ES2710114T3 - Parche - Google Patents

Abstract

Un parche (1) cutáneo que comprende: un soporte (2) impermeable al agua, teniendo dicho soporte al menos una primera y una segunda parte, estando la primera parte desprovista de medios adhesivos y siendo capaz la misma de acumular y conservar cargas electrostáticas; una sustancia (5) biológicamente activa en polvo, estando unida dicha sustancia directamente a la primera parte del soporte a través de fuerzas coulombianas y/o de Van der Waals entre dicha sustancia biológicamente activa y el soporte; y un medio (3) para mantener el parche sobre la piel de un individuo mamífero, medio que cubre la segunda parte del soporte y forma un cierre hermético, formando de este modo una cámara entre dicho soporte y dicha piel, cámara que comprende dicha sustancia biológicamente activa; asegurando el volumen y la permeabilidad de la cámara la liberación de la sustancia biológicamente activa a través de la transpiración de la piel dentro de la cámara, caracterizado por que el soporte consiste en tereftalato de polietileno.

Description

DESCRIPCION

Parche

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere, en general, a la administracion o exposicion de una sustancia a un individuo utilizando un parche cutaneo, y a los usos del mismo. La invencion tambien se refiere a un aparato para examinar la sensibilidad de pacientes a un alergeno mediante la aplicacion del alergeno utilizando un parche cutaneo.

Antecedentes de la invencion

La alergia se diagnostica normalmente utilizando una batena de pruebas, siendo las mas frecuentes las pruebas cutaneas. Una alergia se puede diagnosticar examinando la reactividad de la piel en contacto con el alergeno. Por regla general, un resultado positivo se presenta como una reaccion cutanea inflamatoria local, que puede ser moderada en forma de eritema (primer elemento clmico de la reaccion inflamatoria), o en forma de una papula, que tambien indica la presencia de edema local (otro componente de la reaccion inflamatoria).

La reactividad de la piel tambien se puede producir en respuesta a un contacto con un alergeno que no sea un alergeno de contacto, como los alergenos respiratorios o alimentarios. Esta reactividad de la piel se explica por la circulacion constante de elementos inmunologicos en la sangre, que permite que los linfocitos sensibilizados por los alergenos, que han entrado en el organismo a traves de las vfas respiratorias o el tracto digestivo, se acumulen dentro de la piel.

Actualmente se conocen diversas pruebas cutaneas para detectar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a los alergenos de contacto y los alergenos respiratorios y alimentarios.

Entre estas, una prueba designada como la "Prueba de Puncion" es particularmente conocida. La Prueba de Puncion se puede emplear para todos los alergenos capaces de provocar una reaccion inmediata de la piel a los alergenos alimentarios o respiratorios. Durante esta prueba, sobre la piel se deposita una solucion que contiene el alergeno, y despues el alergeno se pone en contacto con los elementos inmunitarios por medio de un estilete o aguja, que se utiliza para perforar la parte superficial de la dermis que se encuentra junto a la solucion. La Prueba de Puncion se analiza media hora despues de poner el alergeno en contacto con la dermis. En otras palabras, y como ya se ha mencionado, esta prueba permite detectar una reaccion inmediata, que en general depende de la IgE, es decir, que utiliza una reactividad de inmunoglobulina de tipo E. El analisis se realiza comparando la reaccion en el sitio de prueba con un sitio de control positivo, tal como un area expuesta a una histamina, y un sitio de control negativo, tal como un area expuesta a solucion salina fisiologica o al disolvente utilizado para diluir los alergenos. Un inconveniente de la Prueba de Puncion consiste en que es dolorosa para el paciente debido a la perforacion de la dermis con el estilete o la aguja. Otro inconveniente de la Prueba de Puncion consiste en que solo es util para evaluar la reactividad inmediata. La realizacion de dicha prueba requiere la presencia de personal especializado para actuar con rapidez en caso de reaccion anafilactica. Esta es la razon por la que la Prueba de Puncion esta siendo rechazada gradualmente.

Al parecer, una serie de reacciones alergicas se producen de forma retardada o semirretardada, por ejemplo dentro de un penodo de varias horas a varios dfas. Ademas se ha observado que un simple contacto entre la piel y un alergeno puede provocar la aparicion de reacciones sistemicas. Por lo tanto, se plantea la hipotesis de que el alergeno se difunde a traves de la piel de tal modo que puede desencadenar reacciones inmediatas al igual que puede desencadenar reacciones retardadas.

Por consiguiente, se ha propuesto depositar un alergeno sobre un soporte configurado para mantenerlo en contacto con la piel durante un penodo prolongado con el fin de permitir que el alergeno pase a traves de la piel y, por lo tanto, provoque una reaccion cutanea. Se han desarrollado dos tipos principales de pruebas, que se conocen genericamente como "pruebas de parche".

Una primera prueba de parche se conoce con el nombre de FINN CHAMBERS® (una marca registrada de Epitest Ltd. de Tuusula, Finlandia). Comprende un soporte adhesivo al que estan unidas unas pequenas cupulas metalicas de aproximadamente un centimetro de diametro y de 2 a 3 milfmetros de profundidad. En estas cupulas se introduce una mezcla de alergenos diluidos depositada sobre una almohadilla de celulosa soportada dentro de la cupula. La mezcla se prepara de forma extemporanea a partir del producto nativo o de alergenos en suspension. La almohadilla de celulosa se coloca en la parte inferior de la cupula y la cupula se une a la piel del paciente. La prueba se analiza 48 horas despues, tras retirar el material, limpiar la piel y esperar un breve penodo de tiempo, aproximadamente media hora, para permitir que desaparezcan fenomenos locales espedficos asociados con la presion del borde de la cupula sobre la piel o con la presencia del adhesivo.

Cuando se usa FINN CHAMBERS®, una reaccion positiva combina eritema, edema y una erupcion macular en el punto de contacto, que se compara con cualquier reaccion causada por un control negativo (soporte de celulosa simplemente humedecido con agua). La interpretacion es generalmente facil, pero la reaccion no se puede cuantificar con precision. FINN CHAMBERS® se puede utilizar para probar numerosas categonas de alergenos, ya sean alergenos de contacto u otros. En particular, la mezcla de alergeno/celulosa preparada de forma extemporanea puede contener, por ejemplo, alimentos para buscar una alergia alimentaria, polen para buscar una alergia respiratoria o un tinte o un metal para buscar una alergia de contacto.

Si bien el metodo precedente permite utilizar alergenos de variedad infinita, tiene el inconveniente de ser diffcil de usar. Espedficamente, se pueden obtener resultados erroneos por ejemplo debido a:

• movimiento de la almohadilla de celulosa cuando se aplica la cupula;

• contaminacion de la mezcla alergenica, si esta presente en cantidades excesivas, con alergenos de cavidades cercanas;

• uso de una concentracion de alergeno demasiado baja para provocar una reaccion alergica; y/o

• falta de estandarizacion de los resultados de las pruebas debido a la variabilidad en la cantidad de alergeno empleado de una prueba a otra.

Ademas, si la prueba se utiliza para detectar varios alergenos, existe un riesgo de confusion durante la interpretacion, ya que los alergenos utilizados no se pueden localizar con precision en los soportes adhesivos. Ademas, este tipo de prueba requiere el uso de alergenos frescos o en suspension, que se han de solubilizar o dispersar en un disolvente de manera extemporanea, es decir, justo antes de aplicar la prueba a la piel.

Todos los factores anteriores hacen que los resultados obtenidos utilizando FINN CHAMBERS® sean aleatorios, a menos que sean empleados por personal altamente capacitado, lo que limita el uso de estos sistemas a centros especializados. En consecuencia, el uso rutinario de la prueba precedente es limitado, en especial con respecto a los consultorios medicos.

Un parche similar al parche FINN CHAMBERS® esta disponible bajo el nombre LEUKOTEST® (una marca registrada de Cambridge Biotech Corp. de Worcester, MA). Sin embargo, en este dispositivo, unas camaras de PVC estan incluidas en el soporte adhesivo y no estan unidas al soporte adhesivo. Las camaras contienen almohadillas de celulosa que no se pueden extraer, sino que permanecen unidas a la cupula. La prueba se prepara de forma extemporanea con alergenos listos para el uso frescos o en suspension. Es mas facil de usar que el FINN CHAMBERS®, pero tambien presenta muchos riesgos de errores de manejo. Se senalan las siguientes desventajas:

• la falta de control de la cantidad de alergeno introducido en cada camara;

• la falta de indicaciones referentes a la naturaleza de los alergenos utilizados en los soportes de plastico; y tambien

• la necesidad de disponer de los alergenos en una forma adecuada para su deposito en las almohadillas de celulosa.

Otro tipo de parche esta disponible bajo el nombre T.R.U.E. TEST® (una marca registrada de Mekos Laboratories de Hillerod, Dinamarca) y esta descrito en la patente de EE. UU. N° 4,836,217 de Fischer. El T.R.U.E. TEST® elimina la presencia de las cupulas metalicas, que se sustituyen por un gel en el que se incorporan los alergenos, aplicandose el gel directamente sobre una tira adhesiva. En el gel solo se pueden incorporar alergenos de contacto. Por lo tanto, si el alergeno es soluble en el disolvente contenido en el gel, el alergeno se puede incorporar directamente en el gel. Por otro lado, si el alergeno es insoluble, es necesario dispersarlo del modo mas homogeneo posible directamente en el gel. Los principales inconvenientes de este tipo de parche consisten en que se trata de un sustrato de gel que puede interactuar con el alergeno. Por lo tanto, no se puede garantizar que los alergenos se mantendran en su origen organico o estado reactogenico de origen.

En el documento US-A-2004/0047902 se describe otro parche cutaneo.

Mas particularmente aplicado al caso de los alergenos, sena deseable proporcionar un parche que permita probar todos los alergenos y, ademas, garantizar que los alergenos organicos se mantienen en su estado reactogenico. Tambien sena deseable proporcionar un parche listo para el uso, es decir, un parche que no requiera una preparacion extemporanea del alergeno antes de la aplicacion del parche a un paciente o individuo.

Ademas, sena deseable proporcionar un parche capaz de contener y administrar, en contacto con la piel, una cantidad predeterminada de sustancia biologicamente activa que sea constante de un parche a otro, asegurando asf que el tratamiento o la prueba son fiables y reproducibles.

Compendio de la invencion

La invencion se define en la reivindicacion 1.

En vista de lo anterior, un objeto de la presente invencion consiste en proporcionar un parche que permita exponer cualquier sustancia biologicamente activa en forma de polvo a la piel de un individuo mairnfero o administrarla a traves de la misma.

Otro objeto de la presente invencion consiste en proporcionar un parche que induzca la transpiracion y la humectacion de la piel en un area de prueba para mejorar el transporte transcutaneo de un ingrediente activo que se suministra sobre el parche.

Otro objeto de esta invencion consiste en proporcionar un parche listo para el uso, es decir, un parche que no requiera una preparacion extemporanea de la sustancia biologicamente activa antes de la aplicacion del parche a un paciente o individuo.

Un objeto mas de la presente invencion consiste en proporcionar un parche capaz de contener y administrar, en contacto con la piel, una cantidad predeterminada de una sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno) que sea constante de un parche a otro, asegurando asf que el tratamiento o la prueba es fiable y reproducible. Otro objeto de esta invencion consiste en proporcionar un parche que permita probar todos los alergenos y que ademas garantice sustancialmente que los alergenos organicos se mantienen en su estado reactogenico.

Este y otros objetos de la invencion se logran mediante la provision de un parche que comprende un soporte electrostatico al que esta unida una sustancia biologicamente activa (en polvo) directa o indirectamente a traves de fuerzas electrostaticas, formando dicho parche una camara cuando se aplica a la piel un individuo, lo que permite una liberacion de la sustancia biologicamente activa a traves de la humectacion.

En una realizacion particular, el parche comprende un soporte electrostatico que incluye una superficie que tiene una carga electrica y una sustancia biologicamente activa en polvo, estando la sustancia biologicamente activa en polvo adherida a una primera parte del soporte electrostatico por medio de fuerzas electrostaticas.

En una realizacion preferente, el parche comprende un adhesivo o cualquier otro medio adecuado para inmovilizar el parche sobre la piel, que normalmente cubre una segunda parte del soporte electrostatico.

En una realizacion particular, la invencion radica en un parche que comprende un soporte que tiene propiedades electrostaticas, cuya periferia esta revestida con un material adhesivo, estando toda o parte de la superficie no adhesiva del soporte directamente cubierta con al menos una sustancia o ingrediente biologicamente activo en forma de partfculas, y estando las partfculas adheridas a la superficie no adhesiva del soporte por medio de fuerzas electrostaticas.

Un objeto adicional de esta invencion radica en un metodo de fabricacion de un parche cutaneo, que consiste en: preparar un soporte electrostatico que tiene una superficie cargada electricamente;

preparar una sustancia activa en polvo; y

poner en contacto la sustancia activa en polvo con el soporte electrostatico para que la sustancia activa en polvo se acople al soporte electrostatico por medio de fuerzas electrostaticas.

Tal como se expondra mas abajo, la sustancia o ingrediente biologicamente activo puede ser cualquier sustancia para fines diagnosticos, terapeuticos, cosmeticos o preventivos (por ejemplo una vacuna), como un alergeno, un antfgeno, un farmaco, un polipeptido, etc. En una realizacion preferente, la sustancia biologicamente activa se selecciona entre un alergeno, un antfgeno y un polipeptido (o peptido) biologicamente activo. La sustancia puede estar disponible en forma de polvo o se puede transformar o tratar para convertirla en polvo (por ejemplo mediante liofilizacion, calentamiento y pulverizacion, micronizacion, etc.).

Independientemente de la sustancia biologicamente activa utilizada, el parche normalmente se prepara y/o se conserva al vado. Ademas, el parche puede tener una etiqueta, opuesta al soporte, que se puede despegar y que esta prevista para quitarla antes de aplicar el parche a la piel.

Otro objeto de esta invencion se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para examinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a un alergeno. La invencion tambien se refiere a un metodo para examinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a un alergeno, consistiendo dicho metodo en aplicar un parche tal como se describe mas arriba a la piel y detectar la presencia o ausencia de una reaccion cutanea.

Otro objeto de esta invencion tambien se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para inducir o estimular una respuesta inmunitaria a un antfgeno en un individuo. Mas particularmente, la invencion se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para la vacunacion epicutanea de un individuo contra un antfgeno. La invencion tambien se refiere a un metodo para inducir o estimular una respuesta inmunitaria a un antfgeno en un individuo, consistiendo dicho metodo en aplicar un parche tal como se describe mas arriba a la piel del individuo, durante un penodo de tiempo suficiente para permitir la penetracion del antigeno en la piel.

Otro objeto de esta invencion se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para administrar un farmaco a un individuo. Mas particularmente, la invencion se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para la administracion transcutanea de farmacos a un individuo. La invencion tambien se refiere a un metodo para administrar un farmaco a un individuo, consistiendo el metodo en aplicar un parche tal como se describe mas arriba a la piel durante un penodo de tiempo suficiente para permitir la administracion del farmaco a traves de la piel. El farmaco puede ser un farmaco sintetico o biologico, como un farmaco pequeno, una protema o un polipeptido (incluido un peptido). Dicho farmaco puede consistir en un anticuerpo, una hormona, una citoquina, un factor de crecimiento, etc.

La invencion permite el uso de cualquier sustancia biologicamente activa en forma de partfculas en estado puro o despues de transformacion, permitiendo asf la implicacion de toda la sustancia, sea cual sea su consistencia y forma en estado fresco. Ademas, el uso de alergenos en forma pura, nativa, entera o fraccionada, es decir, en su estado reactogenico de origen, y sin ninguna adicion de gel, disolvente o soporte, permite no solo disponer de un parche que no altera el alergeno, sino tambien de un parche que esta listo para el uso, aparte de la preparacion de la piel antes de su aplicacion. La invencion tambien es ventajosa porque no requiere ningun tratamiento de la piel, ni el uso de ningun dispositivo invasivo (agujas, corriente electrica, etc.).

Breve descripcion de los dibujos

Los anteriores y otros objetos y ventajas de la presente invencion seran evidentes despues de considerar la siguiente descripcion detallada, tomada en conjunto con los dibujos adjuntos, en los que los caracteres de referencia similares se refieren a partes completamente similares, y en los que:

La FIGURA 1 es una vista esquematica de una realizacion de un parche segun la presente invencion;

la FIGURA 2 es una vista en seccion transversal del parche de FIGURA 1;

la FIGURA 3 es una vista esquematica de una realizacion alternativa de un parche segun la presente invencion; la FIGURA 4 es una vista en seccion transversal del parche de FIGURA 3;

la FIGURA 5 es una vista esquematica de otra realizacion alternativa de un parche de la presente invencion;

la FIGURA 6 es una vista en seccion transversal del parche de FIGURA 5;

la FIGURA 7 es una vista lateral de un material de pelfcula utilizado para crear un soporte electrostatico de acuerdo con la presente invencion;

la FIGURA 8 es una vista esquematica que ilustra una etapa de un proceso para crear un soporte electrostatico de acuerdo con la presente invencion; la polaridad de las flechas tambien puede ser positiva;

la FIGURA 9 es una vista lateral de un soporte electrostatico de acuerdo con la presente invencion; E con una flecha designa el campo electrostatico. Alternativamente, el soporte puede comprender cargas negativas, estando el campo en la otra orientacion;

la FIGURA 10 es una vista en seccion transversal de un dispositivo de revestimiento mediante dispersion y recogida de polvo sobre el parche;

la FIGURA 11 muestra que un parche de esta invencion se puede utilizar para insensibilizar a un individuo humano frente a un alergeno.

Descripcion detallada de la invencion

Esta invencion se refiere a un parche para administrar o exponer una sustancia biologicamente activa a la epidermis o a traves de la misma. En particular, el parche se puede configurar para examinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a un alergeno, para la vacunacion epicutanea o para la administracion de farmacos. Tambien se proporcionan metodos para fabricar y utilizar el parche de la invencion para examinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a un alergeno, para vacunacion o para la administracion de farmacos.

Definiciones

Tal como se utilizan en esta memoria descriptiva, las expresiones "sustancia biologicamente activa" e "ingrediente activo" denotan una sustancia para fines diagnosticos, terapeuticos, cosmeticos o preventivos (por ejemplo una vacuna). La sustancia puede consistir en un alergeno, un antfgeno, un farmaco, un polipeptido, un acido nucleico, etc. En una realizacion preferente, la sustancia biologicamente activa se selecciona entre un alergeno, un antfgeno y un polipeptido (o peptido) biologicamente activo.

Tal como se explicara mas abajo, normalmente la sustancia esta "en polvo". Sin embargo, en una realizacion particular, la sustancia activa puede estar alternativamente en forma lfquida. En ese caso, el parche se reviste con un polvo neutro a traves de fuerzas electrostaticas, lo que permite que el soporte se una a la sustancia en forma lfquida.

La expresion "en polvo", cuando se usa en relacion con la sustancia o ingrediente activo, indica que la sustancia se encuentra en estado solido, normalmente en forma de partfculas, que pueden ser partfculas individuales o aglomeradas. El experto puede ajustar el tamano de las partfculas.

La sustancia puede estar disponible natural o comercialmente en forma de polvo, es decir, en forma de partfculas individuales, de modo que no requiere ningun tratamiento o transformacion particular, aparte de quizas reducir el tamano de las partfculas, si es necesario.

Alternativamente, la sustancia puede estar disponible en una forma solida mas o menos grande. En este caso puede ser preferible reducir primero la sustancia a partfculas individuales, opcionalmente despues una transformacion para asegurar su conservacion sin desnaturalizacion.

En otra alternativa, la sustancia natural puede estar en forma lfquida. En esta situacion, la sustancia se puede liofilizar para obtener una forma en polvo. La forma en polvo se puede obtener mediante tecnicas conocidas tales como, por ejemplo, liofilizacion (congelacion y sublimacion al vado) o calentamiento y pulverizacion, la eleccion de estas tecnicas, en particular el grado de micronizacion, se deja a la evaluacion de los expertos en la tecnica en funcion de las caractensticas fisicoqmmicas de la sustancia en cuestion.

Para asegurar la conservacion del parche en su envase, y en particular para evitar que el aire ambiente modifique la sustancia, normalmente las partfculas se someten a un tratamiento particular, como liofilizacion, pasteurizacion o ionizacion, y mas particularmente a cualquier tratamiento conocido por los expertos en la tecnica.

En el contexto de la presente invencion, la expresion "fuerza electrostatica" designa en general cualquier fuerza no covalente que implique cargas electricas. Mas espedficamente, este termino se refiere a dos tipos de fuerzas, que pueden actuar por separado o juntas:

- fuerzas coulombianas entre las cargas de espacio de la superficie y las partfculas ionizadas,

- fuerzas de Van der Waals entre las cargas de espacio de la superficie y las partfculas, siendo dichas fuerzas de tres tipos:

■ fuerzas de dipolos permanentes,

■ fuerzas de dipolos inducidos, y

■ fuerzas de London-Van der Waals.

La intensidad de la fuerza entre una superficie y una partfcula se puede aumentar o disminuir mediante la presencia de una pelfcula delgada de agua debido a la presencia de humedad. Por regla general, el parche se produce y se conserva en un lugar seco. La humedad debe ser suficientemente baja para permitir que el ingrediente activo se conserve. La tasa de humedad se puede regular para obtener las fuerzas de adhesion maximas.

Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones "soporte electrostatico" y "electreto" denotan cualquier soporte hecho de un material capaz de acumular cargas electrostaticas, por ejemplo, por frotamiento, calentamiento o ionizacion, y de conservar dichas cargas. El soporte electrostatico incluye normalmente una superficie con cargas de espacio, que pueden estar dispersadas uniformemente o no. Las cargas que aparecen en un lado o en el otro de la superficie del soporte pueden ser positivas o negativas, dependiendo del material que constituya dicho soporte y del metodo utilizado para crear las cargas. En todos los casos, las cargas positivas o negativas distribuidas sobre la superficie del soporte producen fuerzas de atraccion sobre materiales conductores o no conductores; en este caso concreto, sobre la sustancia en forma de partfculas individuales o aglomeradas. Las partfculas tambien pueden estar ionizadas, produciendo de este modo el mismo tipo de fuerzas de atraccion electrostaticas entre las partfculas y el soporte.

Parche

La invencion describe un nuevo parche y usos del mismo para administrar una sustancia a traves de la piel de un individuo marnffero o exponerla a la misma. Tal como se ha descrito mas arriba, la sustancia esta unida directa o indirectamente a una superficie del parche por medio de fuerzas electrostaticas.

En una realizacion particular, la invencion se refiere a un parche que comprende un soporte electrostatico al que esta unida una sustancia biologicamente activa (en polvo) directa o indirectamente a traves de fuerzas electrostaticas, formando dicho parche una camara cuando se aplica a la piel un individuo, lo que permite una liberacion de la sustancia biologicamente activa a traves de la humectacion.

En otra realizacion particular, la invencion se refiere a un parche cutaneo, que comprende:

un soporte electrostatico;

una sustancia biologicamente activa (en polvo) unida directa o indirectamente al menos a una parte de una superficie del soporte a traves de fuerzas electrostaticas; y

medios para mantener el parche sobre la piel de un individuo mairnfero, formando de este modo una camara que comprende dicha sustancia biologicamente activa.

En una realizacion particular, la sustancia biologicamente activa esta en polvo, tiene una carga electrica opuesta a la carga electrica del soporte electrostatico, o es electricamente neutra, y/o esta adherida directamente a la superficie del soporte a traves de fuerzas electrostaticas.

En otra realizacion particular, la sustancia biologicamente activa es lfquida y esta unida indirectamente a la superficie del soporte a traves de un hidrogel, que esta adherido a la superficie del soporte a traves de fuerzas electrostaticas. En otra realizacion particular, los medios para mantener el parche sobre la piel comprenden un adhesivo, que preferiblemente cubre una segunda parte del soporte electrostatico.

Una de las ventajas del parche de la presente invencion consiste en que permite la medicion precisa de la masa superficial de la sustancia biologicamente activa que se deposita y que es constante de un lote a otro, como una funcion:

• en primer lugar, de la eleccion del soporte y de su capacidad para almacenar cargas electricas sobre su superficie;

• del tipo de partfculas de sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno); y

• del flujo de partfculas durante la fase de deposito de la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno) sobre la superficie no adhesiva del soporte.

En la practica, como soporte se puede utilizar cualquier material siempre que tenga las cualidades electrostaticas requeridas. En particular, el soporte puede comprender vidrio o un polfmero seleccionado entre el grupo que comprende plasticos de celulosa (CA, CP), polietileno (PE), tereftalato de polietileno (PET), cloruros de polivinilo (PVC), polipropilenos, poliestirenos, policarbonatos, poliacnlicos, en particular poli(metacrilato de metilo) (PMMA), fluoropolfmeros (PTFE, por ejemplo), etc. Esta lista anterior no es limitativa en modo alguno. El vidrio es particularmente ventajoso cuando se desea un soporte hipoalergenico.

Por consiguiente, el soporte puede ser ngido o flexible, puede o no ser hidrofilo y puede o no ser traslucido, dependiendo del material que lo constituya. En el caso del vidrio, el soporte se puede hacer resistente a la rotura mediante la adhesion de una lamina de plastico al vidrio.

En una realizacion se elige un soporte transparente, haciendo asf posible, cuando sea apropiado, observar directamente el aspecto de una reaccion, sin tener que retirar necesariamente el parche.

Para perfeccionar aun mas la deteccion de una reaccion inflamatoria, el parche puede tener, en la superficie adhesiva o en la superficie no adhesiva, un dispositivo sensible a las reacciones fisicoqmmicas de la piel observadas durante una reaccion inflamatoria local inducida, por ejemplo, por una reaccion positiva a un alergeno. Se puede tratar de un indicador de color sensible a las variaciones locales en el pH, por ejemplo. En este caso es posible prever un sistema de lectura que facilite la interpretacion, independientemente de la reaccion local.

Para reactivar las fuerzas electrostaticas en la superficie del soporte y de este modo reforzar los enlaces de la sustancia biologicamente activa, en particular del alergeno, con el soporte justo antes de la aplicacion, la parte posterior del soporte se puede cubrir con una etiqueta que se puede despegar justo antes de la aplicacion. La etiqueta tambien permite almacenar la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno) en la oscuridad cuando el soporte es al menos parcialmente translucido.

Se pueden considerar varias configuraciones del parche. A este respecto, en una realizacion particular, la primera parte del soporte electrostatico a la que se adhiere la sustancia consiste en multiples tiras (sustancialmente paralelas, por ejemplo, lineales, circulares o elfpticas) y la segunda parte que comprende un medio para mantener el parche sobre la piel consiste en multiples tiras (sustancialmente paralelas, por ejemplo, lineales, circulares o elfpticas) interpuestas entre tiras adyacentes de la primera parte (vease, por ejemplo, la FIGURA 5). El soporte electrostatico en dicho parche puede ser, por ejemplo, rectangular.

En otra realizacion particular, la primera parte del soporte electrostatico es circular o elfptica y la segunda parte circunscribe la primera parte. Dicha segunda parte suele ser anular, y dicho soporte electrostatico suele tener forma de disco (vease, por ejemplo, FIGURA 3).

En la operacion, la administracion o exposicion a la piel de las sustancias biologicamente activas (por ejemplo moleculas alergenicas) esta asegurada por la transpiracion segregada por la piel dentro de la camara, es decir, el area delimitada, y al menos parcialmente ocluida, por el parche y que se carga con sustancias biologicamente activas en contacto con el mismo. Por consiguiente, la eficacia del parche, y por lo tanto su sensibilidad, esta muy condicionada por la creacion de una fase lfquida, en la que la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno) esta en solucion o en suspension, lo que promueve su paso a traves de los poros.

Preferiblemente, gracias al parche es posible (1) evitar la evaporacion de la transpiracion y (2) permitir la circulacion de la transpiracion. El primer objetivo se logra haciendo que el soporte sea impermeable al agua y utilizando un area adhesiva periferica que forme un cierre hermetico. De este modo, el parche delimita un espacio hermeticamente cerrado entre la piel y el soporte.

El segundo objetivo, es decir, permitir la circulacion de la transpiracion, se logra proporcionando una depresion hueca formada en el soporte en la region no revestida con material adhesivo. Esta depresion se obtiene mediante una conformacion en condiciones de calor o fno, y permite depositar la sustancia biologicamente activa (por ejemplo el alergeno) en el hueco, de modo que dicha sustancia biologicamente activa no ejerce presion sobre la piel y no altera la circulacion sangumea en el area en cuestion. La depresion tambien permite que la sustancia biologicamente activa (por ejemplo el alergeno) entre en contacto con la capa que se puede se puede despegar, que se retira antes de aplicar el parche a la piel. Ventajosamente, el area definida por el hueco se mantiene al vado.

El efecto del parche se puede acelerar o ralentizar alterando la configuracion del mismo. Por ejemplo, para modificar la cantidad de tiempo requerido para liberar la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno) del soporte se puede utilizar una reduccion o un aumento del volumen de la camara. Ademas, una reduccion o un aumento de la permeabilidad del soporte pueden modificar la velocidad a la que se produce la transpiracion, lo que tambien afecta a la velocidad a la que se libera la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno). Ademas, el tamano de las partfculas de la sustancia biologicamente activa se puede elegir de modo que proporcione un efecto deseado. En particular, para parches terapeuticos que requieren un transporte rapido de la sustancia activa es deseable un parche que tenga una camara lo mas pequena posible, de modo que la tasa de humedad sea suficientemente alta para provocar una rapida solubilizacion y transporte transcutaneo de la sustancia activa.

En otras palabras, la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno), mantenida de modo original y reversible sobre el soporte por medio de fuerzas electrostaticas, se libera por completo en la cavidad cuando la humedad aumenta y se mezcla con la transpiracion, que se segrega mas facilmente debido al aumento del calor local y a la hipervascularizacion resultante del mismo. Por lo tanto se facilita la penetracion de la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno) a traves de los poros de la piel, y la hipervascularizacion tambien permite la afluencia de elementos inmunologicamente competentes. La lectura, o analisis, de cualquier reaccion o tratamiento se puede llevar a cabo despues de haber retirado el soporte y de que haya transcurrido un tiempo suficiente para eliminar cualquier eritema inespedfico causado por el material adhesivo.

Para aumentar la eficacia, la sustancia en polvo se distribuye ventajosamente sobre toda la superficie del soporte, en una cantidad que depende de la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno) empleada. Como ya se ha mencionado, el parche de la presente invencion proporciona ventajosamente un dispositivo que tiene una cantidad predeterminada de sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno), administrada por completo, lo que hace posible estandarizar los parches. Por ejemplo, un parche puede comprender partfculas de sustancia distribuidas sobre el soporte en una cantidad de entre 0,001 y 1 g/cm2.

De acuerdo con una realizacion particular, el parche presenta, en la misma area, una mezcla de diversas sustancias biologicamente activas (por ejemplo alergenos).

La invencion tambien se refiere a un kit de parches que comprende multiples parches tal como se describen mas arriba, conteniendo cada parche del kit una cantidad graduada o constante de sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno), lo que permite aumentar o mantener las dosis durante el curso del tratamiento.

El uso de la sustancia biologicamente activa (por ejemplo un alergeno) en forma de partfculas unidas directamente al soporte, en estado seco, tiene muchas ventajas. En particular, permite evitar cualquier interaccion qmmica o cualquier reaccion que pueda perturbar la funcion, la inmunogenicidad o el proceso alergico, o distorsionar el diagnostico de los mismos, al poner unicamente las moleculas implicadas en contacto con la piel. Ademas, el uso de las partfculas permite conservar la sustancia en un envase adecuado, de modo que ya no es necesario llevar a cabo una preparacion extemporanea. Por ultimo, el contacto de las partfculas con la transpiracion exudada por la piel permite obtener una solucion muy concentrada que promueve la penetracion rapida de las moleculas a traves de la epidermis.

Tal como se describe mas arriba, la invencion tambien se puede utilizar ventajosamente con sustancias activas en forma lfquida. En esta situacion, el soporte electrostatico normalmente se reviste con un polvo neutro, tal como un polfmero hidrofilo, tambien llamado hidrogel, que permite que el soporte se una a la sustancia en forma lfquida. Los ejemplos de hidrogeles de este tipo incluyen polivinilpirrolidona, poliacrilato de Na, copolfmero de eter metil vimlico y anhudrido maleico. Al disponer un lfquido sobre la capa de polfmero hidrofilo, las partfculas de polfmero absorben el Ifquido y lo retienen, hinchandose rapidamente y constituyendo un compuesto humedecido. En cuanto el parche esta adherido a la piel, el compuesto esta en contacto estrecho con la parte de la piel situada debajo del reverso. Existen diversas ventajas en comparacion con una prueba de parche clasica, como Finn Chamber:

- es muy facil hacer una prueba de parche, ya que el parche esta completamente listo para el uso: el medico solo tiene que poner una gota de lfquido sobre el reverso y la gota se fija inmediatamente al parche, incluso si el parche esta boca abajo;

- la liberacion de la sustancia en la piel es excelente.

El parche se puede preparar de acuerdo con diversas metodologfas conocidas de por sf en la tecnica. A este respecto, en una realizacion particular, la invencion se refiere a un metodo de fabricacion de un parche cutaneo, que consiste en:

preparar un soporte electrostatico que tiene una superficie cargada electricamente;

preparar una sustancia activa en polvo, en donde dicha sustancia es electricamente neutra o tiene una carga electrica que es opuesta a la carga electrica del soporte electrostatico;

poner en contacto la sustancia activa en polvo con el soporte electrostatico para que la sustancia activa en polvo se acople con el soporte electrostatico por medio de fuerzas electrostaticas.

En una realizacion particular, la preparacion de un soporte electrostatico (electreto) consiste en:

seleccionar una pelfcula;

calentar la pelfcula;

aplicar un campo electrico a la pelfcula durante un penodo de tiempo predeterminado para cargar electricamente una superficie de la pelfcula;

enfriar la pelfcula para que la superficie cargada permanezca cargada; y

eliminar el campo electrico, transformando asf la pelfcula en un soporte electrostatico que tiene una superficie con carga electrica permanente.

De acuerdo con realizaciones espedficas del metodo, la pelfcula se calienta a aproximadamente 80 °C, y/o el campo electrico tiene un potencial de aproximadamente 10 kV; y/o el penodo de tiempo predeterminado es de aproximadamente 15 minutos; y/o el campo electrico se aplica mediante un efecto corona, creandose el efecto corona normalmente mediante multiples agujas cargadas electricamente separadas de la pelfcula.

En el metodo arriba indicado, la sustancia activa en polvo preferiblemente se pone en contacto con el soporte electrostatico mediante:

circulacion de la sustancia activa en polvo dentro de un recipiente; y

exposicion de al menos una parte de la superficie cargada del soporte electrostatico al polvo en circulacion.

Alternativamente, la sustancia activa en polvo se puede poner en contacto con el soporte electrostatico soplando la sustancia activa en polvo con aire comprimido hacia la superficie cargada del soporte electrostatico.

En otra variante, la sustancia activa en polvo se pone en contacto con el soporte electrostatico atrayendo la sustancia activa en polvo hacia la superficie cargada del soporte electrostatico utilizando un campo electrico.

Tal como se ha descrito mas arriba, la sustancia activa en polvo se puede preparar creando una forma solida de una sustancia activa mediante liofilizacion o calentamiento y pulverizacion; y

moliendo la forma solida para crear partfculas solidas con un tamano predeterminado.

Metodos para probar el estado de sensibilizacion de un individuo

La invencion tambien se refiere al uso del parche arriba descrito para examinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a un alergeno, que comprende la etapa consistente en aplicar el parche a la piel y luego, opcionalmente despues de retirarlo, detectar la presencia o ausencia de una reaccion cutanea.

En una realizacion ventajosa, el parche se utiliza para examinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a un alergeno alimentario contenido en los productos elegidos entre el grupo que comprende leche de vaca, huevo, trigo y cacahuete.

En otra realizacion, el parche se utiliza para examinar a un individuo sensible al alergeno contenido en el latex.

El parche de la invencion se puede utilizar para el diagnostico de alergia de contacto, poniendo un alergeno de contacto seleccionado en contacto con la piel, sin la adicion de gel, papel secante o disolvente.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la frase "alergeno de contacto" se refiere a cualquier alergeno capaz de provocar una reaccion en contacto directo con la piel, sin ninguna reaccion a cierta distancia, cuando dicho alergeno entra en contacto con el cuerpo de un individuo. Este tipo de alergeno se encuentra en un cierto numero de productos naturales o sinteticos que, cuando entran en contacto con la piel de un individuo, provocan una alergia de "contacto" que causa una reaccion cutanea local caracterizada por diversos fenomenos, como erupcion, picor, aparicion de vesmulas y eccema. Dichos alergenos son totalmente conocidos por los expertos en la tecnica y estan enumerados con precision en la bibliograffa, como en la Patente de EE.UU. N° 4,836,217. Por ejemplo, se conocen alergias de contacto producidas por metales, como el mquel contenido en las correas de los relojes o el cromo contenido en el cemento, alergias a perfumes y a la lanolina contenida en productos cosmeticos, alergias a sustancias activas, como neomicina, flavina contenida en determinados productos medicinales, etc.

La presente invencion no solo se refiere a alergias de contacto, sino tambien y especialmente a todas las reacciones alergicas que pueden manifestarse no exclusivamente por una reaccion de la piel al contacto con el alergeno, sino tambien por un cierto numero de smtomas que surgen a cierta distancia del sitio de contacto con el alergeno, por ejemplo, choque anafilactico, diarrea, sinusitis, asma, eccema generalizado, urticaria, etc. Esto es aplicable a las alergias a acaros, polenes, pelos de animales, diversos alimentos y varias sustancias de origen vegetal o animal. Existen muchos alergenos implicados; por lo tanto, por ejemplo los acaros, los polenes, los pelos o plumas de animales, etc., que a veces se denominan alergenos "respiratorios", son la causa de manifestaciones respiratorias de tipo rinitis o asma. Del mismo modo, los cacahuetes, los huevos, la leche y el trigo, que a veces se denominan alergenos "alimentarios", son la causa de patologfas digestivas, como la diarrea cronica en ninos, o de patologfas anafilacticas, como el choque anafilactico, en respuesta, por ejemplo, a la ingestion de cacahuetes. La alergia al latex tambien es totalmente conocida y conduce a smtomas de tipo anafilactico, lo que hace que el paciente corra un riesgo operatorio potencialmente grave. La mayona de estos alergenos estan descritos en la Patente Europea 107832.

Para el uso en la deteccion de la sensibilidad a los alergenos, resulta particularmente ventajoso utilizar un soporte transparente, lo que permite, cuando sea apropiado, observar directamente la aparicion de una reaccion, sin tener necesariamente que retirar el parche.

Ademas, tal como se ha descrito mas arriba, para perfeccionar aun mas la deteccion de la reaccion inflamatoria, el parche puede tener, sobre la superficie adhesiva o sobre la superficie no adhesiva, un dispositivo sensible a las reacciones fisicoqmmicas de la piel observadas durante la reaccion inflamatoria local inducida por una reaccion positiva. Se puede tratar de un indicador de color sensible a las variaciones locales en el pH, por ejemplo. En este caso, es posible prever un sistema de lectura que facilite la interpretacion, independientemente de la reaccion local. Ademas, en una realizacion ventajosa, el soporte tiene un dispositivo de marcado de alergenos que permite al usuario evitar errores de registro durante la aplicacion o la retirada del parche. El dispositivo de marcado puede comprender un marcado impreso en la parte posterior del soporte que deja un tatuaje temporal en la superficie de la piel cuando se retira el parche, o si no un disco autoadhesivo que se mantiene sobre la parte adhesiva del soporte y que se separa de esta cuando se retira el parche.

Para posibilitar la provocacion de la reaccion de la piel, las partmulas se distribuyen sobre el soporte en una cantidad que depende del alergeno empleado. Como ya se ha mencionado, el parche de la presente invencion proporciona ventajosamente un dispositivo que tiene una cantidad predeterminada de alergeno, administrado por completo, lo que hace posible estandarizar los parches. Por ejemplo, un parche para examinar alergias a la leche puede comprender partmulas de leche distribuidas sobre el soporte en una cantidad entre 0,001 y 1 g/cm2.

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, el alergeno se puede emplear en estado fresco. En una primera realizacion, el alergeno natural esta en forma de polvo, es decir, ya esta en forma de partmulas individuales, de modo que no necesariamente ha de ser transformado (por ejemplo, harina de trigo), aparte de quizas reducir el tamano de las partmulas del mismo.

En otra realizacion, el alergeno esta en una forma solida mas o menos grande. En este caso, primero es necesario reducir el alergeno a partmulas individuales, opcionalmente despues de transformacion para garantizar su conservacion sin desnaturalizacion. Este es el caso, por ejemplo, de los cacahuetes en el caso de una alergia alimentaria a los cacahuetes.

En una tercera realizacion, el alergeno natural esta en forma lfquida. Este es el caso, por ejemplo, de la leche, tambien implicada en algunas alergias alimentarias, que, en este caso, se debe liofilizar o secar al aire para obtener una forma en polvo. En algunos casos, sera necesario usar solo una de las fracciones purificadas del alergeno de prueba. Este es el caso, por ejemplo, de la fraccion protemica del huevo, de la albumina o de la leche de vaca, o incluso de las protemas solo de suero lacteo extrafdo de la leche de vaca.

La invencion tambien se refiere a un kit de parches que comprende multiples parches tal como se describen mas arriba, conteniendo cada parche del kit una cantidad constante o graduada de alergeno y/o alergenos diferentes. De hecho, el parche de la invencion es en particular capaz de examinar el estado de sensibilizacion con respecto a un alergeno dado, al igual que con respecto a varios alergenos a la vez. En este ultimo caso, el soporte presenta varias areas que tienen propiedades electrostaticas, ventajosamente en forma de huecos, cada una de ellas cubierta con un alergeno de prueba diferente, estando separada cada area electrostatica por un area no electrostatica.

De acuerdo con otra realizacion, el parche muestra, en la misma area, una mezcla de varios alergenos para examinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a una serie de alergenos dados. Esto puede resultar ventajoso, por ejemplo, para determinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a una serie de alergenos alimentarios. En el caso de la combinacion de varios alergenos, bien dispuestos sobre soportes electrostaticos independientes, bien mezclados sobre el mismo soporte, la eleccion de los alergenos depende de las listas de alergenos implicados en las patologfas mas comunes de acuerdo con los datos de la bibliograffa. Esta eleccion se realiza de modo que se formen combinaciones espedficas para cada contexto patologico en cada uno de los grupos de edad mas importantes. Ademas, estas listas de alergenos se pueden modificar en funcion de los habitos alimentarios y de las condiciones ambientales espedficas de los lugares en los que se distribuyen los parches. En ciertos casos, los alergenos se pueden elegir de alguna lista publicada por las autoridades sanitarias. Por lo tanto, un objeto de esta invencion se refiere a un metodo para examinar el estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a un alergeno, consistiendo el metodo en aplicar un parche tal como se describe mas arriba a la piel y detectar la presencia o ausencia de una reaccion cutanea.

Un objeto de esta invencion tambien se refiere a un metodo para detectar la respuesta de un individuo con respecto a un alergeno, consistiendo el metodo en aplicar un parche tal como se describe mas arriba a la piel y detectar la presencia o ausencia de una reaccion cutanea.

En una realizacion particular, la tecnologfa de parche E tambien se utiliza para probar el estado de sensibilizacion con respecto a un alergeno en forma lfquida. De hecho, muchos extractos de alergenos estan en solucion y se venden a los medicos en dicha forma. Para permitir el uso de estos extractos con un parche electrostatico de esta invencion, el soporte electrostatico del parche no se reviste directamente con el ingrediente activo, sino con un polvo neutro que preferiblemente consiste en un polfmero hidrofilo, tambien llamado hidrogel. El proceso de revestimiento de dicho polfmero es muy similar al de un ingrediente activo: las partfculas se muelen y se llevan al electreto con el fin de formar una capa de polvo regular y delgada sobre el mismo. Cuando se pone un lfquido sobre la capa de polfmero hidrofilo, las partfculas de polfmero absorben el lfquido y lo retienen, hinchandose rapidamente y constituyendo un compuesto humedecido. En cuanto el parche se adhiere a la piel, el compuesto esta en contacto estrecho con la parte de la piel situada debajo del reverso.

Metodos de vacunacion o insensibilizacion

Ademas de su uso para detectar la sensibilidad a un alergeno, el parche de la invencion tambien se puede utilizar para insensibilizar a un individuo frente a uno o mas antfgenos dados, o con fines de vacunacion. En este caso, el parche se aplica a la piel durante un penodo de tiempo determinado en funcion de la cantidad de alergeno que se ha de administrar. Se pueden utilizar parches que contienen cantidades crecientes o constantes de antfgenos. Por lo tanto, ventajosamente se puede prever una liberacion programada del antfgeno del parche.

Por consiguiente, otro objeto de esta invencion tambien se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para inducir o estimular o modular una respuesta inmunitaria a un antfgeno en un individuo, en particular una respuesta de anticuerpos, inmunidad celular o celulas reguladoras. La respuesta inmunitaria provocada podna tener el proposito de proteger a individuos contra un patogeno o una enfermedad como el cancer o la autoinmunidad. La respuesta inmunitaria provocada podna tener el proposito de tratar a individuos contra infecciones cronicas o una enfermedad como el cancer o la autoinmunidad.

Otro objeto de esta invencion se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para la vacunacion epicutanea de un individuo contra un antfgeno.

Otro objeto de esta invencion se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para la vacunacion epicutanea de un individuo contra un antfgeno formulado con un adyuvante.

Otro objeto de esta invencion se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para la administracion epicutanea de un compuesto inmunoestimulador (adyuvante) cerca del sitio de la inyeccion de vacuna subcutanea o intramuscular de un individuo contra un antfgeno.

La invencion tambien se refiere a un metodo para inducir o estimular una respuesta inmunitaria a un antfgeno en un individuo, consistiendo el metodo en aplicar un parche tal como se describe mas arriba a la piel del individuo durante un penodo de tiempo suficiente para administrar una cantidad eficaz de dicho antfgeno.

La invencion tambien se refiere a un metodo para insensibilizar a un individuo frente a uno o mas alergenos, consistiendo el metodo en aplicar un parche tal como se describe mas arriba a la piel del individuo durante un penodo de tiempo suficiente para administrar cantidades insensibilizadoras del alergeno.

La invencion tambien se refiere a un kit de parches que comprende multiples parches tal como se describen mas arriba, conteniendo cada parche del kit una cantidad graduada o constante de alergeno, lo que permite aumentar las dosis de alergeno durante el curso del tratamiento de insensibilizacion.

La inmunizacion transcutanea (TCI), aplicacion topica de la formulacion de la vacuna sobre la piel, proporciona acceso al sistema inmunitario de la piel, en el que predominan celulas presentadoras de antigenos densamente distribuidas y potentes (celulas de Langerhans (LC)), que pueden ser estimuladas para organizar respuestas inmunitarias fuertes y espedficas (Babiuk, Baca-Estrada et al. 2000, "Cutaneous vaccination: the skin as an immunologically active tissue and the challenge of antigen delivery." J Control Release 66 (2-3): 199-214.). En los ultimos anos se ha prestado mucha atencion al potencial de aprovechamiento de la piel con fines de vacunacion. El escepticismo inicial con respecto a la TCI y el descubrimiento de que las moleculas grandes en solucion simple podnan de hecho penetrar en la piel han llevado a diferentes laboratorios a abordar otras cuestiones, incluida la induccion de respuestas inmunitarias fuertes, el uso de adyuvantes, la induccion de respuestas inmunitarias sistemicas funcionales, la restriccion de tamano de los antfgenos, etc. (Glenn, Scharton-Kersten et al. 1999, "Advances in vaccine delivery: transcutaneous immunisation." Expert Opin Investig Drugs 8 (6): 797-805; Kaiserlian and Etchart 1999 "Epicutaneous and transcutaneous immunization using DNA or proteins." Eur J Dermatol 9 (3): 169-76; Partidos, Beignon et al. 2003, "Delivering vaccines into the skin without needles and syringes." Expert Rev Vaccines 2 (6): 753-61; "Immunity under the skin: potential application for topical delivery of vaccines." Vaccine 21 (7­ 8): 776-80.)

El aprovechamiento de los mecanismos de defensa inmunitarios normales con fines de inmunoproteccion o inmunomodulacion se puede lograr mediante la aplicacion de un parche cutaneo de esta invencion. En particular, la invencion muestra que un parche de esta invencion puede ser utilizado para TCI, induciendo asf respuestas inmunitarias sistemicas de anticuerpos en un individuo, y que estas respuestas pueden aprovechadas para estrategias de inmunizacion.

Para la TCI, con la presente invencion se puede utilizar o administrar cualquier antfgeno, como peptidos, protemas, acidos nucleicos, etc. Normalmente, el antfgeno es una protema, o un polipeptido o un peptido que comprende al menos un epftopo. El antfgeno puede ser cualquier antfgeno de origen natural, que se puede producir mediante metodologfas conocidas en la tecnica, tales como tecnologfas sinteticas o recombinantes. En una realizacion particular, el antfgeno comprende un peptido o una mezcla de distintos peptidos. Ademas se pueden utilizar formulaciones espedficas que comprenden adyuvantes y/o potenciadores de la hidratacion de la piel para dicha indicacion. La invencion se puede utilizar para inducir una respuesta inmunitaria contra diversos tipos de agentes, tales como virus, bacterias, hongos, parasitos, toxinas, autoantfgenos, tumores, etc.

Metodos de administracion de farmacos

El parche de la invencion tambien se puede utilizar para administrar una sustancia biologicamente activa a un individuo, por ejemplo con el fin de obtener una accion terapeutica (producto medicinal), dietetica, de diagnostico (por ejemplo, agente de contraste) o cosmetica.

De hecho, la invencion muestra que las moleculas expuestas a la superficie de la piel usando un parche de esta invencion pueden penetrar en la piel y difundirse dentro del organismo. Por consiguiente, el parche de esta invencion tambien se puede utilizar para administrar moleculas activas a traves de administracion transcutanea.

La invencion se puede utilizar para administrar cualquier tipo de molecula activa, como farmacos pequenos, protemas, polipeptidos, peptidos, acidos nucleicos, etc. En una realizacion particular, la invencion se utiliza para administrar polipeptidos (o peptidos) que tienen actividad biologica, como hormonas, factores de crecimiento, citoquinas, enzimas, factores de coagulacion, etc.

Por lo tanto, un objeto de esta invencion radica en un metodo para administrar una molecula biologicamente activa a un individuo, consistiendo el metodo en aplicar a la piel de un individuo un parche tal como se describe mas arriba que contiene dicha molecula, durante un penodo de tiempo suficiente para permitir la administracion. Tal como se utiliza en esta realizacion, el parche tiene preferiblemente una camara limitada, para aumentar la eficacia de la administracion.

Otro objeto de esta invencion tambien se refiere a la utilizacion de un parche tal como se describe mas arriba para administrar un farmaco a un individuo. Mas particularmente, la invencion se refiere al uso de un parche tal como se describe mas arriba para la administracion transcutanea de farmacos a un individuo. La invencion tambien se refiere a un metodo para administrar un farmaco a un individuo, consistiendo el metodo en aplicar un parche tal como se describe mas arriba a la piel.

Con referencia a la FIGURA 1 se describe una realizacion ilustrativa de un parche construido de acuerdo con los principios de la presente invencion. El parche 1 comprende un soporte 2 electrostatico hecho, por ejemplo, de polietileno, cuya periferia esta revestida con material adhesivo 3. La parte posterior del soporte 2 esta cubierta con una etiqueta 4, que se puede despegar. El alergeno 5 esta distribuido en forma pulverulenta o en polvo sobre un area no adhesiva 6 del soporte 2.

Con respecto a la FIGURA 2, el soporte 2 tiene una depresion 7 situada sobre la superficie no adhesiva a la que se adhieren partfculas individuales de alergeno 5. El parche 1 incluye una segunda etiqueta 8 que se puede despegar y que esta orientada hacia el soporte 2 y la etiqueta 4. La etiqueta 8 se retira antes de aplicar el parche al area en cuestion.

Con referencia a las FIGURAS 3 y 4 se describe una realizacion alternativa del parche de la presente invencion. El parche 1' incluye un soporte 2 electrostatico y un adhesivo 3' que esta distribuido en una parte periferica del soporte 2'. El soporte 2' es circular e incluye una depresion 7' circular formada en una parte central del soporte 2' por la ausencia de adhesivo 3', tal como se muestra en la FIGURA 4. El alergeno 5' en polvo esta distribuido sobre la superficie central no adhesiva 6' del soporte 2' y esta acoplado con la superficie no adhesiva 6' utilizando fuerzas electrostaticas, tal como se describira con mayor detalle mas abajo. Preferiblemente, el soporte 2' tiene un diametro de aproximadamente 12 mm y el adhesivo 3' esta formado en una capa delgada de tal modo que, cuando el parche 1' esta aplicado, el alergeno 5' esta sustancialmente en contacto con la piel. Esta realizacion circular puede ser especialmente util para la vacunacion o para administrar pequenas cantidades de un alergeno.

Con referencia ahora a las FIGURAS 5 y 6 se describe otra realizacion alternativa del parche de la presente invencion. De modo similar a las realizaciones anteriormente descritas, el parche 1'' incluye un soporte 2'' electrostatico, un adhesivo 3'' distribuido sobre una parte del soporte 2'', y alergeno 5'' distribuido sobre tiras de superficie no adhesiva 6'' del soporte 2''. De forma ilustrativa, el soporte 2'' es rectangular y el adhesivo 3'' esta distribuido en tiras paralelas que se extienden longitudinalmente a lo largo del soporte 2''. El alergeno 5'' esta distribuido sobre las tiras de superficie no adhesiva 6'' del soporte 2'', interpuestas entre las tiras de adhesivo 3''. Preferiblemente, las tiras de adhesivo 3'' son mas estrechas que las tiras de superficie no adhesiva 6''. Dicha configuracion puede ser particularmente adecuada para administrar grandes cantidades de alergeno 5''.

Con respecto a las FIGURAS 7-9 se describe un metodo para mejorar o crear fuerzas electrostaticas en un soporte electrostatico, como los soportes 2, 2' y 2''. En primer lugar se selecciona la pelfcula 10 polar o no polar, tal como una pelfcula de polietileno de 50 micrometros de espesor. La pelfcula 10 se dispone sobre una placa 12, que esta acoplada electricamente con toma de tierra 14. La placa 12 se calienta a aproximadamente 80 °C y la pelfcula 10 se expone despues a un campo electrico que tiene un potencial de aproximadamente 10 kV mediante agujas 16 electricas puntiagudas que estan separadas aproximadamente 10 mm de la pelfcula 10, tal como se muestra en FIGURA 8. La temperatura y la tension se aplican durante aproximadamente 15 minutos y despues se enfna la pelfcula 10, sin retirar la tension, transformando asf la pelfcula 10 en un soporte electrostatico adecuado para utilizarlo en la fabricacion del parche de la presente invencion.

La polaridad de las agujas 16 se elige en funcion de la polaridad natural de la sustancia activa deseada. Por ejemplo, la leche en polvo tiende a tener una carga positiva y la polaridad de las agujas 16 se elige para cargar negativamente la superficie de la pelfcula 10 que se expondra al polvo.

Cabe senalar que se puede interponer una rejilla entre las agujas 16 y la placa 12 para controlar la intensidad residual del campo electrico en la superficie de la pelfcula 10. Tambien se ha de senalar que el metodo puede incluir una etapa de enfriamiento rapido de la pelfcula 10 despues de aplicar el campo electrico y el calor. Se puede utilizar cualquier dispositivo de calentamiento y enfriamiento adecuado, como calentadores electricos y/o calentadores y dispositivos de enfriamiento a base de fluidos.

Con referencia a la FIGURA 10 se describe un metodo preferente para revestir un soporte electrostatico, tal como el soporte 2, con una sustancia activa en polvo, tal como el alergeno 5. El dispositivo 20 de revestimiento incluye un recipiente 22 que aloja una helice 24 giratoria. El recipiente 22 define una camara para contener el alergeno 5 en polvo durante el proceso de revestimiento. En la parte superior del recipiente 22 esta situada una abertura 25 circunscrita por una brida 26 de centrado, u otro dispositivo de soporte, que esta configurada para soportar y centrar un soporte electrostatico en la abertura 25 de modo que la superficie del soporte 2 electrostatico destinada a recibir el alergeno 5 este orientada hacia el interior del recipiente 22.

La helice 24 esta situada en la parte inferior del recipiente 22 y esta configurada para girar dentro del recipiente 22. La helice 24 se puede hacer girar por cualquier medio adecuado, como un motor electrico, de modo que su rotacion haga que el aire circule dentro del recipiente 22. El aire que circula dentro del recipiente 22 hace que el alergeno 5 en polvo, que esta triboionizado, circule dentro del recipiente 22 y entre en contacto con el soporte 2 electrostatico. En este contacto, el alergeno 5 se adhiere al soporte 2 electrostatico, revistiendo de este modo el soporte electrostatico con partfculas de polvo cargadas.

Se pueden utilizar metodos de revestimiento del soporte 2 electrostatico alternativos. Por ejemplo, el alergeno 5 en polvo se puede cargar, por ejemplo, mediante el uso de un efecto corona. Despues, el polvo cargado se puede acumular y el soporte 2 electrostatico se puede colocar en posicion adyacente al polvo acumulado. Finalmente, se puede crear un campo electrostatico con una carga opuesta a la del alergeno 5 en polvo detras del soporte 2 (es decir, el soporte 2 se interpone entre el polvo acumulado y la fuente del campo electrico). La carga opuesta del campo electrico en comparacion con la del polvo hace que el polvo se mueva hacia el campo electrico y choque contra el soporte 2.

Otro metodo alternativo para revestir el soporte 2 puede utilizar tecnicas de pintura industrial. En particular, el alergeno 5 en polvo se sopla, con aire comprimido, por delante de una aguja que tiene un potencial electrico de varios miles de voltios hacia el soporte 2. Cuando el alergeno 5 en polvo pasa por delante de la aguja, se carga mediante un efecto corona y se adhiere al soporte 2 con carga opuesta.

La cantidad de alergeno 5 en polvo que el soporte 2 mantiene electrostaticamente depende de varios factores, incluida la potencia de la carga electrostatica creada en el soporte 2. Esto depende a su vez de la distancia entre el soporte 2 y el alergeno 5, y disminuye rapidamente a medida que aumenta la distancia entre los dos. Como resultado de ello, las cargas mas potentes en el soporte 2 permiten que se cargue mas sustancia activa sobre el mismo. Ademas, el tamano y la forma de las partmulas de alergeno 5 en polvo influyen en la cantidad soportada. Como resultado de ello, es preferible que el proceso para crear alergeno 5 en polvo este estrechamente controlado para la repetibilidad en el proceso de revestimiento del soporte electrostatico 2.

Ejemplo 1: Sensibilidad a los alergenos

En este ejemplo, la eficacia de los parches de la invencion se compara con la eficacia de los parches del estado anterior de la tecnica de tipo FINN CHAMBERS®.

A 15 ninos se les aplica en la espalda un parche de la invencion. Estos ninos muestran signos que hacen sospechar una alergia a las protemas de la leche de vaca (CMA).

El parche tiene dos areas; una primera area superior que consiste en un soporte adhesivo sobre el que se deposita una tableta compuesta de leche desnatada en polvo sin ningun otro elemento asociado, que corresponde al parche de la invencion; consistiendo el area inferior en el soporte adhesivo sobre el que se deposita una cupula, cuyo fondo se llena con leche desnatada diluida absorbida sobre una almohadilla de celulosa del tipo FINN CHAMBERS®. La lectura de las pruebas se realiza 48 horas despues, tras retirar el adhesivo. La presencia de reaccion eritematosa o macular indica un resultado positivo.

Resultados

Quince (15) ninos de cinco (5) semanas a once (11) anos y tres (3) meses de edad se sometieron a pruebas de alergia a la leche de vaca utilizando un parche doble. La reaccion obtenida se evaluo 48 horas despues de la aplicacion del parche.

Todos los ninos mostraban signos clmicos que sugenan una posible alergia a las protemas de la leche de vaca RGO, resistente a los medios terapeuticos convencionales (9 casos), eccema (6 casos), vomitos (2 casos), dolor abdominal cronico (2 casos), diarrea cronica (3 casos), manifestaciones de dolor inexplicables (4 casos), sensacion general de malestar (1 caso).

Las dos pruebas dieron resultados positivos en tres (3) casos y negativos en diez (10) casos, FINN CHAMBERS dio un resultado positivo y el parche un resultado negativo en un (1) caso y, a la inversa, FINN CHAMBERS dio un resultado negativo y el parche un resultado positivo en un (1) caso.

Entre estos 15 ninos sospechosos de tener una alergia alimentaria a las protemas de la leche de vaca, el parche de la presente invencion demostro ser tan sensible como el metodo FINN CHAMBERS. En dos casos, los resultados demostraron ser contradictorios, no siendo posible distinguir los dos metodos.

Ejemplo 2: Inmunoterapia espedfica epicutanea

Este ejemplo tiene el objeto de ejemplificar un metodo para insensibilizar a individuos con alergias alimentarias mediante la aplicacion de parches terapeuticos de esta invencion. Un primer intento de insensibilizar a ninos por via epicutanea se llevo a cabo en 2 ninos con alergia a la leche de vaca, que se manifestaba por reacciones de tipo inmediato y un nivel elevado de IgE espedfica de la leche de vaca. Cada tres dfas, en la superficie de la piel se colocaron pruebas de parche epicutaneo que conteman 0,800 mg de leche en polvo, y la tolerancia a la leche se cuantifico durante procedimientos de provocacion estandarizados despues de uno y dos meses, lo que permite determinar con precision a que nivel acumulado de alimento reacciona el nino. Como se demuestra en la FIGURA 11, ambos casos mostraron una progresion de la cantidad de alimento tolerado, con un aumento de IgE espedfica de la leche de vaca (importante en un caso y moderado en el otro) al final del primer mes de tratamiento, lo que indica que utilizando un parche de la presente invencion se puede lograr la insensibilizacion con antfgeno.

Aunque mas arriba se describen realizaciones ilustrativas preferentes de la presente invencion, para un experto en la tecnica sera evidente que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin apartarse de la invencion. En las reivindicaciones adjuntas se pretende cubrir todos los cambios y modificaciones que entran dentro del alcance de la invencion.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un parche (1) cutaneo que comprende:

un soporte (2) impermeable al agua, teniendo dicho soporte al menos una primera y una segunda parte, estando la primera parte desprovista de medios adhesivos y siendo capaz la misma de acumular y conservar cargas electrostaticas;

una sustancia (5) biologicamente activa en polvo, estando unida dicha sustancia directamente a la primera parte del soporte a traves de fuerzas coulombianas y/o de Van der Waals entre dicha sustancia biologicamente activa y el soporte; y

un medio (3) para mantener el parche sobre la piel de un individuo mairnfero, medio que cubre la segunda parte del soporte y forma un cierre hermetico, formando de este modo una camara entre dicho soporte y dicha piel, camara que comprende dicha sustancia biologicamente activa; asegurando el volumen y la permeabilidad de la camara la liberacion de la sustancia biologicamente activa a traves de la transpiracion de la piel dentro de la camara, caracterizado por que el soporte consiste en tereftalato de polietileno.

2. El parche de la reivindicacion 1, en el que la sustancia biologicamente activa tiene una carga electrica opuesta a la carga electrica del soporte, o es electricamente neutra.

3. El parche de la reivindicacion 1, en el que el medio para mantener el parche sobre la piel comprende un adhesivo.

4. El parche cutaneo de la reivindicacion 1, en el que la primera parte del soporte a la que se adhiere la sustancia consiste en multiples tiras lineales, circulares o elfpticas y la segunda parte del soporte que comprende el adhesivo consiste en multiples tiras lineales, circulares o elfpticas interpuestas entre tiras adyacentes de la primera parte.

5. El parche cutaneo de la reivindicacion 4, en el que el soporte es rectangular.

6. El parche cutaneo de la reivindicacion 1, en el que la primera parte del soporte a la que se adhiere la sustancia es circular y la segunda parte del soporte que comprende el adhesivo circunscribe la primera parte.

7. El parche cutaneo de la reivindicacion 6, en el que la segunda parte es anular.

8. El parche cutaneo de la reivindicacion 7, en el que el soporte tiene forma de disco.

9. El parche cutaneo de la reivindicacion 1, que ademas comprende una etiqueta acoplada de forma separable con el adhesivo en un lado del adhesivo opuesto al soporte.

10. El parche cutaneo de la reivindicacion 1, en el que la sustancia activa se selecciona entre un alergeno, un antfgeno y un polipeptido biologicamente activo.

11. Un metodo de fabricacion de un parche (1) cutaneo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que consiste en:

preparar un soporte (2) que tiene una superficie cargada electricamente mediante un metodo que consiste en:

- seleccionar un soporte (2) capaz de acumular cargas electrostaticas, consistiendo dicho soporte en tereftalato de polietileno;

- calentar el soporte;

- aplicar un campo electrico al soporte durante un penodo de tiempo predeterminado para cargar electricamente una superficie del soporte;

- enfriar el soporte de tal modo que la superficie cargada permanece cargada; y

- retirar el campo electrico, transformando de este modo el soporte en un soporte que tiene una superficie cargada electricamente;

preparar una sustancia (5) activa en polvo, sustancia que es electricamente neutra o tiene una carga electrica; y poner en contacto la sustancia activa en polvo con el soporte electrostatico de tal modo que la sustancia activa en polvo se acopla con el soporte por medio de fuerzas coulombianas y/o de Van der Waals.

12. El metodo de la reivindicacion 11, en el que el campo electrico se aplica mediante un efecto corona.

13. El metodo de la reivindicacion 11, en el que la puesta en contacto de la sustancia activa en polvo con el soporte consiste en:

hacer circular la sustancia activa en polvo dentro de un recipiente; y

exponer al menos una parte de la superficie cargada del soporte al polvo en circulacion.

14. El metodo de la reivindicacion 11, en el que la puesta en contacto de la sustancia activa en polvo con el soporte consiste en soplar la sustancia activa en polvo hacia la superficie cargada del soporte con aire comprimido.

15. El metodo de la reivindicacion 11, en el que la puesta en contacto de la sustancia activa en polvo con el soporte consiste en atraer la sustancia activa en polvo hacia la superficie cargada del soporte utilizando un campo electrico.

16. El metodo de la reivindicacion 11, en el que la preparacion de la sustancia activa en polvo consiste en: crear una forma solida de una sustancia activa mediante liofilizacion o calentamiento y pulverizacion; y

moler la forma solida para crear partmulas solidas con un tamano predeterminado y controlado.

17. El parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un metodo de examen o prueba del estado de sensibilizacion de un individuo con respecto a un alergeno, que consiste en aplicar el parche a la piel del individuo, comprendiendo dicho parche dicho alergeno como sustancia biologicamente activa, y detectar la presencia o ausencia de una reaccion cutanea.

18. El parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un metodo de induccion o estimulacion de una respuesta inmunitaria a un antfgeno en un individuo, que consiste en aplicar el parche a la piel del individuo, comprendiendo dicho parche dicho antfgeno o un epftopo del mismo como sustancia biologicamente activa sin ningun adyuvante anadido, y consistiendo dicho antfgeno preferiblemente en un polipeptido o una protema.

19. El parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un metodo de administracion de un farmaco a un individuo, que consiste en aplicar un parche a la piel del individuo, comprendiendo dicho parche dicho farmaco como sustancia biologicamente activa.

20. El parche para uso de la reivindicacion 19, en el que el farmaco es un polipeptido o una protema.