JP5004075B2 - 環状エーテル・アミド化合物。 - Google Patents

Description

本発明は、新規な環状エーテル・アミド化合物及びその製造方法及び中間体化合物に関するものである。
また、本発明は、新規な環状エーテル・アミド化合物を主成分とする脂質膜及びその製造方法に関するものである。

本発明者らは、極限環境下を生き抜く古細菌の生体膜に見られる環状脂質をモデルとし、さまざまな形態の脂質ナノ構造体を構築する人工環状脂質として、グリセロール2分子が4個のエーテル結合により結合した環状エーテル脂質（特許文献１）、グリセロール2分子が４個のエステル結合により結合した環状エステル脂質（特許文献２）、及びグリセロール2分子が４個のアミド結合により結合した環状アミド脂質（特許文献３）を創製してきた。
これらの環状脂質、すなわち環状エーテル脂質、環状エステル脂質、環状アミド脂質はいずれも両親媒性化合物であり、長鎖アルキル基からなる疎水部と、ホスホコリン基や水酸基からなる親水部、そして疎水部と親水部をつなぐ４つのリンカーから構成される。そして、いずれも安定な界面活性物質としての作用があるため、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤などとして利用することができる。
また、これら人工環状脂質は、通常水性溶媒中で分子集合体を形成することができ、ナノサイズの脂質チューブや、二次元シート膜の作成も試みられている。もともと、これらの人工環状脂質類は、極限環境下に生息する古細菌の膜脂質をモデルとしたものであって優れた対環境性を有する上に、炭化水素鎖（Ｒ¹〜Ｒ⁴基）として分岐していないアルキレン基を選択したために「しなやかさ」を併せ持つ脂質ナノ構造体であり、末端のＲ⁵及び／又はＲ⁶基がコリン基の場合は、さらに優れた生体親和性を有するものである。
したがって、これらの人工環状脂質類により形成される分子集合体に対しては、ナノレベルで制御された、極めて安定で、なおかつバイオ分子への親和性の高い脂質ナノ構造体としての期待が高い。

しかしながら、環状エステル脂質（環状ＰＣ型脂質）や、環状エーテル脂質により形成される分子集合体、たとえば二次元シート膜（脂質膜）においては、その機械的な強度は低い。これは、これら脂質のエステル結合間、もしくはエーテル結合間に、水素結合等の強固かつ方向性を持った分子間結合が形成されないため、分子集合体内で形成される分子間の結合が機械的に脆いためであると考えられる。反対に、環状アミド脂質のアミド結合は強固な分子間水素結合に基づく機械的に強固な分子集合体の構築が期待されるが、あまりに分子間水素結合ネットワークが強固でその分子集合体内に異分子を収容するすき間が構築できず、生体膜を模した脂質膜などとしては用いることはできない。
このように、従来の環状脂質を自己組織化して形成させた分子集合体には、それぞれ一長一短があるので、各々の用途は限られたものとならざるを得ない。そこで、従来とは異なる性質を有する分子集合体を形成できる新規な環状脂質の提供が望まれていた。
特開平２００３−２８６２８１号公報 特開２００４−７５５８６号公報 特開平２００４−１９６７０３号公報

本発明の課題は、自己組織化して分子集合体を構築できる新規な環状脂質を提供することであり、具体的には、分子内にアミド結合とエーテル結合を有する非対称脂質である環状エーテル・アミド脂質を提供することである。
また、さらに当該環状エーテル・アミド脂質を用いて適度な分子間水素結合を形成する脂質膜を提供することも本発明の課題である。

本発明者らは、各環状脂質による分子構造体における、分子間水素結合形成の程度に注目し、強い分子間水素結合を形成するアミド結合と分子間水素結合をほとんど形成しないエーテル結合を有する非対称脂質である環状エーテル・アミド脂質を合成することで、適度な分子間水素結合を形成する脂質膜が構築できる可能性があると考えた。
しかしながら、このような非対称な環状脂質は従来合成されたことがないので、従来の環状脂質の合成法をそのまま適用することができないため、合成することの困難性も予測されるばかりか、合成できたとしても、従来の環状脂質と同様の分子集合体を形成するか否かは不明であった。
本発明者らは、２つのグリセロール誘導体と２つ長鎖アルキル化合物とをジエーテル結合骨格と、アミド結合骨格とを併せ持つ環状脂質を効率よく合成する経路について鋭意研究を重ねた結果、一旦、非対称の基を組み込んだグリセロール誘導体と長鎖アルキル化合物とのジエーテル脂質を合成し、次いで反応性の高いアジド基を導入した新規中間体を経由することで、効率よく環状エーテル・アミド脂質を得ることができることを見出して、本発明を完成させた。
そして、得られた環状エーテル・アミド脂質は、従来の環状脂質と同様に自己組織化して分子集合体を形成し、環状アミド脂質に近いが、分子間水素結合が若干弱まった適度な脂質膜を形成することができることを確認した。
なお、実施例では原料のグリセロールとして、キラルなグリセロールを用いたため、得られた環状エーテル・アミド脂質はキラル化合物であった。

本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）下記［化１］で表される環状エーテル・アミド化合物。
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、Ｒ^５とＲ^６は、水素原子、リン脂質基、炭化水素基を表し、同一でも異なっていてもよい。）
（２）下記一般式［化２］で表される前記（１）に記載の環状エーテル・アミド化合物。
（３）下記一般式［化３］で表される前記（１）に記載の環状エーテル・アミド化合物。
（式中、mおよびnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数をあらわす。）
（４）下記一般式［化４］で表される前記（３）に記載の環状エーテル・アミド化合物。
（５）下記一般式［化５］で表される化合物。
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、ここではＲ^５とＲ^６は、水素原子もしくは保護基を表す。）
（６）下記一般式［化６］で表される化合物。
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、ここではＲ^５とＲ^６は、水素原子もしくは保護基を表す。）
（７）下記一般式［化７］で表される化合物を原料もしくは中間体とし、塩化硫酸メチル（ＭｅＳＯ_３Ｃｌ），トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）及び塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）で処理した後、ナトリウムアジド（ＮａＮ_３）／ＤＭＳＯで処理することを特徴とする、一般式［化６］の化合物の製造方法。
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、ここではＲ^５とＲ^６は、水素原子もしくは保護基を表す。）
（８）一般式［化６］で表される化合物を原料もしくは中間体とし、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）と水およびＴＨＦの存在下で処理し、更に一般式［化８］及び／又は［化９］で表される化合物を、ＥＤＣＨＣｌと、ＨＯＢｔ，Ｅｔ_３Ｎ，ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理することを特徴とする、一般式［化５］の化合物の製造方法。
（両式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、ここではＲ^５とＲ^６は、水素原子もしくは保護基を表す。）
（９）上記一般式［化５］で表される化合物を原料もしくは中間体とし、酢酸銅（II）、ピリジンの存在下に還流させて反応させ、次いで、得られた化合物をｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）と共に、有機溶媒中で処理することを特徴とする上記一般式［化１］の化合物の製造方法。
（１０）前記（１）ないし（４）のいずれかに記載の環状エーテル・アミド化合物を、単独でもしくは脂質膜に取り込みたい他の成分と共に、有機溶媒中で溶解し飽和溶液を得、基板表面で乾燥させて薄膜上に成形することを特徴とする環状エーテル・アミド化合物を主成分とする脂質膜の製造方法。
（１１）前記（１０）に記載の製造方法により得られたことを特徴とする、前記（１）ないし（４）のいずれかに記載の環状エーテル・アミド化合物を主成分とする脂質膜。

本発明で得られた環状エーテル・アミド脂質は、前記したような従来の環状エーテル脂質、環状アミド脂質などと同様の優れた特性を兼ね備えた脂質ナノ構造体であるばかりか、これまでの環状とは異なり非対称脂質であるため、疎水性相互作用に基づく膜流動性と共に、脂質中の２つのアミド基間で形成される分子間水素結合が適度な分子間相互作用を発揮することができる。
その結果、この分子が構築する分子集合体としての脂質膜は、膜流動性及び高度な機械的強度を有すると共に、エーテル結合の周辺部位に異分子が入り込めるすき間が形成されるために、膜タンパク質再構成のためのマトリックスとして利用することができる。また、原料のグリセロール誘導体としてキラル化合物を採用すれば、キラルな環状エーテル・アミド脂質を得ることができ、さらに末端のＲ⁵及び／又はＲ⁶基にコリン基を導入して優れた生体親和性を有せしめることにより、より生体膜に近似した状態を再現することもできる。

本発明の環状エーテル・アミド化合物は、下記［化１］で表される。
式中のＲ^１〜Ｒ^４は、２価の炭化水素を表し、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは、下記［化２］のキラル化合物である。好ましくは、２価の分岐のないアルキレン基を表し、その炭素数は、３個以上１００個以下であり、Ｒ³及びＲ⁴の炭素数が、Ｒ¹及びＲ²の炭素数（ｍ及びｎ）よりそれぞれ１個少ない（ｍ−１及びｎ−１）の場合であって、下記［化３］で表される。より好ましくはｍ及びｎがいずれも１０個以下であり、最も好ましくは、Ｒ¹及びＲ²が炭素数８でＲ³及びＲ⁴が炭素数７であって、下記［化４］で表される。
また、Ｒ^５とＲ^６は、水素原子、リン脂質基、炭化水素基を表し同一でも異なっていてもよい。好ましくは、Ｒ^５とＲ^６が水素原子もしくはコリン基である。

なお、上記［化２］のキラルな環状エーテル・アミド化合物を得るには、原料のグリセロールとしてキラルなグリセロールを用いるが、キラルなグリセロールは、グリセロールの1位または2位もしくは1位と2位の水酸基を保護したものを光学分割または酵素を用いた分割により得ることができる。

本発明の環状エーテル・アミド化合物の製法の工程を、実施例に記載した典型的な環状エーテル・アミド化合物（［化1］）の場合について、図１に従って、工程ａ〜ｌの順で述べる。
工程ａ： ３−デシン−１−オールを、ＮａＨ及び1,3-ジアミノプロパン（ＤＡＰ）と共に１０℃〜１００℃／４０分間反応させて９−デシン−１−オールを得る。
工程ｂ： ９−デシン−１−オ−ルにＭｅＳＯ_３Ｃｌ及びＥｔ_３ＮをＣＨ_２Ｃｌ_２の存在下に０℃／３０分間反応させて化合物(2)を得る。
工程ｃ： 9−デシン−１−オ−ルをクロム酸（ＣｒＯ_３）及び硫酸及び水の存在下に−５℃／２時間３０分反応させて化合物(3)を得る。
工程ｄ： Ｄ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールを、4-メトキシベンゾイルクロライド（ＰＭＢＣｌ）及び水酸化カリウム及びジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）の存在下に室温で２４時間反応させ、次いで、パラトルエンスルフォン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）の存在下に室温で３６時間反応させ、化合物(4)を得る。
工程ｅ： 化合物(4)を4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリチルクロライド（ＴｒＣｌ）、ピリジンの存在下で室温〜８０℃／7時間３０分処理後、次いで室温で９時間処理して化合物(5)を得る。
工程ｆ： 工程ｂで得られた化合物(2)と工程ｅで得られた化合物(5)に対して、ＮａＨ，ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、0℃〜室温／１９時間処理して化合物(6)を得る。
工程ｇ： 化合物(6)に対してＣｕＣｌ、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、アセトンを添加し、Ｏ_２の存在下で、室温〜６０℃／１５時間処理して化合物(7)を得る。
工程ｈ： 化合物(7)に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（ＤＤＱ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）の存在下に０℃／３時間処理して化合物(8)を得る。
工程ｉ： 化合物(8)をＭｅＳＯ_３Ｃｌ，Ｅｔ_３Ｎ及びＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、―２０℃／1時間処理し、次にＮａＮ_３及びＤＭＳＯと共に６０℃／８時間処理して化合物(9)を得る。
工程ｊ： 化合物(9)をＰＰｈ_３、水、ＴＨＦの存在下に処理し、更に化合物(3)を加えて、ＥＤＣＨＣｌ、ＨＯＢｔ，Ｅｔ_３Ｎ，ＣＨ_２Ｃｌ_２を０℃〜室温／１９時間処理して化合物(10)を得る。
工程ｋ： 化合物(10)を酢酸銅、ピリジンの存在下に１１５〜１２０℃／３時間還流させて、化合物(11)を得る。
工程ｌ： 化合物(11)をｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）と共に、メタノール、クロロホルム（クロロホルム−メタノール４：１溶液）の存在下に室温で３時間処理して化合物(1)を得る。

上記のようにして得られた環状エーテル・アミド化合物は、エーテル結合およびアミド結合を有する非対称な環状脂質であって、自己組織化した分子集合体を形成する。たとえば以下のようにして、生体膜に類似した単層脂質膜を製造することができる。

単層脂質膜を製造するには、原料の環状エーテル・アミド化合物に対し有機溶媒に加熱溶解して飽和溶液を調製する。この際の加熱温度はできるだけ擬環状アミド化合物の溶解量を多くするために沸騰温度まで上げるのが好ましいが、もちろん、これよりも低い温度を用いることも可能である。

次に、このようにして調製した環状エーテル・アミド化合物の飽和溶液を徐冷して、室温下または氷冷下に静置して自生的に脂質膜を生成させる。この飽和溶液を調製する際の溶媒としては、通常、単独の有機溶媒が用いられるが、所望ならば複数の有機溶媒、または水と有機溶媒からなる混合溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、環状エーテル・アミド化合物を溶解しうるものであれば何れのものも使用できる。このような溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。好ましくはクロロホルム-メタノール溶液（４：１）を用いる。

上記のような操作により溶液から直ちに脂質単層膜が形成される。溶液量を調節することにより多層膜も形成でき、また、適宜、乾燥処理を行えば、空気中でも安定な脂質膜を得ることができる。得られた脂質膜の構造は、光学顕微鏡を用いて容易に観察することができる。透過性電子顕微鏡等を用いることにより、より詳細に膜構造を確認することができる。
本発明の環状エーテル・アミド化合物と共に、生体膜上のタンパク質、脂質等をあらかじめ上記有機溶媒中に溶解もしくは分散させておくことで、環状エーテル・アミド化合物が形成する脂質膜中に取り込むことができるから、生体膜上のタンパク質、脂質等の生体膜上での性質、挙動などを、生体膜を模した条件下で観察することが可能となる。

以下、本発明の環状エーテル・アミド脂質のうち典型的な化合物である下記［化４］であって、R₅及びR₆がいずれも水素原子の場合の化合物であってかつキラル化合物の場合：化合物(1)（［化１3］）について、実施例１及び２として説明する。本発明はその要旨を超えない限り以下に限定されるものではない。
［実施例１］
化合物(1)を以下の工程ａ〜ｌの要領で合成した。以下、化合物(1)の合成工程を、図１にしたがって説明していく。
なお、各工程は、「工程ａ」などと称し、各工程で得られた化合物は、「化合物(2)」などという。

工程ａ： ３−デシン−１―オールから９−デシン−１−オールの合成：
３−デシン−１−オール（市販品）を、１０℃〜１００℃の条件下にＮａＨ及び1,3-ジアミノプロパン（ＤＡＰ）を４０分間反応させて９−デシン−１−オールを得た。収率は８１％であった。

工程ｂ： ９デシン−１−オ−ルから化合物(2)の合成：
９−デシン−１−オ−ルにＭｅＳＯ_３Ｃｌ及びＥｔ_３ＮをＣＨ_２Ｃｌ_２の存在下に０℃で３０分間反応させて化合物(2)を収率９３％で得た。

工程ｃ： ９−デシン−１−オ−ルから化合物(3)の合成：
９−デシン−１−オ−ルをクロム酸（ＣｒＯ_３）及び硫酸及び水の存在下に−５℃で２時間３０分反応させて化合物(3)を収率６１％で得た。

工程ｄ： Ｄ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールから化合物(4)の合成：
まず、Ｄ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールを、4-メトキシベンゾイルクロライド（ＰＭＢＣｌ）及び水酸化カリウム及びジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）の存在下に室温で２４時間反応させ、次いで、パラトルエンスルフォン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）の存在下に３６時間反応させ、化合物(4)を収率８０％で得た。

工程ｅ： 化合物(4)から化合物(5)を製造する工程：
化合物(4)を4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に、トリチルクロライド（ＴｒＣｌ）、ピリジンの存在下に室温〜８０℃で7時間３０分処理した後、室温で９時間処理したところ、収率９２％で化合物(5)を得た。

工程ｆ： 化合物(2)と化合物(5)から化合物(6)を製造する工程：
工程ｂで得られた化合物(2)と工程ｅで得られた化合物(5)に対して、ＮａＨ，ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、０℃から室温で１９時間処理したところ、化合物(6)を収率９９％で得た。

工程ｇ： 化合物(6)を反応させて化合物(7)を得る工程：
化合物(6)に対してＣｕＣｌ、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、アセトンを添加し、Ｏ_２の存在下で、室温〜６０℃で１５時間処理し、化合物(7)を収率９３％で得た。

工程ｈ： 化合物(7)から化合物(8)を得る工程：
化合物(7)に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（ＤＤＱ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）の存在下に０℃で３時間処理し、化合物(8)を収率８９％で得た。

工程ｉ： 化合物(8)から化合物(9)を得る工程：
化合物(8)をＭｅＳＯ_３Ｃｌ，Ｅｔ_３Ｎ及びＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、―２０℃で1時間処理し、次にＮａＮ_３及びＤＭＳＯと共に６０℃で８時間処理したことで、化合物(9)を収率６３％で得ることができた。化合物(9)は、下記［化１０］の構造式を有する新規化合物である。

工程ｊ： 化合物(9)と化合物(3)から化合物(10)を得る工程：
化合物(9)をＰＰｈ_３、水、ＴＨＦの存在下に処理し、更に化合物(3)を加えて、ＥＤＣＨＣｌ、ＨＯＢｔ，Ｅｔ_３Ｎ，ＣＨ_２Ｃｌ_２を０℃〜室温で１９時間処理したところ、化合物(10)を収率４２％で得ることができた。化合物(10)は、下記［化１１］の構造式を有する新規化合物である。

工程ｋ： 化合物(10)から化合物(11)を得る工程
化合物(10)を酢酸銅（II）、ピリジンの存在下に１１５〜１２０℃で３時間還流させたところ、化合物(11)を収率２８％で得ることができた。化合物(11)は、下記［化１２］の構造式を有する新規化合物である。

工程ｌ：化合物(11)から化合物(1)を得る工程：
化合物(11)をｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）と共に、メタノール、クロロホルム（クロロホルム−メタノール４：１溶液）の存在下に室温で３時間処理することで、本発明の目的の化合物(1)を収率７７％で得ることができた。
化合物(1)は、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルなどにより［化１３］であると同定した。

測定結果は、以下のとおりである。
＜薄層クロマトグラフィー＞
R_f = 0.32 [CHCl₃/MeOH (20:1, v/v)];
＜¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル＞
¹H NMR (CDCl₃) ・ 5.90 (brs, 2H), 3.69-3.32 (m, 14H), 3.21 (brs, 1H), 2.34-2.17 (m, 12H), 1.68-1.48 (m, 16H), 1.44-1.24 (m, 28H);
＜¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル＞
¹³C NMR (CDCl₃/CD₃OD=20:1) ・ 78.03, 77.37, 69.89, 65.30, 60.81, 50.17, 49.30, 39.58, 36.48, 29.86, 29.12, 28.91, 28.87, 28.63, 28.52, 28.47, 28.09, 28.04, 25.93, 25.59, 19.03;
＜マススペクトル＞
TOF-MS calcd. for C₆₄H₇₄O₆Na (M)⁺ m/z 750.55414. Found: 750.54743.

［実施例２］
実施例１で得られた化合物(1)の0.5mgを、４：１のクロロホルム−メタノール溶液約1mlに加熱溶解して飽和溶液を調整した。
次に、得られた溶液（1.5μl）を透過型電子顕微鏡の観察用グリッドに滴下して乾燥させて脂質膜を得た。当該脂質膜は空気中でも安定であり、染色後に透過性電子顕微鏡により、TEM測定を行ったところ、環状アミド脂質の場合と類似しているが、わずかに膜流動性が高い脂質単層膜が得られた。その結果を［図２］に示す。

実施例１で得られた環状エーテル・アミド化合物の合成スキーム（なお、化合物９、１０、１１及び１は新規化合物である。） 実施例２で得られた脂質膜の透過型電子顕微鏡写真

Claims (10)

1. 下記一般式［化１］で表される環状エーテル・アミド化合物。
   （式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m-1−、Ｒ₄は−(ＣＨ₂)_n-1−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表す。Ｒ₅とＲ₆は、水素原子、コリン基、炭化水素基を表し、同一でも異なっていてもよい。）
2. 下記一般式［化２］で表される請求項１に記載の環状エーテル・アミド化合物。
   （式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m-1−、Ｒ₄は−(ＣＨ₂)_n-1−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表す。Ｒ₅とＲ₆は、水素原子、コリン基、炭化水素基を表し、同一でも異なっていてもよい。）
3. 下記一般式［化４］で表される請求項１に記載の環状エーテル・アミド化合物。
   （式中、Ｒ₅とＲ₆は、水素原子、コリン基、炭化水素基を表し、同一でも異なっていてもよい。）
4. 下記一般式［化５］で表される化合物。
   （式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m-1−、Ｒ₄は−(ＣＨ₂)_n-1−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表す。ここではＲ₅とＲ₆は、水素原子、またはトリチル基（Ｔｒ）、４−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、トシル基（Ｔｓ）、及びｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｔ）から選択される保護基を表す。）
5. 下記一般式［化６］で表される化合物。
   （式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表す。ここではＲ₅とＲ₆は、水素原子、またはトリチル基（Ｔｒ）、４−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、トシル基（Ｔｓ）、及びｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｔ）から選択される保護基を表す。）
6. 下記一般式［化７］で表される化合物を原料もしくは中間体とし、塩化硫酸メチル（ＭｅＳＯ₃Ｃｌ），トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）及び塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）で処理した後、ナトリウムアジド（ＮａＮ₃）／ＤＭＳＯで処理することを特徴とする、一般式［化６］の化合物の製造方法。
   （式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表す。ここではＲ₅とＲ₆は、水素原子、またはトリチル基（Ｔｒ）、４−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、トシル基（Ｔｓ）、及びｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｔ）から選択される保護基を表す。）
   （式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表す。ここではＲ₅とＲ₆は、水素原子、またはトリチル基（Ｔｒ）、４−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、トシル基（Ｔｓ）、及びｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｔ）から選択される保護基を表す。）
7. 下記一般式［化６］で表される化合物を原料もしくは中間体とし、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ₃）と水およびＴＨＦの存在下で処理し、更に下記一般式［化８］及び／又は［化９］で表される化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ ＨＣｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ），Ｅｔ₃Ｎ，ＣＨ₂Ｃｌ₂で処理することを特徴とする、下記一般式［化５］の化合物の製造方法。
   （上記全式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m-1−、Ｒ₄は−(ＣＨ₂)_n-1−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表す。ここではＲ₅とＲ₆は、水素原子、またはトリチル基（Ｔｒ）、４−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、トシル基（Ｔｓ）、及びｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｔ）から選択される保護基を表す。）
8. 下記一般式［化５］で表される化合物を原料もしくは中間体とし、酢酸銅（II）、ピリジンの存在下に還流させて反応させ、次いで、得られた化合物をｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）と共に、有機溶媒中で処理することを特徴とする下記一般式［化１］の化合物の製造方法。
   （上記式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m-1−、Ｒ₄は−(ＣＨ₂)_n-1−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表し、ここではＲ₅とＲ₆は、水素原子、またはトリチル基（Ｔｒ）、４−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、トシル基（Ｔｓ）、及びｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｔ）から選択される保護基を表す。）
   （式中、Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_m−、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_n−、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m-1−、Ｒ₄は−(ＣＨ₂)_n-1−で表され、m及びnは同一もしくは異なる２〜１００の自然数を表し、Ｒ₅とＲ₆は、水素原子、コリン基、炭化水素基を表し、同一でも異なっていてもよい。）
9. 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の環状エーテル・アミド化合物を、単独でもしくは脂質膜に取り込みたい他の成分と共に、有機溶媒中で溶解し飽和溶液を得、基板表面で乾燥させて薄膜状に成形することを特徴とする環状エーテル・アミド化合物を主成分とする脂質膜の製造方法。
10. 請求項９に記載の製造方法により得られたことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の環状エーテル・アミド化合物を主成分とする脂質膜。