EA014504B1 - Пластырь и его использование - Google Patents

Abstract

Предложен пластырь, содержащий подложку, имеющую электростатические свойства, причем периферия подложки покрыта клейким материалом, и вся или часть неклейкой поверхности подложки покрыта по меньшей мере одним биологически активным веществом в форме частиц, которые прикреплены к неклейкой части подложки электростатическими силами.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится, в целом, к доставке или воздействию вещества на пациента с использованием трансдермального пластыря и к его применению. Изобретение также относится к устройству для скрининга в отношении чувствительности пациента к аллергену путем нанесения аллергена с использованием трансдермального пластыря.

Предшествующий уровень техники изобретения

Аллергию обычно диагностируют с использованием ряда тестов, из которых кожные тесты являются наиболее распространенными. Аллергия может быть диагностирована путем исследования реакции кожи на контакт с аллергеном. Положительный результат обычно представляет собой местную воспалительную реакцию кожи, которая является или умеренной в форме покраснения (первый клинический элемент воспалительной реакции), или в форме папулы, также указывающей на наличие местного отека (другой компонент воспалительной реакции).

Реакция кожи также может возникать в результате ответа на контакт с аллергеном иным, чем контактный аллерген, например респираторными или пищевыми аллергенами. Такая реакция кожи объясняется постоянной циркуляцией иммунологических элементов в крови, позволяя лимфоцитам, сенсибилизированным аллергенами, которые проникли в организм через дыхательный или пищеварительный тракты, накапливаться в коже.

В настоящее время известны несколько кожных тестов для определения состояния сенсибилизации пациента в отношении и контактных аллергенов и респираторных и пищевых аллергенов.

Среди них особенно хорошо известен тест, называемый Проба с накалыванием. Проба с накалыванием может быть использована для всех аллергенов, способных запускать немедленную кожную реакцию на пищевые или респираторные аллергены. Во время этого теста раствор, содержащий аллерген, наносят на кожу, и затем аллерген приводят в контакт с иммунологическими элементами посредством зонда или иглы, которые используют для прокалывания поверхностной части дермы, которая расположена рядом с раствором. Пробу с накалыванием анализируют через полчаса после приведения аллергена в контакт с дермой. Иными словами, как уже упомянуто, этот тест позволяет определить немедленную реакцию, которая является обычно 1дЕ-зависимой, т.е. с использованием реакции иммуноглобулина типа Е. Анализ проводят путем сравнения реакции в месте исследования с положительным контрольным участком, таким как область, подвергнутая воздействию гистамина, и отрицательным контрольным участком, таким как область, подвергнутая воздействию физиологического раствора или растворителя, используемого для разведения аллергенов. Одним недостатком пробы с накалыванием является то, что он болезнен для пациента из-за прокалывания дермы зондом или иглой. Другим недостатком пробы с накалыванием является то, что он применим только для оценки немедленной реакции. Проведение такого теста требует присутствия специализированного персонала с целью быстрых действий в случае анафилактической реакции. Это причина, почему от пробы с накалыванием постепенно отказываются.

Вероятно, что ряд аллергических реакций возникает отложенно или полуотложенно, например, в течение периода нескольких часов - нескольких дней. Более того, отмечено, что простой контакт между кожей и аллергеном может вызывать развитие системных реакций. Следовательно, предполагают, что аллерген диффундирует через кожу таким образом, что он может запускать немедленные реакции, точно так же он может запускать отложенные реакции.

Соответственно, было предложено размещать аллерген на подложке, созданной для контакта с кожей в течение длительного периода, так чтобы позволить аллергену пройти через кожу и таким образом запустить кожную реакцию. Были разработаны два основных типа тестов, известные исходно как аппликационная кожная проба.

Первая аппликационная кожная проба известна под названием ΡΙΝΝ СНАМВЕКБ® (зарегистрированная торговая марка ЕрйсЛ Ыб. Тии8и1а, Р1п1апб). Она включает клейкую подложку, с которой связаны небольшие металлические присоски, приблизительно по одному сантиметру в диаметре и 2-3 мм в глубину. Такие присоски содержат разведенную смесь аллергена, отложенную на целлюлозной подложке, помещенной в присоску. Смесь получают непосредственно перед применением из естественного продукта или из аллергенов в суспензии. Целлюлозную подложку помещают на дно присоски и присоску прикрепляют к коже пациента. Тест анализируют через 48 ч после удаления вещества, очищения кожи и ожидания в течение короткого периода времени, приблизительно полчаса, чтобы исчезло специфическое местное явление, ассоциированное с давлением кромки присоски на кожу или с присутствием клея.

При использовании ΡΙΝΝ СНАМВЕКБ® положительная реакция включает покраснение, отек и пятнистую сыпь в точке контакта, что сравнивают с любой реакцией, вызванной отрицательным контролем (целлюлозная подложка, просто увлажненная водой). Интерпретация обычно легка, но реакция точно не оценивается количественно. ΡΙΝΝ СНАМВЕКБ® может быть использован для изучения множества категорий аллергенов и контактных аллергенов и других. В частности, смесь аллергена/целлюлозы, полученная непосредственно перед применением, может, например, содержать пищу с целью поиска пищевой аллергии, пыльцу с целью поиска респираторной аллергии или краску или металл с целью поиска контактной аллергии.

- 1 014504

Тогда как вышеуказанный способ делает возможным использовать бесчисленное множество аллергенов, он имеет недостатки из-за трудности в использовании. В частности, могут быть получены ложные результаты, например, из-за движения целлюлозной подложки, когда прикладывают присоску;

загрязнения аллергенной смеси, при присутствии в избыточном количестве, аллергенами в соседних полостях;

применения концентрации аллергенов, которая является слишком низкой, чтобы вызвать аллергическую реакцию; и/или отсутствия стандартизации результатов теста из-за вариабельности количества аллергена, используемого от теста к тесту.

Более того, если тест используется для определения нескольких аллергенов, существует риск путаницы во время интерпретации из-за того факта, что используемые аллергены не могут быть точечно нанесены на клейкие подложки. Кроме того, этот тип проб требует использования аллергенов, которые являются свежими или в суспензии и которые должны быть растворены или диспергированы в растворителе непосредственно перед применением, т.е. сразу перед нанесением пробы на кожу.

Все вышеуказанные факторы делают результаты, полученные с использованием ΡΙΝΝ СНАМВЕКБ®, случайными, если не осуществляются высокоспециализированным персоналом, таким образом ограничивая применение таких систем специализированными центрами. Следовательно, рутинное применение вышеуказанного теста обычно ограничено, особенно в отношении кабинетов врачей.

Пластырь, сходный с пластырем ΡΙΝΝ СНАМВЕКБ®, доступен под наименованием ЬЕиСОТЕБТ® (зарегистрированное торговое наименование СатЬпбдс Вю1ес11 Согр. О1 АогесЦсг. МА). Однако в этом устройстве РУС камеры включены в клейкую подложку и не связаны с клейкой подложкой. Камеры содержат целлюлозные подложки, которые не удаляются, а остаются прикрепленными к присоске. Тест получают непосредственно перед применением с аллергенами, готовыми к применению, которые являются свежими или в суспензии. Его использовать легче, чем ΡΙΝΝ СНАМВЕКБ®, но также присутствует риск множества ошибок при использовании. Отмечены следующие недостатки:

отсутствие контроля количества аллергена, вводимого в каждую камеру;

отсутствие указаний относительно природы аллергенов, используемых на пластиковых подложках; и также необходимость иметь аллергены в форме, подходящей для депонирования на целлюлозной подушке.

Другой тип пластыря доступен под названием Т.К..И.Е. ТЕ8Т® (зарегистрированная торговая марка Мекок БаЬога1ог1С5 о! НШетоб, Эспшагк) и описан в патенте США № 4836217, выданном Бщсйет. Т.К..И.Е. ТЕ8Т® устраняет наличие металлических присосок, которые замещены гелем, в который включают аллергены; гель наносится непосредственно на клейкую полоску. В гель могут быть включены только контактные аллергены. Следовательно, если аллерген является растворимым в растворителе, который содержится в геле, тогда аллерген может быть непосредственно включен в гель. С другой стороны, если аллерген является нерастворимым, необходимо диспергировать его настолько однородно, насколько возможно, непосредственно в геле. Основным недостатком такого типа пластыря является то, что гелевый субстрат может взаимодействовать с аллергеном. Следовательно, может не быть гарантии, что аллергены будут сохраняться в своем органическом происхождении или реактогенном состоянии происхождения.

Особенно применимо в отношении аллергенов, желательно обеспечить пластырь, который делает возможным исследование всех аллергенов и, кроме того, обеспечивает то, что органические аллергены поддерживаются в своем реактогенном состоянии.

Также желательно обеспечить готовый к употреблению пластырь, т.е. пластырь, который не требует приготовления аллергена непосредственно перед применением перед нанесением пластыря пациенту или субъекту.

Кроме того, желательно обеспечить пластырь, способный содержать и вводить при контакте с кожей заранее определенное количество биологически активного вещества, которое является постоянным от одного пластыря к другому, таким образом обеспечивая тот факт, что лечение или тест является надежным и воспроизводимым.

Сущность изобретения

В свете вышеуказанного задачей настоящего изобретения является создание пластыря, который позволяет воздействовать на или доставлять к или через кожу млекопитающего любое биологически активное вещество в форме порошка.

Другой задачей настоящего изобретения является создание пластыря, который вызывает потоотделение и увлажнение кожи в исследуемой области для усиления чрескожного транспорта активного ингредиента, который представлен на пластыре.

Другой задачей настоящего изобретения является создание пластыря, готового к употреблению, т.е. пластыря, который не требует приготовления биологически активного вещества непосредственно перед нанесением пластыря пациенту или субъекту.

- 2 014504

Следующей задачей настоящего изобретения является создание пластыря, способного содержать и вводить при контакте с кожей заданное количество биологически активного вещества (например, аллергена), которое является постоянным от одного пластыря к другому, таким образом обеспечивая надежность и воспроизводимость лечения или теста.

Другой задачей настоящего изобретения является создание пластыря, который делает возможным исследование всех аллергенов и, кроме того, по существу, обеспечивает сохранение органических аллергенов в их реактогенном состоянии.

Эта и другие задачи изобретения осуществляются путем создания пластыря, содержащего электростатическую подложку, с которой (порошкообразное) биологически активное вещество прямо или опосредовано связано посредством электростатических сил; указанный пластырь образует камеру при нанесении на кожу пациента, обеспечивая высвобождение биологически активного вещества при увлажнении.

В определенном варианте осуществления изобретения пластырь содержит электростатическую подложку с поверхностью, имеющей электрический заряд, и порошкообразное биологически активное вещество, связанное с первой частью электростатической подложки электростатическими силами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения пластырь содержит клей или любое другое подходящее средство для закрепления пластыря на коже, обычно покрывающие вторую часть электростатической подложки.

В определенном варианте осуществления изобретение относится к пластырю, содержащему основу, обладающую электростатическими свойствами, периферия которой покрыта клейким веществом, причем вся или часть неклейкой поверхности подложки непосредственно покрыта по меньшей мере одним биологически активным веществом или ингредиентом в форме частиц, и частицы прикреплены к неклейкой поверхности подложки электростатическими силами.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения кожного пластыря, согласно которому обеспечивают электростатическую подложку, имеющую электрически заряженную поверхность; обеспечивают порошкообразное активное вещество и приводят в контакт порошкообразное действующее вещество с электростатической подложкой, так что порошкообразное активное вещество становится связанным с электростатической подложкой электростатическими силами.

Как будет показано, биологически активным веществом или ингредиентом может быть любое вещество для диагностических, лечебных, косметических или профилактических (например, вакцина) целей, такое как аллерген, антиген, лекарственное средство, полипептид и др. В предпочтительном варианте осуществления биологически активное вещество выбирают из аллергена, антигена или биологически активного полипептида (или пептида). Вещество может также быть доступным в виде порошка или преобразовываться или обрабатываться до порошка (например, посредством лиофилизации, нагревания и распыления, микронизации и др.).

Вне зависимости от используемого биологически активного вещества пластырь обычно получают и/или консервируют в вакууме. Кроме того, пластырь может иметь ярлык напротив подложки, который может быть отклеен и который предназначен для удаления перед нанесением пластыря на кожу.

Следующий объект настоящего изобретения относится к применению описанного выше пластыря для скрининга состояния сенсибилизации пациента к аллергену. Изобретение также относится к способу для скрининга состояния сенсибилизации пациента к аллергену, согласно которому накладывают пластырь, как описано выше, на кожу, и определяют наличие или отсутствие кожной реакции.

Следующий объект настоящего изобретения также относится к применению описанного выше пластыря для создания или возбуждения иммунной реакции на антиген у пациента. В частности, изобретение относится к применению описанного выше пластыря для кожной вакцинации пациента против антигена. Изобретение также относится к способу создания или возбуждения иммунной реакции на антиген у пациента, согласно которому накладывают пластырь на кожу пациента в течение периода времени, достаточного для возможности проникновения антигена в кожу.

Следующий объект настоящего изобретения относится к применению описанного выше пластыря для доставки лекарственного средства пациенту. В частности, изобретение относится к применению описанного выше пластыря для доставки через кожу лекарственного средства пациенту. Изобретение также относится к способу для доставки лекарственного средства пациенту, согласно которому накладывают описанный выше пластырь на кожу в течение периода времени, достаточного для возможности доставки лекарственного средства через кожу. Лекарственным средством может быть синтетическое или биологическое лекарственное средство, такое как небольшое лекарственное средство, белок или полипептид (включая пептид). Таким лекарственным средством может быть антитело, гормон, цитокин, фактор роста и др.

Изобретение позволяет применять любое биологически активное вещество в форме частиц и чистом состоянии или после трансформации, таким образом делая возможным включать любое вещество, любой консистенции или формы в свежем состоянии. Более того, применение аллергенов в чистой, есте

- 3 014504 ственной, цельной или фракционированной форме, т.е. в их реактогенном состоянии или происхождении, и без какого-либо добавления геля, растворителя или основы, делает возможным не только иметь пластырь, который не изменяет аллерген, но также пластырь, который готов к употреблению без приготовления кожи перед его нанесением. Изобретение также является преимущественным в том, что оно не требует какой-либо обработки кожи, а также применения какого-либо инвазивного устройства (иглы, электрического тока и др.).

Краткое описание чертежей

Вышеуказанные и другие задачи и преимущества настоящего изобретения станут понятны при рассмотрении следующего подробного описания со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых подобные ссылочные обозначения относятся к сходным частям и на которых фиг. 1 - схематический вид варианта осуществления пластыря в соответствии с настоящим изобретением;

фиг. 2 - поперечное сечение пластыря фиг. 1;

фиг. 3 - схематический вид альтернативного осуществления пластыря в соответствии с настоящим изобретением;

фиг. 4 - поперечное сечение пластыря по фиг. 3;

фиг. 5 - схематический вид другого альтернативного варианта осуществления пластыря по настоящему изобретению;

фиг. 6 - поперечное сечение пластыря по фиг. 5;

фиг. 7 - боковой вид пленочного материала, используемого для создания электростатической подложки в соответствии с настоящим изобретением;

фиг. 8 - схематический вид, иллюстрирующий стадию получения для создания электростатической подложки в соответствии с настоящим изобретением; полярность стрелок также может быть положительной;

фиг. 9 - боковой вид электростатической подложки по настоящему изобретению; Е со стрелкой обозначает электростатическое поле. Как вариант, подложка может включать отрицательные заряды с полем, имеющим другую ориентацию;

фиг. 10 - поперечное сечение оболочечного устройства путем диспергирования и отложения на пластыре порошка;

фиг. 11 показывает, что пластырь по настоящему изобретению может быть использован для десенсибилизации человека к аллергену.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к пластырю для доставки или воздействия биологически активного вещества на или через эпидермис. В частности, пластырь может быть создан для скрининга состояния сенсибилизации пациента к аллергену, для кожной вакцинации или для введения лекарственного средства. Также созданы способы получения и использования пластыря согласно изобретению для скрининга состояния сенсибилизации пациента к аллергену, для вакцинации или для введения лекарственного средства.

Определения

Используемые в настоящем описании термины биологически активное вещество и активный ингредиент обозначают вещество для диагностических, лечебных, косметических или профилактических (например, вакцины) целей. Веществом может быть аллерген, антиген, лекарственное средство, полипептид, нуклеиновая кислота и др. В предпочтительном варианте осуществления изобретения биологически активное вещество выбирают из аллергена, антигена или биологически активного полипептида (или пептида).

Как будет показано далее, вещество обычно является порошкообразным. Однако в определенном варианте осуществления изобретения активное вещество может, как вариант, быть в жидкой форме. В таком случае пластырь покрыт оболочкой из нейтрального порошка посредством электростатических сил, позволяя подложке связывать вещество в жидкой форме.

Термин порошкообразный при использовании в связи с активным веществом или ингредиентом указывает, что вещество находится в твердом состоянии, обычно в форме частиц, которые могут быть отдельными или агломерированными частицами. Размер частиц может быть задан специалистом.

Вещество может быть доступно естественно или коммерчески в форме порошка, т. е. в форме отдельных частиц, так что оно не требует какой-либо определенной обработки или трансформации, иной чем, возможно, уменьшение размера его частиц, если необходимо.

Как вариант, вещество может быть доступным в более или менее крупной твердой форме. В таком случае предпочтительно сначала уменьшить вещество до отдельных частиц, по желанию после преобразования, целью которого является обеспечение его сохранения без денатурации.

В следующей альтернативе естественное вещество может быть в жидкой форме. В такой ситуации вещество может быть лиофилизировано так, чтобы получить порошкообразную форму. Порошкообразная форма может быть получена известными способами, такими как, например, лиофилизация (замора

- 4 014504 живание и сублимация в вакууме) или нагревание и распыление, выбор таких способов, в частности степень микронизации, оставляют на усмотрение специалиста в области техники как функцию физикохимических характеристик рассматриваемого вещества.

Для обеспечения сохранения пластыря при упаковке и, в частности, во избежание модификации вещества окружающим воздухом частицы обычно подвергаются определенной обработке, такой как лиофилизация, пастеризация или ионизация, и, в частности, любой обработке, известной специалисту в области техники.

В контексте настоящего изобретения термин электростатическая сила обычно обозначает любую нековалентную силу, включая электрические заряды. В частности, этот термин относится к двум видам сил, которые могут действовать отдельно или вместе:

кулоновские силы между пространственными зарядами поверхности и ионизированными частицами, ван дер Ваальсовы силы между пространственными зарядами поверхности и частицами; указанные силы могут быть трех типов:

постоянные дипольные силы, индуцированные дипольные силы и силы Лондона-Ван дер Ваальса.

Величина силы между поверхностью и частицей может быть увеличена или уменьшена посредством присутствия тонкой водной пленки от присутствия влаги. Обычно пластырь получают и хранят в сухом месте. Влажность должна быть достаточно низкой для возможности сохранения активного ингредиента. Степень влажности может регулироваться с целью получения максимальной силы адгезии.

Используемые в настоящем описании выражения электростатическая подложка и электрет обозначают любую подложку, сделанную из материала, способного накапливать электростатические заряды, например, путем трения, нагревания или ионизации и консервации таких зарядов. Электростатическая подложка обычно содержит поверхность и поверхностные заряды, которые могут быть распределены однородно или нет. Заряды, которые возникают на одной или другой стороне поверхности подложки, могут быть положительными или отрицательными, в зависимости от материала, составляющего указанную подложку и от способа, используемого для создания зарядов. Во всех случаях положительные или отрицательные заряды, распределенные на поверхности подложки, вызывают силы притяжения на проводящие и непроводящие материалы, в рассматриваемом случае, на вещество в форме отдельных или агломерированных частиц. Частицы также могут быть ионизированы, таким образом вызывая тот же тип электростатических сил притяжения между частицами и подложкой.

Пластырь

Изобретение описывает новый пластырь и его применение для доставки или воздействия вещества через или на кожу млекопитающего. Как было показано, вещество является непосредственно или опосредованно связанным с поверхностью пластыря посредством электростатических сил.

В определенном варианте осуществления изобретение относится к пластырю, содержащему электростатическую подложку, с которой непосредственно или опосредованно связано (порошкообразное) биологически активное вещество посредством электростатических сил; указанный пластырь образует камеру при нанесении на кожу пациента, позволяя высвобождать биологически активное вещество при увлажнении.

В следующем определенном варианте осуществления изобретение относится к кожному пластырю, содержащему электростатическую подложку;

(порошкообразное) биологически активное вещество, связанное непосредственно или опосредованно по меньшей мере с частью поверхности подложки посредством электростатических сил; и средства для удержания пластыря на коже млекопитающего, таким образом образуя камеру, содержащую указанное биологически активное вещество.

В конкретном варианте осуществления изобретения биологически активное вещество является порошкообразным, имеет электрический заряд, противоположный электрическому заряду электростатической подложки, или является электрически нейтральным и/или непосредственно прикреплено к поверхности подложки посредством электростатических сил.

В дополнительном конкретном варианте осуществления изобретения биологически активное вещество является жидким и является опосредованно связанным с поверхностью подложки посредством гидрогеля, который прикреплен к поверхности подложки посредством электростатических сил.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения средства для удержания пластыря на коже содержат клей, который предпочтительно покрывает вторую часть электростатической подложки.

Одним из преимуществ пластыря, согласно настоящему изобретению, является то, что он обеспечивает точное отмеривание поверхностной массы биологически активного вещества, которая является постоянной от одной партии к другой как функция во-первых, выбора подложки и ее способности сохранять электрические заряды на поверхности; типа частиц биологически активного вещества (например, аллергена) и

- 5 014504 тока частиц во время фазы отложения биологически активного вещества (например, аллергена) на неклейкой поверхности подложки.

На практике любой материал может быть использован в качестве подложки с условием, что он обладает требуемыми электростатическими качествами. В частности, подложка может включать стекло или полимер, выбранный из группы, включающей целлюлозные пластики (СА, СР), полиэтилен (РЕ), терфталат полиэтилена (РЕТ), поливинилхлориды (РУС), полипропилены, полистиролы, поликарбонаты, полиакрилы, в частности поли(метилметакрилат) (РММА), фторполимеры (РТЕЕ, например) и др. Вышеуказанный список не является ограничивающим. Стекло является особенно преимущественным, когда нужна гипоаллергенная подложка.

Следовательно, подложка может быть жесткой или гибкой, может быть или не быть гидрофильной, и может быть или не быть прозрачной, в зависимости от образующего ее материала. В случае стекла подложка может быть сделана устойчивой к ударам путем соединения со стеклом листа пластика.

В одном варианте осуществления изобретения выбирают прозрачную подложку, таким образом делая возможным, при необходимости, непосредственно наблюдать за появлением реакции, без необходимости удаления пластыря.

С целью еще более точного определения воспалительной реакции пластырь может иметь на клейкой поверхности или на неклейкой поверхности устройство, чувствительное к физико-химическим реакциям кожи, отмеченным во время вызванной местной воспалительной реакции, например положительной реакции на аллерген. Это может быть, например, окрашенный индикатор, чувствительный к местным изменениям рН. В таком случае возможно предусматривать считывающую систему, облегчающую интерпретацию, независимую от местной реакции.

Для возобновления электростатических сил на поверхности подложки и, следовательно, для усиления связей биологически активного вещества, в частности аллергена, с подложкой непосредственно перед нанесением обратная сторона подложки может быть покрыта наклейкой, которая может быть удалена непосредственно перед нанесением. Наклейка также обеспечивает хранение биологически активного вещества (например, аллергена) в темноте, когда подложка является, по меньшей мере, частично прозрачной.

Могут быть предусмотрены различные конфигурации пластыря. В таком отношении в конкретном варианте осуществления изобретения первая часть электростатической подложки, к которой прикреплено вещество, представляет собой множество (по существу, параллельных, например, линейных, круглых или эллипсоидных) полосок, и вторая часть, которая включает средства для удержания пластыря на коже, представляет собой множество (по существу, параллельных, например, линейных, круглых или эллипсоидных) полосок, расположенных между соседними полосками первой части (см., например, фиг. 5). Электростатическая подложка в таком пластыре может быть, например, прямоугольной.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения первая часть электростатической подложки является круглой или эллипсоидной, и вторая часть ограничивает первую часть. Такая вторая часть является обычно кольцевидной, и такая электростатическая подложка обычно имеет форму диска (см., например, фиг. 3).

При работе доставка или воздействие на кожу биологически активных веществ (например, аллергенных молекул), хранящихся в пластыре, обеспечивается потом, секретируемым кожей в камере, т. е. ограниченной областью и, по меньшей мере, частично закрытой пластырем, и которая становится нагруженной биологически активными веществами при контакте с ними. Эффективность пластыря и, следовательно, его чувствительность является, таким образом, существенно обусловлена созданием жидкой фазы, в которой биологически активное вещество (например, аллерген) находится в растворе или в суспензии, таким образом, обеспечивая его прохождение через поры.

Предпочтительно пластырь делает возможным (1) предотвратить выпаривание пота и (2) возможность циркуляции пота. Первая задача осуществляется путем создания подложки водонепроницаемой и с использованием периферической клейкой области, которая образует герметичное соединение. Таким образом, пластырь ограничивает герметически закрытое пространство между кожей и подложкой.

Вторая задача, т.е. возможность циркуляции пота, осуществляется путем обеспечения полого углубления, образуемого в подложке в области, не покрытой клейким материалом. Такое углубление получают формированием в горячих или холодных условиях и это делает возможным отложение биологически активного вещества (например, аллерген) в углублении, так что указанное биологически активное вещество не вдавливается в кожу и не изменяет циркуляцию крови в рассматриваемой области. Углубление также делает возможным не приводить биологически активное вещество (например, аллерген) в контакт со слоем, который может быть отклеен, который удаляют перед нанесением пластыря на кожу. Преимущественно область, определяемая углублением, поддерживается в вакууме.

Возможно ускорить или замедлить действие пластыря путем изменения конфигурации пластыря. Например, снижение или увеличение объема камеры может быть использовано для изменения количества времени, требуемого для высвобождения из подложки биологически активного вещества (например, аллергена). Кроме того, снижение или увеличение проницаемости подложки может изменять скорость, с которой возникает выделение пота, что также влияет на скорость, с которой высвобождается биологиче

- 6 014504 ски активное вещество (например, аллерген). Более того, размер частиц биологически активного вещества может быть выбран для обеспечения заданного эффекта. В частности, для лечебных пластырей, требующих быстрого транспорта активного вещества, желательным является пластырь, имеющий камеру настолько маленькую, насколько возможно, чтобы степень влажности была достаточно высокой для запуска быстрого растворения и транспорта через кожу активного вещества.

Иными словами, биологически активное вещество (например, аллерген), сохраняемое в первоначальном и преобразованном виде на подложке электростатическими силами, когда увеличивается влажность, полностью высвобождается в полость и смешивается с потом, который легче секретируется из-за увеличения местного тепла и гиперваскуляризации, которая возникает в результате этого. Проникновение биологически активного вещества (например, аллергена) через поры кожи, следовательно, облегчается, и гиперваскуляризация также допускает приток иммунологически компетентных элементов. Считывание или анализ любой реакции или лечения может проводиться после удаления подложки и прохождения достаточного количества времени для устранения какого-либо неспецифического покраснения, вызванного клейким материалом.

Для увеличения эффективности порошкообразное вещество преимущественно распределяется по всей поверхности подложки в количестве, которое зависит от используемого биологически активного вещества (например, аллергена). Как было упомянуто, пластырь, согласно настоящему изобретению, преимущественно обеспечивает устройство, имеющее заранее определенное количество биологически активного вещества (например, аллергена), вводимое полностью, что делает возможным стандартизовать пластыри. Например, пластырь может включать частицы вещества, распределенные на подложке в количестве между 0,001 и 1 г/см².

В соответствии с конкретным вариантом осуществления изобретения пластырь проявляет в одной и той же области смесь нескольких биологически активных веществ (например, аллергенов).

Изобретение также относится к набору пластырей, включающему множество описанных выше пластырей, причем каждый пластырь из набора содержит градуированное или постоянное количество биологически активного вещества (например, аллергена), таким образом делая возможным увеличить или поддерживать дозы в течение курса лечения.

Применение биологически активного вещества (например, аллергена) в форме частиц, непосредственно прикрепленных к подложке, в сухом состоянии, имеет множество преимуществ. В частности, позволяет избегать какого-либо химического взаимодействия или любой реакции, которая может нарушить функцию, иммуногенность или аллергический процесс или изменить их диагностику путем принесения только молекул, вовлеченных в контакт с кожей. Более того, применение частиц делает возможным консервировать вещество в подходящей упаковке, так что больше нет необходимости проводить получение непосредственно перед применением. Наконец, контакт частиц с потом, высвобождаемым кожей, делает возможным получить очень концентрированный раствор, обеспечивающий быстрое проникновение молекул через эпидермис.

Как показано выше, изобретение также может быть использовано преимущественно с активными веществами в жидкой форме. В такой ситуации электростатическая подложка обычно покрыта нейтральным порошком, таким как гидрофильный полимер, также называемый гидрогелем, что позволяет подложке связывать вещество в жидкой форме. Примеры таких гидрогелей включают поливинилпирролидон, полиакрилат Иа, сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида. При нанесении жидкости на слой гидрофильного полимера частицы полимера абсорбируют жидкость и удерживают ее, быстро разбухая и составляя увлажненное соединение. При наклеивании пластыря на кожу соединение приходит в тесный контакт с частью кожи, расположенной под основой. При сравнении с классической аппликационной кожной пробой, такой как Είηη СНашЬсг. существует несколько преимуществ:

очень легко провести тест с пластырем, пластырь уже готов к применению: доктор должен только капнуть жидкость на основу, и капля немедленно прикрепляется к пластырю, даже если пластырь обращен вниз;

высвобождение вещества в кожу является превосходным. Пластырь может быть получен в соответствии с различными методиками, известными специалисту в области техники. В этом отношении в конкретном варианте осуществления изобретение относится к способу получения кожного пластыря, согласно которому обеспечивают электростатическую подложку, имеющую электрически заряженную поверхность;

обеспечивают порошкообразное активное вещество, причем указанное вещество является электрически нейтральным или имеет электрический заряд, который является противоположным электрическому заряду электростатической подложки;

приводят в контакт порошкообразное активное вещество с электростатической подложкой, так что порошкообразное активное вещество прикрепляется к электростатической подложке электростатическими силами.

В конкретном варианте осуществления изобретения при обеспечении электростатической подложки (электрета) выбирают пленку;

- 7 014504 нагревают пленку;

прикладывают электрическое поле к пленке в течение заданного периода времени для электрического заряда поверхности пленки;

охлаждают пленку так, что заряженная поверхность остается заряженной; и снимают электрическое поле, тем самым преобразуя пленку в электростатическую подложку, имеющую электрически постоянно заряженную поверхность.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления способа пленку нагревают до приблизительно 80°С, и/или электрическое поле имеет потенциал приблизительно 10 кВ; и/или заданный период времени составляет приблизительно 15 мин; и/или электрическое поле прикладывают посредством коронного разряда, которое обычно создают множеством электрически заряженных иголок, отстоящих от пленки.

В указанном способе порошкообразное активное вещество предпочтительно контактирует с электростатической подложкой посредством циркуляции порошкообразного активного вещества в контейнере и воздействия по меньшей мере на часть заряженной поверхности электростатической подложки циркулирующего порошка.

Как вариант, порошкообразное активное вещество может контактировать с электростатической подложкой путем вдувания порошкообразного активного вещества к заряженной поверхности электростатической подложки с помощью сжатого воздуха.

В другом варианте порошкообразное активное вещество приводят в контакт с электростатической подложкой путем притяжения порошкообразного активного вещества к заряженной поверхности электростатической подложки с использованием электрического поля.

Как было показано, порошкообразное активное вещество может быть получено путем создания твердой формы активного вещества путем лиофилизации или нагревания и распыления и измельчения твердой формы для получения твердых частиц, имеющих заданный размер.

Способы исследования состояния сенсибилизации пациента

Изобретение также относится к применению пластыря, описанного выше, для скрининга состояния сенсибилизации пациента к аллергену, согласно которому наносят пластырь на кожу и затем, по желанию после его удаления, определяют наличие или отсутствие кожной реакции.

В преимущественном варианте осуществления изобретения пластырь используют для скрининга состояния сенсибилизации пациента к пищевому аллергену, содержащемуся в продуктах, выбираемых из группы, включающей коровье молоко, яйцо, пшеницу и арахис.

В другом варианте осуществления изобретения пластырь используют для скрининга пациента, чувствительного к аллергену, содержащемуся в латексе.

Пластырь согласно изобретению может быть использован для диагностики контактной аллергии путем взаимодействия контактного аллергена с кожей, без добавления геля, прокладки или растворителя.

Используемый в настоящем описании термин контактный аллерген относится к любому аллергену, способному вызывать реакцию при непосредственном контакте с кожей, без какой-либо реакции на расстоянии, когда указанный аллерген приводят в контакт с телом пациента. Такой тип аллергена обнаруживается в определенном количестве естественных или синтетических продуктов, которые, когда их приводят в контакт с кожей пациента, приводят к контактной аллергии, которая вызывает местную кожную реакцию, характеризующуюся различными проявлениями, такими как сыпь, зуд, появление пузырьков и экземы. Такие аллергены являются полностью известными специалисту в области техники и точно перечислены в литературе, такой как патент США № 4836217. Например, контактные аллергии известны для металлов, таких как никель, содержащийся в ремешках часов, или хром, содержащийся в цементе, аллергии на ароматизаторы и на ланолин, содержащийся в косметических продуктах, аллергии на активные вещества, такие как неомицин, флавин, содержащийся в определенных медицинских продуктах, и др.

Настоящее изобретение относится не только к контактным аллергиям, но также и особенно ко всем аллергическим реакциям, которые могут проявляться не только кожной реакцией при контакте с аллергеном, но также определенным рядом симптомов, возникающих на расстоянии от места контакта с аллергеном, например анафилактический шок, диарея, синусит, астма, генерализованная экзема, крапивница и др. Это верно для аллергии на клещей, пыльцу, волосы животных, инородную пищу и различные вещества растительного или животного происхождения. Включены многие аллергены, следовательно, например клещи, пыльца, волосы или перья животных и др., которые иногда называют как респираторные аллергены, являются причиной респираторных проявлений типа ринита или астмы. Подобным образом арахис, яйца, молоко и пшеница, которые иногда называют пищевыми аллергенами, являются причиной расстройств пищеварения, таких как хроническая диарея у детей, или анафилактических патологий, таких как анафилактический шок, в ответ, например, на потребление арахиса. Аллергия на латекс является также хорошо известной и приводит к симптомам анафилактического типа, вызывая развитие у пациента потенциально серьезного риска операции. Большинство таких аллергенов описано в европей

- 8 014504 ском патенте 107832.

Для использования при определении чувствительности к аллергенам особенно преимущественным является применение прозрачной подложки, таким образом обеспечивая, при необходимости, непосредственное наблюдение за развитием реакции, без необходимости удаления пластыря.

Также, как показано выше, для дальнейшего уточнения определения воспалительной реакции, пластырь может иметь на клейкой поверхности или на неклейкой поверхности устройство, чувствительное к физико-химическим реакциям кожи, отмеченным во время местной воспалительной реакции, вызванной положительной реакцией. Это может быть, например, окрашенный индикатор, чувствительный к местным вариациям рН. В таком случае возможно предусмотреть считывающую систему, облегчающую интерпретацию, независимо от местной реакции.

Более того, и в преимущественном варианте осуществления изобретения подложка обладает устройством, отмечающим аллерген, таким образом позволяя пользователю избежать ошибок регистрации при нанесении и удалении пластыря. Отмечающее устройство может включать метку, напечатанную на обратной стороне подложки, которая оставляет временную татуировку на поверхности кожи, с которой удаляют пластырь, или также самоклеящийся диск, сохраняющийся на клейкой части подложки и отделяющийся от нее, при снятии пластыря.

Для обеспечиния запуска кожной реакции частицы распределяют по подложке в количестве, которое зависит от используемого аллергена. Как уже упомянуто, пластырь по настоящему изобретению преимущественно обеспечивает устройство, имеющее заранее определенное полностью вводимое количество аллергена, которое допускает стандартизацию пластырей. Например, пластырь для исследования аллергии на молоко может включать частицы молока, распределенные на подложке в количестве между 0,001 и 1 г/см².

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения аллерген может быть использован в свежем состоянии. В первом варианте осуществления изобретения натуральный аллерген находится в форме порошка, т.е. уже в форме отдельных частиц, так что нет необходимости в преобразовании (например, пшеничная мука), ином чем возможно уменьшение размера его частиц.

В другом варианте осуществления изобретения аллерген находится в более или менее крупной твердой форме. В таком случае сначала необходимо уменьшить аллерген до отдельных частиц, необязательно после преобразования, направленный на обеспечение его сохранения без денатурации. Это случай, например арахиса, в случае пищевой аллергии на арахис.

В третьем варианте осуществления изобретения натуральный аллерген находится в жидкой форме. Это случай, например, молока, также участвующего в некоторых пищевых аллергиях, которые должны в таком случае быть лиофилизированы или высушены воздухом так, чтобы получить порошкообразную форму. В определенных случаях необходимо использовать только одну из очищенных фракций тестируемого аллергена. Это случай, например, белковой фракции яйца, альбумина или коровьего молока или даже белков только молочной сыворотки, экстрагируемой из коровьего молока.

Изобретение также относится к набору пластырей, содержащему множество описанных выше пластырей, причем каждый пластырь из набора содержит постоянное или градуированное количество аллергена и/или различных аллергенов.

Действительно, пластырь согласно изобретению является, в частности, способным к скринингу состояния сенсибилизации к заданному аллергену, точно так же, как к нескольким аллергенам одновременно. В последнем случае подложка имеет несколько областей, обладающих электростатическими свойствами, преимущественно в форме впадин, каждая покрыта различным исследуемым аллергеном, каждая электростатическая область отделена не электростатической областью.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения пластырь имеет в одной и той же области смесь нескольких аллергенов для скрининга состояния сенсибилизации пациента к ряду заданных аллергенов. Это может быть преимущественным, например, для определения состояния сенсибилизации пациента к ряду пищевых аллергенов. В случае комбинации нескольких аллергенов, или расположенных на отдельных электростатических подложках, или смешанных на одной подложке, выбор аллергенов зависит от списка аллергенов, вовлеченных в наиболее частые патологии в соответствии с данными из литературы. Такой выбор делают для получения комбинаций, специфических для каждого патологического состояния в каждом из основных возрастных периодов. Такие списки аллергенов более того могут быть модифицированы в зависимости от пищевых привычек и условий окружающей среды, специфических для мест, где распределяются пластыри. В определенных случаях аллергены могут быть выбраны из любого списка, опубликованного органами здравоохранения.

Следовательно, объект настоящего изобретения относится к способу для скрининга состояния сенсибилизации пациента с реакцией на аллерген, согласно которому накладывают описанный выше пластырь на кожу и определяют наличие или отсутствие кожной реакции.

Задача настоящего изобретения также относится к способу для определения реакции пациента на аллерген, согласно которому накладывают описанный выше пластырь на кожу и определяют наличие или отсутствие кожной реакции.

В конкретном варианте осуществления изобретения методика Е-пластыря также используется для

- 9 014504 исследования состояния сенсибилизации в отношении аллергена в жидкой форме. Действительно, множество экстрактов аллергенов находится в растворах и продается врачам в такой форме. Для возможности применения таких экстрактов с электростатическим пластырем по настоящему изобретению электростатическая подложка пластыря непосредственно покрыта не активным ингредиентом, а нейтральным порошком, которым является предпочтительно гидрофильный полимер, также называемый гидрогелем. Процесс покрытия оболочкой такого полимера является очень сходным с таковым активного ингредиента; измельчение и нанесение частиц на электрет с целью получения регулярного и мелкого слоя порошка на нем. При размещении жидкости на слой гидрофильного полимера частицы полимера абсорбируют жидкость и удерживают ее, быстро набухая и образуя увлажненное соединение. При приклеивании пластыря на кожу соединение приходит в тесный контакт с частью кожи, расположенной под основой.

Способы вакцинации или десенсибилизации

В добавление к его применению для определения чувствительности к аллергену пластырь согласно изобретению также может быть использован для десенсибилизации пациента к одному или более заданным антигенам или для целей вакцинации. В таком случае пластырь накладывают на кожу в течение заданного периода времени в зависимости от количества вводимого аллергена. Могут быть использованы пластыри, содержащие увеличивающиеся или постоянные количества антигенов. Следовательно, преимущественно может быть предусмотрено программируемое высвобождение антигена из пластыря.

Другая задача настоящего изобретения, следовательно, также относится к применению пластыря, как описано выше, для индукции или стимуляции или модулирования иммунной реакции на антиген у пациента, особенно реакции на антиген, клеточного иммунитета или регулирующих клеток. Иммунная реакция может быть вызвана с целью защиты пациента от патогена или от заболевания, такого как рак или аутоиммунное заболевание. Иммунная реакция может быть вызвана с целью лечения пациентов от хронических инфекций или заболеваний, таких как рак или аутоиммунные заболевания.

Следующий объект согласно настоящему изобретению относится к применению описанного выше пластыря для кожной вакцинации пациента против антигена.

Следующий объект согласно настоящему изобретению относится к применению описанного выше пластыря для кожной вакцинации пациента против антигена, рецептированного с адъювантом.

Следующий объект согласно настоящему изобретению относится к применению описанного выше пластыря для кожного введения иммуностимулирующего (адъювантного) соединения близко к месту подкожной или внутримышечной инъекции пациенту вакцины против антигена.

Изобретение также относится к способу создания или стимуляции иммунной реакции на антиген у пациента, согласно которому накладывают описанный выше пластырь на кожу пациента в течение периода времени, достаточного для введения эффективного количества указанного антигена.

Изобретение также относится к способу десенсибилизации пациента к одному или более аллергенам, согласно которому накладывают описанный выше пластырь на кожу пациента в течение периода времени, достаточного для введения десенсибилизирующего количества аллергена.

Изобретение также относится к набору пластырей, содержащему множество пластырей, как описано выше, причем каждый пластырь из набора содержит градуированное или постоянное количество аллергена, таким образом обеспечивая увеличение дозы аллергена в течение курса десенсибилизирующего лечения.

Иммунизация (ТС1) через кожу, местное нанесение композиции вакцины на кожу обеспечивает доступ к кожной иммунной системе, в которой преобладают плотно распределенные и сильные клетки, представляющие антиген (клетки Лангерганса (ЬС)), которые могут быть стимулированы для организации специфических и выраженных иммунных реакцией (ВаЬшк, Васа-Ек!габа е! а1. 2000, Си1апеоик уассшабоп: 1йе ккш ак ап 1тшипо1од1са11у асйуе бккие апб 111е сйа11епде оГ апбдеп бейуету. 1 Соп!го1 Ре1еаке 66 (2-3): 199-214). В последние годы возможность использования кожи с целью вакцинации привлекает большое внимание. Исходный скептицизм, касающийся иммунизации через кожу, и обнаружение того, что крупные молекулы в простом растворе могут действительно проникать через кожу, привело различные лаборатории к решению следующих вопросов, включая индукцию выраженного иммунного ответа, использование адъювантов, индукцию функционального системного иммунного ответа, ограничение размера антигена и др. (С1епп, 8сйат1оп-Кегк1еп е! а1. 1999, Абуапсек ш уассше бейуету: 1тапкси1апеоик пппшш/абоп. Ехрег! Орш 1пуекбд Бтидк 8(6): 797-805; Ка1кег11ап апб Е1сйат1 1999 Ер1си1апеоик апб 1тапкси1апеоик иппшш/аЦоп икшд ΌΝΑ ог рго1ешк. Еиг 1 бегша!о1 9(3): 169-76; Ратббок, Вещпоп е! а1. 2003, Бейуегшд уассшек 1п1о 111е ккш теййои! пееб1ек апб куппдек. Ехрег! Реу Уассшек 2(6): 753-61; 1шшипйу ипбег 1йе ккш: ро!епба1 аррйсабоп Гог 1орка1 бейуегу оГ уассшек. Уассше 21(7-8): 776-80).

Применение обычных механизмов иммунной защиты с целью иммунной защиты или иммуномодуляции может быть достигнуто путем нанесения накожного пластыря по настоящему изобретению. В частности, изобретение показывает, что пластырь по настоящему изобретению может быть использован для иммунизации через кожу, таким образом индуцируя системный иммунный ответ антител у пациента, и что такие ответы могут быть использованы для возможностей иммунизации.

Для иммунизации через кожу с помощью настоящего изобретения может быть использован или доставлен любой антиген, такой как пептиды, белки, нуклеиновые кислоты и др. Обычно антигеном яв

- 10 014504 ляется белок или полипептид или пептид, включающий по меньшей мере один эпитоп. Антигеном может быть любой естественный антиген, который может быть получен методиками, известными в области техники, такими как синтетические или рекомбинантные методики. В определенном варианте осуществления изобретения антиген включает пептид или смесь отдельных пептидов. Также для таких показаний могут быть использованы специфические композиции, включающие адъюванты и/или усилители гидратации кожи. Изобретение может быть использовано для индукции иммунного ответа против различных типов агентов, таких как вирусы, бактерии, грибы, паразиты, токсины, аутоантигены, опухоли и др.

Способы доставки лекарственных средств

Пластырь согласно изобретению также может быть использован для введения пациенту биологически активного вещества, например, с целью получения терапевтического (медицинского продукта), диетического, диагностического (например, контрастного агента) или косметического действия.

Изобретение действительно показывает, что молекулы, воздействующие на поверхность кожи с использованием пластыря по настоящему изобретению, способны проникать в кожу и диффундировать в организм. Соответственно, пластырь согласно настоящему изобретению также может быть использован для доставки активных молекул через кожу.

Изобретение может быть использовано для доставки любого типа активной молекулы, такой как небольшие лекарственные средства, белки, полипетиды, пептиды, нуклеиновые кислоты и др. В конкретном варианте осуществления изобретение используют для доставки полипетидов (или пептидов), имеющих биологическую активность, таких как гормоны, факторы роста, цитокины, ферменты, факторы свертывания и др.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ доставки биологически активной молекулы пациенту, согласно которому накладывают на кожу пациента описанный выше пластырь, содержащий активную молекулу, в течение периода времени, достаточного для обеспечения доставки. Пластырь, используемый в настоящем варианте осуществления изобретения, предпочтительно имеет ограниченную камеру для увеличения эффективности доставки.

Дополнительный объект настоящего изобретения также относится к применению описанного выше пластыря для доставки лекарственного средства пациенту. В частности, изобретение относится к применению описанного выше пластыря для доставки пациенту через кожу лекарственного средства. Изобретение также относится к способу доставки лекарственного средства пациенту, при котором накладывают описанный выше пластырь на кожу.

На фиг. 1 представлен иллюстративный вариант осуществления пластыря, созданного в соответствии с принципами настоящего изобретения. Пластырь 1 содержит электростатическую подложку 2, сделанную, например, из полиэтилена, периферия которой покрыта клейким материалом 3. Обратная сторона подложки 2 покрыта наклейкой 4, которая может быть снята. Аллерген 5 распределен в пылевидной или порошкообразной форме на неклейкой области 6 подложки 2.

На фиг. 2 подложка 2 имеет углубление 7, расположенное на неклейкой поверхности, к которой присоединены отдельные частицы аллергена 5. Пластырь 1 содержит вторую наклейку 8, которая может быть снята и которая обращена к подложке 2 и наклейке 4. Наклейку 4 удаляют перед нанесением пластыря на нужную область.

На фиг. 3 и 4 представлен альтернативный вариант осуществления пластыря согласно настоящему изобретению. Пластырь 1' включает электростатическую подложку 2 и клей 3', который распределен на периферической части подложки 2'. Подложка 2' является круглой и включает круглое вдавление 7', образованное в центральной части подложки 2' отсутствием клея 3', как показано на фиг. 4'. Порошкообразный аллерген 5' распределен по центральной неклейкой поверхности 6' подложки 2' и связан с неклейкой поверхностью 6' с помощью электростатических сил, как будет описано более подробно далее. Предпочтительно подложка 2' имеет диаметр приблизительно 12 мм, и клей 3' образует тонкий слой, так что когда пластырь 1' наносят, аллерген 5', по существу, контактирует с кожей. Такой круглый вариант осуществления изобретения может быть особенно применимым для вакцинации или для доставки небольшого количества аллергена.

На фиг. 5 и 6 описан другой, альтернативный вариант осуществления пластыря согласно настоящему изобретению. Как и в ранее описанных вариантах осуществления изобретения, пластырь 1 содержит электростатическую подложку 2, клей, распределенный по части подложки 2, и аллерген 5, распределенный по полоскам неклейкой поверхности 6 подложки 2. Подложка 2 иллюстративно является прямоугольной, и клей 3 распределен параллельными полосками, которые расположены продольно вдоль подложки 2. Аллерген 5 распределен по полоскам неклейкой поверхности 6 подложки 2, расположенным между полосками клея 3. Предпочтительно полоски клея 3 являются более узкими, чем полоски неклейкой поверхности 6. Такая конфигурация особенно подходит для доставки больших количеств аллергена 5.

На фиг. 7-9 представлен способ усиления или создания электростатических сил на электростатической подложке, такой как подложки 2, 2' и 2. Сначала выбирают полярную или неполярную пленку 10, такую как пленка из полиэтилена толщиной 50 мкм. Пленку 10 помещают на планшет 12, который является электрически связанным с электрической основой 14. Планшет 12 нагревали до приблизительно

- 11 014504

80°С и затем пленку 10 подвергали воздействию электрического поля, имеющего потенциал приблизительно 10 кВ, острыми электрическими иглами 16, которые были расположены приблизительно в 10 мм от пленки 10, как изображено на фиг. 8. Температуру и потенциал применяли в течение приблизительно 15 мин и затем пленку 10 охлаждали без удаления потенциала, таким образом трансформируя пленку 10 в электростатическую подложку, подходящую для применения в получении пластыря согласно настоящему изобретению.

Полярность игл 16 выбирают на основании естественной полярности заданного активного вещества. Например, молочный порошок имеет тенденцию к положительному заряду, и полярность игл 16 выбирают для отрицательного заряда поверхности пленки 10, которая будет подвергаться воздействию порошка.

Необходимо принимать во внимание, что между иглами 16 и планшетом 12 может быть расположен модулятор для регуляции остаточной интенсивности электрического поля на поверхности пленки 10. Также необходимо принимать во внимание, что способ может включать стадию быстрого охлаждения пленки 10 после применения электрического поля и тепла. Может быть использовано любое подходящее устройство для нагревания или охлаждения, такое как электрические нагреватели и/или нагревающие и охлаждающие устройства на основе жидкости.

В отношении фиг. 10 описан предпочтительный способ покрытия оболочкой электростатической подложки, такой как подложка 2, порошкообразным активным веществом, таким как аллерген 5. Устройство для покрытия оболочкой 20 включает контейнер 22, в котором размещается вращающийся пропеллер 24. Контейнер 22 ограничивает камеру для содержания порошкообразного аллергена 5 во время процесса покрытия оболочкой. Отверстие 25 расположено наверху контейнера 22 и ограничено центрирующим выступом 26 или другим опорным устройством, которое создано для поддержки и центрирования электростатической подложки в отверстии 25, так что поверхность электростатической подложки 2 для получения аллергена обращена в контейнер 22.

Пропеллер 24 расположен на дне контейнера 22 и создан для вращения в контейнере 22. Пропеллер 24 может вращаться любыми подходящими средствами, такими как электрический двигатель, так что вращение вызывает циркуляцию воздуха в контейнере 22. Циркуляция воздуха в контейнере 22 вызывает циркуляцию порошкообразного аллергена 5, который является трибоиизированным, в контейнере 22 и контакт с электростатической подложкой 2. Аллерген 5 прикрепляется к электростатической подложке 2 при контакте, таким образом покрывая электростатическую подложку оболочкой из заряженных частиц порошка.

Могут быть использованы альтернативные способы покрытия оболочкой электростатической подложки 2. Например, порошкообразный аллерген может быть заряжен, например, с использованием коронирования. Затем заряженный порошок может накапливаться и электростатическая подложка 2 располагаться рядом с накопившимся порошком. Наконец, электростатическое поле, имеющее заряд, противоположный таковому порошкообразного аллергена, может быть создано за подложкой 2 (т.е. так, что подложка 2 расположена между накопившимся порошком и источником электрического поля). Противоположный заряд электрического поля по сравнению с порошком вызывает движение порошка в сторону электрического поля и столкновение с подложкой 2.

В следующем альтернативном способе покрытия оболочкой подложки 2 могут использоваться промышленные технологии окраски. В частности, порошкообразный аллерген 5 сдувается прессованным воздухом через иглу, имеющую электрической потенциал несколько тысяч вольт, в направлении подложки 2. Когда порошкообразный аллерген 5 движется по игле, он становится заряженным с помощью коронирования и прикрепляется к противоположно заряженной подложке 2.

Количество порошкообразного аллергена 5, удерживаемого электростатически подложкой 2, зависит от нескольких факторов, включая силу электростатического заряда, созданного на подложке 2. Это, в свою очередь, является функцией расстояния между подложкой 2 и аллергеном 5 и быстро снижается при увеличении расстояния между ними. В результате, более сильный заряд на подложке 2 дает размещение на ней более активного вещества. Кроме того, размер и форма частиц порошкообразного аллергена 5 влияет на поставляемое количество. В результате предпочтительно, чтобы процесс для создания порошкообразного аллергена 5 был четко контролируемым в отношении повторяемости процесса для покрытия оболочкой электростатической подложки 2.

Пример 1. Чувствительность к аллергену.

В этом примере эффективность пластырей по изобретению сравнивали с эффективностью пластырей предшествующей области техники типа ΡΙΝΝ СНАМВЕВ8®.

Материалы и методы.

Пластырь по изобретению наносили на спину 15 детей. У этих детей были симптомы, по которым предполагали аллергию на белки коровьего молока (СМА).

Пластырь имел две области: первая верхняя область состояла из клейкой подложки, на которую была отложена таблетка, состоящая из порошкообразного снятого молока, без каких-либо других связанных элементов, которая соответствовала пластырю по изобретению; нижняя область состояла из клейкой подложки, на которой располагались присоски, дно которых наполняли разведенным снятым

- 12 014504 молоком, абсорбированным на целлюлозную подушку типа ΡΙΝΝ СНАМВЕВ8®.

Считывание тестов проводили через 48 ч после удаления клея. Наличие эритематозной или макулярной реакции указывало на положительный результат.

Результаты.

Пятнадцать (15) детей в возрасте от пяти (5) недель до одиннадцати (11) лет и трех (3) месяцев исследовали в отношении аллергии на коровье молоко с использованием двойного пластыря. Полученную реакцию оценивали через 48 ч после нанесения пластыря.

У всех детей развились клинические симптомы, предполагающие возможную аллергию на белки коровьего молока ЯСО. устойчивую к обычным терапевтическим средствам (9 случаев), экзему (6 случаев), рвоту (2 случая), хроническую боль в животе (2 случая), хроническую диарею (3 случая), необъяснимые проявления боли (4 случая), общее ощущение нездоровья (1 случай).

Два теста были положительными в трех (3) случаях и отрицательными в десяти (10) случаях), ΡΙΝΝ СНЛМВЕВ8 был положительным и пластырь отрицательным в одном (1) случае, и, наоборот, ΡΙΝΝ СНЛМВЕВ8 был отрицательным и пластырь положительным в одном (1) случае.

Среди этих 15 детей, предполагаемых как имеющих пищевую аллергию на белки коровьего молока, пластырь по настоящему изобретению показал себя как такой же чувствительный, как метод ΡΙΝΝ СНЛМВЕКК В двух случаях результаты оказались противоположными, без возможности различения двух методов.

Пример 2. Накожная специфическая иммунотерапия.

Этот пример предназначен для иллюстрации способа для десенсибилизации пациентов с пищевой аллергией путем нанесения терапевтических пластырей по настоящему изобретению. Первую попытку по десенсибилизации детей посредством накожного пути провели у 2 детей с аллергией на коровье молоко, проявляющейся реакциями немедленного типа и повышением 1дЕ, специфических для коровьего молока. Аппликационную кожную пробу, содержащую 0,800 мг молочного порошка, помещали на поверхность кожи каждые три дня и количественно оценивали переносимость молока во время стандартизованных провокационных процедур через один или два месяца, что допускает точное определить уровень накопления пищи, на который реагирует ребенок. Как продемонстрировано на фиг. 11, оба случая показали увеличение количества переносимой еды в конце 1-го месяца лечения и увеличение 1дЕ, специфичных к коровьему молоку (значительно в одном случае и умеренное в другом), что показывает, что десенсибилизация к антигену может быть достигнута с использованием пластыря по настоящему изобретению.

Хотя предпочтительные иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения обсуждаются выше, специалисту в области техники очевидно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от изобретения. Предназначено, чтобы приложенная формула изобретения охватывала все такие изменения и модификации, которые попадают в истинные рамки и тенденции изобретения.

Claims (20)

1. Кожный пластырь, содержащий подложку, имеющую, по меньшей мере, первую и вторую части, причем первая часть свободна от клея и накапливает и хранит электростатические заряды;

порошкообразное биологически активное вещество, связанное непосредственно с первой частью подложки посредством кулоновских и/или вандерваальсовых сил; и покрывающее вторую часть подложки средство для удержания пластыря на коже млекопитающего с образованием между подложкой и кожей окклюзионной камеры, содержащей указанное биологически активное вещество, при этом высвобождение биологически активного вещества обеспечивается кожным потом в камере и определяется объемом и/или проницаемостью камеры.

2. Пластырь по п.1, в котором порошкообразное биологически активное вещество обладает электрическим зарядом, противоположным электрическому заряду подложки или является электрически нейтральным.

3. Пластырь по п.1, в котором средство для удержания пластыря на коже содержит клей.

4. Пластырь по п.1, в котором первая часть подложки, к которой прикрепляется вещество, представляет собой множество линейных, круговых или овальных полосок, и вторая часть подложки, содержащая клей, представляет собой множество линейных, круглых или овальных полосок, расположенных между соседними полосками первой части.

5. Пластырь по п.4, в котором подложка является прямоугольной.

6. Пластырь по п.1, в котором первая часть подложки, к которой прикрепляется вещество, является круглой, и вторая часть подложки, содержащая клей, окружает первую часть.

7. Пластырь по п.6, в котором вторая часть является кольцевидной.

8. Пластырь по п.7, в котором подложка имеет форму диска.

9. Пластырь по п.1, дополнительно содержащий наклейку, соединенную с клеем с возможностью

- 13 014504 отсоединения на стороне клея напротив подложки.

10. Пластырь по п.1, в котором активное вещество выбрано из аллергена, антигена и биологически активного полипептида.

11. Способ изготовления кожного пластыря по любому из пп.1-10, согласно которому обеспечивают подложку, имеющую электрически заряженную поверхность способом, при котором выбирают подложку, способную накапливать электростатические заряды, нагревают подложку, прикладывают электрическое поле к подложке в течение заданного периода времени, чтобы электрически зарядить поверхность подложки, охлаждают подложку с тем, чтобы сохранить заряд заряженной поверхности, и снимают электрическое поле, тем самым превращая подложку в подложку, имеющую электрически постоянно заряженную поверхность, обеспечивают порошкообразное активное вещество, причем вещество является электрически нейтральным или имеет электрический заряд; и приводят в контакт порошкообразное активное вещество с подложкой так, что порошкообразное активное вещество становится связанным с подложкой кулоновскими и/или вандерваальсовыми силами.

12. Способ по п.11, согласно которому электрическое поле прикладывают с помощью коронного разряда.

13. Способ по п.11, согласно которому при приведении в контакт порошкообразного активного вещества с подложкой осуществляют циркуляцию порошкообразного активного вещества в контейнере и подвергают по меньшей мере часть заряженной поверхности подложки воздействию циркулирующего порошка.

14. Способ по п.11, согласно которому при приведении в контакт порошкообразного активного вещества с подложкой вдувают порошкообразное активное вещество в направлении заряженной поверхности подложки сжатым воздухом.

15. Способ по п.11, согласно которому при приведении в контакт порошкообразного активного вещества с подложкой обеспечивают притяжение порошкообразного активного вещества к заряженной поверхности подложки, используя электрическое поле.

16. Способ по п.11, согласно которому при обеспечении порошкообразного активного вещества создают твердую форму активного вещества лиофилизацией или нагреванием и распылением и измельчают твердую форму для получения твердых частиц, имеющих заданный и регулируемый размер.

17. Применение кожного пластыря по любому из пп.1-10 для скрининга или исследования состояния сенсибилизации пациента к аллергену, согласно которому накладывают пластырь на кожу пациента, причем пластырь содержит указанный аллерген в качестве биологически активного вещества, и определяют присутствие или отсутствие кожной реакции.

18. Применение кожного пластыря по любому из пп.1-10 для создания или возбуждения иммунной реакции на антиген у пациента, согласно которому накладывают пластырь на кожу пациента, причем пластырь содержит указанный антиген или его эпитоп в качестве биологически активного вещества без добавления вспомогательного лекарственного средства, при этом антигеном является полипептид или белок.

19. Применение кожного пластыря по любому из пп.1-10 для доставки лекарственного средства пациенту, согласно которому накладывают пластырь на кожу пациента, причем пластырь содержит указанное лекарственное средство в качестве биологически активного вещества.

20. Применение по п.19, согласно которому лекарственным средством является полипептид или белок.