CN101484075A - 贴剂及其用途 - Google Patents

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CN101484075A CNA2007800238944A CN200780023894A CN101484075A CN 101484075 A CN101484075 A CN 101484075A CN A2007800238944 A CNA2007800238944 A CN A2007800238944A CN 200780023894 A CN200780023894 A CN 200780023894A CN 101484075 A CN101484075 A CN 101484075A
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Abstract

本发明提供了包含具有静电性的支持物的贴剂，其中该支持物的周缘用粘性材料涂敷，并且该支持物的非粘性表面的全部或者部分用颗粒形式的至少一种生物活性物质覆盖，其中所述的生物活性物质通过静电力粘附至该支持物的非粘性部分。

Description

贴剂及其用途
相关申请的交叉援引
本申请是2003年9月10日所提交名为“用于筛查个体对变应原的致敏状态的贴剂及其用途”的美国申请系列号10/659,566的部分连续案，其中所述的申请是在2002年3月6日提交并作为公报于2002年9月19日以法语公开的国际申请PCT/FR02/00804的延续，并且要求来自2001年3月31日提交的法国申请号01.03382的优先权。
发明领域
本发明一般地涉及使用皮肤贴剂使物质送递至或暴露于个体并涉及其用途。本发明也涉及通过使用皮肤贴剂施加变应原而筛查患者对该变应原的敏感性的装置。
发明背景
变态反应通常使用一组试验进行诊断，其中皮肤试验是最普遍的。变态反应可以通过测试接触变应原时的皮肤反应性进行诊断。阳性结果通常本身表现为局部炎性皮肤反应，其或是温和的红斑形式(炎性反应的首要临床要素)，或是也提示存在局部水肿的丘疹形式(炎性反应的另一组分)。
皮肤反应性也可以在接触除接触性变应原之外的变应原(例如呼吸性变应原或食物变应原)时产生反应。这种皮肤反应性由免疫成分持续循环于血液中，从而使被变应原致敏的淋巴细胞累积在皮肤内进行解释，其中所述的变应原已经通过呼吸道或消化道进入身体。
几种皮肤试验目前已知用于检测个体针对接触性变应原和呼吸性及食物变应原的致敏状态。
这些试验中，一项称作“点刺试验”的试验是特别熟知的。点刺试验可以用于能触发针对食物变应原或呼吸性变应原的速发型皮肤反应的全部变应原。在此试验期间，将含有所述变应原的溶液放置在皮肤上，并且随后使变应原借助口锥或针与免疫要素接触，其中所述的口锥或针用来刺穿位于该溶液近旁的真皮的表层部分。在使变应原与真皮接触半小时之后分析点刺试验。换句话说，并且如前已经提及，此试验使得可以检测通常为IgE依赖性的速发型反应，即利用了E型免疫球蛋白反应性。该分析通过比较在检验部位处的反应与阳性对照部位(例如暴露于组胺的区域)和阴性对照部位(例如暴露于用来稀释变应原的生理盐水或溶剂的区域)而进行。点刺试验的一个缺点是患者因以口锥或针穿刺真皮而感到疼痛。点刺试验的另一个缺点是它仅用于评估速发型反应性。开展这样的试验要求专业人员在场以便在过敏反应的情况下迅速采取行动。这就是为什么逐渐放弃点刺试验的原因。
众多的变态反应似乎以迟发型或半迟发型方式例如在几小时至几天时间内发生。另外，已经指出皮肤与变应原之间的单纯接触可以导致出现全身反应。因而假定变应原以如此方式经过皮肤扩散，以至如该变应原可以触发迟发型反应那样，它可以触发速发型反应。
因此，已经建议将变应原置于一种支持物上，其中将该支持物设置成维持与皮肤接触持续延长的时间，从而允许所述变应原通过皮肤并由此触发皮肤反应。已经开发了两种主要类型的试验并且类属地称作“斑贴试验”。
第一种斑贴试验在名称FINN CHAMBERS (芬兰Tuusula的EpitestLtd.的注册商标)下已知。该试验包含与直径约1厘米及深度2-3毫米的金属小杯状吸盘(cupule)结合的粘性支持物。这些杯状吸盘容纳沉积在纤维素垫上的稀释的变应原混合物，其中所述的纤维素垫在杯状吸盘内受到支撑。该混合物现场从天然产物或从混悬液中的变应原制备。纤维素垫放在杯状吸盘底部并且将杯状吸盘附着至患者的皮肤。48小时后，在移去材料、清洁皮肤并等待一小段短时间(大约半小时)以允许与杯状吸盘边缘在皮肤上的压力或与粘合剂存在相关的特定局部现象消失后，分析该试验。
当使用FINN 
Figure A200780023894D00061
时，阳性反应兼有在接触点处的红斑、水肿和斑疹，其相比于阴性对照(单纯用水浸湿的纤维素支持物)所引起的任何反应。解释通常是容易的，但该反应不是可精确定量的。FINN
Figure A200780023894D00062
可以用来检验众多类别的变应原，无论是接触性变应原或是其它变应原。尤其，现场制备的变应原/纤维素混合物可以例如含有食物以研究食物过敏，含有花粉以研究呼吸性变态反应或者含有染料或金属以研究接触性变态反应。
虽然上述方法可以使用无限种类的变应原，然而它具有难以使用的缺点。尤其可能获得错误结果，例如，其原因在于：
·纤维素垫在施加杯状吸盘时移动；
·若过量存在，变应原混合物与相邻腔中的变应原污染；
·使用太低而不能引起变态反应的变应原浓度；和/或
·因各试验间所用变应原的量变异而缺少检验结果的标准化。
此外，若使用该试验检测几种变应原，则在解释期间存在混淆的风险，其原因在于所用变应原不能在粘性支持物上精确定位。此外，该类型的试验要求使用新鲜或处在混悬液中的并且必须现场(即恰在该试验应用于皮肤之前)溶解或分散于溶剂中的变应原。
前述全部因素促使利用FINN 
Figure A200780023894D00071
获得的结果无规律，除非由高度受训的人员使用，因而这些系统的使用限于专业中心。因此，对上述试验的例行使用是受限的，尤其就医生工作室而言。
一种与FINN 
Figure A200780023894D00072
贴剂相似的贴剂可在名称
Figure A200780023894D00073
(Cambridge Biotech Corp.注册商标，Worcester，MA)下获得。然而在该装置中，在粘性支持物中包含PVC腔室并且它们不与该粘性支持物结合。此腔室中含有不可移除而是仍与杯状吸盘附着的纤维素垫。该试验用新鲜或处在混悬液中的即用型变应原现场准备。它比FINN 
Figure A200780023894D0007110431QIETU
更容易使用，不过也存在许多操作错误风险。
注意以下缺点：
·缺乏对导入每个腔室内的变应原量的控制；
·缺乏有关塑料支持物上所用变应原的性质的指示；并且：
·还需要使变应原处于适于沉积在纤维素垫上的形式。
另一类型贴剂可在名称T.R.U.E.
Figure A200780023894D00074
贴剂(Mekos Laboratories ofHillerod，Denmark)下获得并在授予Fischer的美国专利号4,836,217中描述。T.R.U.E.
Figure A200780023894D00075
取消了金属杯状吸盘的存在，代之以变应原掺入其中的凝胶，所述的凝胶直接施加在粘合带上。仅接触变应原可以掺入所述凝胶。因而，如果变应原是在凝胶内所含溶剂中可溶解的，则该变应原可以直接掺入凝胶。另一方面，如果该变应原是不溶性的，则需要尽可能均一地将该变应原直接分散至凝胶中。此类型贴剂的主要缺点是存在可以与变应原相互作用的凝胶基质。因此可能无法保证维持变应原在其有机来源中或于原始的反应原性状态下。
更特别适用于变应原情况的是，将希望提供一种可能检验所有变应原并且还确保维持有机变应原在其反应原性状态下的贴剂。
也希望提供一种即用型贴剂，即如此贴剂，在该贴剂应用于患者或个体之前，它不需现场制备变应原。
还希望提供一种能够含有并在接触皮肤时送递在贴剂间为恒定的预定量的生物活性物质，因而确保治疗或检验是可靠的及可重复的。
发明概述
鉴于上述内容，本发明的目的是提供一种贴剂，其可以使粉末形式的任何生物活性物质暴露于或者送递至或经过哺乳动物个体的皮肤。
本发明的又一个目的是提供一种贴剂，其诱发检验区内皮肤排汗和增湿以增强在贴剂上提供的活性成份的经皮输送。
本发明的另一个目的是提供一种即用型贴剂，即如此贴剂，在该贴剂应用于患者或个体之前，它不需现场制备生物活性物质。
本发明的又一个目的是提供一种能够含有并在接触皮肤时送递在贴剂间为恒定的预定量的生物活性物质(例如变应原)，从而确保治疗或检验是可靠的及可重复的。
本发明的另一个目的是提供可以检验所有变应原并且还基本上确保维持有机变应原在其反应原性状态下的一种贴剂。
本发明的这个目的和其它目的通过提供包含静电支持物的贴剂而实现，其中所述的静电支持物通过静电力与(粉末状)生物活性物质直接或间接结合，所述贴剂在施用至个体的皮肤时形成允许通过增湿作用释放生物活性物质的腔室。
在具体的实施方案中，该贴剂包含静电支持物和粉末状生物活性物质，所述的静电支持物包括具有电荷的表面，所述的粉末状生物活性物质通过静电力粘附至所述静电支持物的第一部分。
在优选的实施方案中，该贴剂包含粘合剂或旨在将该贴剂固定在皮肤上的任何其它合适装置，它们通常覆盖所述静电支持物的第二部分。
在具体的实施方案中，本发明涉及一种贴剂，其包含具有静电性的支持物，该支持物的周缘用粘性材料涂敷，该支持物的非粘性表面的全部或者部分直接用颗粒形式的至少一种生物活性物质或成分覆盖，所述的颗粒通过静电力粘附至该支持物的非粘性表面。
本发明的又一个目的涉及制造皮肤贴剂的方法，包括：
提供具有带电表面的静电支持物；
提供粉末状活性物质；并且
使所述粉末状活性物质与静电支持物接触，从而该粉末状活性物质通过静电力与静电支持物偶联。
如将讨论，生物活性物质或成分可以是用于诊断、治疗、化妆品或预防(例如疫苗)目的任何物质，如变应原、抗原、药物、多肽等。在优选的实施例中，生物活性物质选自变应原、抗原或生物活性多肽(或肽)。所述物质可以获得作为一种粉末或经过转化或处理以变成粉末(例如通过冻干法、加热及喷雾法、微粉化等)。
无论所用的生物活性物质是什么，通常在真空下制备和/或保存贴剂。此外，贴剂可以在支持物对面具有标签，其可以剥下并且意图在将该贴剂施用至皮肤之前去除。
本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂用于筛查个体对变应原的致敏状态的用途。本发明也涉及用于筛选个体对变应原的致敏状态的方法，该方法包括将如上所述贴剂施用至皮肤，并且检测皮肤反应的存在或不存在。
本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂诱导或刺激个体中针对抗原的免疫应答的用途。更具体地，本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂用于个体针对抗原作表皮接种的用途。本发明也涉及用于诱导或刺激个体中针对抗原的免疫应答的方法，该方法包括将如上所述贴剂施用至个体的皮肤，持续一段时间足以允许该抗原渗入皮肤。
本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂送递药物至个体的用途。更具体地，本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂用于经皮送递药物至个体的用途。本发明也涉及用于送递药物至个体的方法，该方法包括将如上所述贴剂施用至皮肤，持续一段时间足以允许送递该药物经过皮肤。所述药物可以是合成药物或生物药物，例如小分子药物、蛋白质或多肽(包括肽)。此类药物可以是抗体、激素、细胞因子、生长因子等。
本发明允许使用颗粒形式的处于纯态下或转化后的生物活性物质，因而可以包含全部物质，无论它们在新鲜状态下的一致性及形式如何。此外，使用纯的、天然、完整或分级形式的变应原(即处于其原始反应原性状态下并且没有凝胶、溶剂或支持物的任何添加)不仅可以获得不使该变应原变化的贴剂，也可以获得除其应用前准备好皮肤以外即可使用的贴剂。本发明的有利之处还在于不需要对皮肤作任何处理，也不需要使用任何侵入式器件(针、电流等)。
附图简述
本发明的以上及其它目的和优势将连同以下附图在考虑后续详细描述时是显而易见的，在附图中相似的参考符号自始至终指相似的部分，并且其中：
图1是本发明贴剂的实施方案的示意图。
图2是图1贴剂的剖面图。
图3是本发明贴剂的可选实施方案的示意图。
图4是图3贴剂的剖面图。
图5是本发明贴剂的另一可选实施方案的示意图。
图6是图5贴剂的剖面图。
图7是用来产生本发明静电支持物的膜材料的侧视图。
图8是说明用于产生本发明静电支持物的方法中步骤的示意图；箭头的极性也可以是正向的。
图9是本发明静电支持物的侧视图；带箭头的E代表静电场。或者，该支持物可包含负电荷，所述电场可以具有另一个方向。
图10是通过在贴剂上分散并收集粉末的涂敷装置的剖面图。
图11显示本发明的贴剂可以用来使人个体对变应原脱敏。
发明详述
本发明涉及用于送递或暴露生物活性物质至表皮或经过表皮的贴剂。尤其，可以设置该贴剂用于筛查个体对变应原的致敏状态、用于表皮接种或用于药物送递。还提供制造并使用旨在筛查个体对变应原的致敏状态、用于接种或用于药物送递的本发明贴剂的方法。
定义
如本说明书中所用，术语“生物活性物质”和“有效成分”指用于诊断性、治疗性、化妆品或预防(例如疫苗)目的任何物质。该物质可以是变应原、抗原、药物、多肽、核酸等。在优选的实施方案中，所述生物活性物质选自变应原、抗原或生物活性多肽(或肽)。
如下文将讨论，该物质一般是“粉末状”的。然而，在具体的实施方案中，此活性物质可以备选地处于液体形式。在这种情况下，贴剂用中性粉末通过静电力加以涂敷，从而允许支持物结合液体形式的此活性物质。
当术语“粉末状”在与活性物质或成分一起使用时，表示该物质处于固态，一般处于颗粒形式，其可以是独立的或团集的颗粒。颗粒的大小可以由本领域技术人员调整。
所述物质可以是天然地或商业地以粉末形式，即以独立的颗粒形式获取，从而该物质不需要任何特别的处理或转化，除了可能根据需要缩减由该物质制成的颗粒的大小。
该物质可以备选地以较大的固体形式获得。在这种情况下，可以首先优选将该物质缩小成独立的颗粒，任选地在转化之后进行，旨在确保保存物质而不变性。
在又一备选方案中，所述天然物质可以处于液体形式。在这种情况下，可以将该物质冻干，从而获得粉末形式。这种粉末形式可以通过熟知技术如冻干法(在真空下冷冻并升华)或加热及喷雾法获得。这些技术的选择，尤其微粉化程度留给本领域的技术人员评估作为所考虑物质的物理化学特征的函数。
为确保贴剂在其包装物中的保存，并且尤其避免该物质因环境空气而改性，颗粒一般经受特定的处理，如冻干、巴斯德消毒或离子化，并且更具体地经受本领域技术人员熟知的任何处理。
在本发明的上下文中，术语“静电力”通常代表涉及电荷的任何非共价力。更具体地，该术语可指可以单独或共同发挥作用的两种类型力：
-表面的空间电荷和离子化颗粒之间的库仑力，
-表面的空间电荷和该颗粒之间的范德瓦尔斯力，所述力有三种：
·永久偶极力，
·诱导偶极力，和
·伦敦-范德瓦尔斯力。
表面与颗粒之间的力的强度可以因薄水膜存在而增强或降低，其中所述的薄水膜由于湿气的存在引起。一般，在干燥地点制造并保存贴剂。湿气应当低到足以允许保护活性有效成份。可以调节湿度以获得最大的粘合力。
如本文中所用，表述语“静电支持物”和“驻极电介体”意指由如此材料制成的任何支持物，其中所述的材料能够例如因摩擦、加热或电离而积累静电荷并能够保存此类电荷。静电支持物通常包含具有空间电荷的表面，其中所述的空间电荷可以均匀地或不均匀地分散。在所述支持物的表面的一侧或另一侧上出现的电荷可以是正电荷或负电荷，这取决于构成该支持物的材料并取决于用来产生所述电荷的方法。在全部情况下，遍及支持物表面分布的正电荷或负电荷在导电材料或非导电材料上产生吸引力，在符合这一点的例子中，在处于单独或团集颗粒形式的物质上产生吸引力。颗粒也可以离子化，因而在该颗粒与此支持物之间产生相同类型的静电吸引力。
贴剂
本发明公开了一种新贴剂及其将物质送递或暴露经过或至哺乳动物个体的皮肤的用途。如上所讨论，该物质通过静电力直接或间接地与该贴剂的表面结合。
在具体的实施方案中，本发明涉及一种包含静电支持物的贴剂，其中(粉末状)生物活性物质通过静电力直接或间接地与所述静电支持物结合，所述贴剂在施用至个体的皮肤时形成腔室，从而允许通过增湿作用释放所述生物活性物质。
在又一具体实施方案中，本发明涉及皮肤贴剂，其包含：
静电支持物；
通过静电力直接或间接地与所述支持物表面的至少一部分结合的(粉末状)生物活性物质；和
旨在将该贴剂维持在哺乳动物个体皮肤上因而形成腔室的装置，其中所述的腔室包含所述生物活性物质。
在具体的实施方案中，生物活性物质是粉末状的，具有与静电支持物的电荷相反的电荷，或是电中性的，和/或通过静电力而直接粘附至支持物的表面。
在又一具体实施方案中，生物活性物质是液体并且通过水凝胶间接地结合至支持物的表面上，其中所述的水凝胶通过静电力粘附至支持物的表面。
在另一个具体实施方案中，将贴剂维持在皮肤上的装置包含粘合剂，其优选地覆盖静电支持物的第二部分。
本发明贴剂的优点之一是它允许精确计量生物活性物质的表面质量(mass)作为下列对象的函数，其中所述的表面质量是沉积的并且在批次之间是恒定的：
·首先作为选择支持物以及在该支持物表面上贮存电荷的能力的函数；
·作为生物活性物质(例如变应原)的颗粒类型的函数；以及
·作为在沉积生物活性物质(例如变应原)于该支持物非粘性表面的阶段期间颗粒流的函数。
在实践中，可以使用任何物质作为支持物，只要是它具备所需的静电性品质。尤其，所述支持物可以包含玻璃或选自纤维素塑料(CA，CP)、聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸类尤其聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、含氟聚合物(例如PTFE)等的聚合物。上述名单无论如何没有限制性。在需要低变应性支持物的情况下，玻璃是特别有利的。
因而支持物可以是坚硬或柔韧的，可以是或可以不是亲水性的，可以是或可以不是半透明的，这取决于组成材料。在玻璃的情况下，支持物可以因粘合一层塑料至玻璃而具有抗破碎性。
在一个实施方案中，选择了透明的支持物，因而在适宜的情况下，可以直接观察反应的出现，而没必要必须取下该贴剂。
为更进一步改进对炎性反应的检测，贴剂可以在粘性表面上或在非粘性表面上带有对局部炎性反应期间醒目的皮肤物理化学反应敏感的装置，其中所述的局部炎性反应例如由针对变应原的阳性反应诱导。此装置可以例如是对PH值局部变化敏感的有色指示器。在这种情况下，可以构思促进判读的读数系统，其与局部反应无关。
为了恰在施加前激活支持物表面上的静电力并且由此强化生物活性物质(尤其变应原)与支持物的键，该支持物的背面可以用标签覆盖，其中所述的标签可以恰在施用之前剥下。当支持物是至少部分地半透明时，该标签也可以在黑暗中存储生物活性物质(例如变应原)。
可以构思贴剂的各种结构。在这个方面，在具体的实施方案中，所述物质所粘附的静电支持物的第一部分是多个(基本上平行(例如线形)、圆形或椭圆形)条带，并且第二部分是插在在第一部分的相邻条带之间的多个(基本上平行(例如线形)、圆形或椭圆形)条带，其中所述的第二部分包含将贴剂维持在皮肤上的装置。在这种贴剂中的静电支持物可以例如是矩形的。
在另一个具体实施方案中，静电支持物的第一部分是圆形或椭圆形的并且第二部分围绕第一部分。这种第二部分通常是环状的，并且这种静电支持物通常是圆盘形的(见例如图3)
在操作中，通过腔室内的皮肤(即由贴剂界定及至少部分地封闭并且在接触生物活性物质时承载此生物活性物质的区域)所分泌的汗液确保将贮存在该贴剂中的生物活性物质(例如变应性分子)送递或暴露至皮肤。贴剂的功效及因而其敏感性因此很大程度上受液相的产生影响，在所述液相中生物活性物质(例如变应原)处于溶液或混悬液中，从而促进该生物活性物质通过毛孔。
优选地，贴剂使得(1)阻止汗液蒸发和(2)允许汗液循环成为可能。上述第一个目的通过使支持物不透水并且使用形成气密连接的周缘粘性区实现。以这种方式，贴剂界定了支持物与皮肤之间的一个气密性合闭空间。
第二个目的，即允许汗液循环，则通过在没有用粘性材料涂敷的区域内提供在支持物中形成的空心凹陷而实现。这种凹陷通过在热条件下或在冷条件下成形而获得，并且可以沉积生物活性物质(例如变应原)于此空穴中，从而所述的生物活性物质不压紧皮肤并且不改变在所考虑区域中的血液循环。该凹陷也使得生物活性物质(例如变应原)不与可以剥下的层接触成为可能，其中所述的层在将贴剂施用至皮肤前去除。有利地，由空穴限定的区域维持在真空下。
可以通过改变贴剂的结构来加速或减缓贴剂的效果。例如，腔室容量的减少或增加可以用来改变从支持物释放生物活性物质(例如变应原)所需要的时间量。此外，降低或增加支持物的通透性可以改变排汗发生的速率，后者也影响释放生物活性物质(例如变应原)的速率。此外，可以选择生物活性物质颗粒的大小以提供想要的效果。尤其，对于需要快速输送活性物质的治疗用贴剂，想要具有尽可能小的腔室的贴剂，以便含水率高到足以触发活性成分的快速溶解和经皮输送。
换言之，在湿气增加并与汗液混合时，以原初及可逆方式维持在支持物上的生物活性物质(例如变应原)通过静电力完全地释放到该腔室中，其中所述汗液因局部热度增加及随之而来的过度血管化而更轻易地分泌。生物活性物质(例如变应原)经皮肤毛孔的穿透因而得到促进，并且过度血管化也允许免疫学有效要素流入。在移除支持物并且经过足够量的时间以便排除由粘性材料引起的任何非特异性红斑后，可以实施对任何反应或处理的读数或者分析。
为提高效率，将粉末物质有利地以取决于所用生物活性物质(例如变应原)的量分布在支持物的整个表面范围内。如已经提及，本发明的贴剂有利地提供使预定量的生物活性物质(例如变应原)完全送递的装置，这可以使此贴剂标准化。例如，贴剂可以包含以0.001-1g/cm2量在支持物范围内分布的物质颗粒。
根据具体实施方案，该贴剂将在同一区域展示几种生物活性物质(例如变应原)的混合物。
本发明也涉及包含多个如上所述贴剂的贴剂试剂盒，该试剂盒的每个贴剂含有累进或恒定量的生物活性物质(例如变应原)，因而可以在整个治疗期间增加或维持剂量。
使用干燥状态下直接附着支持物的处于颗粒形式下的生物活性物质(例如变应原)具有诸多优点。尤其，可以通过使所涉及的分子仅与皮肤接触而避免可能干扰该分子的功能、免疫原性或变应过程或者对其误诊的任何化学相互作用或任何反应。此外，颗粒的使用可以将所述物质保存在适宜包装物中，因此不再有实施现场准备的任何需要。最后，颗粒与皮肤所排除汗液的接触可以获得促进分子经表皮迅速穿透的极浓溶液。
如上所讨论，本发明也可以有利地以液体形式的活性物质使用。在这种情况下，静电支持物通常用中性粉剂如亲水聚合物(也称为水凝胶)涂敷，从而允许该支持物结合处于液体形式的活性物质。此类水凝胶的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、甲基乙烯基醚与马来酐的共聚物。当将液体置于此亲水聚合物层上时，聚合物颗粒吸收液体并留住它，迅速地膨胀起来并构成潮湿的复合物。
只要该贴剂贴在皮肤上，则该复合物紧密接触位于背面(backing)下方的皮肤部分。与经典的斑贴试验如Finn Chamber相比，存在几个优点：
-非常容易进行斑贴试验，该贴剂是完全即用型的；医生仅需将一滴液体置于背面上并且该液滴立即固定至该贴剂上，即使该贴剂翻转过去。
-生物活性物质至皮肤的释放甚佳。
该贴剂可以根据本领域本身已知的多种技术制备。在此方面，在具体的实施方案中，本发明涉及制造皮肤贴剂的方法，包括：
提供具有带电表面的静电支持物；
提供粉末状生物活性物质，其中所述的活性物质是电中性的或具有与所述静电支持物的电荷相反的电荷；
使粉末状活性物质接触该静电支持物，从而使粉末状活性物质通过静电力偶联于此静电支持物。
在具体的实施方案中，提供静电支持物(驻极电介体)包括：
选取膜；
加热该膜；
对该膜施加电场持续预定时间段以使该膜表面带电；
冷却该膜，从而带电的表面保持带电状态；以及
撤除电场，因而将该膜转化成具有永久带电的表面的静电支持物。
根据该方法的具体实施方案，将该膜加热至大约80℃，和/或者所述电场具有大约10kV电势；和/或预定的持续时间是大约15分钟；和/或所述电场通过电晕效应(corona effect)施加，电晕效应通常由多个与所述膜隔开的带电针产生。
在以上方法中，优选地通过以下方式使粉末状活性物质接触静电支持物：
使粉末状活性物质在容器中循环；以及
使静电支持物的带电表面的至少部分暴露于正在循环的粉末。
或者，可以通过用压缩空气将粉末状活性物质吹向静电支持物的带电表面而使该粉末状活性物质接触静电支持物。
在另一种变体中，通过使用电场将粉末状活性物吸引向静电支持物的带电表面而使该粉末状活性物质接触静电支持物。
如以上讨论，粉末状活性物质可以通过如此方式提供，即通过冻干或加热及喷雾产生活性物质的固体形式，并且
研磨该固体形式以产生具有预定大小的固体颗粒。
检验个体致敏状态的方法
本发明也涉及如上所述贴剂用于筛查个体对变应原的致敏状态的用途，包括如下步骤：将该贴剂施用至皮肤，并且随后，任选在取下该贴剂后，检测皮肤反应的存在或不存在。
在优选的实施方案中，贴剂用于筛查个体对产品中所含食物变应原的致敏状态，其中所述的产品选自牛乳、蛋、小麦和花生。
在另一个实施方案中，贴剂用于筛查对乳汁(latex)中所含变应原敏感的个体。
本发明的贴剂可以用于通过使选定的接触变应原接触皮肤而诊断接触变态反应(不添加凝胶、吸水纸(blotter)或溶剂)。
如本文中所用，短语“接触变应原”指任何变应原，当使所述变应原与个体身体接触时，它能够引起直接接触的皮肤发生反应，而隔开一段距离的皮肤无任何反应。此类型的变应原存在于一定数目的天然或人工产物中，当使它们与个体的皮肤接触时，引起“接触性”变态反应，其引起以多种现象(如疹、瘙痒、出现水泡和湿疹)为特征的局部皮肤反应。这类变应原是本领域技术人员完全已知的并在文献如美国专利号4,836,217中明确地列出。例如，对于金属的接触变应原是已知的，如表带所含的镍或水泥所含的铬，对香料及对化妆产品中所含羊毛脂的变应原，对活性物质如某些医药产品中所含新霉素、黄素等的变应原。
本发明不仅涉及接触变态反应，而且并尤其涉及可能不仅专门通过与变应原接触时的皮肤反应，而且还通过一定数量的症状(如变应性休克、腹泻、窦炎、哮喘、泛发性湿疹、荨麻疹等)而自我表现的全部变态反应，其中所述的症状在隔开变应原接触部位一段距离的位置出现。就针对螨、花粉、动物毛发、多种食物和各种动物源或植物源物质的变态反应而言，这确实如此。这因此涉及许多变应原，例如，有时称作“呼吸”变应原的螨、花粉、动物毛发或羽毛等是鼻炎型或哮喘型呼吸道症状的病因。类似地，有时称作“食物”变应原的花生、蛋、牛乳和小麦是消化道病(如小儿慢性腹泻)的病因，或是过敏性疾病(如应答例如摄入花生时的过敏性休克)。对乳汁的变态反应也是完全已知的并且引起过敏型症状，造成患者面临潜在严重的操作风险。在欧洲专利107832中描述了这些变应原的大多数。
就用于检测针对变应原的敏感性而言，特别有利的是使用透明支持物，因而在适宜的情况下可以直接观察反应的出现，实际上不必取下该贴剂。
另外，如上讨论，为了更进一步改进对炎性反应的检测，贴剂可以在粘性表面上或在非粘性表面上带有对局部炎性反应期间醒目的皮肤物理化学反应敏感的装置，其中所述的局部炎性反应由阳性反应诱导此装置可以例如是对PH值局部变化敏感的有色指示器。在这种情况下，可以构思促进判读的读数系统，其与局部反应无关。
此外，并且在优选的实施方案中，支持物具有一个变应原标记装置，因而能使用户在应用或取下贴剂时避免记录错误。该标记装置可以包含印刷在支持物背面的标记，其中所述的标记在该贴剂取下时在皮肤表面留下临时图案，或在自粘性圆片的表面留下临时图案，其中所述的自粘性圆片维持在支持物的粘性部分上并且在该贴剂取下时与粘性部分分离。
为允许触发皮肤反应，将颗粒以取决于所用变应原的量分布在支持物上。如已经提到，本发明的贴剂有利地提供使预定量的变应原完全送递的装置，这可以使贴剂标准化。例如，检验乳变态反应的贴剂可以包含以0.001-1g/cm2的量分布在在支持物上的乳粒。
根据本发明的一个方面，变应原可以在新鲜状态下使用。在第一实施方案中，天然变应原处于粉末形式，即已经处于独立颗粒的形式，以至于实际上不需要进行转化(例如小麦粉)，除了可能缩减天然变应原颗粒的大小之外。
在另一个实施方案中，变应原处于较大的固体形式。在这种情况下，首先需要将该变应原缩小成独立的颗粒，任选地在转化之后进行，旨在确保其保存而不变性。这对于花生而言即是如此，例如，在对花生的食物过敏例子中。
在第三实施方案中，天然变应原处于液体形式。这对于还参与一些食物过敏的乳而言即是如此，在这种情况下，乳必须进行冻干或空气干燥从而获得粉末形式。在某些情况下，必需仅使用试验变应原的一个纯化级分。例如这对于蛋、白蛋白或牛乳的蛋白质级分而言即是如此，或甚至仅对提取自牛乳的乳清的蛋白质而言亦是如此。
本发明也涉及包含多个如上所述贴剂的试剂盒，该试剂盒的每个贴剂含有恒定或累进量的一种变应原和/或不同变应原。
的确，本发明的贴剂尤其能够筛查针对给定变应原的致敏状态，即便一次针对几种变应原。在后一情况下，支持物含有具备静电性的几个区域，其有利地处于空穴形式，每个空穴用不同的试验变应原涂敷，每一静电区域由非静电区域分隔。
根据另一实施方案，贴剂将在同一区域展示几种变应原的混合物，该混合物用于筛查原个体对一系列给定变应原的致敏状态。这可以有利于例如确定个体对一系列食物变应原的致敏状态。在组合几种变应原即排列在分立的静电支持物上或在同种支持物上混合的情况下，变应原的选择依赖于参与最常见病理的变应原的目录，其中所述的最常见病理与来自文献的数据一致。作出这种选择从而形成对于主要年龄组的每一组中的每种病理学状况为特异的组合。另外，这些变应原目录能够作为饮食习惯或环境条件的函数调整，其中所述的函数对于贴剂在其中分布的位置是特异性的。在某些情况下，变应原可以选自卫生部门公布的任何目录。
本发明的目的因而涉及用于筛查个体对变应原的致敏状态的方法，该方法包括将如上所述贴剂施用至皮肤，并且检测皮肤反应的存在或不存在。
本发明的目的也涉及用于检测个体对变应原的应答的方法，该方法包括将如上所述贴剂施用至皮肤，并且检测皮肤反应的存在或不存在。
在具体的实施方案中，E-贴剂技术也用于检验对液体形式的变应原的致敏状态。事实上，许多变应原提取物处于溶液中并且以如此形式出售给医生。为允许这种提取物与本发明的静电性贴剂一起使用，贴剂支持物不直接用该活性成分涂敷而用中性粉末涂敷，其中所述的中性粉末优选地是亲水聚合物，也称作水凝胶。此种聚合物的涂敷过程极其类似于活性成分的涂敷过程：将颗粒研磨并运送到驻极电介体上以便在驻极电介体上形成规则及纤薄的粉末层。当将液体置于亲水聚合物层上时，聚合物颗粒吸收液体并留住它，迅速地膨胀起来并构成潮湿的复合物。只要该贴剂贴在皮肤上，则所述复合物紧密接触位于背面下面的皮肤部分。
接种或脱敏的方法
除了检测对变应原的敏感性的用途外，本发明的贴剂也可以用于使个体对一种或多种给定抗原脱敏，或用于接种目的。在这种情况下，将贴剂施用至皮肤持续取决于待送递变应原量的特定时间量。可以使用包含递增或恒定量的抗原的贴剂。因而可以有利地构思从贴剂中程序化地释放抗原。
本发明的又一目的因而也涉及如上所述贴剂诱导或刺激或调节个体中针对抗原的免疫应答、尤其抗体应答、细胞免疫或调节性细胞的用途。激发的免疫应答可以意在保护个体免受病原体或疾病(例如癌症或自身免疫性疾病)影响。激发的免疫应答可以意在治疗个体抵抗慢性感染或疾病(例如癌症或自身免疫性疾病)。
本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂用于使个体针对抗原作表皮接种的用途。
本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂用于使个体针对抗原作表皮接种的用途，其中所述的抗原与佐剂一起配制。
本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂用于靠近个体皮下或肌内疫苗注射部位处施用针对抗原的免疫刺激性(佐剂)化合物的用途。
本发明也涉及用于诱导或刺激个体中针对抗原的免疫应答的方法，该方法包括将如上所述贴剂施用至个体的皮肤持续一段时间，其足以送递所述抗原的有效量。
本发明也涉及使个体对一种或多种变应原脱敏的方法，该方法包括将如上所述贴剂施用至个体的皮肤持续一段时间，其足以送递所述变应原的脱敏量。
本发明也涉及包含多个如上所述贴剂的贴剂试剂盒，该试剂盒的每个贴剂含有累进或恒定量的变应原，因而可以在脱敏治疗期间增加变应原剂量。
经皮免疫(TCI)，即在皮肤上局部应用疫苗制剂，提供了抵达皮肤免疫系统的途径，其中所述的皮肤免疫系统中稠密分布及有力的抗原呈递细胞(郎罕氏细胞(LC))占据优势，其中可以刺激所述抗原呈递细胞以协调特异性及强烈的免疫应答(Babiuk，Baca-Estrada等，2000，＂Cutaneous vaccination：the skin as an immunologically active tissue and the challenge of antigendelivery.＂J Control Release66(2-3)：199-214.)。近年来，出于接种目的而利用皮肤的潜力已受到极大关注。有关TCI的最初怀疑和在简单溶液中的大分子可能实质穿透皮肤的新发现已经促使不同实验室解决深层问题，包括诱导强烈的免疫应答、佐剂用途、诱导功能性全身免疫应答、限制抗原大小等(Glenn，Scharton-Kersten等，1999，＂Advances in vaccine delivery：transcutaneous immunisation.＂Expert Opin Investig Drugs8(6)：797-805；Kaiserlian和Etchart 1999＂Epicutaneous and transcutaneous immunizationusing DNA or proteins.＂Eur J Dermatol9(3)：169-76；Partidos，Beignon等。2003＂Delivering vaccines into the skin without needles and syringes.＂Expert Rev Vaccines2(6)：753-61；＂Immunity under the skin：potential application fortopical delivery of vaccines.＂Vaccine21(7-8)：776-80.)。
可以通过施用本发明的皮肤贴剂实现利用正常免疫防御机制意在免疫保护或免疫调节。尤其，本发明显示本发明的贴剂可以对TCI使用，因而诱导个体中的全身性抗体免疫应答，并且显示这些应答可以为免疫策略加以利用。
对于TCI，可以随本发明一起使用或送递任何抗原，如肽、蛋白质、核酸等。通常，抗原是包含至少一个表位的蛋白质或者多肽或肽。抗原可以是任何天然存在的抗原，其可以通过本领域已知技术(如合成技术或重组技术)产生。在具体的实施方案中，抗原包括一种肽或不同肽的混合物。另外，对于该说明可以使用包含佐剂和/或皮肤水合增强剂的具体制剂。本发明可以用来诱导针对多种类型的因子(如病毒、细菌、真菌、寄生虫、毒素、自身抗原、肿瘤等)的免疫应答。
药物送递的方法
本发明的贴剂也可以用来施用生物活性物质至个体，例如，目的是获得治疗(医药产品)、膳食、诊断(例如造影剂)或化妆作用。
本发明的确显示使用本发明贴剂而暴露于皮肤表面的分子能够穿透皮肤并在体内扩散。因此，本发明的贴剂也可以用来通过经皮送递作用送递活性分子。
本发明可以用来送递任何类型的活性分子，如小分子药物、蛋白质、多肽、肽、核酸等。在具体的实施方案中，本发明用来送递具有生物活性的多肽(或肽)，如激素、生长因子、细胞因子、酶、凝血因子等。
本发明的目的因此涉及送递生物活性分子至个体的方法，该方法包括将含有所述分子的如上所述贴剂施用至个体的皮肤持续一段时间，其足以允许送递。如本实施方案中所用的贴剂优选地具有增加送递效率的有限腔室。
本发明的又一个目的也涉及如上所述贴剂送递药物至个体的用途。更具体地，本发明的又一个目的涉及如上所述贴剂用于经皮送递药物至个体的用途。本发明也涉及用于送递药物至个体的方法，该方法包括将如上所述贴剂施用至皮肤。
参照图1，描述根据本发明示意所构建贴剂的示意性实施方案贴剂1包含由例如聚乙烯制成的静电支持物2，该静电支持物2的周缘用粘性材料3涂敷。支持物2的背面用可以剥下的标签4履盖。变应原(5)以粉碎或粉末形式分布在支持物2的非粘性区域6上。
参考图2，支持物2使凹陷7置于非粘性表面上，其中变应原5的独立颗粒粘附至所述的非粘性表面。贴剂1包括可以剥下的第二标签8，其面向支持物2和标签4。在将贴剂施用至目的区域之前剥下标签8。
参照图3和4，描述了本发明贴剂的备选实施方案。贴剂1′包括静电支持物2和分布在支持物2′外周部分的粘合剂3′。支持物2′是圆形的并且包含因缺少粘合剂形成于支持物2′的中央部分的圆形凹陷7′，如图4中所示。粉末状变应原5′分布在支持物2′的中央非粘性表面6′上并且利用静电力偶联于非粘性表面6′，如将在下文更详细地描述。优选地，支持物2′的直径是约12mm并且形成处于薄层中的粘合剂3′，从而当施用贴剂时，变应原5′基本上与皮肤接触。这种圆形实施方案可以尤其用于接种或用于送递少量变应原。
参照图5和6，描述了本发明贴剂的另一个备选方案。类似于先前所述的实施方案，贴剂1＂包括静电支持物2＂、分布在支持物2＂的一部分上的粘合剂3＂和分布在支持物2＂的非粘性表面6＂带上的变应原5＂。支持物2＂示意性地是矩形并且粘合剂分布在沿支持物2＂平行条带中。变应原5＂分布在支持物的非粘性表面6＂条带(置于粘合剂3＂条带之间)。优先地，粘合剂3＂的条带比非粘性表面6＂的条带更狭窄。这种结构可以尤其充分地适于送递大量变应原5＂。
参考图7-9，描述了在静电支持物(如支持物2、2′和2＂)上加强或产生静电力的方法。首先，选取极性或非极性膜10，如50微米厚的聚乙烯膜。膜10置于电学地与导电接地(electrical ground)14偶联的平板(plate)12上。将平板12加热到约80℃并且随后使膜10暴露于由尖锐电针16产生的具有大约10kV电势的电场，其中所述的尖锐电针16与膜10间隔大约10mm，如图8中描述。将所述温度和电压施加约15分钟并且随后冷却膜10，同时不撤除电压，因而将该膜转化成适用于产生本发明贴剂中的静电支持物。
基于想要的活性物质的天然极性选择电针16的极性。例如，乳粉倾向于具有正电荷并且选择电针16的极性以便使膜10的表面带负电荷，其中膜10将暴露于乳粉。
应当理解的是可以将栅极置于电针16与平板12之间以控制在膜10表面上的电场残余强度。也当理解该方法可以包括在施加电场和热后快速冷却膜10的步骤。可以使用任何合适的加热和冷却装置，如电加热器和/或基于流体的加热及冷却装置。
参照图10，描述了用粉末状活性物质(如变应原5)涂敷静电支持物(如支持物2)的优选方法。涂敷装置20包括装有可旋转桨叶24的容器22。容器22限定在涂敷过程期间用以容纳粉末状变应原5的腔室。开口25位于容器22顶部并且通过把法兰26或其它支持装置放在中心而进行限定，其中将所述的支持装置设置成支持静电支持物并使其位于开口25处的中心，从而静电支持物2的接受变应原5的表面朝向容器22
桨叶24位于容器22的底部并且设置成在容器22中转动。桨叶24可以通过任何合适的设备(如电机)转动，以至于桨叶24的转动引起空气在容器22中循环。在容器22中循环的空气引起摩擦电离的粉末状变应原5在容器22中循环并接触静电支持物2。变应原5在接触时粘附至静电支持物2，从而用带电粉末状颗料涂敷该静电支持物。
可以使用涂敷静电支持物2的备选方法。例如，可以例如通过使用电晕效应而使粉末状变应原5带电。该带电粉末随后可以累积并且将静电支持物2置于累积的粉末附近。最后，可以在支持物2后面产生静电场(即，支持物2位于累积的粉末与电场源之间)，其中所述的静电场具有与粉末状变应原5的电荷相反的电荷。该电场相对于粉末的相反电荷促使此粉末向此电场移动并碰撞支持物2。
涂敷支持物2的又一可选方法可以利用工业涂装技术。具体而言，用压缩空气将粉末状变应原5经具有几千伏电势的电针吹向支持物2。当粉末状变应原5运动经过电针时，粉末状变应原5因电晕效应而变得带电并粘附至带有相反电荷的支持物2上。
由支持物2以静电方式固定的粉末状变应原5的量取决于多种因素，包括在支持物2上生成的静电荷的强度(power)。该强度又是支持物2与变应原5之间距离的函数，并且随两者之间距离增加而迅速减弱。因而，在支持物2上的更有力的电荷允许更多活性物质加载到支持物2上。此外，粉末状变应原5颗粒的大小及形状影响承受的量。因此，优选的是应当严密控制用于产生粉末状变应原5的过程以便实现用于涂敷支持物2的过程的可重复性。
实施例1：变应原敏感性
在本实施例中，本发明贴剂的有效性将与现有技术FINN
Figure A200780023894D00241
型贴剂的有效性比较。
装置与方法
本发明的贴剂施用至15名儿童的背部。这些儿童显示体征以至于疑似有对牛乳蛋白质(CMA)的变态反应。
该贴剂具有两个区域；包含在其上面放置一种片剂的粘性支持物的第一上部区域，所述片剂包含粉末状脱脂奶粉而无任何其它相关成分，所述第一上部区域对应于本发明的贴剂；包含在其上面放置杯状吸盘的粘性支持物的下部区域，所述的杯状吸盘的底部用吸附于FINN 
Figure A200780023894D0025110948QIETU
型纤维素垫上的稀释脱脂乳填充。
试验读数在去除粘合剂后于48小时后进行。红斑反应或黄斑反应的存在指示阳性。
结果
使用一种双重贴剂，对五(5)周龄至十一(11)岁和三(3)月龄的十五(15)名儿童测试牛乳过敏。所获得的反应在施用该贴剂48小时后评估。
全部儿童表现了提示对RGO牛乳蛋白质的可能变态反应的临床体征：对常规冶疗手段的抵抗性(9例)，湿疹(6例)、呕吐(2例)、慢性腹痛(2例)、慢性腹泻(3例)、无法解释的疼痛表现(4例)、广泛不适感(1例)。
这两个试验在三个(3)病例中呈阳性并在十个(10)病例中呈阴性，FINNCHAMBERS在一个病例中呈阳性而所述贴剂呈阴性，而反之，FINNCHAMBERS在一个病例中呈阴性而所述贴剂呈阳性。
在怀疑具有对牛乳蛋白质的食物过敏的15名儿童中，证明本发明的贴剂与FINN CHAMBERS一样敏感的。在两个病例中，证明结果是矛盾的，不能区别这两种方法。
实施例2：表皮特异性免疫疗法
此实施例意在例举通过施用本发明的治疗性贴剂使食物过敏个体脱敏的方法。在患有牛乳过敏的2名儿童中实施通过表皮途径使儿童脱敏的首次尝试，其中所述的牛乳过敏体现为速发型反应和升高的牛乳特异性IgE。每隔三日在皮肤表面上放置含有0.800mg乳粉的表皮贴剂试验物并且在一个月和两个月后在5次标准化激发方法期间量化对乳的耐受，从而允许精确地确定儿童在哪个累计的食物水平上反应。如图11中所示，两个病例显示耐受性食物量的增进，在治疗第一个月结束时，牛乳特异性IgE增加(在一个病例中显著而在另一个病例中轻微)，这表明可以使用本发明的贴剂实现抗原-脱敏。
虽然上文描述了本发明优选的示意性实施方案，对于本领域技术人员显而易见的时可以做出多种改变和修改而不脱离本发明。在所附带的权利要求书中将意图涵盖处于本发明真实精神及范围内的全部改变和修改。

Claims (25)

1.一种皮肤贴剂，其包含：
静电支持物；
通过静电力直接或间接与该支持物表面的至少一部分结合的生物活性物质；和
将该贴剂保持在哺乳动物个体皮肤上从而形成包含所述生物活性物质的腔室的装置。
2.权利要求1所述的贴剂，其中所述的生物活性物质是粉末状的，具有与所述静电支持物的电荷相反的电荷，或是电中性的，并且通过静电力而直接粘附至该支持物的表面。
3.权利要求1所述的贴剂，其中所述的生物活性物质是液体并且通过水凝胶间接地结合至所述支持物的表面，其中所述的水凝胶通过静电力粘附至该支持物的表面。
4.权利要求1所述的贴剂，其中将所述贴剂保持在皮肤上的装置包含粘合剂。
5.权利要求1所述的皮肤贴剂，其包含：
包括具有电荷的表面的静电支持物；
电中性或带电的粉末状生物活性物质，所述的粉末状生物活性物质通过静电力粘附至所述静电支持物的第一部分；和
覆盖所述静电支持物的第二部分的粘合剂。
6.权利要求1所述的皮肤贴剂，其中所述物质所粘附的静电支持物的第一部分是多个线形、圆形或椭圆形条带，并且包含所述粘合剂的该支持物的第二部分是置于第一部分的相邻条带之间的多个线形、圆形或椭圆形条带。
7.权利要求6所述的皮肤贴剂，其中所述的静电支持物是矩形的。
8.权利要求1所述的皮肤贴剂，其中所述物质所粘附的静电支持物的第一部分是圆形的，并且包含所述粘合剂的该支持物的第二部分围绕所述的第一部分。
9.权利要求8所述的皮肤贴剂，其中所述的第二部分是环状的。
10.权利要求9所述的皮肤贴剂，其中所述的静电支持物是圆盘形的。
11.权利要求1所述的皮肤贴剂，其中所述生物活性物质的释放由减少或增加腔室的体积和/或减少或增加支持物的通透性而决定。
12.权利要求1所述的皮肤贴剂，还包含以可去除方式偶联于同所述的静电支持物相对的粘合剂一侧上的粘合剂的标签。
13.权利要求1所述的皮肤贴剂，其中所述的活性物质选自变应原、抗原和生物活性多肽。
14.一种制造皮肤贴剂的方法，其包括：
提供具有带电的表面的静电支持物；
提供粉末状活性物质，其中所述的生物活性物质是电中性的或具有电荷；并且
使该粉末状活性物质与所述静电支持物接触，从而该粉末状活性物质通过静电力偶联于所述的静电支持物。
15.权利要求14所述的方法，其中提供静电支持物(驻极电介体)包括：
选取膜；
加热该膜；
施加电场至该膜持续预定的时间段以使该膜的表面带电；
冷却该膜从而使带电的表面保持带电；并且
撤除所述电场，从而将所述膜转化成具有永久带电表面的静电支持物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的电场通过电晕效应施加。
17.权利要求15所述的方法，其中使所述粉末状活性物质与所述静电支持物接触包括：
使该粉末状活性物质在容器中循环；以及
使所述静电支持物的带电表面的至少部分暴露于正在循环的粉末。
18.权利要求15所述的方法，其中使所述粉末状活性物质与所述静电支持物接触包括用压缩空气将该粉末状生物活性物质吹向所述静电支持物的带电表面。
19.权利要求15所述的方法，其中使所述粉末状生物活性物质与所述静电支持物的接触包括使用电场将该粉末状生物活性物质吸引至所述静电支持物的带电表面。
20.权利要求15所述的方法，其中提供所述粉末状生物活性物质包括：
通过冻干或加热及喷雾而产生活性物质的固体形式；以及
研磨所述固体形式以产生具有预定及受控大小的固体颗粒。
21.用于筛查或检验个体对变应原的致敏状态的方法，所述方法包括将权利要求1的贴剂施用至个体的皮肤，所述贴剂包含所述的变应原作为生物活性物质，以及检测皮肤反应的存在或不存在。
22.用于诱导或刺激个体针对抗原的免疫应答的方法，所述方法包括将权利要求1的贴剂施用至个体的皮肤，所述贴剂包含所述抗原或其表位作为生物活性物质。
23.权利要求21所述的方法，其中所述的抗原是多肽或蛋白质。
24.用于送递药物至个体的方法，所述方法包括将权利要求1的贴剂施用至个体的皮肤，所述贴剂包含所述药物作为生物活性物质。
25.权利要求24所述的方法，其中所述的药物是多肽或蛋白质。
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