ES2964369T3 - Composiciones y métodos de reemplazo de cartílago - Google Patents
Composiciones y métodos de reemplazo de cartílago Download PDFInfo
- Publication number
- ES2964369T3 ES2964369T3 ES20782265T ES20782265T ES2964369T3 ES 2964369 T3 ES2964369 T3 ES 2964369T3 ES 20782265 T ES20782265 T ES 20782265T ES 20782265 T ES20782265 T ES 20782265T ES 2964369 T3 ES2964369 T3 ES 2964369T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition
- collagen
- moles
- scaffold
- elastin peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 47
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 45
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 45
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 44
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 claims description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 claims description 12
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 claims description 12
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 11
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 11
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 11
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- RLCSROTYKMPBDL-USJZOSNVSA-N 2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RLCSROTYKMPBDL-USJZOSNVSA-N 0.000 claims description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 108010011876 valyl-glycyl-valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 17
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 17
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 11
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 4
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- -1 macerates Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 108010020080 periodontal ligament chemotactic factor Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010074415 Angiogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008076 Angiogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000005917 Exostoses Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000404883 Pisa Species 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/025—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/04 - A61L27/12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/225—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/06—Materials or treatment for tissue regeneration for cartilage reconstruction, e.g. meniscus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Se describen composiciones y métodos para el reemplazo de cartílago. También se describen estructuras de colágeno que comprenden la composición descrita en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos de reemplazo de cartílago
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional N.° 62/826.819, presentada el 29 de marzo de 2019.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a composiciones y a métodos para el reemplazo de cartílago.
Antecedentes
Si bien el cuerpo tiene procesos eficientes para curar y reemplazar la mayoría de los tejidos dañados, los tejidos de una articulación a menudo no logran curarse y se descomponen durante la vida de un individuo. En personas sanas, los extremos de los huesos tienen una superficie lisa hecha de cartílago. El cartílago está lubricado por una fina capa de líquido sinovial que permite que los huesos se deslicen suavemente entre sí pero también puede impedir la cicatrización del tejido. Cuando el cartílago se deteriora o se lesiona, la articulación se vuelve rígida y dolorosa. Una forma de restaurar el movimiento y reducir el dolor es mediante una cirugía de reemplazo de articulaciones que reemplaza el hueso dañado con un implante artificial, normalmente de metal o plástico recubierto o sin recubrir. Además de los largos tiempos de recuperación y el riesgo asociado con cualquier cirugía invasiva importante, los implantes artificiales pueden conllevar dislocaciones, fracturas y erosión, que terminan dando como resultado una intervención quirúrgica adicional.
Existe una alternativa potencial al reemplazo articular a través de la inserción de cartílago nuevo en la articulación afectada o un armazón para generar cartílago nuevoin situ.Los condrocitos, las células del cartílago, se pueden reproducirin vitro,pero colocar los condrocitos en una ubicación particular y garantizar la proliferación es un desafío. Además, al inyectar condrocitos en una articulación no se reconoce el hecho de que el cartílago es más que simples células. El tejido cartilaginoso está compuesto principalmente de material no celular incluyendo agua, colágeno y otros materiales de matriz extracelular, la mayoría de los cuales se producen y/o se mantienen por condrocitos. Se han sugerido diversos armazones para imitar los otros componentes del cartílago, incluyendo nanofibras, hidrogeles, microesferas, macerados y microesferas. Sin embargo, el uso de compuestos artificiales para formar estos armazones plantea sus propios problemas clínicos y efectos secundarios adversos. Además, la mayoría de los armazones usados actualmente no abordan un mecanismo para adherir el armazón o el cartílago de reemplazo al hueso.
El documento CA 2254350 A1 desvela una composición para la reparación del cartílago que comprende colágeno tipo II, elastina, alginato y cationes divalentes.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de composiciones y métodos para el reemplazo de cartílago eficiente, duradero y mínimamente invasivo.
Breve sumario
En un aspecto, la divulgación proporciona composiciones como se define en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un armazón de colágeno como se define en la reivindicación 12. La divulgación también proporciona métodos para fabricar el armazón de colágeno descrito en el presente documento.
Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método (no reivindicado) para el reemplazo de cartílago dañado en un sujeto. El método puede comprender extraer el cartílago dañado del sujeto, preparar una composición como se describe en el presente documento, mezclar la composición con un sellador de fibrina para formar una armazón de colágeno e inyectar la armazón de colágeno en el sujeto.
En otro aspecto, la divulgación también proporciona un kit como se define en la reivindicación 15.
Otros aspectos y realizaciones de la divulgación resultarán evidentes a la luz de la siguiente descripción y dibujos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A, la figura 1B, la figura 1C y la figura 1D son imágenes que muestran el implante de las composiciones de armazón de colágeno descritas en el presente documento. La figura 1A muestra el sitio de implante designado por el área rodeada con un círculo. La figura 1B y la figura 1C muestran imágenes tomadas durante el implante de las composiciones de armazón de colágeno descritas en el presente documento. La figura 1D muestra el armazón de colágeno adherido al hueso después del implante.
La figura 2A, la figura 2B y la figura 2C son imágenes que muestran el implante de una composición de armazón de colágeno de control que comprende colágeno tipo II sin el péptido de elastina o gluconato de calcio. La figura 2A y la figura 2B muestran imágenes tomadas durante el implante del armazón de colágeno de control. La figura 2C muestra la falta del armazón de colágeno de control adherido al hueso después del implante.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona composiciones para el reemplazo de cartílago. La composición tiene la capacidad de incorporar y nutrir tejidos que contienen condrocitos mientras se adhiere al hueso. La composición puede combinarse con un sellador de fibrina o pegamento de fibrina para formar una armazón de colágeno para su uso en métodos de reemplazo de cartílago.
1. Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluyendo las definiciones.
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado salvo que se indique lo contrario en el presente documento o que de otro modo el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionados en el presente documento, tiene como objetivo simplemente ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva, ni ninguna estructura mostrada en los dibujos, debe interpretarse como una indicación de que cualquier elemento no reivindicado es esencial para la práctica de la invención.
Las expresiones "que comprende(n)", "incluye(n)", "que tiene", "tiene", "puede", "contiene(n)", y variantes de los mismos, como se usan en el presente documento, pretenden ser expresiones, términos o palabras de transición abiertos que no excluyen la posibilidad de actos o estructuras adicionales. Las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La presente divulgación también contempla otras realizaciones "que comprenden", "que consisten en" y "que consisten esencialmente en" las realizaciones o los elementos presentados en el presente documento, bien expuestos explícitamente o no.
El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye al menos el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). También se debe considerar que el modificador "aproximadamente" desvela el intervalo definido por los valores absolutos de los dos extremos. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 4" también desvela el intervalo "de 2 a 4". El término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10 % del número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente el 10 %" puede indicar un intervalo del 9% al 11%, y "aproximadamente 1" puede significar de 0,9-1,1. Otros significados de "aproximadamente" pueden resultar evidentes a partir del contexto, tal como el redondeo, de modo que, por ejemplo, "aproximadamente 1" también puede significar de 0,5 a 1,4.
Para citar intervalos numéricos en el presente documento, se contempla explícitamente cada número intermedio entre los mismos con el mismo grado de precisión. Por ejemplo, para el intervalo de 6-9, se contemplan los números 7 y 8 además de 6 y 9, y para el intervalo 6,0-7,0, se contemplan explícitamente los números 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 y 7,0.
Como se usan en el presente documento, los términos "administrar", "proporcionar" e "introducir" se usan indistintamente y se refieren a la colocación de las composiciones de la divulgación en un sujeto mediante un método o ruta que da como resultado la localización, al menos parcial, de la composición al sitio deseado. Las composiciones pueden administrarse por cualquier vía apropiada que dé como resultado la entrega en una ubicación deseada en el sujeto.
Como se usa en el presente documento, el término "aminoácido" se refiere a aminoácidos sintéticos de origen natural y sintéticos, así como a análogos de aminoácidos y miméticos de aminoácidos que funcionan de una manera similar a los aminoácidos de origen natural. Los aminoácidos de origen natural son aquellos codificados por el código genético. En el presente documento se puede hacer referencia a los aminoácidos mediante sus símbolos de tres letras comúnmente conocidos o mediante los símbolos de una letra recomendados por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB. Los aminoácidos incluyen las porciones de la cadena lateral y de la cadena principal polipeptídica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "catión divalente" o "catión bivalente" se usa para indicar un elemento químico en el que tiene un estado de carga positiva de dos. Por ejemplo, Ca2+ es el catión divalente del calcio.
Como se usa en el presente documento, la expresión "péptido de elastina" en forma singular o plural se refiere a un péptido o secuencia de aminoácidos que corresponde a, es el equivalente biológico de, es análogo a o es sustancialmente homólogo con una porción de elastina pero no es elastina de longitud completa. La expresión "péptido de elastina" no pretende transmitir ningún significado con respecto a la fuente o material de partida o método para llegar al péptido de elastina.
Como se usa en el presente documento, "sellador de fibrina" o "pegamento de fibrina" se refiere a una formulación quirúrgica usada para crear un coágulo de fibrina para hemostasia o cicatrización de heridas. Los selladores suelen incluir fibrinógeno y trombina que, cuando se reconstituyen en presencia de cloruro de calcio, convierten el fibrinógeno en monómeros de fibrina y dan lugar a un gel tridimensional. Las preparaciones de selladores de fibrina también pueden incluir componentes adicionales incluyendo aprotinina, fibronectina y plasminógeno. Un ejemplo de sellador de fibrina incluye el sellador Beriplast® P de CSL Behring.
Un "péptido" o "polipéptido" es una secuencia unida de dos o más aminoácidos unidos por enlaces peptídicos. El polipéptido puede ser natural, sintético o una modificación o combinación de natural y sintético. Los dominios son porciones de un polipéptido o proteína que forman una unidad compacta y típicamente tienen de 15 a 350 aminoácidos de longitud.
Un "sujeto" o "paciente" puede ser humano o no humano y puede incluir, por ejemplo, cepas o especies animales, incluyendo las usadas como "sistemas modelo" con fines de investigación, como un modelo de ratón como se describe en el presente documento. Asimismo, el paciente puede incluir adultos o jóvenes (por ejemplo, niños y niñas). Además, paciente puede significar cualquier organismo vivo, preferentemente un mamífero (por ejemplo, humano o no humano) que pueda beneficiarse de la administración de las composiciones contempladas en el presente documento. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin limitación, aves, peces y similares. En una realización de los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento, el mamífero es un ser humano.
2. Composición
La presente divulgación proporciona una composición como se define en la reivindicación 1.
a. Colágeno
Todas las realizaciones de acuerdo con la invención comprenden colágeno, que es colágeno tipo II. En la presente divulgación, "colágeno" se refiere a "colágeno tipo II".
La composición puede comprender de aproximadamente 1 x 10-6 a aproximadamente 10 x 10-6 moles de colágeno. La composición puede comprender al menos 1 x 10-6 moles, al menos 2 x 10-6 moles, al menos 3 x 10-6 moles, al menos 4 x 10-6 moles, al menos 5 x 10-6 moles, al menos 6 x 10-6 moles, al menos 7 x 10-6 moles, al menos 8 x 10 6 moles o al menos 9 x 10-6 moles de colágeno. La composición puede comprender menos de 10 x 10-6 moles, menos de 9 x 10-6 moles, menos de 8 x 10-6 moles, menos de 7 x 10-6 moles, menos de 6 x 10-6 moles, menos de 5 x 10 6 moles, menos de 4 x 10-6 moles, menos de 3 x 10-6 moles o menos de 2 x 10-6 moles de colágeno. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 3 x 10-6 moles de colágeno.
b. Péptido de elastina
Todas las realizaciones de acuerdo con la invención comprenden un péptido de elastina. La elastina puede proceder de fuentes conocidas en la técnica. El péptido de elastina puede aislarse de un conjunto de digestión enzimática. El péptido de elastina puede sintetizarse con un secuenciador peptídico. El peso molecular o la longitud del péptido de elastina que se usará en la presente invención no están limitados. Sin embargo, el péptido de elastina no abarca la elastina de longitud completa.
El péptido de elastina puede comprender una secuencia de aminoácidos de XGXXPG (SEQ ID NO: 1), en donde X es cualquier aminoácido. En algunas realizaciones, el péptido de elastina comprende una secuencia de aminoácidos de VGVAPG (SEQ ID NO: 2).
La composición puede comprender de aproximadamente 1 x 10-6 a aproximadamente 10 x 10-6 moles de péptido de elastina. La composición puede comprender al menos 1 x 10-6 moles, al menos 2 x 10-6 moles, al menos 3 x 10-6 moles, al menos 4 x 10-6 moles, al menos 5 x 10-6 moles, al menos 6 x 10-6 moles, al menos 7 x 10-6 moles, al menos 8 x 10 6 moles o al menos 9 x 10-6 moles de péptido de elastina. La composición puede comprender menos de 10 x 10 6 moles, menos de 9 x 10-6 moles, menos de 8 x 10-6 moles, menos de 7 x 10-6 moles, menos de 6 x 10-6 moles, menos de 5 x 10-6 moles, menos de 4 x 10-6 moles, menos de 3 x 10-6 moles o menos de 2 x 10-6 moles de péptido de elastina. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 5 x 10-6 moles de péptido de elastina.
La composición puede comprender cualquier cantidad absoluta de colágeno y péptido de elastina que dé como resultado una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5. En algunas realizaciones, la composición comprende una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina de aproximadamente 1:1,6.
c. Gluconato de calcio
Todas las realizaciones de acuerdo con las reivindicaciones comprenden calcio. "Catión divalente" en la presente divulgación se refiere a gluconato de calcio.
La composición puede comprender de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 milimoles de catión divalente. La composición puede comprender al menos 0,5 milimoles, al menos 1 milimol, al menos 2 milimoles, al menos 3 milimoles, al menos 4 milimoles, al menos 5 milimoles, al menos 6 milimoles, al menos 7 milimoles, al menos 8 milimoles o al menos 9 milimoles de catión divalente. La composición puede comprender menos de 10 milimoles, menos de 9 milimoles, menos de 8 milimoles, menos de 7 milimoles, menos de 6 milimoles, menos de 5 milimoles, menos de 4 milimoles, menos de 3 milimoles, menos de 2 milimoles o menos de 1 milimol de catión divalente. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 7 milimoles de catión divalente.
La composición puede comprender cualquier cantidad absoluta de colágeno, péptido de elastina y catión divalente que dé como resultado una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina con respecto al catión divalente de aproximadamente 1:1:1000 a aproximadamente 1:5:4000. La composición puede comprender una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina con respecto a catión divalente de aproximadamente 1:1:2000, aproximadamente 1:1:3000, aproximadamente 1:1:4000, aproximadamente 1:2:1000, aproximadamente 1:2:2000, aproximadamente 1:2:3000, aproximadamente 1:2:4000, aproximadamente 1:3:1000, aproximadamente 1:3:2000, aproximadamente 1:3:3000, aproximadamente 1:3:4000, aproximadamente 1:4:1000, aproximadamente 1:4:2000, aproximadamente 1:4:3000, aproximadamente 1:4:4000, aproximadamente 1:5:1000, aproximadamente 1:5:2000 o aproximadamente 1:5:3000. En algunas realizaciones, la composición comprende una relación molar de colágeno con respecto a péptido de elastina con respecto al catión divalente de aproximadamente 1:1,6:2300.
La composición puede comprender además un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen agua, solución salina isotónica o un tampón, por ejemplo, fosfato, tris, HEPES u otro tampón biológicamente adecuado.
La composición puede incorporar proteínas terapéuticas incluyendo, pero sin limitación, hormonas, citocinas, factores de crecimiento, factores de coagulación, proteínas antiproteasa (por ejemplo, alfa1-antitripsina), proteínas angiogénicas (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular, factores de crecimiento de fibroblastos), proteínas antiangiogénicas (por ejemplo, endostatina, angiostatina) y otras proteínas que están presentes en la sangre, proteínas morfogénicas óseas (BMP), factor osteoinductivo (IFO), fibronectina (FN), factor de crecimiento de células endoteliales (ECGF), extractos de unión al cementum (CAE), ketanserina, hormona de crecimiento humano (HGH), hormonas de crecimiento animal, factor de crecimiento epidérmico (EGF), interleucina-1 (IL-1), alfa trombina humana, factor de crecimiento transformante (TGF-beta), factor de crecimiento insulínico (IGF-1), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor quimiotáctico del ligamento periodontal (PDLGF), con fines terapéuticos.
3. Armazón de colágeno
La presente divulgación proporciona un armazón de colágeno como se define en la reivindicación 12.
El sellador de fibrina puede ser cualquier sellador de fibrina conocido en la técnica. Típicamente, un sellador de fibrina se forma mediante reacciones enzimáticas que involucran fibrinógeno y trombina. El sellador de fibrina puede comprender un dispositivo multicomponente, de modo que se usan dos depósitos de suministro o dos jeringas para mantener el fibrinógeno y la trombina separados hasta la administración. El sellador de fibrina puede comprender un dispositivo monocomponente.
La presente divulgación también proporciona un método para fabricar un armazón de colágeno como se define en la reivindicación 13. Las composiciones descritas en el presente documento pueden mezclarse con todo o parte del sellador de fibrina. Por ejemplo, si se usa un dispositivo multicomponente para el sellador de fibrina, la composición puede mezclarse con uno o ambos de fibrinógeno y trombina antes de la administración.
La armazón de colágeno puede servir adicionalmente como base para añadir elementos que pueden ayudar a reparar el daño del cartílago. Por ejemplo, estos elementos pueden incluir componentes celulares, incluyendo, pero sin limitación, células progenitoras, condrocitos, ya sean autólogos, homólogos o heterólogos o componentes no celulares, tales como endosomas, exosomas, vacuolas o cualquier otro elemento útil en la reparación de lesiones del cartílago.
4. Composiciones para su uso
La presente divulgación también proporciona una composición para su uso en un método como se define en la reivindicación 14. El método comprende: extraer el cartílago dañado del sujeto, preparar una composición como se describe en el presente documento, mezclar la composición con un sellador de fibrina para formar un colágeno armazón, e inyectar el armazón de colágeno en el sujeto para reemplazar el cartílago dañado.
Extraer el cartílago dañado también incluye localizar e identificar el cartílago dañado en el sujeto. Esto puede hacerse, por ejemplo, con imágenes por resonancia magnética. El cartílago puede extraerse mediante cualquier método bien conocido en la técnica. El cirujano puede reconocer el mejor método y el más aplicable a usar según el tamaño y la ubicación del cartílago dañado. La cirugía puede implicar una sinovectomía, bursectomía o capsulotomía estándar. El cartílago puede extraerse mediante el uso de afeitadoras, pinzas de correctores dentales o dispositivos condrotómicos u otros dispositivos adecuados.
Si el hueso subyacente no tiene una superficie normal, la formación de hueso dentro del cartílago, la endostosis o el hueso nuevo en la superficie del hueso, la exostosis, debe extraerse y repararse con matriz ósea antes de la inyección del armazón de colágeno.
Después de mezclar las composiciones descritas en el presente documento con el sellador de fibrina para formar un armazón de colágeno, el armazón de colágeno se inyecta en el área en la que se extrajo el cartílago dañado. La inyección puede completarse en ausencia de agua.
Los armazones de colágeno descritos en el presente documento pueden usarse solos o en combinación con otros armazones tridimensionales (3D) u otros dispositivos o técnicas de reparación tradicionales.
5. Kit
La presente divulgación proporciona adicionalmente kits como se define en la reivindicación 15.
En algunas realizaciones, el colágeno, el péptido de elastina y el catión divalente están formulados conjuntamente. En algunas realizaciones, el colágeno, el péptido de elastina y el catión divalente se formulan conjuntamente con el sellador de fibrina. En algunas realizaciones, el colágeno, el péptido de elastina, el catión divalente y el sellador de fibrina están empaquetados conjuntamente.
Los kits también pueden comprender compuestos y/o productos empaquetados conjuntamente, formulados conjuntamente y/o suministrados conjuntamente con otros componentes. Por ejemplo, un fabricante de fármacos, un médico o un hospital pueden proporcionar un kit que comprenda los componentes enumerados anteriormente y otro componente para su suministro a un paciente.
Los kits desvelados se pueden emplear en relación con los métodos desvelados.
Los kits pueden incluir además información, instrucciones o ambas sobre cómo se puede usar el kit para reparar el cartílago dañado. La información y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, imágenes, ambas o similares.
6. Ejemplos
Habiendo descrito ahora la presente divulgación en detalle, la divulgación se entenderá más claramente con referencia a los siguientes ejemplos, que simplemente pretenden ilustrar algunos aspectos y realizaciones de la divulgación, y no deben verse como limitantes de la alcance de la divulgación.
Ejemplo 1. Preparación de la composición
Se mezclaron 0,5 ml de una solución que contenía péptido de elastina a 10,6 mM (Grupo Proteo) con 2 ml de colágeno bovino tipo 2 1,5 mM y 0,5 ml de gluconato de calcio (PiSA® Farmaceutica) a una concentración de 14 M en un disolvente apropiado.
El péptido de elastina eran péptidos hidrolizados de la proteína elastina de longitud completa, con un peso molecular promedio de ~7000 Daltons. El peso molecular promedio se usó para calcular la concentración mencionada anteriormente.
Por naturaleza, el colágeno tipo 2 suele ser hidrófilo y no funciona en un armazón. Sin embargo, cuando se mezcla con el péptido de elastina y el catión divalente, se encontró sorprendentemente que el colágeno tipo II adquiere una naturaleza hidrófoba. Esta sorprendente hidrofobicidad hizo que la composición fuera apropiada para poblaciones con condrocitos y/o tejidos que contienen condrocitos.
Ejemplo 2. Preparación del armazón de colágeno
Además del colágeno hidrófobo tipo 2, el péptido de elastina y el gluconato de calcio, el armazón contiene un sellador de fibrina. Un ejemplo de la invención usó el sellador Beriplast® P disponible comercialmente. Beriplast® P es un sellador bicomponente en el que una jeringa contiene 2 ml de una solución de fibrinógeno y aprotinina y una segunda jeringa con una solución de cloruro de calcio y trombina. La composición se mezcló con la solución de trombina de la segunda jeringa. Además, se puede usar un sellador de fibrina que no incluya aprotinina. Omitir la aprotinina del sellador de fibrina puede mejorar la resistencia del armazón.
Ejemplo 3. Reemplazo del cartílago
El armazón formulado como se describe en el Ejemplo 2 se usó para una cirugía de reemplazo de cartílago. El cartílago dañado se localizó por medio de resonancia magnética CartiloGram. Se abrieron dos portales en la piel mediante una cirugía artroscópica ordinaria. Se observaron más imágenes del daño del cartílago después de la inserción de un trocar con una cámara a través de uno de los portales.
Se completó una sinovectomía, bursectomía o capsulotomía estándar inicial y el cartílago dañado, que es relativamente más blando que el cartílago normal, se extrajo mediante afeitadoras, pinzas de correctores dentales y/o dispositivos condrotómicos. La extracción del cartílago dañado se verificó mediante un lápiz óptico de gancho y el tacto. En algunos casos, también se usó radiofrecuencia térmica para definir el borde entre el cartílago normal y dañado.
Después de confirmar que el hueso tenía una superficie normal, el sellador de fibrina se mezcló con la composición como se describe en el Ejemplo 2 para formar el armazón de colágeno y se inyectó en la lesión. Se usó un lápiz óptico de gancho para facilitar que el armazón se adhiriera al hueso de forma regular. Durante la inyección del armazón, se detuvo el flujo de agua durante diez segundos. Después de dos minutos, se comprobó el comportamiento del armazón solidificado observando el movimiento articular.
El uso del material también se ensayó en un modelo porcino, como se muestra en las figuras 1A-1D. Se designó un sitio de implante (figura 1A, círculo discontinuo). Durante el implante del material descrito en el presente documento, el material se inyectó y permaneció cerca del sitio de implante (figura 1B). Después de la inyección, se usó un lápiz óptico de gancho para conformar al armazón alrededor del sitio de implante (figura 1C). Como se muestra en la figura 1D, el armazón se adhirió al hueso en el sitio de implante y formó una estructura de armazón regular.
Con fines comparativos, también se preparó y se ensayó en el modelo porcino (figuras 2A-2C) un armazón de control que contenía únicamente colágeno tipo II sin el péptido de elastina o el gluconato de calcio. Durante el implante, el armazón de control no permaneció cerca del sitio de implante y no pudo adherirse al hueso en todo el proceso (figura 2A y figura 2B). Como se muestra en la figura 2C, después de la inyección, sólo quedó una pequeña cantidad del armazón de control en el sitio de implante. Incluso esa pequeña cantidad no pudo adherirse eficazmente al hueso.
Las composiciones de armazón descritas en el presente documento se pueden implantar fácilmente usando técnicas e implementos ortoscópicos estándar. Contrariamente al armazón de control, las composiciones de armazón descritas en el presente documento produjeron un armazón que mostró características hidrófobas de tal manera que cuando se inyectó no se difundió fuera del sitio de implante. Además, la composición de armazón mostró una capacidad superior para adherirse al hueso en el sitio de implante y ofrecer un armazón más estable y duradero para la reparación del cartílago.
Claims (15)
1. Una composición que comprende:
colágeno tipo II;
un péptido de elastina; y
gluconato de calcio.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende de aproximadamente 1 x 10-6 a aproximadamente 10 x 10-6 moles de colágeno tipo II.
3. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende aproximadamente 3 x 10-6 moles de colágeno tipo II.
4. La composición de la reivindicación 1, en donde el péptido de elastina comprende una secuencia de aminoácidos de XGXXPG (SEQ ID NO: 1), en donde X es cualquier aminoácido.
5. La composición de la reivindicación 1, en donde el péptido de elastina comprende una secuencia de aminoácidos de VGVAPG (SEQ ID NO: 2).
6. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende de aproximadamente 1 x 10-6 a aproximadamente 10 x 10-6 moles de péptido de elastina.
7. La composición de la reivindicación 6, en donde la composición comprende aproximadamente 5 x 10-6 moles de péptido de elastina.
8. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende una relación molar de colágeno tipo II con respecto a péptido de elastina de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.
9. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 milimoles de gluconato de calcio.
10. La composición de la reivindicación 9, en donde la composición comprende aproximadamente 7 milimoles de gluconato de calcio.
11. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende una relación molar de colágeno tipo II con respecto a péptido de elastina con respecto a gluconato de calcio de aproximadamente 1:1:1000 a aproximadamente 1:5:4000.
12. Un armazón de colágeno que comprende:
la composición de la reivindicación 1 y
un sellador de fibrina.
13. Un método para fabricar un armazón de colágeno, que comprende:
preparar la composición de la reivindicación 1, y
mezclar la composición con un sellador de fibrina para producir un armazón de colágeno.
14. La composición de la reivindicación 1 para su uso en un método para el reemplazo de cartílago dañado en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método:
mezclar la composición de la reivindicación 1 con un sellador de fibrina para formar un armazón de colágeno; en donde el armazón de colágeno se va a inyectar al sujeto para reemplazar el cartílago dañado que se ha extraído del sujeto.
15. Un kit que comprende:
colágeno tipo II;
un péptido de elastina;
gluconato de calcio; y
un sellador de fibrina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962826819P | 2019-03-29 | 2019-03-29 | |
| PCT/US2020/025611 WO2020205686A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-03-29 | Cartilage replacement compositions and methods |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2964369T3 true ES2964369T3 (es) | 2024-04-05 |
Family
ID=72606638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20782265T Active ES2964369T3 (es) | 2019-03-29 | 2020-03-29 | Composiciones y métodos de reemplazo de cartílago |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11130799B2 (es) |
| EP (1) | EP3946264B1 (es) |
| JP (1) | JP7108145B2 (es) |
| KR (1) | KR20210146376A (es) |
| CN (1) | CN113631149B (es) |
| AU (1) | AU2020254576B2 (es) |
| BR (1) | BR112021019555A2 (es) |
| CA (1) | CA3134356C (es) |
| ES (1) | ES2964369T3 (es) |
| MX (1) | MX2021011881A (es) |
| WO (1) | WO2020205686A1 (es) |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2649982B1 (fr) * | 1989-07-20 | 1991-09-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Membrane biologique artificielle |
| US5416075A (en) | 1993-11-30 | 1995-05-16 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Biospecific emulsions |
| US5989244A (en) * | 1994-11-15 | 1999-11-23 | Gregory; Kenton W. | Method of use of a sheet of elastin or elastin-based material |
| CA2254350A1 (en) * | 1998-11-17 | 2000-05-17 | Hsc Research And Development Limited Partnership | Method for bioengineering cartilage |
| US20050186168A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-08-25 | Albin Eric L. | Skin remodeling and regenerative compositions containing elastin peptide ligands having the amino acid sequence (XGXXPG)n |
| US8206448B2 (en) | 2004-10-29 | 2012-06-26 | Spinal Restoration, Inc. | Injection of fibrin sealant using reconstituted components in spinal applications |
| US8419722B2 (en) * | 2004-10-29 | 2013-04-16 | Spinal Restoration, Inc. | Apparatus and method for injection of fibrin sealant in spinal applications |
| CN1739797A (zh) * | 2005-09-06 | 2006-03-01 | 易康富生物科技(南通)有限公司 | 一种补充胶原蛋白的复合配方 |
| WO2008102214A2 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Ghassemian Pour Bavandi, Madjid | Endodontic filling material |
| US20090054984A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Histogenics Corporation | Method For Use Of A Double-Structured Tissue Implant For Treatment Of Tissue Defects |
| WO2009017646A2 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Humacyte, Inc. | Compositions comprising human collagen and human elastin and methods for soft tissue augmentation |
| WO2010108237A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Orthocell Pty Ltd | Method of tissue repair |
| KR101401944B1 (ko) * | 2012-12-11 | 2014-05-30 | 세원셀론텍(주) | 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법 |
| JP6383732B2 (ja) | 2013-01-04 | 2018-08-29 | サーモディクス，インコーポレイティド | ビニルピロリドンポリマーおよび酸性ポリマーを含んでいる層を備えた、粒子が少ない潤滑性コーティング |
| EP2951193A4 (en) | 2013-02-01 | 2017-03-01 | Children's Medical Center Corporation | Collagen scaffolds |
| US20150125537A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-07 | Agency For Science, Technology And Research | Bone filler material and methods of use |
| US20150328373A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-19 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Additives To Increase Degradation Rate Of A Biodegradable Scaffolding And Methods Of Forming Same |
| JP6762936B2 (ja) | 2014-12-11 | 2020-09-30 | イーティーエッチ チューリッヒ | 軟骨修復のための移植片足場及びその製造方法 |
| US10022231B2 (en) | 2016-07-22 | 2018-07-17 | Cytex Therapeutics, Inc. | Articular cartilage repair |
-
2020
- 2020-03-29 WO PCT/US2020/025611 patent/WO2020205686A1/en unknown
- 2020-03-29 AU AU2020254576A patent/AU2020254576B2/en active Active
- 2020-03-29 BR BR112021019555A patent/BR112021019555A2/pt unknown
- 2020-03-29 EP EP20782265.1A patent/EP3946264B1/en active Active
- 2020-03-29 MX MX2021011881A patent/MX2021011881A/es unknown
- 2020-03-29 JP JP2021556376A patent/JP7108145B2/ja active Active
- 2020-03-29 CA CA3134356A patent/CA3134356C/en active Active
- 2020-03-29 CN CN202080023546.2A patent/CN113631149B/zh active Active
- 2020-03-29 ES ES20782265T patent/ES2964369T3/es active Active
- 2020-03-29 KR KR1020217035237A patent/KR20210146376A/ko unknown
- 2020-03-29 US US16/833,641 patent/US11130799B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-24 US US17/410,212 patent/US11618779B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022517872A (ja) | 2022-03-10 |
| KR20210146376A (ko) | 2021-12-03 |
| CN113631149A (zh) | 2021-11-09 |
| US20200308254A1 (en) | 2020-10-01 |
| MX2021011881A (es) | 2021-10-26 |
| JP7108145B2 (ja) | 2022-07-27 |
| US11130799B2 (en) | 2021-09-28 |
| US11618779B2 (en) | 2023-04-04 |
| CN113631149B (zh) | 2022-10-04 |
| EP3946264A1 (en) | 2022-02-09 |
| EP3946264B1 (en) | 2023-09-27 |
| CA3134356A1 (en) | 2020-10-08 |
| US20210388057A1 (en) | 2021-12-16 |
| AU2020254576B2 (en) | 2022-06-16 |
| WO2020205686A1 (en) | 2020-10-08 |
| EP3946264A4 (en) | 2022-06-01 |
| CA3134356C (en) | 2022-08-30 |
| BR112021019555A2 (pt) | 2021-11-30 |
| AU2020254576A1 (en) | 2021-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2321068T3 (es) | Matrices de suministro de farmacos para mejorar la curacion de heridas. | |
| JP5484047B2 (ja) | 回旋筋腱板傷害を処置するためのｐｄｇｆ−生体マトリックス組成物および方法 | |
| ES2267145T3 (es) | Composiciones para el tratamiento y reparacion de defectos en el cartilago usando una barrera funcional. | |
| JP5328153B2 (ja) | 骨折修復のための強化（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ）マトリックス | |
| ES2711528T3 (es) | Composición para reparar tejido de cartílago, procedimiento para producirlo y uso del mismo | |
| ES2908275T3 (es) | Composiciones en polvo para generar espumas de proteínas reticuladas y métodos de uso de las mismas | |
| BRPI0809383B1 (pt) | composição injetável para uso como um lúmen de tecido macio ou carga vazia | |
| JP2020089759A (ja) | 骨間隙を充填するための材料および方法 | |
| DK2491960T3 (en) | COMPOSITION FOR NON-LIFESTYLE REPAIR AND A PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF | |
| KR101252978B1 (ko) | 신규한 단백질 배합물 | |
| ES2515118T3 (es) | Materiales de relleno para huecos óseos y procedimientos de fabricación de los mismos | |
| US8575101B2 (en) | Supplemented matrices for the repair of bone fractures | |
| KR101206345B1 (ko) | 신규한 단백질 배합물 | |
| ES2964369T3 (es) | Composiciones y métodos de reemplazo de cartílago | |
| JP2001131086A (ja) | エンドセリンを含む結合組織修復促進組成物および該組成物の調製におけるエンドセリンの使用 | |
| US10016527B2 (en) | Materials and methods for repair of cartilage defects | |
| JP2001122799A (ja) | プレイオトロフィンを含む結合組織修復促進組成物および該組成物の調製におけるプレイオトロフィンの使用 | |
| CN101098717A (zh) | 用于修复骨折的补充的基质 |