ES2964369T3 - Composiciones y métodos de reemplazo de cartílago - Google Patents
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Abstract
Se describen composiciones y métodos para el reemplazo de cartílago. También se describen estructuras de colágeno que comprenden la composición descrita en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos de reemplazo de cartílago
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional N.° 62/826.819, presentada el 29 de marzo de 2019.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a composiciones y a métodos para el reemplazo de cartílago.
Antecedentes
Si bien el cuerpo tiene procesos eficientes para curar y reemplazar la mayoría de los tejidos dañados, los tejidos de una articulación a menudo no logran curarse y se descomponen durante la vida de un individuo. En personas sanas, los extremos de los huesos tienen una superficie lisa hecha de cartílago. El cartílago está lubricado por una fina capa de líquido sinovial que permite que los huesos se deslicen suavemente entre sí pero también puede impedir la cicatrización del tejido. Cuando el cartílago se deteriora o se lesiona, la articulación se vuelve rígida y dolorosa. Una forma de restaurar el movimiento y reducir el dolor es mediante una cirugía de reemplazo de articulaciones que reemplaza el hueso dañado con un implante artificial, normalmente de metal o plástico recubierto o sin recubrir. Además de los largos tiempos de recuperación y el riesgo asociado con cualquier cirugía invasiva importante, los implantes artificiales pueden conllevar dislocaciones, fracturas y erosión, que terminan dando como resultado una intervención quirúrgica adicional.
Existe una alternativa potencial al reemplazo articular a través de la inserción de cartílago nuevo en la articulación afectada o un armazón para generar cartílago nuevoin situ.Los condrocitos, las células del cartílago, se pueden reproducirin vitro,pero colocar los condrocitos en una ubicación particular y garantizar la proliferación es un desafío. Además, al inyectar condrocitos en una articulación no se reconoce el hecho de que el cartílago es más que simples células. El tejido cartilaginoso está compuesto principalmente de material no celular incluyendo agua, colágeno y otros materiales de matriz extracelular, la mayoría de los cuales se producen y/o se mantienen por condrocitos. Se han sugerido diversos armazones para imitar los otros componentes del cartílago, incluyendo nanofibras, hidrogeles, microesferas, macerados y microesferas. Sin embargo, el uso de compuestos artificiales para formar estos armazones plantea sus propios problemas clínicos y efectos secundarios adversos. Además, la mayoría de los armazones usados actualmente no abordan un mecanismo para adherir el armazón o el cartílago de reemplazo al hueso.
El documento CA 2254350 A1 desvela una composición para la reparación del cartílago que comprende colágeno tipo II, elastina, alginato y cationes divalentes.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de composiciones y métodos para el reemplazo de cartílago eficiente, duradero y mínimamente invasivo.
Breve sumario
En un aspecto, la divulgación proporciona composiciones como se define en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un armazón de colágeno como se define en la reivindicación 12. La divulgación también proporciona métodos para fabricar el armazón de colágeno descrito en el presente documento.
Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método (no reivindicado) para el reemplazo de cartílago dañado en un sujeto. El método puede comprender extraer el cartílago dañado del sujeto, preparar una composición como se describe en el presente documento, mezclar la composición con un sellador de fibrina para formar una armazón de colágeno e inyectar la armazón de colágeno en el sujeto.
En otro aspecto, la divulgación también proporciona un kit como se define en la reivindicación 15.
Otros aspectos y realizaciones de la divulgación resultarán evidentes a la luz de la siguiente descripción y dibujos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A, la figura 1B, la figura 1C y la figura 1D son imágenes que muestran el implante de las composiciones de armazón de colágeno descritas en el presente documento. La figura 1A muestra el sitio de implante designado por el área rodeada con un círculo. La figura 1B y la figura 1C muestran imágenes tomadas durante el implante de las composiciones de armazón de colágeno descritas en el presente documento. La figura 1D muestra el armazón de colágeno adherido al hueso después del implante.
La figura 2A, la figura 2B y la figura 2C son imágenes que muestran el implante de una composición de armazón de colágeno de control que comprende colágeno tipo II sin el péptido de elastina o gluconato de calcio. La figura 2A y la figura 2B muestran imágenes tomadas durante el implante del armazón de colágeno de control. La figura 2C muestra la falta del armazón de colágeno de control adherido al hueso después del implante.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona composiciones para el reemplazo de cartílago. La composición tiene la capacidad de incorporar y nutrir tejidos que contienen condrocitos mientras se adhiere al hueso. La composición puede combinarse con un sellador de fibrina o pegamento de fibrina para formar una armazón de colágeno para su uso en métodos de reemplazo de cartílago.
1. Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluyendo las definiciones.
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado salvo que se indique lo contrario en el presente documento o que de otro modo el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionados en el presente documento, tiene como objetivo simplemente ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva, ni ninguna estructura mostrada en los dibujos, debe interpretarse como una indicación de que cualquier elemento no reivindicado es esencial para la práctica de la invención.
Las expresiones "que comprende(n)", "incluye(n)", "que tiene", "tiene", "puede", "contiene(n)", y variantes de los mismos, como se usan en el presente documento, pretenden ser expresiones, términos o palabras de transición abiertos que no excluyen la posibilidad de actos o estructuras adicionales. Las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La presente divulgación también contempla otras realizaciones "que comprenden", "que consisten en" y "que consisten esencialmente en" las realizaciones o los elementos presentados en el presente documento, bien expuestos explícitamente o no.
El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye al menos el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). También se debe considerar que el modificador "aproximadamente" desvela el intervalo definido por los valores absolutos de los dos extremos. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 4" también desvela el intervalo "de 2 a 4". El término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10 % del número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente el 10 %" puede indicar un intervalo del 9% al 11%, y "aproximadamente 1" puede significar de 0,9-1,1. Otros significados de "aproximadamente" pueden resultar evidentes a partir del contexto, tal como el redondeo, de modo que, por ejemplo, "aproximadamente 1" también puede significar de 0,5 a 1,4.
Para citar intervalos numéricos en el presente documento, se contempla explícitamente cada número intermedio entre los mismos con el mismo grado de precisión. Por ejemplo, para el intervalo de 6-9, se contemplan los números 7 y 8 además de 6 y 9, y para el intervalo 6,0-7,0, se contemplan explícitamente los números 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 y 7,0.
Como se usan en el presente documento, los términos "administrar", "proporcionar" e "introducir" se usan indistintamente y se refieren a la colocación de las composiciones de la divulgación en un sujeto mediante un método o ruta que da como resultado la localización, al menos parcial, de la composición al sitio deseado. Las composiciones pueden administrarse por cualquier vía apropiada que dé como resultado la entrega en una ubicación deseada en el sujeto.
Como se usa en el presente documento, el término "aminoácido" se refiere a aminoácidos sintéticos de origen natural y sintéticos, así como a análogos de aminoácidos y miméticos de aminoácidos que funcionan de una manera similar a los aminoácidos de origen natural. Los aminoácidos de origen natural son aquellos codificados por el código genético. En el presente documento se puede hacer referencia a los aminoácidos mediante sus símbolos de tres letras comúnmente conocidos o mediante los símbolos de una letra recomendados por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB. Los aminoácidos incluyen las porciones de la cadena lateral y de la cadena principal polipeptídica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "catión divalente" o "catión bivalente" se usa para indicar un elemento químico en el que tiene un estado de carga positiva de dos. Por ejemplo, Ca2+ es el catión divalente del calcio.
Como se usa en el presente documento, la expresión "péptido de elastina" en forma singular o plural se refiere a un péptido o secuencia de aminoácidos que corresponde a, es el equivalente biológico de, es análogo a o es sustancialmente homólogo con una porción de elastina pero no es elastina de longitud completa. La expresión "péptido de elastina" no pretende transmitir ningún significado con respecto a la fuente o material de partida o método para llegar al péptido de elastina.
Como se usa en el presente documento, "sellador de fibrina" o "pegamento de fibrina" se refiere a una formulación quirúrgica usada para crear un coágulo de fibrina para hemostasia o cicatrización de heridas. Los selladores suelen incluir fibrinógeno y trombina que, cuando se reconstituyen en presencia de cloruro de calcio, convierten el fibrinógeno en monómeros de fibrina y dan lugar a un gel tridimensional. Las preparaciones de selladores de fibrina también pueden incluir componentes adicionales incluyendo aprotinina, fibronectina y plasminógeno. Un ejemplo de sellador de fibrina incluye el sellador Beriplast® P de CSL Behring.
Un "péptido" o "polipéptido" es una secuencia unida de dos o más aminoácidos unidos por enlaces peptídicos. El polipéptido puede ser natural, sintético o una modificación o combinación de natural y sintético. Los dominios son porciones de un polipéptido o proteína que forman una unidad compacta y típicamente tienen de 15 a 350 aminoácidos de longitud.
Un "sujeto" o "paciente" puede ser humano o no humano y puede incluir, por ejemplo, cepas o especies animales, incluyendo las usadas como "sistemas modelo" con fines de investigación, como un modelo de ratón como se describe en el presente documento. Asimismo, el paciente puede incluir adultos o jóvenes (por ejemplo, niños y niñas). Además, paciente puede significar cualquier organismo vivo, preferentemente un mamífero (por ejemplo, humano o no humano) que pueda beneficiarse de la administración de las composiciones contempladas en el presente documento. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin limitación, aves, peces y similares. En una realización de los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento, el mamífero es un ser humano.
2. Composición
La presente divulgación proporciona una composición como se define en la reivindicación 1.
a. Colágeno
Todas las realizaciones de acuerdo con la invención comprenden colágeno, que es colágeno tipo II. En la presente divulgación, "colágeno" se refiere a "colágeno tipo II".
La composición puede comprender de aproximadamente 1 x 10-6 a aproximadamente 10 x 10-6 moles de colágeno. La composición puede comprender al menos 1 x 10-6 moles, al menos 2 x 10-6 moles, al menos 3 x 10-6 moles, al menos 4 x 10-6 moles, al menos 5 x 10-6 moles, al menos 6 x 10-6 moles, al menos 7 x 10-6 moles, al menos 8 x 10 6 moles o al menos 9 x 10-6 moles de colágeno. La composición puede comprender menos de 10 x 10-6 moles, menos de 9 x 10-6 moles, menos de 8 x 10-6 moles, menos de 7 x 10-6 moles, menos de 6 x 10-6 moles, menos de 5 x 10 6 moles, menos de 4 x 10-6 moles, menos de 3 x 10-6 moles o menos de 2 x 10-6 moles de colágeno. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 3 x 10-6 moles de colágeno.
b. Péptido de elastina
Todas las realizaciones de acuerdo con la invención comprenden un péptido de elastina. La elastina puede proceder de fuentes conocidas en la técnica. El péptido de elastina puede aislarse de un conjunto de digestión enzimática. El péptido de elastina puede sintetizarse con un secuenciador peptídico. El peso molecular o la longitud del péptido de elastina que se usará en la presente invención no están limitados. Sin embargo, el péptido de elastina no abarca la elastina de longitud completa.
El péptido de elastina puede comprender una secuencia de aminoácidos de XGXXPG (SEQ ID NO: 1), en donde X es cualquier aminoácido. En algunas realizaciones, el péptido de elastina comprende una secuencia de aminoácidos de VGVAPG (SEQ ID NO: 2).
La composición puede comprender de aproximadamente 1 x 10-6 a aproximadamente 10 x 10-6 moles de péptido de elastina. La composición puede comprender al menos 1 x 10-6 moles, al menos 2 x 10-6 moles, al menos 3 x 10-6 moles, al menos 4 x 10-6 moles, al menos 5 x 10-6 moles, al menos 6 x 10-6 moles, al menos 7 x 10-6 moles, al menos 8 x 10 6 moles o al menos 9 x 10-6 moles de péptido de elastina. La composición puede comprender menos de 10 x 10 6 moles, menos de 9 x 10-6 moles, menos de 8 x 10-6 moles, menos de 7 x 10-6 moles, menos de 6 x 10-6 moles, menos de 5 x 10-6 moles, menos de 4 x 10-6 moles, menos de 3 x 10-6 moles o menos de 2 x 10-6 moles de péptido de elastina. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 5 x 10-6 moles de péptido de elastina.
La composición puede comprender cualquier cantidad absoluta de colágeno y péptido de elastina que dé como resultado una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5. En algunas realizaciones, la composición comprende una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina de aproximadamente 1:1,6.
c. Gluconato de calcio
Todas las realizaciones de acuerdo con las reivindicaciones comprenden calcio. "Catión divalente" en la presente divulgación se refiere a gluconato de calcio.
La composición puede comprender de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 milimoles de catión divalente. La composición puede comprender al menos 0,5 milimoles, al menos 1 milimol, al menos 2 milimoles, al menos 3 milimoles, al menos 4 milimoles, al menos 5 milimoles, al menos 6 milimoles, al menos 7 milimoles, al menos 8 milimoles o al menos 9 milimoles de catión divalente. La composición puede comprender menos de 10 milimoles, menos de 9 milimoles, menos de 8 milimoles, menos de 7 milimoles, menos de 6 milimoles, menos de 5 milimoles, menos de 4 milimoles, menos de 3 milimoles, menos de 2 milimoles o menos de 1 milimol de catión divalente. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 7 milimoles de catión divalente.
La composición puede comprender cualquier cantidad absoluta de colágeno, péptido de elastina y catión divalente que dé como resultado una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina con respecto al catión divalente de aproximadamente 1:1:1000 a aproximadamente 1:5:4000. La composición puede comprender una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina con respecto a catión divalente de aproximadamente 1:1:2000, aproximadamente 1:1:3000, aproximadamente 1:1:4000, aproximadamente 1:2:1000, aproximadamente 1:2:2000, aproximadamente 1:2:3000, aproximadamente 1:2:4000, aproximadamente 1:3:1000, aproximadamente 1:3:2000, aproximadamente 1:3:3000, aproximadamente 1:3:4000, aproximadamente 1:4:1000, aproximadamente 1:4:2000, aproximadamente 1:4:3000, aproximadamente 1:4:4000, aproximadamente 1:5:1000, aproximadamente 1:5:2000 o aproximadamente 1:5:3000. En algunas realizaciones, la composición comprende una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina con respecto al catión divalente de aproximadamente 1:1,6:2300.
La composición puede comprender además un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen agua, solución salina isotónica o un tampón, por ejemplo, fosfato, tris, HEPES u otro tampón biológicamente adecuado.
La composición puede incorporar proteínas terapéuticas incluyendo, pero sin limitación, hormonas, citocinas, factores de crecimiento, factores de coagulación, proteínas antiproteasa (por ejemplo, alfa1-antitripsina), proteínas angiogénicas (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular, factores de crecimiento de fibroblastos), proteínas antiangiogénicas (por ejemplo, endostatina, angiostatina) y otras proteínas que están presentes en la sangre, proteínas morfogénicas óseas (BMP), factor osteoinductivo (IFO), fibronectina (FN), factor de crecimiento de células endoteliales (ECGF), extractos de unión al cementum (CAE), ketanserina, hormona de crecimiento humano (HGH), hormonas de crecimiento animal, factor de crecimiento epidérmico (EGF), interleucina-1 (IL-1), alfa trombina humana, factor de crecimiento transformante (TGF-beta), factor de crecimiento insulínico (IGF-1), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor quimiotáctico del ligamento periodontal (PDLGF), con fines terapéuticos.
3. Armazón de colágeno
La presente divulgación proporciona un armazón de colágeno como se define en la reivindicación 12.
El sellador de fibrina puede ser cualquier sellador de fibrina conocido en la técnica. Típicamente, un sellador de fibrina se forma mediante reacciones enzimáticas que involucran fibrinógeno y trombina. El sellador de fibrina puede comprender un dispositivo multicomponente, de modo que se usan dos depósitos de suministro o dos jeringas para mantener el fibrinógeno y la trombina separados hasta la administración. El sellador de fibrina puede comprender un dispositivo monocomponente.
La presente divulgación también proporciona un método para fabricar un armazón de colágeno como se define en la reivindicación 13. Las composiciones descritas en el presente documento pueden mezclarse con todo o parte del sellador de fibrina. Por ejemplo, si se usa un dispositivo multicomponente para el sellador de fibrina, la composición puede mezclarse con uno o ambos de fibrinógeno y trombina antes de la administración.
La armazón de colágeno puede servir adicionalmente como base para añadir elementos que pueden ayudar a reparar el daño del cartílago. Por ejemplo, estos elementos pueden incluir componentes celulares, incluyendo, pero sin limitación, células progenitoras, condrocitos, ya sean autólogos, homólogos o heterólogos o componentes no celulares, tales como endosomas, exosomas, vacuolas o cualquier otro elemento útil en la reparación de lesiones del cartílago.
4. Composiciones para su uso
La presente divulgación también proporciona una composición para su uso en un método como se define en la reivindicación 14. El método comprende: extraer el cartílago dañado del sujeto, preparar una composición como se describe en el presente documento, mezclar la composición con un sellador de fibrina para formar un colágeno armazón, e inyectar el armazón de colágeno en el sujeto para reemplazar el cartílago dañado.
Extraer el cartílago dañado también incluye localizar e identificar el cartílago dañado en el sujeto. Esto puede hacerse, por ejemplo, con imágenes por resonancia magnética. El cartílago puede extraerse mediante cualquier método bien conocido en la técnica. El cirujano puede reconocer el mejor método y el más aplicable a usar según el tamaño y la ubicación del cartílago dañado. La cirugía puede implicar una sinovectomía, bursectomía o capsulotomía estándar. El cartílago puede extraerse mediante el uso de afeitadoras, pinzas de correctores dentales o dispositivos condrotómicos u otros dispositivos adecuados.
Si el hueso subyacente no tiene una superficie normal, la formación de hueso dentro del cartílago, la endostosis o el hueso nuevo en la superficie del hueso, la exostosis, debe extraerse y repararse con matriz ósea antes de la inyección del armazón de colágeno.
Después de mezclar las composiciones descritas en el presente documento con el sellador de fibrina para formar un armazón de colágeno, el armazón de colágeno se inyecta en el área en la que se extrajo el cartílago dañado. La inyección puede completarse en ausencia de agua.
Los armazones de colágeno descritos en el presente documento pueden usarse solos o en combinación con otros armazones tridimensionales (3D) u otros dispositivos o técnicas de reparación tradicionales.
5. Kit
La presente divulgación proporciona adicionalmente kits como se define en la reivindicación 15.
En algunas realizaciones, el colágeno, el péptido de elastina y el catión divalente están formulados conjuntamente. En algunas realizaciones, el colágeno, el péptido de elastina y el catión divalente se formulan conjuntamente con el sellador de fibrina. En algunas realizaciones, el colágeno, el péptido de elastina, el catión divalente y el sellador de fibrina están empaquetados conjuntamente.
Los kits también pueden comprender compuestos y/o productos empaquetados conjuntamente, formulados conjuntamente y/o suministrados conjuntamente con otros componentes. Por ejemplo, un fabricante de fármacos, un médico o un hospital pueden proporcionar un kit que comprenda los componentes enumerados anteriormente y otro componente para su suministro a un paciente.
Los kits desvelados se pueden emplear en relación con los métodos desvelados.
Los kits pueden incluir además información, instrucciones o ambas sobre cómo se puede usar el kit para reparar el cartílago dañado. La información y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, imágenes, ambas o similares.
6. Ejemplos
Habiendo descrito ahora la presente divulgación en detalle, la divulgación se entenderá más claramente con referencia a los siguientes ejemplos, que simplemente pretenden ilustrar algunos aspectos y realizaciones de la divulgación, y no deben verse como limitantes de la alcance de la divulgación.
Ejemplo 1. Preparación de la composición
Se mezclaron 0,5 ml de una solución que contenía péptido de elastina a 10,6 mM (Grupo Proteo) con 2 ml de colágeno bovino tipo 2 1,5 mM y 0,5 ml de gluconato de calcio (PiSA® Farmaceutica) a una concentración de 14 M en un disolvente apropiado.
El péptido de elastina eran péptidos hidrolizados de la proteína elastina de longitud completa, con un peso molecular promedio de ~7000 Daltons. El peso molecular promedio se usó para calcular la concentración mencionada anteriormente.
Por naturaleza, el colágeno tipo 2 suele ser hidrófilo y no funciona en un armazón. Sin embargo, cuando se mezcla con el péptido de elastina y el catión divalente, se encontró sorprendentemente que el colágeno tipo II adquiere una naturaleza hidrófoba. Esta sorprendente hidrofobicidad hizo que la composición fuera apropiada para poblaciones con condrocitos y/o tejidos que contienen condrocitos.
Ejemplo 2. Preparación del armazón de colágeno
Además del colágeno hidrófobo tipo 2, el péptido de elastina y el gluconato de calcio, el armazón contiene un sellador de fibrina. Un ejemplo de la invención usó el sellador Beriplast® P disponible comercialmente. Beriplast® P es un sellador bicomponente en el que una jeringa contiene 2 ml de una solución de fibrinógeno y aprotinina y una segunda jeringa con una solución de cloruro de calcio y trombina. La composición se mezcló con la solución de trombina de la segunda jeringa. Además, se puede usar un sellador de fibrina que no incluya aprotinina. Omitir la aprotinina del sellador de fibrina puede mejorar la resistencia del armazón.
Ejemplo 3. Reemplazo del cartílago
El armazón formulado como se describe en el Ejemplo 2 se usó para una cirugía de reemplazo de cartílago. El cartílago dañado se localizó por medio de resonancia magnética CartiloGram. Se abrieron dos portales en la piel mediante una cirugía artroscópica ordinaria. Se observaron más imágenes del daño del cartílago después de la inserción de un trocar con una cámara a través de uno de los portales.
Se completó una sinovectomía, bursectomía o capsulotomía estándar inicial y el cartílago dañado, que es relativamente más blando que el cartílago normal, se extrajo mediante afeitadoras, pinzas de correctores dentales y/o dispositivos condrotómicos. La extracción del cartílago dañado se verificó mediante un lápiz óptico de gancho y el tacto. En algunos casos, también se usó radiofrecuencia térmica para definir el borde entre el cartílago normal y dañado.
Después de confirmar que el hueso tenía una superficie normal, el sellador de fibrina se mezcló con la composición como se describe en el Ejemplo 2 para formar el armazón de colágeno y se inyectó en la lesión. Se usó un lápiz óptico de gancho para facilitar que el armazón se adhiriera al hueso de forma regular. Durante la inyección del armazón, se detuvo el flujo de agua durante diez segundos. Después de dos minutos, se comprobó el comportamiento del armazón solidificado observando el movimiento articular.
El uso del material también se ensayó en un modelo porcino, como se muestra en las figuras 1A-1D. Se designó un sitio de implante (figura 1A, círculo discontinuo). Durante el implante del material descrito en el presente documento, el material se inyectó y permaneció cerca del sitio de implante (figura 1B). Después de la inyección, se usó un lápiz óptico de gancho para conformar al armazón alrededor del sitio de implante (figura 1C). Como se muestra en la figura 1D, el armazón se adhirió al hueso en el sitio de implante y formó una estructura de armazón regular.
Con fines comparativos, también se preparó y se ensayó en el modelo porcino (figuras 2A-2C) un armazón de control que contenía únicamente colágeno tipo II sin el péptido de elastina o el gluconato de calcio. Durante el implante, el armazón de control no permaneció cerca del sitio de implante y no pudo adherirse al hueso en todo el proceso (figura 2A y figura 2B). Como se muestra en la figura 2C, después de la inyección, sólo quedó una pequeña cantidad del armazón de control en el sitio de implante. Incluso esa pequeña cantidad no pudo adherirse eficazmente al hueso.
Las composiciones de armazón descritas en el presente documento se pueden implantar fácilmente usando técnicas e implementos ortoscópicos estándar. Contrariamente al armazón de control, las composiciones de armazón descritas en el presente documento produjeron un armazón que mostró características hidrófobas de tal manera que cuando se inyectó no se difundió fuera del sitio de implante. Además, la composición de armazón mostró una capacidad superior para adherirse al hueso en el sitio de implante y ofrecer un armazón más estable y duradero para la reparación del cartílago.
Claims (15)
1. Una composición que comprende:
colágeno tipo II;
un péptido de elastina; y
gluconato de calcio.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende de aproximadamente 1 x 10-6 a aproximadamente 10 x 10-6 moles de colágeno tipo II.
3. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende aproximadamente 3 x 10-6 moles de colágeno tipo II.
4. La composición de la reivindicación 1, en donde el péptido de elastina comprende una secuencia de aminoácidos de XGXXPG (SEQ ID NO: 1), en donde X es cualquier aminoácido.
5. La composición de la reivindicación 1, en donde el péptido de elastina comprende una secuencia de aminoácidos de VGVAPG (SEQ ID NO: 2).
6. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende de aproximadamente 1 x 10-6 a aproximadamente 10 x 10-6 moles de péptido de elastina.
7. La composición de la reivindicación 6, en donde la composición comprende aproximadamente 5 x 10-6 moles de péptido de elastina.
8. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende una relación molar de colágeno tipo II con respecto a péptido de elastina de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.
9. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 milimoles de gluconato de calcio.
10. La composición de la reivindicación 9, en donde la composición comprende aproximadamente 7 milimoles de gluconato de calcio.
11. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende una relación molar de colágeno tipo II con respecto a péptido de elastina con respecto a gluconato de calcio de aproximadamente 1:1:1000 a aproximadamente 1:5:4000.
12. Un armazón de colágeno que comprende:
la composición de la reivindicación 1 y
un sellador de fibrina.
13. Un método para fabricar un armazón de colágeno, que comprende:
preparar la composición de la reivindicación 1, y
mezclar la composición con un sellador de fibrina para producir un armazón de colágeno.
14. La composición de la reivindicación 1 para su uso en un método para el reemplazo de cartílago dañado en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método:
mezclar la composición de la reivindicación 1 con un sellador de fibrina para formar un armazón de colágeno; en donde el armazón de colágeno se va a inyectar al sujeto para reemplazar el cartílago dañado que se ha extraído del sujeto.
15. Un kit que comprende:
colágeno tipo II;
un péptido de elastina;
gluconato de calcio; y
un sellador de fibrina.
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