ES2656004T3 - Glicoclusters y su uso farmacéutico como antibacterianos - Google Patents

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Caroline Ligeour
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Universite de Montpellier
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Abstract

Una molécula que responde a la fórmula (II):**Fórmula** Donde - K representa un carbohidrato seleccionado del grupo que consiste en manosa, galactosa, glucosa, arabinosa, xilosa, ribosa y lactosa - Pho representa el grupo de fósforo**Fórmula** En donde X representa O o S, Un átomo de oxígeno del grupo de fosfato está unido por un enlace covalente a L1, - L1 se selecciona del grupo que consiste en: - un di radical de alquilo de C1-C3 lineal o ramificado, un di radical de alquilo de C4-C6 ramificado o cíclico, lineal, un di radical de alquilo de C7-C12 lineal ramificado o cíclico que comprende posiblemente uno o varios puentes de éter -O-, - un di radical de poli(etilenglicol) comprende 2, 3, 4, 5 o 6 unidades de etilenglicol, - un di radical de poli(propilenglicol) comprende 2, 3, 4, 5 o 6 unidades de propilenglicol, - T representa un grupo de conexión seleccionado de: - un di-radical de triazol**Fórmula** - L2 representa un brazo de enlace seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** n y m representan un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, o 5 - Ar se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftalenilo y 1,4-bifenilo**Fórmula** - L3 representa O, S o -CH2 - Gal representa el radical ß-D-galactopiranosilo:**Fórmula** - z es un entero seleccionado entre 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8,

Description

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n y m representan un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 o 5  Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftalenilo y 1,4-bifenilo
imagen12
 L3 representa O, S o -CH2  Gal representa el radical β-D-galactopiranosilo:
imagen13
[0053] Se observa que el grupo -O-corresponde a L3.  z es un número entero seleccionado de 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 25 [0054] De acuerdo con una variante favorita, K representa la manosa bajo la forma D-mannopiranosilo.
[0055] De acuerdo con una variante favorita L1 representa un grupo Pro (1,3-n-propilo), EG2M (metileno de dietilenglicol), EG3M (metileno de trietilenglicol), EG4M (metileno de tetraetilenglicol). [0056] De acuerdo con una variante preferida Ar es el grupo fenilo. [0057] De acuerdo con una variante favorita z es 3 o 4. [0058] Las moléculas favoritas que responden a la fórmula (I) o (II) se enumeran a continuación:
35 (DMCH-PNMTzAcNPhe-O-Gal)3 (DMCH-PNMTzAcNPhe-O-Gal)4 (DMCH-PNMTzAcNPhe-O-Gal)5 Man(POProTzAcNPhe-O-Gal)4 Gal(POProTzAcNPhe-O-Gal)4 45 Glc(POProTzAcNPhe-O-Gal)4 Man(POEG2MTzAcNPhe-O-Gal)4 Man(POEG3MTzAcNPhe-O-Gal)4 Man(POEG4MTzAcNPhe-O-Gal)4 Man(POProTzAcNPhe-O-Gal)8 55 Man(POEG2MTzAcNPhe-O-Gal)8 Man(POEG3MTzAcNPhe-O-Gal)8 Man[POTHME(MTzAcNPhe-O-Gal)2]4 Man(POProTzAcNPhe-S-Gal)4 Man(POEG2MTzAcNPhe-S-Gal)4 65 Man(POEG3MTzAcNPhe-S-Gal)4
13
Man(POEG4MTzAcNPhe-S-Gal)4 Man(POProTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4
5 Man(POEG2MTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4 Man(POEG3MTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4 Man(POEG4MTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4 Man(POProTzAcNPhe-CH2-S-Gal)4 Man(POEG2MTzAcNPhe-CH2-S-Gal)4
15 Man(POEG3MTzAcNPhe-CH2-S-Gal)4 Man(POEG4MTzAcNPhe-CH2-S-Gal)4 Man(PSProTzAcNPhe-O-Gal)4 Man(PSEG2MTzAcNPhe-O-Gal)4 Man(PSEG3MTzAcNPhe-O-Gal)4
25 Man(PSEG4MTzAcNPhe-O-Gal)4 Man(PSProTzAcNPhe-S-Gal)4 Man(PSEG2MTzAcNPhe-S-Gal)4 Man(PSEG3MTzAcNPhe-S-Gal)4 Man(PSEG4MTzAcNPhe-S-Gal)4
35 Man(PSProTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4 Man(PSEG2MTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4 Man(PSEG3MTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4 Man(PSEG4MTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4 Man(PSProTzAcNPhe-CH2-S-Gal)4
45 Man(PSEG2MTzAcNPhe-CH2-S-Gal)4 Man(PSEG3MTzAcNPhe-CH2-S-Gal)4 Man(PSEG4MTzAcNPhe-CH2-S-Gal)4 (DMCH-POMTzAcNPhe-O-Gal)3 (DMCH-POMTzAcNPhe-O-Gal)4
55 (DMCH-POMTzAcNPhe-O-Gal)5 (DMCH-POMTzAcNPhe-S-Gal)3 (DMCH-POMTzAcNPhe-S-Gal)4 (DMCH-POMTzAcNPhe-S-Gal)5 (DMCH-POMTzAcNPhe-CH2-O-Gal)3
65 (DMCH-POMTzAcNPhe-CH2-O-Gal)4
14
imagen14
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imagen16
5
PN representa un enlace de fosforamidato PO representa un enlace fosfato PS representa el enlace de fosforotioato EG2 representa dietilenglicol, EG3 representa trietilenglicol EG4 representa tetraetilenglicol
15 AcNPhe representa acetamidofenilo:
imagen17
M representa metileno,
25 -O-Gal representa galactopiranosilo, S-Gal representa 1-tiogalactopiranosilo -CH2-O-Gal representa 1-metilengalactopiranosilo -CH2-S-Gal representa 1-metilentiogalactopiranosilo -NAc-Gal representa 1-N-acetilgalactopiranosilo
[0060] Los glicoclústers lineales (DMCH) tienen enlaces de fosforamidato (PN), enlaces de fosfotriéster (PO) o enlaces de tionofosfotriéster (PS) y enlaces de hexosa (Man, Gal, Glc) tienen enlaces de fosfato (PO) o enlaces de tionofosfato (PS).
35 [0061] La preparación de estas moléculas se describe de manera detallada en la parte experimental aquí debajo.
[0062] La Figura 6 ilustra un esquema de preparación de moléculas que responden a la fórmula (I) en donde K es una estructura central representada por la fórmula (KI). Esquemáticamente, el núcleo K’ funcionalizado con OH se imagen18
injerta en un soporte sólido en el paso 1). Sin embargo, este paso no es obligatorio y la síntesis se puede lograr en solución. A continuación, en el paso 2) HC=C-enlazadores funcionalizados L1. Los grupos Pho se injertan en funciones de hidroxilo nacidas por K’. En La Figura 6 solo se ilustra un injerto por grupo Pho, pero se pueden operar uno o dos injertos en Pho. En el paso 3) se logra una reacción química de clic
45
imagen19
[0063] Donde Gal* representa un residuo Gal con grupos protectores sobre funcionalidades OH. Los modos operativos detallados se ilustran en la Figura 1 y en la parte experimental. Alternativamente, podría usarse un residuo Gal sin grupo protector. El triazol Tz se forma a través de esta reacción con la siguiente sustitución:
55
imagen20
[0064] La sustitución opuesta se puede obtener por inversión de residuos de N3 y alcino. 65 [0065] Se puede obtener un enlace tioéter en reemplazo de Tz de una manera conocida haciendo reaccionar un tiol
17
con un halógeno, notablemente con un bromo.
[0066] En el paso 5), los grupos protectores se eliminan de Gal si está presente y, cuando es necesario, se escinde la unión con el soporte sólido.
5 [0067] Las Figuras 7a y 7b ilustran un esquema de preparación de moléculas que responden a la fórmula (I) en la que K es una estructura de peine representada por la fórmula (KII).
[0068] En La Figura 7a, de forma esquemática, el fragmento H-fosfonato K” se hace reaccionar con el grupo final E imagen21
10 en un soporte sólido en el paso 1). A continuación, en el paso 2) el grupo de protección R (dimetoxitritilo) de K" se elimina. En el paso 3) un segundo fragmento de H-fosfonato K" se hace reaccionar y en el paso se retira 4) el grupo R. Los pasos 3) y 4) se repiten para obtener el valor deseado (m). En el paso 5) el HC=C-enlazador funcionalizado L1 se injerta en los grupos de Pho, y el fosfato se transforma en un fosforamidato. En el paso 6) una reacción química modular se consigue con
15
20
imagen22
[0069] En donde Gal* representa un residuo de Gal con grupos protectores sobre las funcionalidades OH. Alternativamente, un residuo de Gal sin grupo protector podría ser utilizado. El triazol Tz se forma a través de esta 25 reacción con la siguiente sustitución:
imagen23
[0070] La sustitución opuesta puede obtenerse por inversión de N3 y residuos de alquino.
35 [0071] Alternativamente, un enlace de éter tio se puede obtener en sustitución de Tz de una manera conocida por reacción de un tiol con un halógeno, en particular con un bromo.
[0072] En el paso 7), los grupos protectores se eliminan de Gal si está presente y el enlace al soporte sólido se hidroliza.
40 [0073] Según una variante, la síntesis se puede lograr en un soporte sólido usando fosforamidita funcionalizada por K" alquino-L1 como se describe en la Figura 7b. En el paso 1) un derivado de K” alquino se hace reaccionar con el soporte sólido de grupo terminal y oxidado a un fosfatotriester o un tionofosfatotriester. En el paso 2) el grupo protector R se elimina y en el paso 3) un segundo derivado de K" alquino se añade y se oxida, después de la
45 eliminación de R en el paso 4), los pasos 3) y 4) se repiten para obtener el valor deseado (m). En el paso 5) una reacción química modular se consigue con
imagen24
[0074] En donde Gal* representa un residuo de Gal con grupos protectores sobre las funcionalidades OH. 55 Alternativamente, podría ser utilizado un residuo de Gal sin grupo protector. El Tz de triazol se forma a través de esta reacción con la siguiente sustitución:
imagen25
65 [0075] La sustitución opuesta puede obtenerse por inversión de N3 y residuos de alquino. En este caso una
18
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[0172] Los datos mostraron que la influencia del núcleo de hexosa en la unión a PA-IL es diferente según la naturaleza de los enlazadores de galactosa (Tabla 2). En cuanto a los tetragalactoclústers, con un enlazador POProTzAcNAr, se observó la mejor unión para el núcleo de manosa 17d seguido por la glucosa y núcleo de galactosa (Entradas 9-11). Por el contrario, con un enlazador de HexTzM, se observó la mejor unión para el clúster con un núcleo de glucosa seguido del núcleo de galactosa y manosa (Entradas 12-14).
Entrada
Glicocluster CI50Lac µM Potencia vs EG3-O-Gal Potencia vs AcNPhe-O-Gal
1
DMCH-PNMTz EG3-O-Gal 5 1,0 0,3
2
MTzAcNPhe-O-Gal 31 16 3,2 1,0
3
(DMCH-PNMTzEG3-O-Gal)4 C2 773 155 48
4
(DMCH-PNMTzAcNPhe-O-Gal)2 22 185 37 12
5
(DMCH-PNMTzAcNPhe-O-Gal)3 23 866 173 54
6
(DMCH-PNMTzAcNPhe-O-Gal)4 24 1056 211 66
7
(DMCH-PNMTzAcNPhe-O-Gal)5 25 1550 310 97
8
Man(POProTzEG3-O-Gal)4 C2 29 5,8 1,8
9
Man(POProTzAcNPhe-O-Gal)4 17d 2826 565 177
10
Gal(POProTzAcNPhe-O-Gal)4 27 662 132 41
11
Glc(POProTzAcNPhe-O-Gal)4 28 805 161 50
12
Man(HexTzM-Gal)4 18 107 21 6,7
13
Gal(HexTzM-Gal)4 29 532 106 33
14
Glc(HexTzM-Gal)4 30 775 155 48
15
Man(POEG2MTzEG3-Gal)4 36 24 4,8 1,5
16
Man(POEG2MTzAcNPhe-O-Gal)4 32 4218 844 264
17
Man(POProTzAcNPhe-O-Gal)8 34 6803 1361 425
18
Man[POTHME(MTzAcNPhe-O-Gal)2]4 35 1807 361 113
15
25
Tabla 2: Valores de CI50Lac de los glicoclústers determinados por la competencia con lactosa.
35
45
55
cluster
Etiqueta de ADN Galactoclústers CI50 (mM) Kd (nM)
G6
cZip 1,4 Man(PSEG2MTzAcNPhe-CH2-Gal)4 5,7 170
G8
cZip 1,6 Man(PSEG3MTzAcNPhe-CH2-Gal)4 8,4 125
G5
cZip 1,3 Man(EG2MTzAcNPhe-CH2-Gal)4 8,1 99
G7
cZip 1,2 Man(EG3MTzAcNPhe-CH2-Gal)4 9,1 85
G13
cZip 1,5 Man(EG2MTzAcNPhe-CH2-SGal)4 12,0 85
G15
cZip 1,2 Man(EG3MTzAcNPhe-CH2-SGal)4 13,3 76
G4
cZip 1,1 Man(PSEG3MTzAcNPh-Gal)4 17,7 76
G16
cZip 1,6 Man(PSEG3MTzAcNPhe-CH2-SGal)4 18,1 75
G14
cZip 1,5 Man(PSEG2MTzAcNPhe-CH2-SGal)4 18,5 71
G12
cZip 1,1 Man(PSEG3MTzAcNPh-SGal)4 19,7 70
G2
cZip 1,4 Man(PSEG2MTzAcNPh-Gal)4 36,2 63
G10
cZip 1,5 Man(PSEG2MTzAcNPh-SGal)4 38,2 55
G9
cZip 1,2 Man(EG2MTzAcNPh-SGal)4 45,1 51
G11
cZip 1,6 Man(EG3MTzAcNPh-SGal)4 63,9 49
G23
cZip 1,10 Man(EG3MTzproNCONapht-Ogal)4 68,0 48
G19
cZip 1,10 Man(EG3MTzproNCOBisphe-Ogal)4 68,9 46
G20
cZip 1,4 Man(PSEG3MTzproNCOBisphe-Ogal)4 81,6 43
G1
cZip 1,6 Man(PSEG2MTzproNCOBisphe-Ogal)4 103,1 39
G18
cZip 1,1 Man(EG2MTz AcNPh-Gal)4 91,6 36
G24
cZip 1,4 Man(PSEG3MTzproNCONapht-Ogal)4 129,4 31
G3
cZip 1,4 Man(EG3MTz AcNPh-Gal)4 122,7 28
G22
cZip 1,6 Man(PSEG2MTzproNCONapht-Ogal)4 160,2 20
G17
cZip 1,3 Man(EG2MTzproNCOBisphe-Ogal)4 160,3 20
G21
cZip 1,3 Man(EG2MTzproNCONapht-Ogal)4 178,3 14
32
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Claims (1)

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ES14771331.7T 2013-09-23 2014-09-22 Glicoclusters y su uso farmacéutico como antibacterianos Active ES2656004T3 (es)

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EP13306296 2013-09-23
FR1452355A FR3010999B1 (fr) 2013-09-23 2014-03-21 Glycoclusters et leurs utilisations pharmaceutiques en tant qu'antibacteriens
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