ES2282449T3 - Procedimiento para acelerar la recuperacion de traumatismos usando entidades sinteticas o naturales que imitan apoptosis. - Google Patents

Procedimiento para acelerar la recuperacion de traumatismos usando entidades sinteticas o naturales que imitan apoptosis. Download PDF

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Abstract

Uso de liposomas que comprenden de 50% a 100% de fosfatidilserina (PS) en peso que tienen PS expuesta sobre una superficie de los mismos o perlas sintéticas que tienen PS expuesta sobre una superficie de las mismas, siendo los liposomas o las perlas sintéticas de un tamaño similar a una célula apoptótica de mamífero o cuerpo apoptótico, en la preparación de un medicamento para tratar a un paciente mamífero que sufre de traumatismo posterior a una lesión para disminuir la gravedad o acelerar la recuperación de tal traumatismo o de un paciente mamífero a punto de sufrir o es probable que sufra traumatismo debido a lesiones o sometido a cirugía, para disminuir la gravedad o acelerar la recuperación de tal traumatismo mantenido a continuación, con inhibición acompañante de citocinas proinflamatorias y/o promoción de citocinas antiinflamatorias sobre los liposomas o perlas que son absorbidos por células del sistema inmune del paciente.

Description

Procedimiento para acelerar la recuperación de traumatismos usando entidades sintéticas o naturales que imitan apoptosis.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones terapéuticas y a usos de las mismas en tratamientos médicos y profilaxis para reducir los efectos de estados clínicos adversos. Más específicamente, se refiere a la aceleración de la recuperación de un paciente del traumatismo físico de la cirugía y otros estados de lesión y heridas.
Antecedentes de la invención
Existe una necesidad constante de acortar la estancia hospitalaria de pacientes que se someten a intervenciones quirúrgicas, lo que significa en la práctica acelerar la velocidad de recuperación de un paciente del traumatismo de la cirugía u otras lesiones. Esto se aplica tanto a pacientes que se someten a cirugía previamente programada o prevista como a pacientes que se someten a cirugía como resultado de una lesión accidental o tratamiento de una emergencia médica imprevista. Tanto para el bienestar y la rápida recuperación del paciente como para el beneficio de la economía sanitaria, es deseable ser capaz de acelerar la velocidad de recuperación de un paciente del traumatismo postquirúrgico o después de sufrir una lesión o herida accidental.
También sería deseable ser capaz de acondicionar previamente a un paciente que previsto que se someta a cirugía, de forma que el paciente podrá resistir mejor el traumatismo asociado a la cirugía, para conducir a una recuperación más rápida del traumatismo posteriormente. También sería ventajoso ser capaz de acondicionar previamente a personas que presenten riesgo de sufrir lesiones (tropas del ejército, personal de rescate y similares) para permitir que se recuperen más rápidamente de un traumatismo de este tipo.
El documento WO 90/11781 describe procedimientos para suministrar agentes terapéuticos a lesiones en liposomas que se describen que se unen preferiblemente a las lesiones. También se describen procedimientos para suministrar agentes terapéuticos en liposomas a lesiones sobre la superficie ocular del ojo.
El documento US5770234 describe una técnica para aumentar la defensa celular del huésped no específica para una destrucción de microorganismos potenciada utilizando cualquier partícula fagocitable para estimular macrófagos para una respuesta oxidativa potenciada y eliminación bacteriana. Las partículas fagocitables deben ser administradas en el momento de la exposición al microbio causante de la infección, o un día antes hasta 6-12 horas después de la exposición. La administración se puede llevar a cabo por cualquier medio adecuado que pondrá rápidamente en contacto a las partículas con la corriente sanguínea, donde se encontrarán con los fagotitos y provocarán la estimulación de los macrófagos del paciente. La técnica de aumento proporciona una inmunidad celular no específica frente a un amplio intervalo de microbios causantes de infección.
Resumen de la invención
La presente invención se basa en la nueva consideración del papel desempeñado por la regulación al alza de citocinas antiinflamatorias y/o la regulación a la baja de citocinas inflamatorias en el cuerpo de un paciente, y por la función endotelial mejorada en el proceso de recuperación del cuerpo de los mamíferos del traumatismo de la cirugía y otras lesiones. El proceso natural de la apoptosis (muerte celular programada) conduce a la regulación al alza de citocinas antiinflamatorias y a la regulación a la baja de citocinas inflamatorias en el cuerpo de los mamíferos así como a mejoras en la función endotelial. La presente invención posibilita un procedimiento para acelerar la recuperación de un paciente del traumatismo de lesiones (quirúrgicas o accidentales) y un procedimiento para el acondicionamiento previo para acelerar la recuperación de traumatismos de este tipo experimentados posteriormente, que imita el proceso de apoptosis del cuerpo de los mamíferos y se aprovecha de los efectos beneficiosos que se derivan de la apoptosis in vivo, para efectuar tales procedimientos.
La presente invención posibilita un procedimiento para tratar a un paciente mamífero que sufre de traumatismo posterior a lesiones o para tratar a un paciente mamífero que va a o que tiene probabilidades de sufrir un traumatismo de este tipo (por tratamiento quirúrgico o sufriendo lesiones accidentales no anticipadas, lesiones de batalla o similares) para reducir la gravedad de las mismas o acelerar la recuperación de tal traumatismos mantenido posteriormente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz modificadora del sistema inmune de entidades modificadoras del sistema inmune, comprendiendo cada una un cuerpo de un tamaño similar a una célula apoptótica o cuerpo apoptótico de mamífero y teniendo expuestos sobre su superficie grupos fosfo-aminoácidos, siendo capaces las entidades de ser absorbidas por células del sistema inmune del paciente con efectos beneficiosos acompañantes incluyendo la inhibición de citocinas proinflamatorias y/o la promoción de citocinas antiinflamatorias.
Las formas de realización preferidas
Una categoría de entidades de este tipo son vesículas biológicas naturales que presentan fosfatidilserina (PS) sobre una superficie de membrana exterior. Tales vesículas, tras su administración a un paciente mamífero, imitarán el proceso de apoptosis con la consiguiente regulación a la baja de citocinas proinflamatorias y/o regulación al alza de citocinas antiinflamatorias. Las células inmunes pueden engullir las entidades dado que los grupos PS de las membranas de las mismas interaccionan con receptores de PS en un proceso in vivo que se asemeja a la apoptosis, con la consiguiente regulación a la baja de citocinas proinflamatorias y/o regulación al alza de citocinas antiinflamatorias. Las vesículas biológicas naturales que presentan PS sobre una superficie de membrana externa incluyen las siguientes:
Exosomas, que son microvesículas exfoliadas a partir de células cultivadas y también pueden producirse in vivo, por ejemplo durante la maduración de reticulocitos (véase Trams y col., Biochimica et Physica Acta, 645 (1981) 63-70, y también Johnstone, Biochem. Cell, Biol., 70 (1982), 179-190);
Prostasomas, que son orgánulos vesiculares extracelulares que se encuentran en el plasma seminal (véase Rooney y col., J. Exp. Med., 177, Mayo de 1993, 1409-1420);
Vesículas desprendidas de la membrana espontáneas o inducidas, es decir, vesículas de membrana desprendidas a partir de células como resultado de inducción usando detergentes tales como lisofosfatidilcolina o de forma espontánea (véase Ferber y col., Biochimica et Biophysica Acta, 595, (1980) 244-256, también Emerson y col., The Journal of Immunology, 172 (2), agosto de 1981, 482-486);
Procoagulante unido a vesículas de membrana plasmáticas, es decir, actividad similar a tromboplastina asociada con vesículas de membrana, que se encuentra por ejemplo en fluido de lavado broncoalveolar y se derivan de macrófagos alveolares (véase Lyberg y col, Eur. Respir. J., 3, (1990), 61-67);
Fantasmas eritrocitarios del revés, que expresan PS sobre la superficie exterior y células falciformes eritrocitarias que expresan PS sobre la superficie como parte de la patología (véase Schroit y col., Biol. Cell., 51 (1984), 227-238);
Eritrocitos que han perdido la asimetría fosfolipídica, es decir, eritrocitos con distribución de fosfolípidos aleatorizada simétrica transbicapa, estos pueden producirse, por ejemplo, elevando los niveles de Ca^{++} (véase Pradham y col., Moleculer Membrane Biology, 11 (1994), 181-188);
Plaquetas activadas, plaquetas con actividad procoagulante, que están asociadas con la reordenación de PS desde la capa interna hasta la capa externa de la bicapa de la membrana de las plaquetas/véase Bevers y col., Biochimica et Biophysica Acta, 736, (1983), 57-66);
Micropartículas derivadas de plaquetas, que son vesículas membranosas o micropartículas desprendidas de membranas de plaquetas después de la activación de las plaquetas (véase Gilbert y col., The Journal of Biological Chemistry, 266, número 26, 16 de septiembre de 1991, 17261-17268).
Tales vesículas naturales biológicas se pueden usar para su administración a pacientes que van a sufrir traumatismos, por ejemplo pacientes que se van a someter a cirugía o que presentan un riesgo elevado de sufrir traumatismos por lesiones como resultado de una acción bélica inminente, desastres naturales, etc. y acondicionarán previamente el cuerpo del paciente para acelerar la recuperación de tal traumatismo. También tendrán el efecto de acelerar la recuperación de un paciente de traumatismos cuando se administran a un paciente que ya ha sufrido el traumatismo.
Otra categoría de tales entidades, el uso de las cuales en el tratamiento de traumatismos y acondicionamiento previo frente a traumatismo constituye otra forma de realización de la presente invención, son entidades biocompatibles, que comprenden:
una porción de cabeza tridimensional de tamaño en su mayor dimensión desde 50 nanometros hasta 500 micrómetros;
una pluralidad de porciones de cola unidas a cada porción de cabeza, teniendo las porciones de cola:
grupos terminales fosfo-aminoácidos capaces de interaccionar con receptores de células presentadoras de antígenos,
y grupos espaciadores químicos de al menos 3 átomos de carbono lineales, estando unidos los grupos espaciadores en sus extremos proximales a la respectiva porción de cabeza, y en sus extremos distales al fosfato del grupo fosfo-aminoácido.
Los grupos fosfo-aminoácidos que forman los grupos terminales de las entidades tienen la fórmula general:
1
en la que R representa alquileno C1-C4 de cadena lineal o ramificada, alquilenoxi, alquilentio, alquilenamina, fenilo, fenilo sustituido con yodo y grupos N-heterocíclicos de 5 miembros, con la condición de que interaccionen con receptores apropiados sobre células presentadoras de antígenos.
Son grupos fofo-aminoácidos preferidos en las composiciones grupos fosfoserina y fosfotreonina, siendo la más preferida fosfoserina de fórmula:
2
Se prefiere particularmente que las porciones de cola de las perlas derivatizadas tengan la fórmula química:
3
estando el grupo terminal amida unido a la superficie de la porción de cabeza.
El término "perlas", según se usa en el presente documento se pretende que signifique básicamente cualquier cuerpo biocompatible, sólido semisólido o hueco, que mantenga su forma y típica, pero no exclusivamente esferoidal, cilíndrico, elipsoidal, incluyendo elipsoidal achatado y alargado, helicoidales, reniformes, etc. y desde aproximadamente 50 nanómetros a aproximadamente 500 micrómetros de diámetro. Pueden ser flexibles o rígidos. Son materiales preferidos para su composición poli(metacrilato de metilo), poliacrilato, polimetacrilato, vidrio, poliestireno, polietileno, polipropileno y similares, de una calidad aprobada para la administración a pacientes mamíferos.
Los grupos terminales fosfo-aminoácidos en las entidades pueden ser el grupo terminal distal de un fosfolípidos, estando el extremo proximal de los cuales unido a un cuerpo. Estos incluyen partículas, granulados, microesferas o perlas naturales o sintéticas de materiales biocompatibles, tales como polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poliestireno, etc., polisacáridos tales como hidroxietilalmidón, hidroxietilcelulosa, agarosa y similares, como se usan normalmente en la industria farmacéutica. Algunas sustancias adecuadas de este tipo para la derivatización para unirse PS y, en el caso de agarosa, con PS unido, están disponibles comercialmente, por ejemplo de Polysciences Inc. 400 Valley Road, Warrington, PA 18976 de de Sigma Aldrich Fine Chemicals. Las perlas pueden ser sólidas o huecas, o llenas de material biocompatible. Se modifican como se requiera de forma que pueden portar moléculas de PS sobre sus superficies.
Tales entidades que portan fosfo-aminoácidos pueden usarse para su administración a pacientes que van a sufrir traumatismos que impliquen lesiones, por ejemplo pacientes que se van a someter a cirugía o que presentan alto riesgo de sufrir una lesión como resultado de una acción bélica inminente, desastres naturales, etc. y acondicionarán previamente el cuerpo del paciente de forma que acelerará la recuperación de tal traumatismo sobrevenido posteriormente. También tendrán el efecto de acelerar la recuperación de un paciente cuando se administre a un paciente que ya ha sufrido un traumatismo.
Una categoría adicional de entidades adecuadas son liposomas de los tamaños apropiados a los que se ha hecho referencia anteriormente, es decir, tamaños que se asemejan a los de células apoptóticas o cuerpos apoptóticos de mamíferos, y que tienen moléculas de PS en su superficie. Como fosfolípido, la PS puede formar la membrana de un liposoma, bien como el único constituyente de la membrana o bien como un componente mayoritario o minoritario de la misma, con otros fosfolípidos y/o materiales de formación de membranas. Los liposomas o vesículas lipídicas son sacos sellados, en el intervalo micrométrico o micrométrico, cuyas paredes consisten en capas de anfífilos adecuados. Normalmente contienen un medio acuoso.
Los fosfolípidos son moléculas anfífilas (es decir, anfífilos), lo cual significa que el compuesto comprende moléculas que tiene un grupo polar soluble en agua unido a una cadena hidrocarbonada insoluble en agua. Los anfífilos que sirven como las capas de la matriz tienen regiones polares y apolares definidas. Los anfífilos pueden incluir lípidos que aparecen de forma natural, tales como PS, fsfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina, colesterol, ceramidas y esfingomielina, usados solos o mezclados entre sí. Pueden ser compuestos sintéticos tales como alquiléteres de polioxietileno, alquilésteres de polioxietileno y diésteres de sacarosa.
\newpage
El uso, no sólo de aquellos liposomas que tienen PS como un constituyente de membrana, sino también de liposomas que tienen sustituyentes de membrana de PS pero que portan en su superficie externa moléculas de PS, por ejemplo, unidos químicamente por modificación química de la superficie de los liposomas, se contempla haciendo que la PS esté disponible para la posterior interacción con componentes del sistema inmune del paciente receptor.
Se prefieren liposomas constituidos hasta en un 50% - 100% en peso de fosfatidilserina (PS), siendo el resto fosfatidilcolina (PC) u otro(s) fosfolípido(s) biológicamente aceptable(s). Son más preferidos liposomas constituidos por PS hasta en un 65% - 90% en peso. Se preparan a partir de mezclas de las cantidades apropiadas de fosfolípidos como materiales de partida, por procedimientos conocidos.
En la técnica se conocen procedimientos para preparar liposomas del tamaño apropiado y no forman parte de esta invención. Se puede hacer referencia a diversos libros de texto y artículos bibliográficos sobre el tema, por ejemplo el artículo de revisión "Liposomes as Pharmaceutical Dosage Formulaciones" de Yechezekel Várenlos y Daan J. A. Chromeline, y bibliografía allí citada, por ejemplo, New, R. C., "Liposomes: A Practical Approach", IRL Press at Oxford University Press, Oxford, Inglaterra (1990) y Nassander, U. K. y col., en "Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems" (M. Chasin y R. Langer, eds.) Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1990, páginas 261-338.
Tales liposomas que portan PS se pueden usar para la administración a pacientes que van a sufrir traumatismos que implican lesiones, por ejemplo, pacientes que van a someterse a cirugía o que presentan un riesgo elevado de sufrir traumatismos por lesiones como resultado de una acción bélica inminente, desastres naturales, etc. y acondicionarán previamente el cuerpo del paciente para acelerar la recuperación de tal traumatismo. También tendrán el efecto de acelerar la recuperación de un paciente de traumatismos cuando se administran a un paciente que ya ha sufrido el traumatismo.
Una categoría adicional de entidades adecuadas para su uso son las propias células apoptóticas y cuerpos apoptóticos. "Células apoptóticas" y "cuerpos apoptóticos", como se usan las expresiones en el presente documento significa células y cuerpos celulares que exhiben una o más de las siguientes características que caracterizan a la apoptosis: exposición en la superficie de fosfatidilserina, como se detecta por procedimientos convencionales aceptados de detección tales como tinción con anexina V, alteraciones en la permeabilidad de la membrana mitocondrial medida por procedimientos convencionales aceptados (por ejemplo, Salvioli, S. Aridizzoni, A., Franceschi, C., Cossarizza, A. (1997) "JC-1, but not DI006 (3) or Rhodamine 123, is a Reliable Fluorescent Probe to assess Delta Psi Changes in Intact Cells: Implications for Studies on Mitochondrial Functionality during Apoptosis" FEBS Letters 411; 77-82], evidencia de fragmentación del ADN, tal como la aparición de fraccionamiento del ADN en electroforesis en gel de agarosa después de la extracción de ADN de las células [Teiger, E., Dam, T.V., Richard, I., Wisnewsky, C. Tea, B.S., Gaboury, L., Tremblay, J., Schwartz, K. y FAMET, P. (1996) "Apoptosis in Pressure-Overload-induced Herat Hypertrophy in the Rat", Journal of Clinical Investigation 97; 2891-2897], o por marcado in situ (véase Gavieli y col, 1992, citado como referencia anteriormente).
Las células apoptóticas y/o cuerpos apoptóticos adecuados se preparan ex vivo a partir de células de mamífero que son compatibles con las del paciente mamífero al que se van a administrar. Se pueden preparar a partir de básicamente cualquier tipo de célula de mamífero incluyendo líneas celulares cultivadas. Preferiblemente se preparan a partir de un tipo celular derivado del propio cuerpo del paciente mamífero o a partir de una línea celular establecida. Más preferiblemente, se preparan a partir de glóbulos blancos de sangre compatible con la del paciente mamífero, más preferiblemente a partir de glóbulos blancos del propio paciente mamífero e incluso más preferiblemente a partir de los linfocitos T del propio paciente. Incluso más preferiblemente se preparan a partir de una línea celular establecida. Las células apoptóticas y/o cuerpos apoptóticos se preparan extracorporalmente antes de su administración al paciente. De esta forma, en una forma de realización se puede extraer una alícuota de sangre del paciente, por ejemplo por venopunción, y al menos una parte de los glóbulos blancos de la misma se someten extracorporalmente a condiciones que inducen apoptosis.
En la técnica se conocen una variedad de procedimientos para inducir la apoptosis en células de mamífero para crear células apoptóticas y cuerpos apoptóticos y se puede adoptar esencialmente cualquiera de ellos para preparación cuerpos apoptóticos para su uso en la presente invención. Uno de tales procedimientos es someter a las células a radiación ionizante (rayos \gamma, rayos X, etc.) y/o radiación electromagnética no ionizante incluyendo luz ultravioleta. La apoptosis se puede inducir sometiendo a las células a ultrasonidos.
Otro procedimiento es el tratamiento de las células con fármacos tales como inhibidores de la proteína cinasas como por ejemplo estaurosporina (véase Bombeli, Karsa, Tait y Hirlan, (1997) "Apoptotic Vascular Endotelial Cells Become Procoagulant", Blood, volumen 89, 2429-2442. También ciertos agentes quimioterapéuticos usados para el tratamiento de tumores malignos inducen apoptosis, por ejemplo adriamicina, como los fármacos estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) [Guijarro C, Blanco-Colio LM, Alonso C, Ortiz A, Plaza JJ, Diaz C, Hernandez G, Edigo J (1998), "3-hidroxy-3-methylglutaryl coenzime A reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle in culture", Circulation Research 83, 490-500] y colchicina [Suzuki Y (1998), "Cell death, phagocytosis and neurogenesis in Mouse olfactory epithelium and vomeronasal organ alter colchicine treatment", Annals of the New York Academy of Sciences 855, 252-254]. El uso de ligandos para los receptores relacionados con la muerte celular en células, tales como el ligando Fas, será evidente para inducir apoptosis a partir de la anterior discusión sobre apoptosis.
Otro procedimiento diferente es la aplicación de estrés oxidativo a las células extracorporalmente (véase, por ejemplo Buttke y Sandstrom (1994) "Oxidative Stress as a Mediator of Apoptosis" Immunology today, volumen 15, 7-10). Esto se puede conseguir tratando a las células en suspensión con agentes químicos oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, otros peróxidos e hidroperóxidos, ozono, permanganatos, peryodatos y similares. Se usan preferiblemente agentes oxidantes de este tipo biológicamente aceptables para reducir problemas potenciales asociados con residuos y contaminaciones de las células apoptóticas y cuerpos apoptóticos así formados.
Se puede usar cualquier procedimiento adecuado para producir células apoptóticas y cuerpos apoptóticos, para su uso en el presente documento.
Se pueden usar procedimientos para la detección y cuantificación de apoptosis para determinar la presencia y el nivel de apoptosis en la preparación que se va a administrar al paciente. Al menos uno de los procedimientos de los descritos en la introducción anterior debería usarse para confirmar l nivel de apoptosis alcanzado antes de la administración. Se purifican adecuadamente antes de su uso mediante procedimientos conocidos en la técnica tales como centrifugación diferencial.
Un procedimiento preferido para preparar células apoptóticas y cuerpos apoptóticos par su uso implica el cultivo de células de un paciente, o una línea celular de mamífero compatible. Las células cultivadas pueden ser tratadas entonces para inducir la apoptosis y para crear células apoptóticas y/o cuerpos apoptóticos en ellas. Las células, suspendidas en el plasma del paciente u otro medio de suspensión adecuado, tal como solución salina o medio de cultivo de células de mamífero equilibrado, pueden administrarse entonces como se indica a continuación. Los números de células y/o cuerpos apoptóticos pueden determinarse mediante procedimientos publicados disponibles en la bibliografía científica sobre el tema incluyendo los artículos a los que se ha hecho referencia anteriormente. Los números de tales células apoptóticos y/o cuerpos apoptóticos requeridos para su administración al paciente para obtener el beneficio clínico deseado pueden variar en función de la fuente de células, el estado del paciente, la edad y el peso del paciente y otros factores relevantes que se pueden determinar fácilmente por parte del médico encargado.
La aplicación con éxito del procedimiento puede manifestarse de diversas formas, de forma individual o colectiva. El paciente puede manifestar una velocidad acelerada de curación de lesiones y/o una disminución más rápida de temperaturas corporales que resultan de la acción inflamatoria de las citocinas y fiebre como resultado de las lesiones. Además, o como alternativa, el paciente puede mostrar una recuperación más rápida de la movilidad de las articulaciones, por ejemplo después de cirugía ortopédica para sustituir o reparar una articulación corporal defectuosa (rodilla, cadera, hombro, etc.) Una tasa de supervivencia mayor de pacientes gravemente heridos se puede anticipar como un resultado. Además, la duración de la estancia en el hospital del paciente puede reducirse de forma significativa.
Otra manifestación común de pacientes obligados a pasar largos periodos en la cama como resultado de un traumatismo provocado por una lesión es el desarrollo de úlceras hospitalarias (úlceras por decúbito o presión). Los procedimientos están indicados para acelerar la curación de tales úlceras, y de hecho para tratar y acelerar la curación de úlceras de mamíferos en general, contribuyendo de esta forma adicionalmente a la reducción de la duración de la estancia en el hospital de un paciente.
Los tamaños de las entidades que modifican el sistema inmune usadas son tales que serán absorbidas por células del sistema inmune del paciente de una forma que imita la apoptosis. En general, sea cual sea el tipo de entidad que se elija, esto significa un tamaño de aproximadamente 50 nanometros a aproximadamente 500 micrómetros, más preferiblemente de aproximadamente 50 nanometros a aproximadamente 500 nanometros.
Las entidades usadas en el procedimiento pueden administrarse al paciente por cualquier medio adecuado que las ponga en contacto operativo con ingredientes activos del sistema inmune del paciente. Preferiblemente, las entidades se reconstituyen en una suspensión líquida en un líquido biocompatible tal como una solución salina fisiológica y se administran al paciente por vía intraarterial, intravenosa o de la forma más preferida, intramuscular o subcutánea.
Una manera preferida para administrar las entidades al paciente es una serie de inyecciones, administradas diariamente, varias veces a la semana, semanalmente o mensualmente al paciente, a lo largo de un periodo que varía entre una semana y varios meses. La frecuencia y duración de la seria de la administración puede variar probablemente de forma amplia entre pacientes, y según la gravedad del traumatismo que se esté tratando o frente al cual se está acondicionando previamente al paciente. Su diseño y optimización forma parte de los conocimientos del médico encargado.
Las cantidades de entidades que se van a administrar variarán ampliamente dependiendo de la gravedad del traumatismo que se pretende tratar o frente al que se pretende acondicionar previamente y de la identidad y características del paciente. Es importante que la cantidad eficaz de entidades no sea tóxica para el paciente, y que no sea tan grande como para saturar al sistema inmune.
Cuando se usa una administración por vía intraarterial, intravenosa o intramuscular de una suspensión líquida de entidades, se prefiere administrar para cada dosis, de aproximadamente 0,1-50 ml de líquido que contiene una cantidad de entidades generalmente equivalente a 1,0%-1000% del número de células que se encuentran normalmente en un volumen equivalente de sangre completa o el número de cuerpos apoptóticos que pueden ser generados a partir de ellas. Generalmente, el número de entidades sintéticas administradas por suministro a un paciente humano está adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2 10^{9}, preferiblemente de 10.000 a aproximadamente 2 x 10^{9}, según indican estudios preclínicos. Dado que los modelos animales pueden no ser verdaderamente representativos de los números que se requieren sobre un simple múltiplo del peso corporal, en un escenario en el que se modifica el sistema inmune, las cantidades útiles de dosificación a seres humanos pueden también encontrarse en el intervalo de 500 - 20.000.000.
Dado que las entidades sintéticas están actuando como modificadores del sistema inmune, en la naturaleza de una vacuna, el número de tales cuerpos que se administran en un sitio de inyección para cada administración es una cuantificación más significativa que el número o peso de entidades sintéticas por unidad de peso corporal del paciente. Por la misma razón, cantidades eficaces o números de entidades sintéticas para su uso en animales pequeños puede no traducirse directamente en cantidades eficaces para animales mayores sobre la base de una proporción de peso.
La invención se describe con fines ilustrativos en el siguiente ejemplo específico.
Ejemplo
La invención se puede demostrar por experimentos en ratas de laboratorio, tratándolas previamente con una serie de inyecciones de liposomas de fosfatidilserina, insertando quirúrgicamente sondas de medición de temperatura y frecuencia cardiaca en los animales previamente tratados y midiendo su temperatura corporal y otros signos vitales usando las sondas, como una medida de su recuperación de la gran laparotomía quirúrgica requerida para la inserción. Los resultados son predictivos de los efectos sobre otros mamíferos, incluyendo seres humanos.
Se separan un total de 30 ratas de laboratorio de criadero de siete semanas de edad en dos grupos de 15 animales cada uno. A cada animal del grupo de ensayo A se le administra en el día 1, día 2 y día 14 una inyección intraglútea de liposomas con 75% fosfatidilserina - 25% fosfatidilcolina de tamaño 100 \pm 20 nanometros, suspendidos en PBS de 150 \mul de volumen, comprendiendo cada inyección 1.800.000. A cada animal del grupo de control B se le administra de forma similar 50 \mul de PBS que no contiene liposomas, en los días 1, 2 y 14.
Cuatro días después de completar las inyecciones, los animales se anestesian y se inserta quirúrgicamente una sonda de telemetría en la arteria femoral de cada animal. La sonda de telemetría (DATAQUEST LABPRO, de Data Sciences International) es una sonda comercialmente disponible equipada con un transmisor de radio para permitir que se reciba la frecuencia cardiaca, la presión sanguínea sistólica, la presión sanguínea diastólica y otros signos sin que se tengan que manipular adicionalmente los animales. Una sonda adicional se inserta quirúrgicamente en la cavidad peritoneal de cada animal para media la temperatura corporal.
Se hacen registros diarios continuos de la temperatura corporal, la presión sanguínea y el ritmo cardiaco de cada animal durante 10 días después de la cirugía. Los animales del grupo de prueba A muestran una recuperación notablemente más rápida de la temperatura corporal normal que los del grupo de control B, demostrando una velocidad más rápida de curación de lesiones y recuperación de la cirugía en el grupo de prueba.

Claims (6)

1. Uso de liposomas que comprenden de 50% a 100% de fosfatidilserina (PS) en peso que tienen PS expuesta sobre una superficie de los mismos o perlas sintéticas que tienen PS expuesta sobre una superficie de las mismas, siendo los liposomas o las perlas sintéticas de un tamaño similar a una célula apoptótica de mamífero o cuerpo apoptótico, en la preparación de un medicamento para tratar a un paciente mamífero que sufre de traumatismo posterior a una lesión para disminuir la gravedad o acelerar la recuperación de tal traumatismo o de un paciente mamífero a punto de sufrir o es probable que sufra traumatismo debido a lesiones o sometido a cirugía, para disminuir la gravedad o acelerar la recuperación de tal traumatismo mantenido a continuación, con inhibición acompañante de citocinas proinflamatorias y/o promoción de citocinas antiinflamatorias sobre los liposomas o perlas que son absorbidos por células del sistema inmune del paciente.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que se usan perlas sintéticas que portan PS.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que se usan liposomas que portan PS.
4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los liposomas o perlas sintéticas tienen un diámetro de 50 nanometros a 500 micrómetros.
5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el medicamento comprende una dosis unitaria de aproximadamente 500 a 20 x 10^{9} de los liposomas o perlas sintéticas.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que el medicamento comprende una dosis unitaria de aproximadamente 500 a 2.000.000 de los liposomas o perlas sintéticas.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006059329A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Platelet-derived microparticles for therapy
WO2008006083A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Surmodics, Inc. Beaded wound spacer device
ITRM20070394A1 (it) * 2007-07-16 2009-01-17 Uni Cattolica Del Sacro Cuo Re Liposomi asimmetrici e loro usi in campo medico.
US20090202609A1 (en) * 2008-01-06 2009-08-13 Keough Steven J Medical device with coating composition
CN102046151A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 牛津大学 靶向内质网的脂质体
KR20120059447A (ko) 2009-03-27 2012-06-08 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 콜레스테롤 수준 저하 리포좀
WO2011123525A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 The Regents Of The University Of California Forming an artificial cell with controlled membrane composition, asymmetry and contents
US9155671B2 (en) 2012-10-16 2015-10-13 Surmodics, Inc. Wound packing device and methods
US10201457B2 (en) 2014-08-01 2019-02-12 Surmodics, Inc. Wound packing device with nanotextured surface
WO2016102984A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Jadran - Galenski Laboratorij D.D. A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient
CN112353815B (zh) * 2020-10-27 2024-02-13 华南理工大学 一种具有细胞外囊泡缓释功能的微纳米纤维膜及其制备方法与应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749585A (en) * 1986-04-11 1988-06-07 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Antibiotic bonded prosthesis and process for producing same
KR920700691A (ko) * 1989-04-04 1992-08-10 존.에프.맥인티리 상처부위, 절개부위, 찰과상 부위에 치료제의 투여에 대한 리포좀(liposomes)의 용도
US5292513A (en) * 1992-05-18 1994-03-08 Anthony G. Gristina Method for nonspecific cellular immune stimulation
CA2206180A1 (en) * 1997-05-27 1998-11-27 Vasogen Inc. Treatment of chronic post-traumatic pain syndromes
EA003232B1 (ru) * 1997-09-12 2003-02-27 Вэсоджен Айрленд Лимитид Лечение стресса и предварительное формирование условных рефлексов против стресса
CA2319928A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-18 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments

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