KR20210146376A - 연골 대체 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
연골 대체를 위한 조성물 및 방법이 기재된다. 본원에 기재된 조성물을 포함하는 콜라겐 스캐폴드가 또한 기재된다.
Description
관련 출원에 관한 상호 참조
본 출원은 2019년 3월 29일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/826,819를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 연골 대체를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
배경
신체는 대부분의 손상된 조직을 치유하고 대체하기 위한 효율적인 과정을 갖지만, 관절 내의 조직은 종종 개체의 수명에 걸쳐 치유되지 못하고 분해된다. 건강한 개체에서, 골의 말단은 연골로 제조된 평활한 표면을 갖는다. 연골은 활액의 얇은 층에 의해 윤활되어 골이 서로에 대해 매끄럽게 미끄러지게 하지만 또한 조직 치유를 방지할 수 있다. 연골이 악화되거나 손상되면, 관절은 뻣뻣하고 고통스럽게 된다. 운동을 회복시키고 통증을 감소시키는 한 방법은 손상된 골을 통상적으로 코팅되거나 코팅되지 않은 금속 또는 플라스틱의 인공 이식물로 대체하는 관절 대체 수술을 통한 것이다. 임의의 주요 침습성 수술과 연관된 긴 회복 시간 및 위험에 더하여, 인공 이식물은 전위, 골절 및 부식에 의해 파쇄될 수 있으며, 이는 모두 결국 추가의 외과적 개입을 초래한다.
관절 대체에 대한 잠재적 대안은 계내에서 새로운 연골을 생성하기 위한 스캐폴드 또는 영향을 받은 관절내로 새로운 연골을 삽입하는 것을 통해 존재한다. 연골세포, 연골 세포는 시험관 내에서 재생될 수 있지만, 연골세포를 특정 위치에 놓고 증식을 보장하는 것은 도전과제이다. 또한, 연골세포를 관절에 주사하는 것은 연골이 단순한 세포 이상이라는 사실을 인식하지 못한다. 연골 조직은 주로 물, 콜라겐, 및 다른 세포외 매트릭스 물질을 포함한 비-세포성 물질로 구성되며, 이들 대부분은 연골세포에 의해 생성 및/또는 유지된다. 나노섬유, 히드로겔, 비드, 매시 및 마이크로구체를 비롯한 다양한 스캐폴드가 연골의 다른 성분을 모방하는 것으로 제안되었다. 그러나, 이들 스캐폴드를 형성하기 위한 인공 화합물의 사용은 그 자체의 임상 문제 및 유해 부작용을 제기한다. 또한, 현재 사용되는 스캐폴드의 대부분은 스캐폴드 또는 대체 연골을 골에 부착시키는 메카니즘을 다루지 않는다.
따라서, 효율적이고, 오래 지속되며, 최소한으로 침습성인 연골 대체를 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아있다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 개시내용은 콜라겐, 엘라스틴 펩티드, 및 2가 양이온을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 콜라겐 스캐폴드를 제공한다. 콜라겐 스캐폴드는 본원에 개시된 바와 같은 조성물 및 피브린 실란트를 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 본원에 기술된 콜라겐 스캐폴드의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서의 손상된 연골의 대체 방법을 제공한다. 방법은 대상체로부터 손상된 연골을 제거하고, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제조하고, 조성물을 피브린 실란트와 혼합하여 콜라겐 스캐폴드를 형성하고, 콜라겐 스캐폴드를 대상체에게 주사하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한 키트를 제공한다. 키트는 콜라겐, 엘라스틴 펩티드, 2가 양이온, 및 피브린 실란트를 포함한다.
본 개시내용의 다른 측면 및 실시양태는 하기 설명 및 도면에 비추어 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 지불시 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1a, 도 1b, 도 1c 및 도 1d는 본원에 기재된 콜라겐 스캐폴드 조성물의 이식을 나타내는 영상이다. 도 1a는 해시형 원형 영역에 의해 지정된 바와 같은 이식 부위를 나타낸다. 도 1b 및 도 1c는 본원에 기재된 콜라겐 스캐폴드 조성물의 이식 동안 찍은 영상을 나타낸다. 도 1d는 이식 후 골에 부착된 콜라겐 스캐폴드를 나타낸다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 엘라스틴 펩티드 또는 칼슘 글루코네이트 없이 유형 II 콜라겐을 포함하는 대조군 콜라겐 스캐폴드 조성물의 이식을 나타내는 영상이다. 도 2a 및 도 2b는 대조군 콜라겐 스캐폴드의 이식 동안 찍은 영상을 나타낸다. 도 2c는 이식 후 골에 부착된 대조군 콜라겐 스캐폴드의 결여를 나타낸다.
상세한 설명
본 개시내용은 연골 대체를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 조성물은 골에 부착하면서 연골세포 함유 조직을 혼입하고 영양화하는 능력을 갖는다. 조성물은 콜라겐, 엘라스틴 펩티드, 및 2가 양이온을 포함한다. 조성물은 피브린 실란트 또는 피브린 아교와 조합되어, 연골 교체 방법에서 사용하기 위한 콜라겐 스캐폴드를 형성할 수 있다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 문헌이 우선할 것이다. 바람직한 방법 및 물질이 하기에 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 개시된 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하도록 의도되며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도, 및 도면에 제시된 어떠한 구조도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에 필수적임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 용어 "구성하다", "포함하다", "갖는", "갖는다", "할 수 있다", "함유하다" 및 그의 변형은 추가의 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 연결 어구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수 형태 "한", "하나" 및 "그"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 본 개시내용은 또한, 명백하게 기재되든 아니든, 본원에 제시된 실시양태 또는 요소를 "포함하는", "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 다른 실시양태를 고려한다.
양과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다(예를 들어, 이는 적어도 특정한 양의 측정과 연관된 오차의 정도를 포함함). 수식어 "약"은 또한 두 종점의 절대값에 의해 정의되는 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 2 내지 약 4"는 또한 "2 내지 4"의 범위를 개시한다. 용어 "약"은 나타낸 수의 플러스 또는 마이너스 10 %를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 10 %"는 9 % 내지 11 %의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9-1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미, 예컨대 반올림은 문맥으로부터 명백할 수 있고, 따라서, 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다.
본원에서의 수치 범위의 언급을 위해, 동일한 정도의 정밀도를 갖는 그 사이의 각각의 개재 수가 명백하게 고려된다. 예를 들어, 6-9의 범위에 대해, 6 및 9에 더하여 숫자 7 및 8이 고려되고, 6.0-7.0의 범위에 대해, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명백하게 고려된다.
본원에 사용된 용어 "투여하는", "제공하는" 및 "도입하는"은 상호교환가능하게 사용되고, 조성물의 목적하는 부위로의 적어도 부분적인 국재화를 발생시키는 방법 또는 경로에 의한 대상체 내로의 본 개시내용의 조성물의 배치를 지칭한다. 조성물은 대상체 내의 원하는 위치로의 전달을 초래하는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 자연 발생 및 비-자연 합성 아미노산 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 코딩되는 것이다. 아미노산은 IUPAC-IUB 생화학적 명명 위원회에 의해 권장되는 그의 통상적으로 공지된 3-문자 기호 또는 1-문자 기호에 의해 본원에서 지칭될 수 있다. 아미노산은 측쇄 및 폴리펩티드 백본 부분을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "2가 양이온" 또는 "2가 양이온"은 2개의 양전하 상태를 갖는 화학 원소를 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, Ca2+는 칼슘의 2가 양이온이다.
본원에 사용된 단수 또는 복수 형태의 용어 "엘라스틴 펩티드"는 엘라스틴의 일부에 상응하거나, 그의 생물학적 등가물이거나, 그와 유사하거나, 또는 그와 실질적으로 상동성이지만 전장 엘라스틴은 아닌 펩티드 또는 아미노산 서열을 지칭한다. 용어 "엘라스틴 펩티드"는 엘라스틴 펩티드에 도달하는 공급원 또는 출발 물질 또는 방법에 관한 임의의 의미를 전달하려는 의미가 아니다.
본원에 사용된 "피브린 실란트" 또는 "피브린 접착제"는 지혈 또는 상처 치유를 위한 피브린 응괴를 생성하는데 사용되는 외과적 제제를 지칭한다. 실란트는 통상적으로 염화칼슘의 존재 하에 재구성되는 경우에 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시키고 3차원 겔을 생성하는 피브리노겐 및 트롬빈을 포함한다. 피브린 실란트 제제는 또한 아프로티닌, 피브로넥틴 및 플라스미노겐을 비롯한 추가의 성분을 포함할 수 있다. 피브린 실란트의 예는 CSL 베링(CSL Behring)으로부터의 베리플라스트(Beriplast)®P 실란트를 포함한다.
"펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산의 연결된 서열이다. 폴리펩티드는 천연, 합성, 또는 천연 및 합성의 변형 또는 조합일 수 있다. 도메인은 치밀한 단위를 형성하는 폴리펩티드 또는 단백질의 부분이고, 전형적으로 15 내지 350개 아미노산 길이이다.
"대상체" 또는 "환자"는 인간 또는 비-인간일 수 있고, 예를 들어 연구 목적을 위한 "모델 시스템", 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 마우스 모델로서 사용되는 것을 포함한 동물 스트레인 또는 종을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 환자는 성인 또는 소아(예를 들어, 아이)를 포함할 수 있다. 또한, 환자는 본원에서 고려되는 조성물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 살아있는 유기체, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 인간 또는 비-인간)을 의미할 수 있다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
2. 조성물
본 개시내용은 콜라겐, 엘라스틴 펩티드, 및 2가 양이온을 포함하는 조성물을 제공한다.
a. 콜라겐
조성물은 콜라겐을 포함할 수 있다. 콜라겐은 관련 기술분야에 공지된 다수의 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있다. 예를 들어, 콜라겐 단백질은 피부, 골, 건, 또는 인간 및 소를 비롯한 동물의 다른 조직 내의 결합 조직으로부터, 뿐만 아니라 어류 피부 및 비늘로부터 추출될 수 있다. 정제된 콜라겐은 멸균을 위해 추가로 처리될 수 있다. 대안적으로, 콜라겐은 널리 공지된 분자 생물학 기술을 사용하여 시험관내에서 생산될 수 있다. 콜라겐은 동물 및 어류에서 자연적으로 발견되는 아미노산 서열 또는 그의 변형된 아미노산 서열을 가질 수 있다.
콜라겐은 임의의 유형의 콜라겐일 수 있다. 콜라겐은 가용화된 콜라겐일 수 있다. 콜라겐은 원섬유 구조를 형성할 수 있다. 콜라겐은 유형 1, 유형 II, 유형 III, 유형 IV, 유형 V 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜라겐은 유형 II 콜라겐이다.
조성물은 약 1 x 10-6 내지 약 10 x 10-6 몰의 콜라겐을 포함할 수 있다. 조성물은 적어도 1 x 10-6 몰, 적어도 2 x 10-6 몰, 적어도 3 x 10-6 몰, 적어도 4 x 10-6 몰, 적어도 5 x 10-6 몰, 적어도 6 x 10-6 몰, 적어도 7 x 10-6 몰, 적어도 8 x 10-6 몰, 또는 적어도 9 x 10-6 몰의 콜라겐을 포함할 수 있다. 조성물은 10 x 10-6 몰 미만, 9 x 10-6 몰 미만, 8 x 10-6 몰 미만, 7 x 10-6 몰 미만, 6 x 10-6 몰 미만, 5 x 10-6 몰 미만, 4 x 10-6 몰 미만, 3 x 10-6 몰 미만, 또는 2 x 10-6 몰 미만의 콜라겐을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 조성물은 약 3 x 10-6 몰 콜라겐을 포함한다.
b. 엘라스틴 펩티드
조성물은 엘라스틴 펩티드를 포함할 수 있다. 엘라스틴은 당업계에 공지된 공급원으로부터 유래될 수 있다. 엘라스틴 펩티드는 효소적 소화 풀로부터 단리될 수 있다. 엘라스틴 펩티드는 펩티드 시퀀서로 합성될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 엘라스틴 펩티드의 분자량 또는 길이는 제한되지 않는다. 그러나, 엘라스틴 펩티드는 전장 엘라스틴을 포함하지 않는다.
엘라스틴 펩티드는 XGXXPG(서열식별번호(SEQ ID NO): 1)의 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 엘라스틴 펩티드는 VGVAPG(서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 포함한다.
조성물은 약 1 x 10-6 내지 약 10 x 10-6 몰의 엘라스틴 펩티드를 포함할 수 있다. 조성물은 적어도 1 x 10-6 몰, 적어도 2 x 10-6 몰, 적어도 3 x 10-6 몰, 적어도 4 x 10-6 몰, 적어도 5 x 10-6 몰, 적어도 6 x 10-6 몰, 적어도 7 x 10-6 몰, 적어도 8 x 10-6 몰, 또는 적어도 9 x 10-6 몰의 엘라스틴 펩티드를 포함할 수 있다. 조성물은 10 x 10-6 몰 미만, 9 x 10-6 몰 미만, 8 x 10-6 몰 미만, 7 x 10-6 몰 미만, 6 x 10-6 몰 미만, 5 x 10-6 몰 미만, 4 x 10-6 몰 미만, 3 x 10-6 몰 미만, 또는 2 x 10-6 몰 미만의 엘라스틴 펩티드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5 x 10-6 몰의 엘라스틴 펩티드를 포함한다.
조성물은 약 1:1 내지 약 1:5의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드의 몰비를 초래하는 임의의 절대량의 콜라겐 및 엘라스틴 펩티드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1:1.6의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드의 몰비를 포함한다.
c. 2가 양이온
조성물은 2가 양이온을 포함할 수 있다. 2가 양이온은 양성 2 전하를 갖는 임의의 양이온, 예를 들어 아연, 칼슘, 마그네슘, 망가니즈, 철 및 구리일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2가 양이온은 칼슘, 마그네슘, 또는 그의 조합이다.
2가 양이온은 2가 양이온의 유기 또는 무기 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2가 양이온은 유기 또는 무기 음이온과 연결되어 유기 또는 무기 염을 형성할 수 있다. 유기 또는 무기 염은 클로라이드 염, 카르보네이트 염, 글루코네이트 염, 포스페이트 염, 술페이트 염, 비카르보네이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염, 실리케이트 염, 피로포스페이트 염, 옥시드 염, 옥살레이트 염, 니트라이트 염, 니트레이트 염, 락테이트 염, 히드록시드 염, 글루코헵토네이트 염, 아스코르베이트 염, 또는 그의 조합 또는 수화물일 수 있다. 예시적 실시양태에서, 2가 양이온은 칼슘 글루코네이트이다.
조성물은 약 0.5 내지 약 10 밀리몰의 2가 양이온을 포함할 수 있다. 조성물은 적어도 0.5 밀리몰, 적어도 1 밀리몰, 적어도 2 밀리몰, 적어도 3 밀리몰, 적어도 4 밀리몰, 적어도 5 밀리몰, 적어도 6 밀리몰, 적어도 7 밀리몰, 적어도 8 밀리몰 또는 적어도 9 밀리몰의 2가 양이온을 포함할 수 있다. 조성물은 10 밀리몰 미만, 9 밀리몰 미만, 8 밀리몰 미만, 7 밀리몰 미만, 6 밀리몰 미만, 5 밀리몰 미만, 4 밀리몰 미만, 3 밀리몰 미만, 2 밀리몰 미만, 또는 1 밀리몰 미만의 2가 양이온을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 7 밀리몰의 2가 양이온을 포함한다.
조성물은 약 1:1:1000 내지 약 1:5:4000의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드 대 2가 양이온의 몰비를 초래하는 임의의 절대량의 콜라겐, 엘라스틴 펩티드 및 2가 양이온을 포함할 수 있다. 조성물은 약 1:1:2000, 약 1:1:3000, 약 1:1:4000, 약 1:2:1000, 약 1:2:2000, 약 1:2:3000, 약 1:2:4000, 약 1:3:1000, 약 1:3:2000, 약 1:3:3000, 약 1:3:4000, 약 1:4:1000, 약 1:4:2000, 약 1:4:3000, 약 1:4:4000, 약 1:5:1000, 약 1:5:2000, 또는 약 1:5:3000의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드 대 2가 양이온의 몰비를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1:1.6:2300의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드 대 2가 양이온의 몰비를 포함한다.
조성물은 용매를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용매는 물, 등장성 염수, 또는 완충제, 예를 들어 포스페이트, 트리스, HEPES, 또는 다른 생물학적으로 적합한 완충제를 포함한다.
조성물은 치료 목적을 위해 호르몬, 시토카인, 성장 인자, 응고 인자, 항-프로테아제 단백질(예를 들어, 알파1-항트립신), 혈관신생 단백질(예를 들어, 혈관 내피 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자), 항혈관신생 단백질(예를 들어, 엔도스타틴, 안지오스타틴), 및 혈액에 존재하는 다른 단백질, 골 형태발생 단백질(BMP), 골유도성 인자(IFO), 피브로넥틴(FN), 내피 세포 성장 인자(ECGF), 시멘트질 부착 추출물(CAE), 케탄세린, 인간 성장 호르몬(HGH), 동물 성장 호르몬, 표피 성장 인자(EGF), 인터류킨-1(IL-1), 인간 알파 트롬빈, 형질전환 성장 인자(TGF-베타), 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 및 치주 인대 화학주성 인자(PDLGF)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료 단백질을 혼입할 수 있다.
3. 콜라겐 스캐폴드
본 개시내용은 본원에 기재된 조성물 및 피브린 실란트를 포함하는 콜라겐 스캐폴드를 제공한다.
피브린 실란트는 관련 기술분야에 공지된 임의의 피브린 실란트일 수 있다. 전형적으로, 피브린 실란트는 피브리노겐 및 트롬빈을 포함하는 효소 반응에 의해 형성된다. 피브린 실란트는 2개의 공급 저장소, 또는 2개의 주사기가 피브리노겐 및 트롬빈을 투여까지 분리하여 유지하기 위해 사용되도록 다-구성요소 장치를 포함할 수 있다. 피브린 실란트는 단일-구성요소 장치를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제조하고 조성물을 피브린 실란트와 혼합하는 것을 포함하는, 콜라겐 스캐폴드를 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 조성물은 피브린 실란트의 전부 또는 일부와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 피브린 실란트를 위한 다-구성요소 장치가 사용되는 경우, 조성물은 투여 전에 피브리노겐 및 트롬빈 중 하나 또는 둘 다와 혼합될 수 있다.
콜라겐 스캐폴드는 연골 손상을 복구하는 것을 도울 수 있는 요소를 부가하기 위한 베이스로서 추가로 기능할 수 있다. 예를 들어, 이들 요소는 세포 구성요소, 예컨대 비제한적으로 전구 세포, 연골세포, 자가, 상동, 또는 이종 또는 비-세포 구성요소, 예컨대 엔도솜, 엑소솜, 액포, 또는 연골 병변의 복구에 유용한 임의의 다른 요소를 포함할 수 있다.
4. 사용 방법
본 개시내용은 또한 대상체에서 손상된 연골의 대체를 위한 방법을 제공한다. 방법은 대상체로부터 손상된 연골을 제거하고, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제조하고, 조성물을 피브린 실란트와 혼합하여 콜라겐 스캐폴드를 형성하고, 콜라겐 스캐폴드를 대상체 내로 주사하여 손상된 연골을 대체하는 것을 포함한다.
손상된 연골을 제거하는 것은 또한 대상체에서 손상된 연골을 찾아내고 확인하는 것을 포함한다. 이는, 예를 들어, 자기 공명 영상화로 수행될 수 있다. 연골은 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제거될 수 있다. 외과 의사는 손상된 연골의 크기 및 위치에 기초하여 사용하기에 가장 우수하고 가장 적용가능한 방법을 인식할 수 있다. 수술은 표준 활막절제술, 윤활낭절제술, 또는 피막절개술을 수반할 수 있다. 연골은 면도기, 바스켓 트위저(basket tweezer), 또는 연골절제 또는 다른 적합한 장치의 사용에 의해 제거될 수 있다.
기저 골이 정상 표면을 갖지 않는 경우, 연골 내의 골 형성, 내골증, 또는 골의 표면 상의 새로운 골, 외골증은 콜라겐 스캐폴드의 주사 전에 제거되어야 하고 골 매트릭스로 복구되어야 한다.
본원에 기재된 조성물을 피브린 실란트와 혼합하여 콜라겐 스캐폴드를 형성한 후, 콜라겐 스캐폴드는 손상된 연골이 제거된 영역 내로 주사된다. 주사는 물의 부재 하에 완료될 수 있다.
본원에 기재된 콜라겐 스캐폴드는 단독으로 또는 다른 3차원(3-D) 스캐폴드 또는 다른 전통적인 복구 장치 또는 기술과 조합하여 사용될 수 있다.
5. 키트
본 개시내용은 추가로
(a) 콜라겐;
(b) 엘라스틴 펩티드;
(c) 2가 양이온; 및
(d) 피브린 실란트
를 포함하는 키트를 제공한다:
일부 실시양태에서, 콜라겐, 엘라스틴 펩티드 및 2가 양이온은 공동-제제화된다. 일부 실시양태에서, 콜라겐, 엘라스틴 펩티드, 및 2가 양이온은 피브린 실란트와 공동-제제화된다. 일부 실시양태에서, 콜라겐, 엘라스틴 펩티드, 및 2가 양이온, 및 피브린 실란트는 공동-패키징된다.
키트는 또한 다른 구성요소와 공동-패키징, 공동-제제화 및/또는 공동-전달된 화합물 및/또는 생성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 제조업체, 의사 또는 병원은 상기 열거된 구성요소 및 환자에게 전달하기 위한 또 다른 구성요소를 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트는 개시된 방법과 관련하여 사용될 수 있다.
키트는 손상된 연골을 복구하는데 어떻게 키트가 사용될 수 있는지에 대한 정보, 지침서, 또는 둘 다를 추가로 포함할 수 있다. 정보 및 지침서는 단어, 그림, 둘 다 등의 형태일 수 있다.
6. 실시예
본원에 기재된 본 개시내용의 방법의 다른 적합한 변형 및 적합화는 용이하게 적용가능하고 인지가능하며, 본 개시내용의 범주 또는 본원에 개시된 측면 및 실시양태로부터 벗어나지 않으면서 적합한 등가물을 사용하여 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 이제 본 개시내용을 상세하게 기재하였지만, 본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 보다 명확하게 이해될 것이며, 이는 단지 본 개시내용의 일부 측면 및 실시양태를 예시하기 위한 것이고, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 언급된 모든 저널 참고문헌, 미국 특허, 및 공보의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1. 조성물의 제조
10.6 mM의 엘라스틴 펩티드(그루포 프로테오(Grupo Proteo))를 함유하는 용액 0.5 mL를 적절한 용매 중 소 제2형 콜라겐 1.5 mM 2 mL 및 칼슘 글루코네이트 (PiSA®파마슈티카(Farmaceutica)) 0.5 mL와 14 M 농도로 혼합하였다.
엘라스틴 펩티드는 ~7000 달톤의 평균 분자량을 갖는 전장 엘라스틴 단백질의 가수분해된 펩티드였다. 평균 분자량을 사용하여 상기 언급된 농도를 계산하였다.
사실상, 유형 2 콜라겐은 통상적으로 친수성이고, 스캐폴드에서 작용하지 못한다. 그러나, 엘라스틴 펩티드 및 2가 양이온과 혼합될 때, 놀랍게도 유형 II 콜라겐이 소수성 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 놀라운 소수성은 조성물을 연골세포 및/또는 연골세포 함유 조직을 갖는 집단에 적절하게 만들었다.
실시예 2: 콜라겐 스캐폴드의 제조
소수성 유형 2 콜라겐, 엘라스틴 펩티드 및 칼슘 글루코네이트 이외에, 스캐폴드는 피브린 실란트를 함유한다. 본 발명의 예는 상업적으로 입수가능한 베리플라스트(Beriplast)®P 실란트를 사용하였다. 베리플라스트®P는 하나의 주사기가 피브리노겐 및 아프로티닌의 용액 2 mL를 함유하고 제2 주사기가 염화칼슘 및 트롬빈의 용액을 갖는 2-구성요소 실란트이다. 조성물을 제2 주사기의 트롬빈 용액과 혼합하였다. 또한, 아프로티닌을 포함하지 않는 피브린 실란트가 사용될 수 있다. 피브린 실란트로부터 아프로티닌을 생략하는 것은 스캐폴드의 강도를 개선시킬 수 있다.
실시예 3. 연골 대체
실시예 2에 기재된 바와 같이 제제화된 스캐폴드를 연골 대체 수술에 사용하였다. 손상된 연골을 카르틸로그램(CartiloGram) 자기 공명 영상화에 의해 위치시켰다. 피부 내의 2개의 문맥을 통상의 관절경 수술에 의해 개방하였다. 문맥 중 하나를 통해 카메라로 투관침을 삽입한 후 연골 손상의 추가의 영상화가 관찰되었다.
초기 표준 활막절제술, 윤활낭절제술, 또는 피막절개술을 완료하고, 정상 연골보다 상대적으로 더 연성인 손상된 연골을 면도기, 바켓 트위저, 및/또는 연골절개 장치에 의해 제거하였다. 손상된 연골의 제거를 스타일러스 후크 및 터치에 의해 확인하였다. 일부 경우에, 열 무선 주파수를 또한 사용하여 정상 및 손상된 연골 사이의 가장자리를 규정하였다.
골이 정상 표면을 갖는지 확인한 후, 피브린 실란트를 실시예 2에 기재된 바와 같은 조성물과 혼합하여 콜라겐 스캐폴드를 형성하고 병변 내로 주사하였다. 후크 스타일러스를 사용하여 스캐폴드가 골에 규칙적인 형태로 달라붙도록 도왔다. 스캐폴드의 주사 동안, 물의 유동을 10초 동안 정지시켰다. 2분 후, 관절 이동을 관찰함으로써 고체화된 스캐폴드의 거동을 체크하였다.
물질의 사용을 또한 도 1a-1d에 나타낸 바와 같이 돼지 모델에서 시험하였다. 이식을 위한 부위를 지정하였다(도 1a, 점선 원). 본원에 기재된 물질의 이식 동안, 물질을 주입하고, 이식을 위한 부위 근처에서 유지하였다(도 1b). 주사 후, 후크 스타일러스를 사용하여 이식 부위 주위에 스캐폴드를 성형하였다(도 1c). 도 1d에 나타낸 바와 같이, 스캐폴드는 이식 부위에서 골에 부착되어 규칙적인 스캐폴드 구조를 형성하였다.
비교를 위해, 엘라스틴 펩티드 또는 칼슘 글루코네이트 없이 유형 II 콜라겐만을 함유하는 대조군 스캐폴드를 또한 제조하고, 돼지 모델에서 시험하였다(도 2a-2c). 이식 동안, 대조군 스캐폴드는 이식을 위한 부위 근처에 남아있지 않았고, 과정 전반에 걸쳐 골에 부착할 수 없었다(도 2a 및 도 2b). 도 2c에 나타낸 바와 같이, 주사 후, 소량의 대조군 스캐폴드만이 이식 부위에 남아있었다. 소량이라도 골에 효과적으로 부착될 수 없었다.
본원에 기재된 스캐폴드 조성물은 표준 정시경 기술 및 도구를 사용하여 용이하게 이식될 수 있다. 대조군 스캐폴드와 달리, 본원에 기재된 스캐폴드 조성물은 주사될 때 이식 부위로부터 확산되지 않도록 소수성 특징을 나타내는 스캐폴드를 생성하였다. 또한, 스캐폴드 조성물은 이식 부위에서 골에 부착하는 우수한 능력을 나타내었고, 연골 복구를 위한 보다 안정하고 보다 오래 지속되는 스캐폴드를 제공하였다.
완전성의 이유로, 본 발명의 다양한 측면은 하기 넘버링된 조항에 제시된다:
조항 1. 콜라겐, 엘라스틴 펩티드 및 2가 양이온을 포함하는 조성물.
조항 2. 콜라겐이 유형 2 콜라겐인, 조항 1의 조성물.
조항 3. 약 1 x 10-6 내지 약 10 x 10-6 몰의 콜라겐을 포함하는, 조항 1 또는 조항 2의 조성물.
조항 4. 약 3 x 10-6 몰의 콜라겐을 포함하는, 조항 1 내지 3 중 어느 하나의 조성물.
조항 5. 엘라스틴 펩티드가 XGXXPG(서열식별번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산인, 조항 1 내지 4 중 어느 하나의 조성물.
조항 6. 엘라스틴 펩티드가 VGVAPG(서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 조항 1 내지 5 중 어느 하나의 조성물.
조항 7. 약 1 x 10-6 내지 약 10 x 10-6 몰의 엘라스틴 펩티드를 포함하는, 조항 1 내지 6 중 어느 하나의 조성물.
조항 8. 약 5 x 10-6 몰의 엘라스틴 펩티드를 포함하는, 조항 1 내지 7 중 어느 하나의 조성물.
조항 9. 약 1:1 내지 약 1:5의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드의 몰비를 포함하는, 조항 1 내지 8 중 어느 하나의 조성물.
조항 10. 2가 양이온이 마그네슘 또는 칼슘인, 조항 1 내지 9 중 어느 하나의 조성물.
조항 11. 2가 양이온이 유기 또는 무기 염을 포함하는 것인, 조항 1 내지 10 중 어느 하나의 조성물.
조항 12. 유기 또는 무기 염이 클로라이드 염, 카르보네이트 염, 글루코네이트 염, 포스페이트 염, 술페이트 염, 비카르보네이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염, 실리케이트 염, 피로포스페이트 염, 옥시드 염, 옥살레이트 염, 니트라이트 염, 니트레이트 염, 락테이트 염, 히드록시드 염, 글루코헵토네이트 염, 아스코르베이트 염, 또는 그의 조합 또는 수화물인, 조항 1 내지 11 중 어느 하나의 조성물.
조항 13. 2가 양이온이 칼슘 글루코네이트인, 조항 1 내지 12 중 어느 하나의 조성물.
조항 14. 약 0.5 내지 약 10 밀리몰의 2가 양이온을 포함하는, 조항 1 내지 13 중 어느 하나의 조성물.
조항 15. 약 7 밀리몰의 2가 양이온을 포함하는, 조항 1 내지 14 중 어느 하나의 조성물.
조항 16. 약 1:1:1000 내지 약 1:5:4000의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드 대 2가 양이온의 몰비를 포함하는, 조항 1 내지 15 중 어느 하나의 조성물.
조항 17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물 및 피브린 실란트를 포함하는 콜라겐 스캐폴드.
조항 18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하고 조성물을 피브린 실란트와 혼합하는 것을 포함하는, 콜라겐 스캐폴드의 제조 방법.
조항 19. 손상된 연골을 대상체로부터 제거하는 단계; 조항 1 내지 조항 16 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 단계; 조성물을 피브린 실란트와 혼합하여 콜라겐 스캐폴드를 형성하는 단계; 및 콜라겐 스캐폴드를 대상체 내로 주사하여 손상된 연골을 대체하는 단계를 포함하는, 손상된 연골의 대체를 필요로 하는 대상체에서 손상된 연골을 대체하는 방법.
조항 20. 콜라겐; 엘라스틴 펩티드; 2가 양이온; 및 피브린 실란트를 포함하는 키트.
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1 5
Claims (20)
- 콜라겐, 엘라스틴 펩티드 및 2가 양이온을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 콜라겐이 유형 2 콜라겐인 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 1 x 10-6 내지 약 10 x 10-6 몰의 콜라겐을 포함하는 조성물.
- 제2항에 있어서, 약 3 x 10-6 몰의 콜라겐을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 엘라스틴 펩티드가 XGXXPG(서열식별번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산인 조성물.
- 제1항에 있어서, 엘라스틴 펩티드가 VGVAPG(서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 1 x 10-6 내지 약 10 x 10-6 몰의 엘라스틴 펩티드를 포함하는 조성물.
- 제7항에 있어서, 약 5 x 10-6 몰의 엘라스틴 펩티드를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 1:1 내지 약 1:5의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드의 몰비를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 2가 양이온이 마그네슘 또는 칼슘인 조성물.
- 제1항에 있어서, 2가 양이온이 유기 또는 무기 염을 포함하는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 유기 또는 무기 염이 클로라이드 염, 카르보네이트 염, 글루코네이트 염, 포스페이트 염, 술페이트 염, 비카르보네이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염, 실리케이트 염, 피로포스페이트 염, 옥시드 염, 옥살레이트 염, 니트라이트 염, 니트레이트 염, 락테이트 염, 히드록시드 염, 글루코헵토네이트 염, 아스코르베이트 염, 또는 그의 조합 또는 수화물인 조성물.
- 제12항에 있어서, 2가 양이온이 칼슘 글루코네이트인 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 0.5 내지 약 10 밀리몰의 2가 양이온을 포함하는 조성물.
- 제14항에 있어서, 약 7 밀리몰의 2가 양이온을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 1:1:1000 내지 약 1:5:4000의 콜라겐 대 엘라스틴 펩티드 대 2가 양이온의 몰비를 포함하는 조성물.
- 제1항의 조성물 및
피브린 실란트
를 포함하는 콜라겐 스캐폴드. - 제1항의 조성물을 제조하는 단계, 및
조성물을 피브린 실란트와 혼합하는 단계
를 포함하는 콜라겐 스캐폴드의 제조 방법. - 대상체로부터 손상된 연골을 제거하는 단계;
제1항의 조성물을 제조하는 단계;
조성물을 피브린 실란트와 혼합하여 콜라겐 스캐폴드를 형성하는 단계; 및
콜라겐 스캐폴드를 대상체에 주사하여 손상된 연골을 대체하는 단계
를 포함하는, 손상된 연골의 대체를 필요로 하는 대상체에서 손상된 연골을 대체하는 방법. - 콜라겐;
엘라스틴 펩티드;
2가 양이온; 및
피브린 실란트
를 포함하는 키트.
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