明以可注射的类型制备的软骨修复材料的图。
图4是说明为了检验后注入效果，被染成蓝色的软骨修复材料的图。
图5是说明用于检验可注射的软骨修复材料的效果诱发的软骨缺陷的图。
图6是说明用于直接注射至体内的注射器针头的连接的图。
图7是说明直接注射至猪膝盖的软骨缺陷区域的图。
图8是说明作为检验后注入效果的结果的填充有软骨修复材料的软骨缺陷区域的图。
图9是说明不在水中洗涤进行保存的填充组合物的图。
图10是说明在移植胶原蛋白和纤维蛋白胶混合的组合物后，移植的形态学的图。
图11和12是说明在纤维蛋白胶中软骨细胞增殖的荧光显微图像。
图13和14是说明在胶原蛋白和纤维蛋白胶混合的组合物中软骨细胞增殖的荧光显微图像。
图15和16是说明在6％的胶原蛋白和纤维蛋白胶混合的组合物中软骨细胞增殖的荧光显微图像。
具体实施方式
在下文中，将结合附图详细说明用于获得上述效果的本发明的优选的实施方式。
图1至10中示出了根据本发明的一种用于软骨组织修复的组合物，用于制备该组合物的方法以及用于使用该组合物的方法。
在如下描述中，当被判断为与本发明相关的公知功能或组成的详细描述会模糊本发明的要点时，其详细描述将被省略。
另外，考虑到本发明的功能定义了下文中描述的术语，并且因为这些术语可根据制造者或消费者的意愿来进行解释，因此这些术语的定义应根据本说明书的全文来理解。
首先，本发明中提供了一种用于软骨组织修复的组合物，该组合物是通过使用双向注射器或混合器混合胶原蛋白和透明质酸来制备的，其中胶原蛋白具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度，透明质酸具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度。
制备用于软骨组织修复的组合物的步骤包括：制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度的胶原蛋白；制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度的透明质酸；使用双向注射器或混合器混合胶原蛋白和透明质酸；以及使用离心机对用于软骨组织修复的混合的组合物进行脱气。
具体地，通过离心机进行的离心分离的特征在于是在2000～5000G下，并且同时将室温保持在1-30℃下进行的。
通过采用如下步骤使用上述制备的用于软骨组织修复的组合物：将猪腿固定在支架上，通过使用外科手术工具损坏关节软骨，然后通过使用钻头诱发2～4cm2的缺陷区域，将注射器针头连接至填充有胶原蛋白的注射器容器；以及用缝合线缝合切口部位，并且用注射器中装有的浓度为5～60mg/mL的胶原蛋白、注射器中装有的浓度为5～20mg/mL的透明质酸、以及混合胶原蛋白和透明质酸得到的用于软骨组织修复的组合物直接注射猪膝盖的关节盂(填充有滑液的空间)。
同时，根据本发明，制备用于软骨组织修复的组合物的方法的步骤可以包括：制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度的胶原蛋白；制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度的透明质酸；以及制备其中以9:1至1:9的比例混合60mg/mL的胶原蛋白和5mg/mL的透明质酸的样品或者其中以5:5的比例混合60mg/mL的胶原蛋白和20mg/mL的透明质酸的样品。
进一步地，根据本发明，采用如下步骤使用用于软骨组织修复的组合物：
(1)制备装在注射器容器中的胶原蛋白溶液和纤维蛋白胶产品；
(2)将猪腿固定在支架上，通过使用外科手术工具损坏关节软骨，然后通过使用钻头诱发2～4cm2的缺陷区域；
(3)将装在注射器中的胶原蛋白产品注射到猪膝盖的软骨缺陷区域中以用胶原蛋白产品填充软骨缺陷区域，并且使纤维蛋白胶覆盖胶原蛋白，并且然后被凝胶化，从而牢固地固定胶原蛋白；
(4)，与步骤(3)相反，在猪的软骨缺陷区域上覆盖纤维蛋白胶以被凝胶化，并且然后将胶原蛋白注射到纤维蛋白胶凝胶中以填充软骨缺陷区域；以及
(5)通过使用注射器(25mL)在注射部位上方10cm处向下喷洒无菌注射水，以检验对于流动水的抗力(resistance)并观察凝胶状态。
进一步地，根据本发明，使用用于软骨组织修复的组合物，将高粘度的胶原蛋白和透明质酸，或者胶原蛋白和透明质酸混合的组合物作为用于软骨修复的组合物注射到预填充的注射器中，从而以可注射的形式使用。
进一步地，根据本发明，使用用于软骨组织修复的组合物，将注射器针头连接至可注射型软骨注射剂，并使用注射器针头而无需手术切口将注射器针头插入到施加部位中，从而将用于软骨修复的组合物直接注射到猪膝盖的关节盂(填充有滑液的空间)中。
最后，根据本发明，使用用于软骨组织修复的组合物，通过人工形成2～4cm2的软骨缺陷区域来制备样本；将用于软骨修复的组合物染成蓝色并将其注射到样本中；然后打开移植的部位，从而检验填充软骨缺陷区域的组合物的形态并通过粘附至软骨缺陷区域的程度来检验组合物的水可洗性(waterwashability)。
同时，对于上述组分的应用，可以各种方式对本发明进行修改，并且可以多种不同的形式实施本发明。
然而，应该注意的是，并不是意在将本发明限于详细描述中所述的具体实施方式，而是意在包括属于本发明的技术构思和技术范围的所有变型、等同或替代方式，本发明的技术构思和技术范围由所附权利要求限定。
用于软骨组织修复的组合物，用于制备该组合物的方法以及用于使用该组合物的方法将在下文进行描述。
首先，根据本发明，当基于作为生物材料的胶原蛋白的组合物以注射类型进行制备，能够被移植到软骨缺陷区域中时，能够有效诱发软骨组织的再生，从而使在相对容易且迅速的诱发软骨修复和再生的同时，减少对于不包括人类的动物的外科手术相关的压力成为可能。
进一步地，根据本发明，有可能通过简单的步骤，以及通过方便的步骤治疗软骨缺陷，其中，实施简单的注射型组合物移植而无需进行外科切口手术，在早期治疗软骨缺陷是有可能的，从而减少患者需要关节手术的次数。进一步地，上述预防性治疗能够导致患有骨关节炎的患者的数量的减少。
因此，本发明的实施例如下。
实施例1
在动物的软骨缺陷区域施用胶原蛋白和透明质酸混合的产品
目的：检验可注射型的胶原蛋白和透明质酸混合的组合物在猪膝盖的软骨缺陷区域的适用性(applicability)。
1.制备浓度为5、10、20、30和60mg/mL的胶原蛋白和浓度为5、10和20mg/mL的透明质酸。
胶原蛋白浓度：作为本发明产品的使用的用于软骨修复，为了保持软骨缺陷区域填充有胶原蛋白的状态，胶原蛋白需要具有5mg/mL或更高的浓度。由于在制备用于医疗目的(可注射形式)的产品中的过程特点(无菌制备)，难以制备、实际使用和应用具有超高粘度的60mg/mL以上的胶原蛋白。由于上述原因，胶原蛋白的浓度设置在5mg/L至60mg/L的范围内。
透明质酸浓度：由于透明质酸的固有特性(粘度等)，难以制备(无菌制备)20mg/mL的透明质酸用于医疗目的，而且透明质酸和胶原蛋白的混合也并不简单。另外，为了保持产品需要的特性(粘度)，透明质酸需要具有至少5mg/mL的浓度。另外，添加至胶原蛋白基体中的透明质酸在软骨部位发挥作用，并因此改善润滑力，从而帮助软骨弯曲。由于上述原因，在胶原蛋白中添加透明质酸，且透明质酸的浓度设置在5mg/mL至20mg/mL的范围内。
胶原蛋白和透明质酸混合的组合物以及胶原蛋白的制备。
混合方法A：混合胶原蛋白溶液和原料液的方法。
1)用水或生理磷酸盐缓冲液稀释制备的胶原蛋白，以制备具有所希望浓度的胶原蛋白溶液。
2)用水或生理磷酸盐缓冲液稀释制备的透明质酸(粉末类型)以具有适当的浓度。
3)通过使用能够在短时间内混合的双向注射器或使用混合器(旋转)混合制备的溶液(图1和2)。
4)在将用于混合的原料和溶液预先在冷藏的条件(2～8℃)下储存的情况下，混合能够容易并顺利的进行。
混合方法B：直接混合原料(粉末)和胶原蛋白溶液的方法。
1)用水或生理磷酸盐缓冲液稀释制备的胶原蛋白，以制备具有所希望浓度的胶原蛋白溶液。
2)将透明质酸(粉末类型)放入具有适当浓度的胶原蛋白溶液中，之后进行混合。
3)通过使用能够在短时间内混合的双向注射器或使用搅拌棒将制备的溶液直接混合。
4)需要上述混合方式来制备高浓度的产品，且在混合的时候当周围环境保持在低温时，混合能够容易并顺利的进行。
基于胶原蛋白的可注射形式的组合物的制备。
1)使用离心机对胶原蛋白和基于胶原蛋白的混合的组合物进行脱气。
2)离心的条件为保持室温(1～30℃)和离心作用(G值)为22000至5000G。
3)使用高粘度泵填充注射器容器，这时，采取通过从底部向上逐渐提升喷嘴的预防措施以避免形成空腔。
4)利用真空在注射器容器的后表面放置一个垫圈以完全密封注射器，从而避免溶液从注射器容器的泄漏。
5)在室温(1～30℃)下储存填充后的注射器容器以保持胶原蛋白独有的特性。
溶液既不需要冷冻，也不需要高温变性。
2.为了检验注射至体内后的效果，用少量的蓝色染色剂对制备的样品进行染色(台盼蓝，与蛋白质结合)(图4)。
3.使用方法和效果检验
1)在将猪腿固定在支架上后，通过使用外科手术工具损坏膝盖的关节软骨，然后通过使用钻头诱发大的(约4cm2)和小的(约2cm2)的缺陷区域(图5)。
2)将注射器针头连接至填充有胶原蛋白等的注射器容器。这里，注射器针头的长度至少为11/2英寸(38mm)。
3)用缝合线缝合切口部位，并将装在注射器中的各种浓度的产品直接注射至猪膝盖的关节盂(填充有滑液的空间)中(图7)。
4)对膝关节进行运动(连续被动运动，continuous passive motion，CMP)以促进自然填充在缺陷区域中的注射材料的作用。另外，为了便于观察，切割缝合部位以使注射有产品的软骨部分暴露。
4.结果：注射至软骨缺陷区域中的产品自然地填充缺陷诱导区域，从而显示出通过操作者的优选的效果(图8)。
实施例2
用于检验胶原蛋白和透明质酸混合的组合物的粘度的实验。
1.采用与实施例1相同的方法制备装在注射器中的浓度为10、30和60mg/mL的胶原蛋白(1、3和6％)和浓度为5、10和20mg/mL的透明质酸(0.5、1和2％)。另外，制备以9:1至1:9的比例混合60mg/mL的胶原蛋白和5mg/mL的透明质酸的样品和以5:5的比例混合60mg/mL的胶原蛋白和20mg/mL的透明质酸的样品。这时，胶原蛋白和透明质酸混合的组合物的效果相当于由于胶原蛋白的特性(生物相容的软骨组分和生物降解)引起的效果和由于透明质酸的特性(润滑力)引起的效果的加和，这样就制备了适用于软骨恢复的组合物。
2.依赖于胶原蛋白和透明质酸的混合比例的粘度的测量。
使用粘度计(DV-1+PRO)测量每个样品的粘度。
测量项目：粘度。
测量温度：4℃。
测量转速(RPM)：0.5。
轴(Spindle)：#SC4-15。
表1
样品 粘度(CP，10^3) 备注
6％的胶原蛋白 147 最大粘度
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(9:1) 142 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(8:2) 106 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(7:3) 79 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(6:4) 64 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(5:5) 57 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(4:6) 46 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(3:7) 22 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(2:8) 15 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(1:9) 3 -
0.5％的透明质酸 0.5 最小粘度
3.依赖于胶原蛋白和透明质酸的混合比例的粘附力的测试。
通过使用流变仪(CR-500DX)测量每个样品的材料粘接距离(adhesivedistance)进行粘附力的比较。
试样架的移动速度(10mm/sec)
测量在试样架移动的过程中至粘附被损坏的位置起的移动距离。
表2
样品 材料粘接距离(mm) 备注
1％的胶原蛋白 19 -
3％的胶原蛋白 47 -
6％的胶原蛋白 61 最大粘度
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(9:1) 55 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(8:2) 49 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(7:3) 42 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(6:4) 39 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(5:5) 36 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(4:6) 35 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(3:7) 32 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(2:8) 25 -
6％的胶原蛋白+0.5％的透明质酸(1:9) 19 -
6％的胶原蛋白+2.0％的透明质酸(5:5) 43 -
0.5％的透明质酸 13 最小粘度
1.0％的透明质酸 19 -
2.0％的透明质酸 23 -
结果：确认了胶原蛋白和透明质酸混合的组合物的粘附力，可以看出胶原蛋白的浓度越高，粘度也越高。
实施例3
用于检验在移植后胶原蛋白和透明质酸的水可洗性的测试。
目的：检验对中断连续粘附(固定)以及关于缺陷区域填充注射产品的因子的抗力。
1.采用与实施例1相同的方法制备装在注射器中的浓度为30和60mg/mL的胶原蛋白(3和6％)和浓度为10和20mg/mL的透明质酸(1.0和2.0％)。
2.在将猪腿固定在支架上后，通过使用外科手术工具损坏关节软骨，然后通过使用钻头诱发大的(约4cm2)和小的(约2cm2)的缺陷区域。
3.将填充注射器的每个浓度的产品注射至并填充到猪膝盖的软骨缺陷区域中。
4.通过使用注射器(25mL)在注射部位上方10cm处向下喷洒注射水。
5.肉眼观察填充软骨缺陷区域的产品对于流动水的抗力。
6.结果：填充软骨缺陷区域的产品能够抵抗流动水(不宜水洗的)，并因此持续的粘附在缺陷区域上，从而保持缺陷区域中填充有产品的状态(图9)。
实施例4
在软骨缺陷区域施用胶原蛋白和纤维蛋白胶的方法以及在组合物中对细胞增殖的测试。
目的：检验可注射型胶原蛋白和纤维蛋白胶的适用性，以及检验通过应用胶原蛋白和纤维蛋白胶的软骨缺陷修复。
1.采用与实施例1相同的方法制备装在注射器容器中的6％胶原蛋白溶液，并制备纤维蛋白胶产品。本文中制备和使用的纤维蛋白胶的基本规格为71～127mg/mL的纤维蛋白原浓度和400～600IU/mL的凝血酶浓度(常见的商品化产品规格)。
2.在将猪腿固定在支架上后，通过使用外科手术工具损坏膝盖的关节软骨，然后通过使用钻头诱发大的(约4cm2)和小的(约2cm2)的缺陷区域。
3.将装在注射器中的浓度为6％的胶原蛋白产品注射至并填充到猪膝盖的软骨缺陷区域中，然后使得纤维蛋白胶覆盖胶原蛋白，并且之后被凝胶化，从而牢固地固定胶原蛋白。
4.与步骤“3”相反，在猪的软骨缺陷区域上覆盖纤维蛋白胶，然后被凝胶化，并且然后将6％胶原蛋白注射至纤维蛋白胶凝胶中以填充软骨缺陷区域。
5.通过使用注射器(25mL)在注射部位上方10cm处向下喷洒无菌注射水，以检验对于流动水的抗力并观察凝胶状态。
结果：填充软骨缺陷区域的产品保持稳固的凝胶形式，并能够抵抗流动水，并因此持续的粘附在缺陷区域上，从而保持缺陷区域中填充有产品的状态(图10)。
6.对胶原蛋白和纤维蛋白胶混合的组合物中软骨细胞的增殖进行测试。
将制备的软骨细胞(1.2×1070细胞/2mL)与混合的组合物混合。
在37℃下进行7天的CO2培养。
使用荧光显微镜通过Calcein-AM分析来观察软骨细胞的增殖情况。
(从左边起，纤维蛋白胶，3％胶原蛋白/纤维蛋白胶混合的组合物，以及6％胶原蛋白/纤维蛋白胶混合的混合物)
表3
编号(第0天) 图11 图13 图15
第7天 图12 图14 图16
结果：作为在组合物中的检验细胞增殖的结果，可以观察到：与单纯使用纤维蛋白胶相比，在3％胶原蛋白和纤维蛋白胶混合的组合物和6％胶原蛋白和纤维蛋白胶混合的组合物中细胞增殖量更高。
工业实用性
在根据本发明的用于软骨组织修复的组合物、其制备方法及其应用的技术构思的范围内，相同的结果是基本能够重现的。尤其是，实施本发明能够促进技术开发并有助于工业发展，并且因此本发明的权利应该获得专利法的保护。

Claims (9)

1.一种用于软骨组织修复的组合物，所述组合物是通过使用双向注射器或混合器混合胶原蛋白和透明质酸来制备的，其中所述胶原蛋白具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度，所述透明质酸具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度。
2.一种制备用于软骨组织修复的组合物的方法，所述方法包括：制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度的胶原蛋白；制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度的透明质酸；使用双向注射器或混合器混合所述胶原蛋白和所述透明质酸；以及使用离心机对用于软骨组织修复的所述混合的组合物进行脱气。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，通过离心机进行的离心分离是在2000～5000G下，同时将室温保持在1-30℃下进行的。
4.一种使用用于软骨组织修复的组合物的方法，所述方法包括：将猪腿固定在支架上，通过使用外科手术工具损坏关节软骨，然后通过使用钻头诱发2～4cm2的缺陷区域，将注射器针头连接至填充有胶原蛋白的注射器容器；以及用缝合线缝合切口部位，并且用注射器中装有的浓度为5～60mg/mL的胶原蛋白、注射器中装有的浓度为5～20mg/mL的透明质酸、以及混合所述胶原蛋白和所述透明质酸得到的用于软骨组织修复的组合物直接注射猪膝盖的关节盂(填充有滑液的空间)。
5.一种制备用于软骨组织修复的组合物的方法，所述方法包括：制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-60mg/mL的稀释浓度的胶原蛋白；制备具有不计水或生理磷酸盐缓冲液的5-20mg/mL的稀释浓度的透明质酸；以及制备其中以9:1至1:9的比例混合60mg/mL的胶原蛋白和5mg/mL的透明质酸的样品或者其中以5:5的比例混合60mg/mL的胶原蛋白和20mg/mL的透明质酸的样品。
6.一种使用用于软骨组织修复的组合物的方法，所述方法包括：
(1)制备装在注射器容器中的胶原蛋白溶液和纤维蛋白胶产品；
(2)将猪腿固定在支架上，通过使用外科手术工具损坏关节软骨，然后通过使用钻头诱发2～4cm2的缺陷区域；
(3)将装在注射器中的胶原蛋白产品注射到猪膝盖的软骨缺陷区域中以用所述胶原蛋白产品填充所述软骨缺陷区域，并且使纤维蛋白胶覆盖胶原蛋白，然后被凝胶化，从而牢固地固定所述胶原蛋白；
(4)与步骤(3)相反，在猪的所述软骨缺陷区域上覆盖所述纤维蛋白胶以被凝胶化，然后将胶原蛋白注射到纤维蛋白胶凝胶中以填充所述软骨缺陷区域；以及
(5)通过使用注射器(25mL)在注射部位上方10cm处向下喷洒无菌注射水，以检验对于流动水的抗力并观察凝胶状态。
7.一种使用用于软骨组织修复的组合物的方法，其中，将高粘度的胶原蛋白和透明质酸，或者胶原蛋白和透明质酸混合的组合物作为用于软骨修复的组合物注射到预填充的注射器中，从而以可注射形式使用。
8.一种使用用于软骨组织修复的组合物的方法，其中，将注射器针头连接至可注射型软骨注射剂，并使用所述注射器针头而无需手术切口将所述注射器针头插入到施加部位中，从而将用于软骨修复的组合物直接注射到猪膝盖的关节盂(填充有滑液的空间)中。
9.一种使用用于软骨组织修复的组合物的方法，其中，通过人工形成2～4cm2的软骨缺陷区域来制备样本；将用于软骨修复的组合物染成蓝色并将其注射到所述样本中；然后打开移植的部位，从而检验填充所述软骨缺陷区域的组合物的形态并通过粘附至所述软骨缺陷区域的程度来检验所述组合物的水可洗性。
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