KR101405332B1 - 패취 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 정전기적 특성을 갖는 지지체를 포함하는 패취를 제공하며, 상기 지지체의 경계는 점착성 재료로 피복되고, 상기 지지체의 비-점착성 표면의 전부 또는 일부가 정전기적 에너지로 상기 지지체의 비-점착성 영역에 부착된 입자 형태의 적어도 하나 이상의 생물학적 활성 물질로 덮여 있는 패취에 관한 것이다.
Description
관련출원과의 관계
본 발명은 “알레르겐과 관련된 객체의 민감성 상태를 탐지하기 위한 패취 및 이의 용도(Patch for Screening the Sensitization State of a Subject with Respect to an Allergen and Use Thereof)"라는 명칭으로 2003년 9월 10일자로 출원된 미국특허출원 제 10/659,566호의 일부계속출원(Continuation-in-part)이며, 상기 원출원은 2002. 3. 6일자로 출원되고 프랑스에서 2002. 9. 19일자로 국제공개 (WO 02/071950호)된 국제 출원(PCT/FR02/00804호)의 계속출원이며, 2001. 3. 31일자로 출원된 프랑스 출원번호 제 01.03382호에 대한 우선권을 주장한 출원이다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로, 피부용 패취(patch)를 이용한 객체(subject)로의 물질(substance)의 전달(delivery) 또는 노출(exposure) 및 이의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 피부용 패취를 이용한 알레르겐을 첨가함으로서 알레르겐에 대한 환자의 감작화 상태를 스크리닝하는 장치에 관한 것이다.
전형적으로, 알레르기 질환은 피부 시험법(skin test)이 가장 잘 알려진, 시험용 베터리(battery)를 사용하여 진단된다. 알레르기는 알레르겐(allergen)과의 접촉으로 발생되는 피부 반응성을 시험함으로서 진단될 수 있다. 일반적으로, 양성 결과는 국소성 염증 피부 반응 자체로 표시되고, 이는 홍반 형태(염증 반응의 최초 임상 요소), 또는 국소 부종 존재를 의미하는 구진(papula) 형태(상기 염증 반응의 또 다른 구성요소)이다.
또한, 피부 반응성은 호흡기성 또는 식품성 알레르겐과 같은 접촉성 알레르겐(contact allergen)과는 다른 기타 알레르겐과의 접촉 반응으로도 발생할 수 있다. 상기 피부 반응성은 혈액 내에 면역성 물질들을 일정하게 순환시키게 되고, 이 순환은 임파구들을 호흡기 계통 또는 소화기 계통 통로를 통하여 체내에 유입된 알레르겐에 의해 감작화시키고, 이를 피부 내에 축적시키게 된다.
최근에, 접촉성 알레르겐 및 호흡기성 및 식품 알레르겐들 모두에 대해 인체의 감작화 상태를 탐지하기 위한 몇가지 피부 시험법들이 공지되었다.
이 시험법 중에, “프리크 시험법(Prick Test)"라고 지칭되는 시험법이 특히 잘 알려져 있다. 상기 프리크 시험법은 식품 또는 호흡기성 알레르겐에 대한 즉각적인 피부 반응을 촉발할 수 있는 모든 알레르겐들에 적용될 수 있다. 이 시험법 중에 상기 알레르겐을 함유한 용액을 피부 상에 위치시킨 후에 상기 알레르겐을 탐침 또는 바늘 도구로 면역성 물질들과 접촉화를 시키는데, 이들은 상기 용액에 인접하여 위치한 진피 표면부를 천공하는데 이용된다. 상기 프리크 시험법은 알레르 겐이 진피와 접촉하게 한 30분 후에 분석된다. 환원하면, 이미 언급한 바와 같이, 상기 시험법은 일반적으로 IgE-의존적인, 즉, E-형 면역글로블린(immunoglobulin) 반응성을 이용하는 즉각성 반응을 탐지가능하게 한다. 상기 분석법은 히스타민에 노출된 부위와 같은 양성 대조군 부위 및 생리식염수 또는 상기 알레르겐을 희석시키는데 사용되는 용매로 노출된 부위와 같은 음성 대조군 부위를 시험 부위에서의 반응을 비교함으로서 수행된다. 상기 프리크 시험법의 결점은 진피의 탐침 또는 바늘을 이용한 천공으로 인하여 환자들에게 고통스럽다는 점이다. 상기 프리크 시험법의 또 다른 결점은 이 방법이 즉각성 반응성을 측정하는 데에만 유용하다는 점이다. 상기와 같은 시험법을 수행하는 것은 과민성 반응(anaphylactic reaction)인 경우에 신속하게 반응시키기 위하여 전문요원(specialized staff)의 존재가 요구된다. 이러한 결점이 프리크 시험법이 점차 배척되는 이유이다.
다수의 알레르기 반응은 예를 들어, 수시간 내지 수일 내에서 지연형 또는 반-지연형(semi-delayed)으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 게다가, 피부와 알레르겐 사이의 단순한 접촉이 전신성 반응의 증상을 유발할 수도 있음도 주목된다. 따라서, 상기 알레르겐은 지연형 반응을 촉발할 수 있는 바와 같이 즉각성 반응을 촉발시킬 수 있는 양상으로 피부에 분산된다고 추정된다.
따라서, 알레르겐이 피부를 통과하여 피부 반응의 촉발을 허용하기 위하여 알레르겐을 지연된 시간 동안 피부와의 접촉이 유지되도록 고안된 지지체상에 위치하도록 제안되어져 왔다. 시험법의 2가지 주요 형태가 “패취 시험법(patch tests)"이라 일반적으로 잘 알려져 개발되어 왔다.
최초의 패취 제제는 상품명 “FINN CHAMBER(핀란드 투수슬라(Tuusula)소재, 에피테스트사(Epitest Ltd.)의 등록상표명)으로 알려진 바 있다. 이는 깊이 2 내지 3mm 이고 직경 약 1 cm인 소혈 금속 배상체(cupule)들이 결합된 점착성 지지체를 포함한다. 이러한 배상체들은 상기 배상체내에 지탱된 셀룰로오스 패드(cellulose pad)상에 위치한 희석된 알레르겐 혼합물을 수용한다. 상기 혼합물들은 자연물 또는 현탁액 중에서 알레르겐을 분리하여 즉석에서 제조된다. 상기 셀룰로오스 패드는 상기 배상체 하단에 위치하고 상기 배상체는 환자 피부에 부착된다. 상기 시험법은 48시간 후, 상기 물질들을 제거하고 피부를 세척하고 잠깐동안, 상기 피부상에 상기 배상체가 말단의 압력 또는 접착제의 존재하에 수반되는 특정 국소 현상을 일으키고, 사라지는 약 30분간 분석되어진다.
상기 FINN CHAMBER를 사용시에, 양성 대조군은 접촉 부위상의 홍반, 부종 및 모반성 발진을 발생하고 이는 음성 대조군(물로 단순히 적신 셀룰로오스 지지체)에 의한 임의 반응과 비교된다. 상기 해석법은 일반적으로 용이하나 반응은 정확하게 정량화되지 않는다. 상기 FINN CHAMBER은 다양한 종류의 알레르겐이 알레르겐 또는 기타 물질과 접촉하는 지를 시험하는 데에 사용가능하다. 특히, 즉석에서 제조된 상기 알레르겐/셀룰로오스 혼합물은 예를 들어, 식품성 알레르기를 검색하기 위하여 식품을 포함하거나 호흡기성 알레르기를 검색하기 위하여 화분을 포함하거나 접촉성 알레르기를 검색하기 위하여 염료 또는 금속을 포함할 수 있다.
상기 방법이 무한한 다양성을 갖는 알레르겐을 사용가능하게 하지만, 사용상에는 난점을 갖는 결점을 갖고 있다. 특히, 예를 들어, 하기와 같은 요인들에 의하 여 잘못된 결과들이 초래될 수 있다:
- 상기 배상체를 적용시에 상기 셀룰로오스 패드의 이동;
- 만일 과량 존재시, 인접 구멍(neighboring cavities)에 있는 알레르겐에 의한 상기 알레르겐 혼합물의 오염;
- 알레르기 반응을 일으키기에 너무 낮은 알레르겐 농도의 사용; 및/또는
- 시험 기간 중에 적용된 알레르겐 양의 변수에 기인한 시험결과의 규격화 결여.
게다가, 상기 시험법이 몇 가지 알레르겐을 탐지하는데 사용된다면, 상기 사용된 알레르겐이 상기 점착성 지지체 상에 정확히 표적화될 수 없다는 사실에 기인하여 해석상에 혼돈을 유발할 위험성이 있다. 추가로, 이러한 형태의 시험법은 자연 상태(fresh) 자체, 또는 용액상이고 용매에 즉시, 즉, 피부에 적용시키기 직전에 용해 또는 분산되어야 하는 알레르겐을 사용함이 요구된다.
전술한 모든 인자들은 상기 FINN CHAMBER을 사용시에 고도로 숙련된 자의 고용이 필요하고 특수 연구소에서의 상기 시스템을 사용하는 데 한계가 있는 제약 조건을 만족하지 않으면 무작위한 시험결과를 초래하게 된다. 결론적으로, 통상적으로 전술한 시험법의 통상적인 사용은 제한되고, 특히, 병의원에만 그 사용이 제한된다.
상기 FINN CHAMBER패취와 유사한 패취로는 상품명 LEUKOTEST{미국 마이애미주 보르케스터(Worcester) 소재, 캐브리지 바이오텍사(Cambridge Biotech Corp.)의 등록상표명}가 시중 구입 가능한다. 그러나, 이 제품에서 PVC 챔버(chamber)가 점 착성 지지체 안에 들어 있고 상기 점착성 지지체에 결합되어 있지 않다. 상기 챔버들은 상기 배상체에 부착되어 있어 제거할 수 없는 셀룰로오스 패드를 포함하고 있다. 상기 시험법은 자연 상태 또는 현탁액 내에 현탁된 즉시-제조형 알레르겐으로 즉시 제조된다. 이 시험법은 FINN CHAMBER제품보다 사용이 보다 용이하나, 다수의 조작시 오차 위험성을 나타낸다.
주목할 단점들은 하기와 같다:
- 각 챔버에 유입시킬 알레르겐 양의 조절상의 난점;
- 상기 플라스틱 지지체 사용된 알레르겐의 성질에 관한 표시상의 난점; 및 또한
- 상기 알레르겐들이 셀룰로오스 패드상에 위치시키기에 적합한 형태로 있어야 함.
또 다른 형태의 패취로는 상품명 T.R.U.E. TEST{덴마크 힐러로드(Hillerod) 소재의 메코스 러보레이토리사(Mekos Laboratories)의 등록상표명}가 시중 구입 가능하며, 피셔(Fischer)에게 기재된 미국특허 제 4,836,217호에 개시되어 있다. 상기 T.R.U.E. TEST은 금속 배상체의 존재를 제거하여, 이를 겔(gel)로 대체하여, 상기 알레르겐이 점착성 스트립(adhesive strip) 상에 직접 적용되는, 겔에 삽입된다. 접촉성 알레르겐만이 상기 겔에 삽입될 수 있다. 따라서, 만일 상기 알레르겐이 겔 중에 포함된 용매에 가용된다면, 상기 알레르겐은 상기 겔에 직접 삽입될 것이다. 다른 한편, 상기 알레르겐이 비가용성이라면, 상기 겔에 가능한 균일하게 직접적으로 분산될 가능성이 있다. 이러한 종류의 패취제의 주요 단점은 겔 지질(gel substrate)이 상기 알레르겐과 반응할 수 있다는 점이다. 따라서, 상기 알레르겐이 유기성 기원(organic origin) 상태 또는 기원의 반응유발 상태(reactogenic state)로 유지된다는 보장이 없을 수 있다.
상기 알레르겐의 사례로 적용되는 보다 구체적인 예로서는, 모든 알레르겐을 시험할 수 있으며, 추가적으로 유기성 알레르겐들이 반응유발 상태를 유지하는 것이 확보 가능한 패취를 제공함이 바람직할 것이다.
또한, 즉시-사용형 패취(ready-to-use patch), 즉, 환자 또는 객체에게 상기 패취를 적용하기 전에 상기 알레르겐을 즉시 제조할 필요성이 없는 패취를 제공함이 바람직할 것이다.
또한, 피부 접촉시에, 패취 간의 일정한 양으로 인하여 치료법 또는 시험법이 신뢰성 및 재현성을 확보할 수 있도록 미리 결정된 양의 생물학적 활성 물질을 함유하고 운반이 가능하게 하는 패취를 제공함이 바람직할 것이다.
발명의 요약
전술한 바에 따라, 본 발명의 목적은 임의의 생물학적 활성 물질이 분말 형태로 포유동물 객체(subject)의 피부에 노출, 전달 또는 경유하는 것이 가능하게 하는 패취를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 패취 상에 공급되는 활성 성분의 경피 수송을 향상시키기 위하여 시험 부위에서 피부의 땀 분비 및 습윤화를 유도하는 패취를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가적인 목적은 즉시-사용형 패취(ready-to-use patch), 즉, 환자 또는 객체에게 상기 패취를 적용하기 전에 상기 생물학적 활성 물질을 즉시 제조할 필요성이 없는 패취를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가적인 목적은 피부 접촉시에, 패취 간의 일정한 양으로 인하여 치료법 또는 시험법이 신뢰성 및 재현성을 확보할 수 있도록 미리 결정된 양의 생물학적 활성 물질 (예를 들어, 알레르겐)을 함유하고 운반이 가능하게 하는 패취를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가적인 목적은 모든 알레르겐을 시험할 수 있으며, 추가적으로 유기성 알레르겐들이 반응유발 상태를 유지하는 것이 실질적으로 확보 가능한 패취를 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 목적은(분말화된) 생물학적 활성 물질이 정전기력을 통해 직접 또는 간접적으로 결합되는 정전기적 지지체(electrostatic support)를 포함하는 패취를 제공함으로서 완성되며, 상기 패취는 피부에 적용시에 챔버를 생성하여, 객체가 습윤화(moistening)를 통하여 생물학적 활성 물질을 분비하도록 하는 것이다.
본 발명의 특정한 구현예로서, 상기 패취는 전하를 갖는 표면을 포함하는 정전기적 지지체 및 분말화된 생물학적 활성 물질을 포함하며, 상기 분말화된 생물학적 활성 물질은 정전기력에 의해 정전기적 지지체의 1차 영역에 부착되는 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 패취는 전형적으로 상기 정전기적 지지체의 2차 영역을 덮는, 점착제 또는 피부에 상기 패취를 고정화시키기에 임의의 기타의 적절한 수단을 포함하는 것이다.
본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은 정전기적 특성을 갖는 지지체를 포함하는 패취를 제공하며, 상기 지지체의 경계(periphery)는 점착성 재료로 피복되고, 상기 지지체의 비-점착성 표면의 전부 또는 일부가 미립자 형태의 하나 이상의 생물학적 활성 물질 또는 성분으로 직접적으로 덮여 있으며, 상기 미립자는 정전기력으로 지지체의 상기 비-점착성 표면에 부착되는 것이다.
본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은 (1) 정전기적으로 전하를 갖는 표면을 갖는 정전기적 지지체를 제공하는 단계; (2) 분말화된 활성 물질을 제공하는 단계; 및 (3) 상기 분말화된 활성 물질이 정전기력으로 상기 정전기적 지지체에 결합이 되도록 상기 분말화된 활성 물질을 상기 정전기적 지지체에 접촉시키는 단계를 포함하는 피부용 패취를 제조하는 제조방법을 제공하는 것이다.
후술하는 바와 같이, 상기 생물학적 활성 물질 또는 성분은 알레르겐(allergen), 항원(antigen), 약물(drug), 폴리펩티드(polypeptide) 등과 같은, 진단학적(diagnostic), 치료학적(therapeutic), 미용학적(cosmetic) 또는 예방학적(preventive; 예를 들어, 백신) 목적의 임의의 물질일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 생물학적 활성 물질은 알레르겐(allergen), 항원(antigen), 또는 생물학적 활성 폴리펩티드(또는 펩티드)로부터 선택되는 것이다. 상기 물질은 분말 상태로 시중구입 가능하거나 분말 상태로 변형되거나 또는 처치된 것(예를 들어, 동결건조법, 가열 및 분사법, 미세분말화법(micronization) 등)일 수가 있다.
사용되는 생물학적 활성 물질과 상관없이, 상기 패취는 전형적으로 진공하에서 제조 및/또는 보관된다. 추가적으로 상기 패취는 지지체의 맞은 편에 상기 패취 가 피부에 적용 전에 제거할 의도로 벗겨질 수 있는 라벨(label)을 갖을 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 알레르겐에 대하여 객체의 감작화 상태(sensitization state)를 검색하기 위한, 상술한 바의 패취의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피부에 상술한 패취를 적용하는 단계, 및 피부 반응의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계를 포함한 알레르겐에 대하여 객체의 감작화 상태를 검색하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 객체에서의 항원에 대한 면역성 반응을 유도 또는 자극하기 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 항원에 대하여 객체의 피내 백신화(epicutaneous vaccination)를 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 피부로 항원의 투과를 허용하기에 충분한 시간 동안 객체의 피부에 상술한 패취를 적용함을 포함하는 객체의 항원에 대한 면역 반응을 유도 또는 자극하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 객체에 약물을 전달하기 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 특히 상세하게는, 본 발명은 객체에 경피성 약물 전달(transcutaneous drug delivery)을 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피부로 항원의 전달을 허용하기에 충분한 시간 동안 피부에 상술한 패취를 적용함을 포함하는, 객체에게 약물을 전달하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 약물은 소 약물(small drug), 단백질 또는 폴리펩티드(펩티드 포함)와 같은 합성(synthetic) 또는 생물학적 약물(biological drug)일 수 있다. 상기 약물(drug)은 항체(antibody), 호르몬(hormone), 시토카인(cytokine), 성장 인자(growth factor) 등일 수 있다.
본 발명은 순수 형태의 분말 형태 또는 자연 상태에서 그 응력 및 형태가 어떠하든지에 상관없이 모든 물질과 연관될 수 있도록 가능하게 하는 변형된 형태의 임의의 생물학적 활성 물질을 사용을 가능하게 한다. 게다가, 순수 형태(pure), 자연 상태(native), 전체 또는 분획된 형태, 즉, 기원의 반응 유발성 상태, 및 겔, 용매, 또는 지지체의 추가적인 첨가가 없는 알레르겐의 사용은 적용전의 피부 준비를 제외하고는, 상기 알레르겐을 변화시키지 않는 패취를 제공할 뿐만 아니라, 즉시-사용형 패취를 제공하는 것이 가능하게 한다. 본 발명은 또한 피부에 임의의 처치뿐 아니라 임의의 어떠한 침투성 장비(바늘, 전류 등)의 사용이 요구되지 않는다는 점에서 장점을 나타낸다.
본 발명은 진피에 또는 진피를 통해 생물학적 물질을 전달하거나 노출시키기 위한 패취에 관한 것이다. 특히. 상기 패취는 경피성 백신화 또는 약물 전달을 위하여 알레르겐에 대하여 객체의 감작화 상태를 검색하기 위해 고안될 수도 있다. 또한, 피내 백신화(epicutaneous vaccination) 또는 약물 전달을 위하여 알레르겐에 대하여 객체의 감작화 상태를 검색하기 위한 본 발명의 패취의 제조 및 사용방법도 제공한다.
정의 (Definition)
본 명세서에 사용되는 바와 같이, “생물학적 활성 물질(biologically active substance)” 및 “활성 성분(active ingredient)”로 정의되는 용어는 진단학적(diagnostic), 치료학적(therapeutic), 화장품학적(cosmetic) 또는 예방학적(preventive; 예를 들어, 백신) 용도를 위한 물질을 의미한다. 상기 물질은 알레르겐, 항원, 약물, 폴리펩티드, 핵산 등일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 생물학적 활성 물질은 알레르겐, 항원 또는 생물학적 활성 폴리펩티드(또는 펩티드)로부터 선택된다.
하기에 설명되는 바와 같이, 상기 물질은 전형적으로, “분말화된(powdered)"것이다. 그러나, 본 발명의 구체적인 구현예로서, 상기 활성 물질은 호환적으로 액체 상태(liquid form)일 수 있다. 이 경우에, 상기 패취는 정전기력을 통해 중성 분말을 피복하여 상기 지지체를 액체 상태 내의 상기 물질과 결합시키게 한다.
상기 활성 물질 또는 성분과 관련되어 사용되는 상기 용어 “분말화된(powdered)"는 상기 물질이 고체 상태, 전형적으로 입자(particle) 형태이며, 이는 개별화되거나(individualized) 또는 응집화된(agglomerated) 입자일 수 있다.상기 입자들의 크기는 당업자에 의하여 조절가능하다.
상기 물질들은 자연적으로 또는 상업적으로 분말 형태, 즉, 아마도 입자 크기를 줄이는 것과 같은 임의의 특별한 처치 또는 변형이 요구되지 않도록 개별화된 입자 형태로 입수할 수 있을 것이다.
상기 물질은 선택적으로 다소 거대 고체 형태로 입수할 수도 있다. 이 경우에, 가장 바람직하기로는, 상기 물질을 선택적으로 변성(denaturation)이 없이 보관을 담보하는 목적으로 수행하는 변형 공정 이후에, 개별화된 입자로 줄이는 것일 것이다.
본 발명의 추가적인 호환예로서, 상기 천연 물질(natural substance)은 액체 상태일 수 있다. 이러한 경우에, 상기 물질은 분말화된 형태를 얻기 위하여 동결건조될 수 있다. 상기 분말화된 형태는 공지된 기술, 예를 들어, 동결건조법(진공하에서 냉동 및 승화과정) 또는 가열 및 분사법(heating and spray)으로부터 획득가능하고, 이러한 기술의 선택, 특히, 미세분말화(micronization)의 정도는 고려되는 물질의 물리화학적 특성의 기능에 따라 당업자들의 판단 사항에 따라 수득할 수 있다.
포장시 상기 패취의 보존을 확보하고 특히, 순환하는 대기에 의한 상기 물질의 변형을 회피하기 위하여 상기 입자들은 전형적으로, 동결건조법(lyophilization), 저온살균법(pasteurization) 또는 이온화(ionization) 등과 같은 특수 처리 공정 및 보다 상세하게는, 당업계에 잘 알려진 임의 처리 공정을 수행한다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 “정전기 에너지(electrostatic force)"는 일반적으로 전하(electric charge)와 관련된 임의의 비-공유 에너지(non-covalent force)를 나타낸다. 상기 용어는 개별적으로 또는 함께 작용하는 두 종류의 힘, 즉, 상기 표면의 공간 전하 및 상기 이온화 입자간의 쿨롱 에너지(Coulombian forces), 상기 표면의 공간 전하 및 상기 이온화 입자간의 반 데르 발스 에너지(Van der Waals forces)(여기에서 상기 에너지는 영구 쌍극자 에너지(permanent dipole forces), 유도성 쌍극자 에너지 (induced dipoles forces) 및 런던-반 데르 발스 에너지(London-Van der Waals Forces)의 3종류의 에너지로 구성됨)을 의미한다.
표면 및 입자간의 에너지의 강도는 습기 존재하에 기인하여 얇은 수성 필름(thin water film)의 존재로 증강되거나 저하될 수 있다. 일반적으로, 상기 패취는 건조 장소에서 제조 및 보관된다. 상기 습기는 활성 성분이 보관되기에 적합할 정도로 낮아야 할 것이다. 상기 습기 비율(moisture rate)은 최대 점착력(maximum adhesion forces)을 획득하게 위하여 조절가능하다.
본원에서 사용된 바와 같이, “정전기적 지지체(electrostatic support)” 및 “일렉트레트(electret)”라는 표현은 예를 들어, 마찰(rubbing), 가열(heating) 또는 이온화(ionization)와 같은 정전기 전하를 축적할 수 있는 재료 및 이러한 전하를 보관하는 임의의 지지체를 의미한다. 상기 정전기적 지지체는 전형적으로, 균일하게 분산되거나 되지 않은, 공간 전하를 갖는 표면을 포함한다. 상기 지지체의 일면 또는 다른 한면에서 발생하는 전하는 상기 지지체를 구성하는 재료 및 상기 전하를 발생하는데 사용되는 방법에 따라 양전하 또는 음전하일 수 있다. 모든 경우에 있어서, 상기 지지체 표면에 걸쳐 퍼져 있는 상기 양전하 및 음전하는 유도성(conducting) 또는 비-유도성(non-conducting) 재료; 특정한 경우로서는, 개별화되거나 또는 응집화된 입자의 형태를 갖는 물질들에 대한 인력(forces of attraction)을 유발한다. 또한 상기 입자들은 이온화될 수 있고, 입자 및 지지체 간의 정전기적 인력과 동일한 형태를 유발한다.
패취(Patches)
본 발명은 포유동물 객체의 피부를 통하거나 향하여 물질을 전달 또는 운반하기 위한 신규 패취 및 이들의 용도를 개시한다. 상기한 바와 같이, 상기 물질은 정전기적 에너지를 통하여 상기 패취 표면에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다.
본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은(분말화된) 생물학적 활성 물질이 정전기적 에너지를 통해 결합되는 정전기적 지지체를 포함하는 패취에 관한 것으로서, 상기 패취는 피부에 적용시에 챔버를 생성하여, 객체가 습윤화(moistening)를 통하여 생물학적 활성 물질을 분비하도록 허용하는 것이다.
본 발명의 추가적으로 구체적인 구현예로서, 본 발명은 (1) 정전기적 지지체(electrostatic support); (2) 정전기적 에너지를 통해 상기 지지체 표면의 적어도 한 부위에 직접적으로 또는 간접적으로 결합하는(분말화된) 생물학적 활성 물질; 및 (3) 상기 생물학적 활성 물질을 포함하는 챔버를 생성하는, 포유동물 객체의 상기 피부상에 상기 패취를 지탱시키는 수단(means)을 포함하는 피부용 패취에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 구현예로서, 상기 생물학적 활성 물질은 분말화되며, 정전기적 지지체의 전기 전하와 상반된 전하 또는 전기적으로 중성 및/또는 정전기적 에너지를 통하여 상기 지지체 표면에 직접적으로 부착된다.
본 발명의 구체적인 구현예로서, 상기 생물학적 활성 물질은 액체이고, 정전기적 에너지를 통해 상기 지지체 표면에 부착된 하이드로겔(hydrogel)을 통하여 상기 지지체 표면에 간접적으로 결합되는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예로서, 상기 피부상에 상기 패취를 지탱하기 위한 상기 수단은 바람직하게는 상기 정전기적 지지체의 2차 영역을 덮는 점착제 (adhesive)를 포함하는 것이다.
본 발명의 상기 패취의 장점 중의 하나는, (1) 첫째로, 지지체의 선택 및 그 표면상의 전기 전하를 저장하는 능력을 갖는 기능; (2) 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐) 입자의 형태로서의 기능; (3) 지지체의 상기 비-고착성 표면상에 상기 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)을 고착시키는 동안에 입자의 유동성을 갖는 기능을 갖으며; 하나의 배치(batch)에서 다음 배치 간에 일정하게 고착되는, 상기 생물학적 활성 물질의 표면 중량의 정확한 계측이 가능하다는 점이다.
실제로, 임의의 재료들이 요구되는 정전기적 특성을 갖는다는 전제하에 모두 지지체로서 사용가능하다. 특히, 상기 지지체는 유리 또는 셀룰로오스 플라스틱(cellulose plastics; CA, CP), 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephtalate, PET), 폴리비닐 클로라이드(polyvinyl chlorides, PVCs), 폴리프로필렌(polypropylenes), 폴리스티렌(polystyrenes), 폴리카보네이트 (polycarbonates), 폴리아크릴릭(polyacrylics), 특히, 폴리(메틸 메타크릴레이트)(Poly (methyl methacrylate), PMMA), 플로오로폴리머(fluoropolymers; 예를 들어, PTFE) 등을 포함하는 군으로부터 선택된 중합체를 포함할 수 있다. 전술한 예들은 본 발명을 범위를 제한하고자 함이 아니다. 유리는 저알레르겐성 지지체(hypoallergenic support)가 요구될 때에 특히 바람직하다.
결론적으로, 상기 지지체는 구성 재료에 따라 고정되거나 유연할 수 있으며, 친수성일 수도 있거나 아닐 수 있으며, 투명할 수도 있거나 아닐 수 있다. 유리인 경우에, 상기 지지체는 상기 유리에 플라스틱 시트(sheet)을 결합함으로서 파손-저항성(break-resistant) 제품으로 제조될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예로서, 투명한 지지체가 선택되어 적합하다면, 상기 패취를 반드시 제거하지 않아도 반응의 양태를 직접적으로 관찰할 수 있도록 제조가능하다.
염증 반응의 탐지를 보다 정밀하게 하기 위하여, 상기 패취는 점착제 표면 또는 비-점착성 표면상에 예를 들어, 알레르겐과의 양성 반응에 의해 유도되는 국소 염증 반응 동안 주목되는 피부의 물리화학적 반응에 민감한 장치를 가질 수 있다. 예를 들어, pH상의 국소 변화에 민감한 유색 지시제(indicator)일 수 있다. 이러한 경우에, 상기 국소 반응에 별개로 해석을 용이하게 하는 판독계(reading system)를 포함시키는 것도 가능하다.
지지체 표면에서의 정전기적 에너지를 재활성화 시키고 적용 바로 전에 상기 지지체와 생물학적 활성 물질, 특히 알레르겐과의 결합을 강화시키기 위한 목적으로, 상기 지지체의 후면은 적용 직전에 벗겨낼 수 있는 라벨(label)로 덮을 수 있다. 상기 라벨은 또한 상기 지지체가 적어도 부분적으로 반투명인 경우에 음지에서 상기 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)을 저장할 수 있게 한다.
상기 패취의 다양한 구도도 고려가능하다. 이러한 측면에서, 본 발명의 구체적인 구현예로서, 상기 물질이 부착하는 상기 정전기적 지지체의 1차 영역은 다중의 스트립(strips)(실질적으로 평행한, 예를 들어, 직선형, 원형 또는 타원형)이고 피부상에 패취를 지탱하기 위한 수단을 포함하는 상기 2차 영역은 상기 1차 영역의 인접 스트립 간의 사이에 삽입된 다중의 스트립(strips)(실질적으로 평행한, 예를 들어, 직선형, 원형 또는 타원형)이다(도 5 참조). 상기 패취의 정전기적 지지체는 예를 들어 직사각형일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예로서, 상기 정전기적 지지체의 1차 영역은 원형 또는 타원형이고 상기 2차 영역은 상기 1차 영역의 둘레를 에워싸는 것이다. 이러한 2차 영역은 전형적으로 환상이고, 이러한 정전기적 지지체는 전형적으로 원반-형태인 것이다(예를 들어, 도 3참조).
작동시에, 패취 내에 저장 중인 상기 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐성 분자)의 피부로의 전달 또는 노출은 상기 챔버, 즉, 상기 패취에 의해 한계가 정해지고 적어도 부분적으로 폐색되고 생물학적 활성 물질이 부하되고 접촉할 영역 내에서 상기 피부에 의해 분비되는 발한 작용에 의해 확보된다. 따라서, 상기 패취의 유효성 및 이에 따른 그 감작화 상태는 상기 생물학적 물질(예를 들어, 알레르겐)이 용액 또는 현탁액 중에 있어, 상기 구멍(pore)을 통해 통과 속도가 촉진되는 액상을 제조함으로 크게 개선된다.
바람직하게는, 상기 패취는 (1) 발한 작용에 의한 증발을 방지하고 (2) 발한작용의 순환을 허용함이 가능케한다. 본 발명의 1차 목적은 수 지지체를 불침투성 있게 제조하고 밀폐시킨 조인트(joint)를 형성하는 주변 점착성 영역을 사용함으로서 완성된다. 이러한 방법으로서, 상기 패취는 피부 및 상기 지지체 간의 밀폐된 폐쇄 공간의 한계를 짓는다.
본 발명의 2차 목적, 즉, 발한 작용의 순환을 허용하는 목적은 점착성 재료로 피복되지 않은 영역에서 지지체에서 생성된 속빈 함몰지(depression)를 제공함으로서 완성된다. 상기 함몰지는 고열 또는 냉각 조건하에서 성형함으로서 제조되고, 상기 생물학적 활성 물질이 피부에 눌리지 않고 고려되는 영역에서의 혈액 순환을 변화시키지 않도록 속빈 구멍에 상기 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)을 비축가능하게 한다. 상기 함몰지는 상기 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)이 피부에 패취를 적용하기 전에 벗겨지고 제거되는 상기 층과의 접촉을 방지할 수 있게 한다. 바람직하기로는 상기 속빈 구멍으로 한정된 영역을 진공 상태하에 유지시키는 것이다.
상기 패취의 효과는 패취의 구조를 변경함으로서 촉진시키거나 저감시킬 수가 있다. 예를 들어, 상기 챔버 용량을 줄이거나 늘리는 것은 상기 지지체로부터 상기 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)을 분비하는데 요구되는 시간의 양을 변경시킴으로서 가능하다. 추가적으로, 상기 지지체의 투과성을 증감시키는 것은 발한 작용이 발생하는 속도를 변경시키거나 상기 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)이 분비되는 속도에 또한 영향을 미칠 수 있다. 게다가, 상기 생물학적 활성 물질의 입자 크기는 원하는 효과를 제공하기 위하여 선택가능하다. 특히. 상기 활성 물질의 신속한 운송이 요구되는 치료용 패취를 위해서는, 상기 활성 물질이의 신속한 용해 및 경피성 수송을 촉발시키기에 충분히 높은 습기 비율(moisture rate)을 얻기 위하여 가능한 작은 챔버를 갖는 패취가 요구된다.
환원하면, 정전기적 에너지에 의한 상기 지지체 상에서 원래대로 및 가역적으로 지탱되는 상기 생물학적 활성 물질 (예를 들어, 알레르겐)은 습기가 증가되고 발한물과 혼합시에 구멍 (cavity)을 통해 전체적으로 분비되고, 이는 후속되는 국소 열 상승 및 이에 따른 과잉-혈관형성 (hyper-vascularization)으로 인하여 보다 용이하게 분비된다. 따라서, 피부의 구멍 (pore)을 통한 상기 생물학적 활성 물질 (예를 들어, 알레르겐)의 침투가 촉진되고 또한 상기 과잉-혈관형성도 면역학적으로 상응하는 인자들의 유입을 허용하게 한다. 임의의 반응 또는 치료법의 해석 또는 분석은 상기 지지체가 분리되고, 상기 점착성 재료에 기인한 임의의 비-특이적 홍반 현상(non-specific erythema)을 제거하기 위하여 충분한 시간이 경과한 후에 수행가능하다.
상기 효능을 증강시키기 위하여, 상기 분말화된 물질은 적용된 상기 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)에 좌우되는 양으로 상기 지지체 전 표면에 걸쳐 유리하게 분포시킴이 바람직하다. 이미 언급된 바와 같이, 유리하게는 본 발명의 상기 패취는 전체적으로 운반된 미리 결정된 양의 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)을 갖는 장치를 제공하며, 이는 상기 패취를 규격화할 수 있게 한다. 예를 들어, 패취는 0.001 및 1 g/cm2 사이의 양으로 상기 지지체 전방에 분포된 물질 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 상세한 구현예에 따라 상기 패취는 동일 영역에서 몇 개의 생물학적 활성 물질들(예를 들어, 알레르겐)의 혼합물 분포를 나타낸다.
또한 본 발명은 다수의 상술한 패취를 포함하는 패취 키트에 관한 것으로, 상기 키트의 개개 패취는 누진적 또는 일정한 양의 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)을 포함하여 치료 전과정에 걸쳐 상기 용량을 증가시키거나 또는 유지하는 것이 가능하다.
건조 상태에서, 상기 지지체에 직접적으로 부착된 입자들의 형태로 상기 생물학적 활성 물질(예; 알레르겐)의 사용은 다수의 장점을 갖는다. 특히, 상기 관련된 물질만이 피부와의 접촉만이 초래될 수 있도록 함으로서, 그 진단 자체를 왜곡시키거나 기능, 면역원성 또는 알레르기 과정을 방해할 수 있는 임의의 화학적 상호 반응 또는 임의의 반응을 회피할 수 있게 한다. 게다가, 상기 입자의 사용은 즉시 제조를 더 이상 수행할 필요성을 없을 정도로 적합한 포장 내에서 상기 물질을 보관할 수 있도록 한다. 결론적으로, 상기 입자의 피부에 의해 분비되는 발한 분비물과의 접촉은 진피를 통한 상기 분자의 신속한 투과를 촉진시키는 매우 농축된 용액을 얻을 수 있게 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 또한 액체 상태에서의 활성 물질을 유리하게 사용가능하다. 이 경우에, 상기 정전기적 지지체는 전형적으로 하이드로겔(hydrogel)이라고 지칭되는 친수성 중합체와 같은 중성 분말로 피복되어, 상기 지지체가 액체 상태의 상기 물질들과 결합하도록 허용한다. 상기 하이드로겔의 예로는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone), 폴리아크릴레이트 나트륨염(polyacrylate of Na), 공중합체 에테르 메틸 비닐(copolymer ether methyl vinyl) 및 말레산 무수물 (maleic anhydride)를 포함한다. 상기 친수성 중합체 층상에 액체를 주입시에, 상기 중합체 입자는 상기 액체를 흡수하고 저장하여 신속하게 부풀어지고 습윤화된 화합물을 구성하게 된다. 상기 패취를 피부에 부착하자, 화합물은 배킹(backing) 하부에 위치한 피부의 일부와 밀착하여 접촉된다. 핀 챔버법(Finn Chamber)과 같은 고전적인 패취 시험법과 비교시, 하기의 장점들을 갖는다.
- 본 발명의 패취는 매우 즉시 사용가능하여 패취 시험을 수행하기 매우 용이함: 의사는 단지 상기 배킹에 액체 한 방울을 떨어뜨리고 상기 액체 방울은 상기 패취가 접어지더라도 상기 패취에 즉각 머물게 된다;
- 상기 물질의 피부로의 분비가 우수한다.
상기 패취는 당업계에 있어 잘 알려진 다양한 방법에 따라 제조가능하다. 이러한 측면에서, 본 발명의 구체적인 구현예로서, 본 발명은 (1) 전기적으로 전하를 갖는 표면을 갖는 정전기적 지지체를 제공하는 단계; (2) 분말화된 활성 물질을 제공하는 단계(상기 물질은 전기적으로 중성이거나 정전기적 지지체의 전하와 상반되는 전하 갖음); 및 (3) 상기 분말화된 활성 물질이 정전기 에너지로 상기 정전기적 지지체에 결합이 되도록 상기 분말화된 활성 물질을 상기 정전기적 지지체에 접촉시키는 단계를 포함하는 피부용 패취를 제조하는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 구현예로서, 상기 정전기적 지지체(일렉트레트; electret)를 제공하는 단계는 (1) 필름(film)을 선택하는 단계; (2) 상기 필름을 가열하는 단계; (3) 상기 필름 표면을 전기적으로 충전하기 위하여 미리 결정된 시간 동안 상기 필름에 전기 자장을 적용하는 단계; (4) 상기 충전된 표면이 충전을 유지하도록 상기 필름을 냉각시키는 단계; (5) 상기 전기 자장을 제거하여 상기 필름을 전기적으로 영구 충전된 표면을 갖는 정전기적 지지체로 전환시키는 단계를 포함하는 것이다.
본 발명의 제조방법의 구체적인 구현예로서, 상기 필름은 약 80℃, 및/또는 상기 전기 자장은 약 10 kV의 전위를 갖는 것이며; 및/또는 상기 미리 결정된 시간은 약 15분이고; 및/또는 상기 전기 자장은 코로나 효과(corona effect)로 적용되는 것이고, 상기 코로나 효과는 상기 필름과 이격된 공간에 위치한 다수의 전기적으로 충전된 바늘들에 의해 생성된다.
상기한 방법에서, 상기 분말화된 활성 물질은 바람직하게는, (1) 컨테이너(container) 내의 상기 분말화된 활성 물질을 순환시키는 단계; 및 (2) 상기 정전기적 지지체의 충전된 표면의 적어도 하나의 영역을 상기 순환되는 분말에 노출시키는 단계에 의하여 상기 정전기적 지지체에 접촉시키는 것이다.
호환적으로, 상기 분말화된 활성 물질은 상기 활성 물질을 압축 공기로 정전기적 지지체의 충전 표면을 향해 불어내어 상기 정전기적 지지체에 접촉하게도 할 수 있다.
또 다른 선택으로서, 상기 분말화된 활성 물질은 상기 활성 물질을 전기 자장을 이용하여 정전기적 지지체의 충전 표면으로 끌리게 하여 상기 정전기적 지지체에 접촉하게도 할 수 있다.
상기한 바와 같이, 상기 분말화된 활성 물질은 동결건조법 또는 가열 및 분사법으로 활성 물질의 고체상을 제조하는 단계; 및 상기 고체상을 마쇄하여 미리 결정된 크기를 갖는 고체 입자를 제조함으로서 제공될 수도 있다.
객체의 감작화 상태 (sensitization state)를 시험하는 시험법
본 발명은 또한 피부에 패취를 적용하는 단계 및 선택적으로 이를 제거 후에, 피부 반응의 유무를 탐지하는 단계를 포함하는, 알레르겐에 대한 객체의 감작화 상태를 검색하기 위한 상기 패취의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 패취는 우유, 계란, 밀 및 땅콩을 포함하는 군으로부터 선택된 제품에 포함된 식품성 알레르겐에 대하여 객체의 감작화 상태를 검색하는 데 사용된다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 패취는 라텍스(latex)에 포함된 알레르겐에 감작화된 객체를 검색하는데 사용된다.
본 발명의 패취는 겔, 압지(blotter) 또는 용매의 첨가 없이도 선택된 접촉성 알레르겐을 상기 피부와 접촉을 시킴으로서 접촉성 알레르기의 진단에 사용 가능하다.
본원에서 사용되는, “접촉성 알레르겐(contact allergen)"라는 용어는 알레르겐이 객체의 신체에 접촉하도록 할 경우에, 원거리에서의 어떠한 반응도 없이 상기 피부에 직접적인 접촉으로 인한 반응을 유발할 수 있는 임의의 알레르겐을 의미한다. 이러한 형태의 알레르겐은 객체 피부와의 접촉을 유발하는 경우에, 홍반, 가려움, 소포진 및 습진 증상과 같은 다양한 현상으로 특징화된 국소 피부 반응을 일으키는 “접촉성(contact)” 알레르기를 유발하는 몇 종의 천연 또는 합성 제품이 알려진 바 있다. 이러한 알레르겐은 전체로서 당업계에 잘 알려져 있으며 미국특허 제 4,836,217호와 같은 문헌에 정확하게 개시되어 있다. 예를 들어, 접촉성 알레르기(contact allergies)로는 손목시계 줄에 함유된 니켈 또는 시멘트에 함유된 크롬과 같은 금속알레르기, 향수 및 화장품에 함유된 라놀린(lanolin)에 대한 알레르기, 일정한 의료용 제품에 포함된 네오마이신(neomycin), 플라빈(flavin)과 같은 활성 물질에 대한 알레르기 등이 알려진 바 있다.
본 발명은 접촉성 알레르기뿐만 아니라 특히 알레르겐과의 접촉에 의한 피부 반응 외에도 예를 들어, 과민성 쇼크(anaphylactic shock), 설사(diarrhea), 부비강염(sinusitis), 천식(asthma), 일반적 습진(generalized eczema), 담마진(urticaria) 등과 같은 알레르겐과의 접촉 부위로부터 원거리에서 발생되는 일정한 수의 증상에 의해 그 자체로 나타낼 수 있는 모든 알레르기 반응에 관한 것이다. 이에는 진드기, 화분(pollens), 동물 체모(animal hairs), 다양한 식품 및 식물 또는 동물 기원의 다양한 물질들에 대한 알레르기가 해당된다. 따라서 예를 들어, 진드기, 화분, 동물 체모 또는 깃털 등의 일명, "호흡기성(respiratory)" 알레르겐이라고 지칭되는 다수의 알레르겐은 비염 또는 천식 등의 증상과 관여된다. 유사하게, 일명 "식품성(food)" 알레르기라고 지칭되는, 땅콩, 달걀, 우유 및 밀 등의 알레르겐은 소아의 만성 설사와 같은 소화기성 병리증상, 또는 예를 들어, 섭취된 땅콩에 대하여 과민성 쇼크와 같은 과민성 병리증상의 원인이 된다. 라텍스 (latex)에 대한 알레르기 또한 전체적으로 과민성 형태의 증상을 유발시켜 환자에게 잠재적으로 치명적인 위험을 끼치는 것이 잘 알려져 있다. 이러한 알레르겐의 대부분은 유럽특허 제 107832호에 개시된 바 있다.
알레르겐에 대한 감작화 상태를 탐지하는 목적으로 사용하기 위하여, 패취를 제거할 필요성 없이 적절한 경우에 반응 현상을 직접 관찰할 수 있도록 하는 투명한 지지체를 사용함이 특히 유용하다.
또한 상기한 바와 같이, 염증 반응의 탐지를 보다 세밀하게 하기 위하여 상기 패취는 양성반응에 의해 유도되는 국소 염증 반응 동안에 주목되는 피부의 물리화학적 반응에 민감한 장치를 점착제 표면 또는 비-점착성 표면에 갖을 수 있다. 예를 들어, pH상의 국소적 변화에 민감한 유색 지시제일 수 있다. 이 경우에, 국소 반응과 무관하게, 해독을 용이하게 하는 판독계를 포함하는 것도 가능하다.
게다가, 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 지지체는 사용자에게 있어 상기 패취를 적용 또는 제거하는 동안 표기상의 오차를 방지할 수 있도록 알레르겐 표시 장치(allergen marking device)를 갖는다. 상기 표시 장치는 패취 제거 후의 피부 표면, 또는 지지체의 점착 부위에서 지탱되어 있다가 상기 패취가 제거시에 분리되는 자가-점착성 디스크(self-adhesive disk)의 표면에 임시적 문신(tattoo)을 남기는 지지체 후면상에 인쇄된 표시를 포함할 수 있다.
상기 피부 반응을 촉발하기 위하여, 상기 입자는 적용되는 상기 알레르겐에 의존되는 양으로 상기 지지체상에 분포된다. 이미 언급한 바대로, 본 발명의 상기 패취는 바람직하게는, 상기 패취를 규격화가 가능하게 하는 전체적으로 전달된 미리 결정된 양의 알레르겐을 갖는 장치를 제공한다. 예를 들어, 우유 알러지의 시험의 패취은 0.001 내지 1 g/cm2의 양으로 지지체를 분산되어 덮고 있는 우유 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에 있어서, 상기 알레르겐은 자연 상태인 것일 수 있다. 본 발명의 제 1차 구현예로서, 상기 천연 알레르겐은 분말 형태, 즉, 아마도 입자 크기를 줄이는 것 이외의 변형(예를 들어 밀가루)이 반드시 요구되지 않도록 이미 개별화된 분말 형태인 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 알레르겐은 다소 거대 고체 형태인 것이다. 이 경우에, 가장 바람직하기로는, 상기 물질을 선택적으로, 변성 (denaturation)이 없이 보관을 담보하는 목적으로 임의로 수행하는 변형 공정 이후에 개별화된 입자로 줄이는 것이다. 이는 식품성 알러지의 경우에서 땅콩 (peanuts)에서 감자콩(groundnut)으로의 경우이다.
본 발명의 제 3차 구현예로서, 상기 천연 알레르겐(natural allergen)은 액체 상태인 것이다. 이러한 경우의 예로는 우유뿐만 아니라 일부 식품성 알레르기와 관련된 경우로서, 이 경우에 분말화된 형태를 수득하기 위하여 동결건조 또는 대기상에서 건조되어야 한다. 어떠한 경우에는, 상기 시험용 알레르겐의 정제된 분획 (purified fraction) 중 하나만을 사용할 수도 있을 것이다. 예를 들어, 계란의 단백질 분획, 알부민, 우유 또는 우유로부터 추출된 항유혈청의 단백질인 경우들이다.
본 발명은 또한 상기한 다수의 패취를 포함하는 패취 키트에 관한 것으로, 상기 키트의 개개 패취는 일정 또는 점증적 양의 알레르겐 및/또는 서로 상이한 알레르겐들을 포함하는 것이다.
사실상, 본 발명의 상기 패취는 특히, 몇 개의 알레르겐을 일시에 주어진 것과 같이, 주어진 일종의 알레르겐에 대한 감작화 상태는 검색 가능하다. 후자의 경우에, 상기 지지체는 서로 상이한 시험용 알레르겐으로 덮여 있고, 개개의 정전기적 영역(electrostatic area)이 비정전기적 영역(nonelectrostatic area)과 분리되어 있는 속 빈 형태의 정전기적 특성을 갖는 몇 개의 영역을 갖는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 패취는 동일 영역에서, 주어진 일련의 알레르겐에 대한 객체의 감작화 상태를 탐색하기 위한 몇 종의 알레르겐 혼합물을 갖는다. 예를 들어, 바람직하기로는 일련의 식품성 알레르겐에 대한 객체의 감작화 상태를 결정하기 위한 것일 수 있다. 몇 가지 알레르겐의 조합물이 별개의 정전기적 지지체 상에 배열되거나 또는 동일한 지지체 상에서 혼합된 경우에, 상기 알레르겐의 선택은 문헌으로부터 얻은 데이터와 일치하는 가장 공통적인 병리 증상과 관련된 알레르겐 리스트(list)에 따라 좌우된다. 이러한 선택은 주요 나이별 분류상의 개개 사람의 개개 병리적 배경에 특이적인 조합을 형성하도록 결정된다. 게다가, 이러한 알레르겐 리스트들은 상기 패취가 배분되는 지역에 특이적인 식습관 의 기능 및 환경적 조건에 따라 변형이 가능하다. 어떠한 경우에, 상기 알레르겐들은 국가 보건 기관에 의해 공고되는 임의의 리스트로부터 선택가능하다.
따라서, 본 발명의 목적은 피부에 상술한 패취를 적용하고 피부 반응의 유무를 탐지하는 단계를 포함하는 알레르겐에 대한 객체의 감작화 상태를 검색하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명의 목적은 피부에 상술한 패취를 적용하고 피부 반응의 유무를 탐지하는 단계를 포함하는, 알레르겐에 대한 객체의 반응을 탐지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 구현예로서, 액체 상태의 알레르겐에 대한 감작화 사태를 시험하는데 E-패취 기술(E-patch technology)을 사용하는 것이다. 사실상 다수의 알레르겐 추출물이 용액 내에 있으며, 의사들에게 이러한 형태로 판매되고 있다. 본 발명의 정전기적 패취로 상기 추출물을 사용하기 위해서는, 상기 패취의 정전기적 지지체는 상기 활성 성분으로 직접적으로 피복되어 있는 것이 아니고, 중성 분말, 바람직하게는 일명 하이드로겔(hydrogel)이라고 지칭되는 친수성 중합체로 피복된 것이다. 상기 중합체의 피복 공정은 활성 성분의 피복 공정과; 일렉트레트 (electret)상에 일정하고 얇은 분말 층을 형성시키기 위해 상기 일렉트레트상에 상기 입자들을 마쇄하고 운반한다는 점에서 상호 매우 유사하다. 상기 친수성 고분자 층상에 액체를 붓는 경우에 상기 중합체 입자들은 상기 액체를 흡수하고 이를 보유한 다음에, 신속하게 부풀어 지고 습윤화된 화합물을 구성하게 된다. 상기 패취가 피부에 부착되자 마자 상기 화합물은 배킹(backing) 하면에 위치한 피부 일부와 밀접하게 접촉하게 된다.
백신화(Vaccination) 또는 탈감작화(Desensitization) 방법
알레르겐에 대한 감작화 상태를 탐지하기 위한 용도에 추가적으로, 본 발명의 상기 패취는 또한 객체를 하나 이상의 주어진 항원에 대하여 탈감작화시키기 위한 목적 또는 백신화하기 위한 목적으로도 사용 가능하다. 이 경우에, 상기 패취는 전달되는 알레르겐의 양에 따라 좌우되는 주어진 시간 동안에 상기 피부에 적용된다. 증가되거나 고정된 양의 항원을 포함한 패취를 사용할 수 있다. 따라서, 바람직하게는, 상기 패취로부터 항원의 프로그램화된(programmed) 분비가 가능할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 목적은 또한 객체에서 특히, 항체 반응(antibody response), 세포 면역성(cellular immunity) 또는 조절성(regulatory) 세포에서 항원에 대한 면역 반응을 유도 또는 자극 또는 조절하기 위한 상기한 패취의 용도에 관한 것이다. 면역 반응을 나타내는 것이 병원체 또는 암 또는 자가면역증과 같은 질병에 대하여 인체를 보호하는 데에 있어서 그 목적이 될 수 있다. 면역 반응을 나타내는 것이 만성 감염증(chronic infections) 또는 암 또는 자가면역증(autoimmunity)과 같은 질병에 대하여 인체를 치료하는 데에 있어서 그 목적이 될 수 있다.
본 발명의 추가적인 목적은 항원에 대한 객체의 피내 백신화(epicutaneous vaccination)를 위한 상기 패취의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 보조제로 제형화된 항원에 대해서 객체의 피내 백신화(epicutaneous vaccination)를 위한 상기 패취의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 항원에 대해서 객체의 경피 또는 근육내 백신 주사 부위와 인접한 부위에 면역-촉진성(보조용) 화합물(immuno-stimulatory (adjuvant) compound)을 경피 투여하기 위한 상기 패취의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 패취를 유효량의 항원을 전달하기에 충분한 시간동안 객체의 피부에 적용함을 포함하는, 객체에서 항원에 대한 면역 반응을 유도 또는 자극하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 패취를 탈감작화 양의 항원을 전달하기에 충분한 시간동안 객체의 피부에 적용함을 포함하는, 하나 이상의 항원에 대해서 객체를 탈감작화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 키트의 개개 패취는 점증적 또는 고정된 양의 알레르겐을 포함하여 탈감작화 치료를 하는 동안에 걸쳐 상기 알레르겐 용량을 증가시킬 수 있는, 상기한 다중의 패취를 포함하는 패취 키트에 관한 것이다.
피부 상의 백신화 제형의 국소 적용 방법인 경피 면역화법(transcutaneous immunization; TCI)은 특이적이고 강력한 면역 반응으로 촉진시킬 수 있는 밀집되고 강력한 항원 제공 세포(랑거한스 섬; Langerhans cells; LC)에 의하여 주관되는 피부 면역 시스템(skin immune system)으로의 접근을 제공한다(Babiuk, Baca-Estrada et al., 2000, “경피성 백신화 (Cutaneous vaccination): 면역 활성 조직 및 항원 전달의 도전으로서의 피부(The skin as an immunologically active tissue and the challenge of antigen delivery)", J. Control Release, 66(2-3): 199-214}. 근년 들어, 백신화 목적으로 피부 연구에 대한 잠재성이 큰 주목을 받게 되었다. TCI와 관련된 초기 회의론 및 단순 용액에서의 거대 분자가 사실상 피부를 통과할 수 있다는 사실은 강력한 면역 반응의 유도, 보조적 사용, 기능성 전신성 면역 반응, 항원의 크기 제한 등을 포함한 추가적인 의문점들을 갖도록 이끌었다(Glenn, Scharton-Kersten 등. 1999, “백신 전달법의 발전 (Advances in vaccine delivery): 경피성 면역화(transcutaneous immunisation), Expert Opin. Investig. Drugs 8(6): 797-805; Kaiserlian and Etchart 1999, "DNA 또는 단백질을 이용한 피내 및 경피 면역화(Epicutaneous and transcutaneous immunization using DNA or proteins", Eur. J. Dermatol., 9(3): 169-76; Partidos, Beignon 등, 2003, “바늘 및 주사기가 없이 피부에 백신을 전달하는 방법 (Delivering vaccines into the skin without needles and syringes)", Expert Rev. Vaccines, 2(6): 753-61; 피부하 면역성 (Immunity under the skin): 백신의 국소 전달을 위한 잠재적인 적용법 (Potential application for topical delivery of vaccines)." Vaccine 21(7-8): 776-80.
면역보호 (imunoprotection) 또는 면역조절 (immunomodulation)을 목적으로 한 정상 면역 방어 기전에 대한 탐구는 본 발명의 피부용 패취를 적용함으로서 달성 가능하다. 특히, 본 발명은 본 발명의 패취가 TCI를 위해 사용가능하고, 객체에서의 전신성 항체 면역 반응을 유도한다는 사실과 이러한 반응이 면역화 전략을 위해 탐구 가능하다는 점을 나타낸다.
TCI를 위해서, 펩티드, 단백질, 핵산 등과 같은 임의의 항원이 본 발명으로 사용 또는 전달 가능하다. 전형적으로, 상기 항원은 적어도 하나 이상의 에피토프 (epitope)를 포함하는 단백질, 또는 폴리펩티드 또는 펩티드이다. 상기 항원은 합성 또는 재조합 기술과 같은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조 가능한 임의의 자연 발생적 항원 (naturally-occurring antigen)일 수 있다. 본 발명의 특정한 구현예로서, 상기 항원은 펩티드 또는 별개의 펩티드와의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 보조제 (adjuvants) 및/또는 피부 수화 증강제 (skin hydration enhancer)를 포함하는 특수한 제형도 그러한 목적으로 사용가능하다. 본 발명은 바이러스 (viruses), 박테리아 (bacteria), 곰팡이 (fungus), 기생충 (parasites), 톡신 (toxins), 자가-항원 (auto-antigens), 암종 (tumors) 등과 같은 다양한 형태의 시약에 대하여 면역 반응을 유도하는데 사용가능하다.
약물 전달 방법 (Methods of Drug Delivery)
본 발명의 패취는 또한 예를 들어, 치료학적(의약용 제품), 체중조절용, 진단학적 (예를 들어 대조약) 또는 화장품학적 작용을 획득할 목적으로 객체에 생물학적 활성 물질을 투여하는 데에 사용가능하다.
정말로, 본 발명은 본 발명의 패취를 사용하여 피부 표면에 노출된 분자들이 피부를 통과하여 신체 내에 확산될 수 있음을 나타낸다. 결국, 본 발명의 패취는 또한 경피 전달법(transcutaneous delivery)을 통하여 활성 분자를 전달하는 데에 사용 가능하다.
본 발명은 소분자 약물, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 핵산 등과 같은 활성 분자의 임의의 형태를 전달하는 데에 사용가능하다. 본 발명의 구체적인 구현예로서, 본 발명은 호르몬(hormones), 성장 인자(growth factors), 시토카인(cytokines), 효소(enzymes), 응집 인자(clotting factor) 등과 같은 생물학적 활성을 갖는 폴리펩티드(또는 펩티드)를 전달하는 데에 사용가능하다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 분자를 포함한 상기 패취를 전달하기에 충분한 시간 동안 객체 피부에 적용함을 포함하는 객체에 생물학적 활성 분자를 전달하는 방법을 제공하고자 함이다. 바람직하게는, 본 발명의 구현예에서 사용된 상기 패취는 상기 전달의 효율성을 증가시키기 위해 제한된 챔버(chamber)를 갖는 것이다.
더 나아가서 본 발명의 목적은 객체에게 약물을 전달하기 위한 상술한 패취의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 객체에게 경피성 약물 전달을 위한 상술한 패취의 용도에 과한 것이다. 또한, 본 발명은 피부에 상기한 패취를 적용함을 포함하는, 객체에 약물을 전달하는 방법에 관한 것이다.
도 1에 있어서, 본 발명의 원칙에 따라 구성된 패취의 상세한 구현예가 개시되었다. 패취 1는 예를 들어, 폴리에틸렌(polyethylen)으로 제조되고, 그 주변이 점착성 재료 3로 피복된 정전기적 지지체 2를 포함한다. 지지체 2의 후면은 제거 가능한 라벨 4로 덮여 있다. 알레르겐 5은 가루 상태 또는 분말로 분포되어 있으며 지지체 2의 비-점착성 영역 6 표면을 덮여 있다.
도 2에 있어서, 지지체 2는 알레르겐 5의 개별화된 입자들이 부착된 비-점착성 표면상에 배치된 함몰지(depression) 7을 갖는다. 패취 1은 지지체 2 및 라벨 4과 직면하고 있는 제거 가능한 2차 라벨 8을 포함한다. 라벨 8은 상기 패취를 고려 중인 영역에 적용하기 전에 제거된다.
도 3 및 도 4에 있어서, 본 발명의 패취의 호환적인 구현예가 개시되어 있다. 패취 1’는 정전기적 지지체 2 및 지지체 2’의 경계 영역상에 분포된 점착제 3’을 포함한다. 지지체 2’는 원형이며 도 4에 나타낸 바와 같이, 점착제 3’를 제거하여 지지체 2’의 중심 영역에서 형성된 원형 함몰지 7’를 포함한다. 분말화된 알레르겐 5’는 지지체 2’의 중심 비-점착성 지지체 표면 6’에 걸쳐 분포되고 하기에 보다 상세하게 후술하는 바와 같이, 정전기적 에너지를 이용하여 비-점착성 표면 6’와 결합된다. 바람직하게는, 지지체 2’는 약 12 mm 직경이고 점착제 3’는 패취 1’가 적용시 알레르겐 5’이 실질적으로 피부에 접촉되게 하기 위하여 얇은 층으로 형성시킨다. 이러한 원형 구현예는 특히, 소량의 알레르겐을 전달하거나 백신화에 유용할 수 있다.
도 5 및 도 6에 있어서, 본 발명의 패취의 또다른 호환적인 구현예가 개시되어 있다. 전술한 구현예와 유사하게, 패취 1"는 정전기적 지지체 2", 지지체 2" 부분에 덮여 분포하는 점착제 3" 및 지지체 2"의 비-점착성 표면 6"의 스트립에 덮여 분포하는 알레르겐 5"을 포함한다. 지지체 2"은 상세하게는 직사각형이고 점착제 3"은 지지체 2"을 따라 가로로 연장된 평행한 스트립에 분포되어 있다. 알레르겐 5"은 지지체 3"의 스트립 간에 삽입된, 지지체 2"의 비-점착성 표면 6"의 스트립을 덮어 분포된다. 바람직하게는, 지지체 3"의 상기 스트립은 비-점착성 표면 6" 스트립보다 보다 폭이 좁은 것이다. 이와 같은 구도는 특히 다량의 알레르겐 5"을 전달하는 데에 적합할 것이다.
도 7 내지 도 9에 있어서, 지지체들 2, 2' 및 2"과 같은 정전기적 지지체에 대한 정전기적 에너지를 상승시키고 또는 발생시키는 방법이 개시되어 있다. 먼저, 직경 50 마이크로미터 두께의 폴리에틸렌 필름과 같은 극성 또는 비극성 필름 10이 선택된다. 필름 10은 전기적 접지(electrical ground) 14와 전기적으로 연결된 플레이트(plate) 12 상에 위치한다. 플레이트 12는 약 80℃로 가열되고 필름 10을 도 8에 도시된 바와 같은 날카로운 전기 바늘 16으로 약 10 kV의 전위를 갖는 전기장에 노출시킨다. 상기 온도 및 전압을 약 15분간 적용하고 필름 10을 전압을 제거하지 않고 냉각시키고, 본 발명의 패취를 제조하여 사용하기에 적합한 정전기적 지지체로 변환시킨다.
바늘 16의 극성은 요구되는 활성 물질의 자연적 극성에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 우유 분말은 양전하를 띠려 하고 바늘 16의 극성은 상기 분말에 노출될 필름 10의 음전하성 표면으로 선택된다.
필름 10 표면에서 잔존하는 전기 자장의 강도를 조절하기 위해 바늘 16 및 플레이트 12간에 그리드 (grid)가 삽입될 수도 있음을 인지되어야 할 것이다. 또한 상기 방법은 전기 자장의 적용 및 가열 단계 후에 필름 10을 급격하게 냉각시키는 단계도 포함될 수 있음도 인지되어야 할 것이다. 전기히터(electric heaters) 및/또는 액체-기반 히터(fluid-based heaters) 및 냉각용 장치와 같은, 임의의 적절한 가열 및 냉각 장치도 사용가능하다.
도 10에 있어서, 알레르겐 5와 같은 분말화된 활성 물질을 지지체 2와 같은 정전기적 지지체에 피복시키는 바람직한 방법이 개시되어 있다. 피복 장치(coating device) 20은 회전 가능한 프로펠러(propeller) 24을 들여넣은 컨테이너 (container) 22를 포함한다. 컨테이너 22는 상기 피복 공정 중에 분말화된 알레르겐 5를 채우기 위한 챔버(chamber)로 규정된다. 개구부(opening) 25는 컨테이너 22의 상단에 위치하고, 플렌지(flange) 26 또는 알레르겐 5을 수용하는 정전기적 지지체 2 표면이 컨테이너 22에 대면되도록 개구부 25에서 정전기적 지지체를 지지하고 중심화 하도록 설계된 기타 지지체 장치를 중축으로 함으로서 둘레를 친다.
프로펠러 24는 컨테이너 22의 바닥에 위치하며 컨테이너 22 내에서 회전되도록 구도된다. 프로펠러 24는 그 회전이 공기를 컨테이너 22 내에서 순환시키도록 전기모터(electric motor)와 같은 임의의 적절한 수단에 의해 회전 가능하다. 컨테이너 22 내에서의 공기 순환은 마찰 이온화된 분말화된 알레르겐 5을 컨테이너 22 내에서 순환 및 정전기적 지지체 2와의 접촉을 야기시킨다. 알레르겐 5은 접촉으로 정전기적 지지체 2에 부착되며 결국 상기 정전기적 지지체를 충전된 분말 입자로 피복시킨다.
정전기적 지지체 2를 피복시키는 호환적인 방법도 사용될 수 있다. 예를 들어, 분말화된 알레르겐 5는 예를 들어 코로나 효과(corona effect)를 이용하여 충전 가능하다. 상기 충전된 분말은 축적될 수 있으며 정전기적 지지체 2는 상기 축적된 분말과 인접하여 위치된다.
결론적으로, 상기 분말화된 알레르겐 5의 전하와 상반된 전하를 갖는 정전기적 자장은 지지체 2 후면에서 발생가능하다(즉, 지지체 2는 상기 축적된 분말 및 전기장 근원지 사이에 삽입된다). 상기 분말과 비교하여 전기장의 반대 전하는 분말을 상기 전기장 방향으로 이동시켜 지지체 2와 부딪히게 한다.
지지체 2를 피복시키는 추가적인 호환적 방법으로 산업적 페인팅(painting) 기법도 사용할 수 있다. 특히, 분말화된 알레르겐 5이 압축공기로 수천 볼트의 전기 전위를 갖는 바늘을 통해 지지체 2로 향해 날린다. 분말화된 알레르겐 5가 상기 바늘을 이동하여 통과함에 따라, 코로나 효과에 의하여 충전되어지고 상반된 전하를 갖는 지지체 2에 부착된다.
지지체 2에 의해 정전기적으로 붙잡힌 분말화된 알레르겐 5의 양은 지지체 2상에서 생성된 정전기적 전하의 세기를 포함한 몇 가지 인자에 의해 좌우된다. 이것은 결과로 지지체 2 및 알레르겐 5 간의 거리의 기능이며, 둘 사이의 거리가 증가할수록 그 세기는 급격히 감소한다. 결과적으로, 지지체 2상에 보다 강력한 전하는 이에 부하될 보다 활성화된 물질을 공급하게 된다. 추가적으로, 분말화된 알레르겐 입자 5의 크기 및 형태는 지지될 양에 영향을 미친다. 결과적으로, 분말화된 알레르겐 5를 생성하기 위한 방법은 정전기적 지지체 2를 피복하기 위한 공정 중에서 반복 가능성을 위해 면밀히 조절됨이 바람직하다.
본 발명의 상기한 목적들 및 장점들은 하기한 발명의 상세한 설명뿐만 아니라, 명세서 전반에 걸친 설시되는 일부들을 의미하는 참고 기호 및 하기 도에 대한 설명란을 고려한다면 보다 명확히 설명될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 패취의 구현예를 도식화한 도면이며;
도 2는 도 1의 패취의 단면도이고;
도 3은 본 발명에 따른 패취의 호환적인 구현예를 도식화한 도면이며;
도 4는 도 3의 패취의 단면도이고;
도 5는 본 발명에 따른 패취의 또 다른 호환적인 구현예를 도식화한 도면이며;
도 6는 도 5의 패취의 단면도이고;
도 7은 본 발명에 따른 정전기적 지지체를 제조하는 데 사용되는 필름 재료의 측면도이며;
도 8은 본 발명에 따른 정전기적 지지체를 제조하는 공정의 단계를 설명하는 도식화한 도이고 (화살표의 극성은 양성일 수도 있음);
도 9는 본 발명에 따른 정전기적 지지체를 제조하는 공정의 단계를 설명하는 측면도이며(화살표를 갖는 E표시는 전기장을 표시한다. 호환적으로, 상기 지지체는 음전하를 포함할 수 있으며 상기 자장은 다른 배향을 갖는다);
도 10은 패취상에 분말 분산 및 수합에 의한 피복 장치의 단면도이고;
도 11은 본 발명의 패취가 알레르겐에 대해서 인간 객체를 탈감작화시키는 데에 사용될 수 있다는 점을 나타낸 도이다.
실시예 1. 알레르겐 감작화 상태(Allergen sensitivity)
하기 실시예에 있어서, 본 발명 패취의 유효성을 공지된 제품인 FINN CHAMBER패취의 유효성과 비교하였다.
수단 및 방법(Means and methods)
본 발명의 패취를 15명의 어린이들의 등에 적용하였다. 이 어린이들은 암소 우유 단백질(CMA)에 대한 알레르기 반응이 의심되는 증상을 나타냈다.
본 패취는 2개의 영역: 본 발명의 패취와 상응하는, 기타 수반되는 다른 인자 없이 분말화된 탈지 우유로 구성되는 정제(tablet)가 위치하는 점착성 지지체로 구성되는 최초 상단 영역; 및 FINN CHAMBER셀룰로오스 패드상에 흡수된 희석된 탈지분유로 충진된 바닥을 갖는 배상체 (cupule)가 위치하는 점착성 지지체로 구성되는 하부 영역을 갖는다.
시험 결과는 점착제(adhesive)를 제거하고 48시간 이후에 수행되었다. 홍반성(erythematous) 또는 모반성(macular) 반응의 존재는 양성을 의미한다.
결과 (Results)
5주 내지 11년 3개월된 15명의 어린이를 대상으로 이중 패취법 (double patch)을 이용하여 암소 우유 알레르기 반응을 시험하였다. 얻어진 반응은 패취를 적용시키고 48시간 이후에 평가되었다.
모든 어린이들이 RGO 암소 우유 단백질에 대하여 가능한 알레르기 반응을 의미하는 임상 소견을 나타냈다: 기존 치료수단에 내성 환자(9명), 습진 발생 환자(6명), 구토증상 환자(2명), 만성 복통환자(2명), 만성 설사 환자(3명), 원인 미상 통증 환자(3명), 일반적인 불쾌 증상 호소 환자(1명).
상기 두 가지 시험법은 3명의 사례에서 양성 반응, 10명의 사례에서 음성 반응을 나타냈으며, 1명의 사례에서 FINN CHAMBER이 양성, 본 발명 패취이 음성을 나타낸 반면에, 1명의 사례에서는 FINN CHAMBER이 음성, 본 발명 패취이 양성 반응을 나타냈다.
암소 우유 단백질에 대한 식품성 알레르기 증상이 의심되는 이러한 15 명의 어린이 중에서, 본 발명의 패취는 FINN CHAMBER방법과 동등한 정도의 감작화 상태를 가진 것으로 확인되었다. 2명의 사례에서, 상기 두 가지 시험법을 구분하지 못할 정도로, 혼돈되는 결과를 확인할 수 있었다.
실시예 2. 피내 특이적 면역치료법(Epicutaneous specific immunotherapy)
하기 실시예는 본 발명의 치료학적 패취를 적용함으로서 식품성 알레르기 증상을 갖는 환자를 탈감작화시키는 방법을 구체화한 것이다. 첫번째로, 즉각성 반응 및 증가된 수준의 암소 우유 특이적 IgE를 나타내는 암소 우유 알레르기 증상을 갖는 2명의 어린이 환자에게 경피 경로를 통하여 탈감작화 방법을 수행하였다. 0, 800 mg의 우유 분말을 함유한 경피성 패취 시험법을 3일에 한번씩 피부 표면에 수행하였고, 1달 및 2달 이후에는 규격화된 자극 방법을 수행함으로서 정량화된 우유에 대한 내성을 어린이 환자가 반응하는 식품의 축적된 수준에서 정확하게 측정하였다.
도 11에 나타난 바와 같이, 양 사례 모두 치료를 수행한 1달 후에서의 내성 을 나타내는 식품의 양이 증진되었음을 확인하였으며 항원-탈감작화(antigen-desensitization)가 본 발명의 패취를 이용함으로서 완성되었음을 의미하는 암소 우유 특이적 IgE 수준의 증가(한 사례는 의의있게 나타났고 다른 사례는 미미하게 나타남) 소견을 확인하였다.
비록 본 발명의 바람직한 상세한 구현예를 상술하였으나, 당업계에서는 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변화 및 변경이 가능함은 명백할 것이다. 첨부되는 청구항들은 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 이러한 상기 변화 및 변경들도 포함하려는 의도임을 밝힌다.
본 발명은 패취는 패취상에 공급되는 활성 성분의 경피 수송을 향상시키기 위하여 시험 부위에서 피부의 땀 분비 및 습윤화를 유도하고, 즉시-사용형 패취 (ready-to-use patch)가 가능하고, 피부 접촉시에, 패취 간의 일정한 양으로 인하여 치료법 또는 시험법이 신뢰성 및 재현성을 확보할 수 있도록 미리 결정된 양의 생물학적 활성 물질(예를 들어, 알레르겐)을 함유하고 운반이 가능하게 하며, 모든 알레르겐을 시험할 수 있으며, 추가적으로 유기성 알레르겐들이 반응유발 상태를 유지하는 것이 실질적으로 확보 가능한 패취를 제공함으로서 종래 알려진 패취들보다 우수한 효율성 및 산업적 이용성을 갖는 것이다.
Claims (25)
- (1) 적어도 점착 수단이 없이 정전기력 전하를 축적하고 보존가능한 1차 영역, 및 2차 영역을 갖는 지지체(support); (2) 생물학적 활성 물질 및 상기 지지체 간에 쿨롱 에너지(Coulombian forces) 또는 반 데르 발스 에너지(Van der Waals forces)를 통해 상기 지지체의 1차 영역에 직접적으로 결합하는 분말화된 생물학적 활성 물질; 및 (3) 상기 지지체의 2차 영역을 덮어 쌓아 생물학적 활성 물질을 함유하는 밀폐형 챔버를 생성하는, 포유동물 객체의 피부상에 패취를 지탱시키는 수단(means)을 포함하는 피부용 패취.
- 제 1항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질은 상기 지지체의 전기 전하와 상반된 전하 또는 전기적으로 중성인 전하를 갖는 패취.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 피부상에 상기 패취를 지탱하기 위한 상기 수단은 점착제 를 포함하는 것인 패취.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 물질이 부착되는 상기 지지체의 1차 영역은 다중의 직선형, 원형 또는 타원형 스트립(strips)이고 점착제를 포함하는 상기 2차 영역은 상기 1차 영역의 인접 스트립 간의 사이에 삽입된 다중의 직선형, 원형 또는 타원형 스트립(strips)인 패취.
- 제 6항에 있어서, 상기 지지체는 직사각형인 패취.
- 제 1항에 있어서, 상기 물질이 부착되는 지지체의 1차 영역은 원형이고 점착제를 포함하는 상기 2차 영역은 상기 1차 영역의 둘레를 에워싸는 것인 패취.
- 제 8항에 있어서, 상기 2차 영역은 환상인 패취.
- 제 9항에 있어서, 상기 지지체는 원반-형태인 패취.
- 제 1항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질의 분비는 챔버 용량을 감소 또는 증가시키거나 또는 지지체의 투과성을 감소 및 증가시킴으로서 결정되는 패취.
- 제 1항에 있어서, 추가로 상기 지지체의 반대 위치에 있는 점착제의 한 면에 상기 점착제와 제거 가능하게 결합되는 라벨을 포함하는 패취.
- 제 1항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질은 알레르겐, 항원 및 생물학적 활성 폴리펩티드로부터 선택된 것인 패취.
- (1) 필름(film)을 선택하는 단계; 상기 필름을 가열하는 단계; 상기 필름 표면을 전기적으로 충전하기 위하여 미리 결정된 시간 동안 상기 필름에 전기 자장을 적용하는 단계; 상기 충전된 표면이 충전을 유지하도록 상기 필름을 냉각시키는 단계; 및 상기 전기 자장을 제거하여 상기 필름을 전기적으로 영구 충전된 표면을 갖는 지지체로 필름을 전환시키는 단계를 포함하는 방법으로 전기적으로 전하를 갖는 표면을 갖는 지지체를 제공하는 단계; (2) 전기적으로 중성이거나 전하를 갖는 분말화된 활성 물질을 제공하는 단계; 및 (3) 상기 분말화된 활성 물질이 쿨롱 에너지(Coulombian forces) 또는 반 데르 발스 에너지(Van der Waals forces)를 통해 상기 지지체에 결합이 되도록 상기 분말화된 활성 물질을 상기 지지체에 접촉시키는 단계를 포함하는 피부용 패취를 제조하는 제조 방법.
- 삭제
- 제 14항에 있어서, 상기 전기 자장은 코로나 효과(corona effect)로 적용되는 것인 제조 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 분말화된 활성 물질을 상기 지지체에 접촉시키는 단계는 (1) 컨테이너(container) 내의 상기 분말화된 활성 물질을 순환시키는 단계; 및 (2) 상기 지지체의 충전된 표면의 적어도 하나의 영역을 상기 순환되는 분말에 노출시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 분말화된 활성 물질을 상기 지지체에 접촉시키는 단계는 상기 활성 물질을 압축 공기로 지지체의 충전 표면으로 불어 내어 상기 지지체에 접촉하는 단계를 포함하는 제조 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 분말화된 활성 물질을 상기 지지체에 접촉시키는 단계는 상기 활성 물질을 전기 자장을 이용하여 지지체의 충전 표면으로 끌리게 하는 단계를 포함하는 제조 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 분말화된 활성 물질을 제공하는 단계는 동결건조법 또는 가열 및 분사법으로 활성 물질의 고체상을 제조하는 단계; 및 상기 고체상을 마쇄하여 미리 결정되고 조절된 크기를 갖는 고체 입자들을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
- 객체의 피부에 제 1항의 생물학적 활성 물질로서 알레르겐을 포함하는 패취를 적용하는 단계; 및 피부 반응의 유무를 탐지하는 단계를 포함하는, 알레르겐에 대하여 객체의 감작화 상태를 검색 또는 시험하는 방법.
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
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