FR2964107A1 - Dendrimeres a terminaison saccharide a visee anti-inflammatoire - Google Patents
Dendrimeres a terminaison saccharide a visee anti-inflammatoire Download PDFInfo
- Publication number
- FR2964107A1 FR2964107A1 FR1056902A FR1056902A FR2964107A1 FR 2964107 A1 FR2964107 A1 FR 2964107A1 FR 1056902 A FR1056902 A FR 1056902A FR 1056902 A FR1056902 A FR 1056902A FR 2964107 A1 FR2964107 A1 FR 2964107A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- dendrimer
- formula
- groups
- generation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 title claims abstract description 114
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 title claims description 33
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- -1 ammonium ions Chemical class 0.000 claims description 30
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001312 aldohexoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 108010037897 DC-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin Proteins 0.000 description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 10
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 8
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-SVYQBANQSA-N oxolane-d8 Chemical compound [2H]C1([2H])OC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1([2H])[2H] WYURNTSHIVDZCO-SVYQBANQSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Chemical group 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical compound CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C(O)C=C1 ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008501 α-D-glucopyranosides Chemical group 0.000 description 2
- SRSXVRUMXPCNAJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3',6'-diacetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound C=1C(OC(=O)C)=CC=C2C=1OC1=CC(OC(C)=O)=CC=C1C2(C1=CC=2)OC(=O)C1=CC=2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O SRSXVRUMXPCNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXPDWNLLMVYGH-OINXDFOBSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[[(2r,3r,4s,5s,6s)-3,5-dihydroxy-6-methoxy-4-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H]1O)O)OC)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O DCXPDWNLLMVYGH-OINXDFOBSA-N 0.000 description 1
- XDFUNZJKZIEFPV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,8,8-tetramethyl-1,3,4,4a,5,6,7,8a-octahydronaphthalen-2-yl)ethanol Chemical compound C1C(C)C(C(O)C)(C)CC2C1CCCC2(C)C XDFUNZJKZIEFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)C(O)C2O)CO)C(O)C1O LUEWUZLMQUOBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ANEXTOPWMYHSDQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-9,10-dihydrophenanthren-4-ol Chemical compound COC1=CC=2CCC3=CC=CC=C3C2C(=C1)O ANEXTOPWMYHSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical compound [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N D-allulose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-quinovopyranose Chemical compound C[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 108010021843 fluorescent protein 583 Proteins 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- CJJCPDZKQKUXSS-JMSAOHGTSA-N fuculose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)(CO)[C@H](O)[C@@H]1O CJJCPDZKQKUXSS-JMSAOHGTSA-N 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 150000002574 ketohexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJLZMTZXPEMSR-LCGHSTGVSA-N methyl 9-[(2s,3s,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxynonanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QSJLZMTZXPEMSR-LCGHSTGVSA-N 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000580 poly(melamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
- C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
- C08G79/04—Phosphorus linked to oxygen or to oxygen and carbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
- C08G83/002—Dendritic macromolecules
- C08G83/003—Dendrimers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention concerne des dendrimères à terminaison monosaccharide, oligosaccharide ou polysaccharide, leur procédé de préparation et leurs utilisations thérapeutiques, notamment anti-inflammatoires.
Description
1 Dendrimères à terminaison saccharide à visée anti-inflammatoire
La présente demande concerne de nouveaux dendrimères à terminaisons saccharide, ainsi que leur procédé de préparation et leurs utilisations.
Les dendrimères sont des macromolécules constituées de monomères qui s'associent selon un processus arborescent autour d'un coeur central plurifonctionnel. Les dendrimères, appelés aussi « molécules cascade », sont des polymères fonctionnels hautement ramifiés de structure définie. Ces macromolécules sont effectivement des polymères puisqu'elles sont basées sur l'association d'unités répétitives. Cependant, les dendrimères diffèrent fondamentalement des polymères classiques dans la mesure où ils ont des propriétés propres dues à leur construction en arborescence. Le poids moléculaire et la forme des dendrimères peuvent être précisément contrôlés et les fonctions sont situées à la terminaison des arborescences, formant une surface, ce qui les rend facilement accessibles. Les dendrimères sont construits étape par étape, par la répétition d'une séquence de réactions permettant la multiplication de chaque unité répétitive et des fonctions terminales. Chaque séquence de réactions forme ce qui est appelé une « nouvelle génération ». La construction arborescente s'effectue par la répétition d'une séquence de réactions qui permet l'obtention à la fin de chaque cycle réactionnel d'une nouvelle génération et d'un nombre croissant de branches identiques. Après quelques générations, le dendrimère prend une forme globulaire hautement ramifiée et plurifonctionnalisée grâce aux nombreuses fonctions terminales présentes en périphérie. De tels polymères ont notamment été décrits par Launay et al., Angew. Chem. Int. 25 Ed. Engl., 1994, 33, 15/16, 1590-1592, ou encore Launay et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1997, 529, 51-58.
Le lipoarabinomannane mannosylé (ou ManLAM) est un composé mycobactérien, issu de Mycobacterium tuberculosis, capable, via le récepteur DC-SIGN, de moduler la 30 production de cytokines pro- et anti-inflammatoires par des cellules dendritiques humaines soumises à une stimulation par le lipopolysaccharide (LPS). La liaison du ManLAM sur le récepteur DC-SIGN conduit à la diminution de la production des cytokines pro-inflammatoires et à l'augmentation de la production d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire. 35 Le ManLAM est une macromolécule amphiphile d'environ 18 kDa dont la structure moléculaire comprend d'une part des domaines lipophiles, et d'autre part des extrémités hydrophiles substituées par des petits oligomannosides (mono-, di- ou trimannosides) liés en a-(1-2), appelées coiffes. Ces coiffes sont cruciales pour les activités biologiques observées des ManLAM et leur hydrolyse par une exo-mannosidase annihile toute activité biologique du ManLAM.
La structure amphiphile du ManLAM conduit à son organisation en solution aqueuse sous forme d'agrégats supramoléculaires (ManLAM particulaire) qui ont la forme d'une sphère d'environ 30 nm de diamètre. Les domaines lipophiles sont séquestrés à l'intérieur de la particule qui présente en surface les coiffes oligomannosidiques hydrophiles. Après détermination de la concentration micellaire critique (CMC) du ManLAM en solution, il a été observé que ce ne sont que pour des valeurs de la concentration en ManLAM supérieures à la CMC que les propriétés immunomodulatrices du ManLAM étaient observées, confirmant que la structure biologiquement active du ManLAM est le ManLAM particulaire.
Du fait de leur structure, les dendrimères présentent une forte densité de terminaisons et donc une forte densité fonctionnelle à leur périphérie. Il a donc été envisagé de mimer la structure supramoléculaire du ManLAM par un dendrimère portant en surface les fonctions responsables de son activité biologique, les oligomannosides. Des dendrimères mannosylés ont notamment déjà été décrits dans une revue (Roy et al. Curr. Top. Med. Chem. 2008, 1237-1288) et dans des articles (Roy et al. J. Org. Chem. 2008, 73, 9292-9302 ; Wang et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 2008, vol 105, n°10, 3690-3695 ; Rojo et al. Fed. Eur. Biochem. Soc. Lett. 2006, 580, 2402-2048), mais aucun de ces dendrimères mannosylés n'est à visée anti-inflammatoire. Des dendrimères possédant des propriétés anti-inflammatoires ont également été décrits : - des composés de type polyamidoamine (PAMAM) substitués en surface par de la glucosamine (Shaunak et al. Nat. Biotechnol. 2004, 22, 977-984), ou non fonctionnalisés (Chauhan et al. Biomacromolecules 2009, 10, 1195-1202), - un dendrimère phosphoré de deuxième génération dont la surface porte des fonctions acide phosphonique (Fruchon et al. J. Leukoc. Biol. 2009, 85, 553-562).
Toutefois, aucun dendrimère à terminaisons mannoside et présentant un caractère anti-inflammatoire n'est décrit. Les inventeurs ont désormais mis au point un procédé permettant d'accéder à ce type de fonctionnalisation terminale saccharide sur les dendrimères, dans le but de mimer la structure particulaire biologiquement active du ManLAM.
Ces dendrimères sont d'excellents ligands du récepteur DC-SIGN et montrent des propriétés immunomodulatrices in vitro, ce qui en fait de très bons candidats pour de nouveaux composés anti-inflammatoires.
Selon un premier objet, la présente invention concerne donc des dendrimères à terminaisons saccharide à la terminaison de l'arborescence finale. Selon un second objet, la présente invention concerne également le procédé de préparation de tels dendrimères. Selon un autre objet, la présente invention concerne également les médicaments comprenant les dendrimères selon l'invention. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation des dendrimères selon l'invention pour le traitement de maladies inflammatoires.
La présente invention concerne des dendrimères de génération g comprenant : un noyau central cp de valence v ; des chaînes de génération en arborescence autour du noyau ; une chaîne intermédiaire à l'extrémité de chaque chaîne de génération g ou à l'extrémité de chaque liaison autour du noyau lorsque g = 0; et un groupe terminal E à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, caractérisés en ce que chaque groupe Z, identique ou différent, représente indépendamment un groupe monosaccharide, oligosaccharide ou polysaccharide constitué de G unité(s) saccharide, et où: g est un entier compris entre 0 et 10, v est un entier compris entre 1 et 10, G est un entier compris entre 1 et 10, ladite chaîne intermédiaire est représentée par la formule (Cl) : -A-(C=O)-Y-CH2-O- (Cl) dans laquelle : Y représente un groupe alkyle en C1-C20i éventuellement substitué par un groupement choisi parmi le groupe consistant en : halogène, OH, 0-alkyle, CF3i aryle, CN ; de préférence, Y représente un groupe alkyle linéaire en C1-C20, A représente une liaison ou bien un groupement : -O-Ar-X-N R 1- dans lequel : Ar représente un cycle aromatique éventuellement substitué par un groupement choisi parmi le groupe consistant en : halogène, OH, 0-alkyle, CF3i aryle, CN, de préférence un groupe divalent -C6H4- ; R, représente un atome d'hydrogène ou groupe alkyle en C1-C6, de préférence un atome d'hydrogène, et X représente un groupe alkyle en C1-C6, éventuellement substitué par un groupement choisi parmi le groupe consistant en : halogène, OH, 0-alkyle, CF3i aryle, CN ; de préférence, X représente un groupe alkyle linéaire en C1-C6.
De préférence, A représente un groupement -O-Ar-X-NR1-, dans lequel Ar représente un groupe divalent -C6H4-, X représente un groupe divalent -CH2CH2- et R, représente H. Dans le cadre de la présente description, on entend par « groupe monosaccharide, oligosaccharide ou polysaccharide » un groupe fonctionnel choisi parmi le groupe consistant en monosaccharide, oligosaccharide et polysaccharide. Par « oligosaccharide », on entend un groupe constitué de 1 à 10 unités saccharide. Par « polysaccharide », on entend un groupe constitué de plus de 10 unités saccharide. Les liaisons entre les unités saccharide sont de type glycosidique et les enchaînements entre les unités saccharide sont généralement de type linéaire ou branché. Dans le cadre de la présente description, on entend par « unité saccharide » un monomère choisi parmi le groupe des monosaccharides, de formule brute CX(H2O)X. Les monosaccharides sont divisés en trioses, tétroses, pentoses, hexoses et heptoses selon leur nombre x d'atomes de carbone, ainsi que leurs dérivés.
Le mannose et le glucose sont des exemples de monomères particulièrement avantageux. Les oligomannosides, les polymannosides, les oligoglucosides et les polyglucosides sont des exemples de groupe E particulièrement intéressants.
Dans le cadre de la présente description, on entend par « liaison glycosidique » une liaison chimique covalente entre une unité saccharide et un autre groupe, typiquement une autre unité saccharide. Les liaisons glycosidiques sont formées entre la fonction alcool du carbone hémiacétalique (ou carbone anomère) d'une unité saccharide et la fonction alcool d'un autre composé organique, typiquement une autre unité saccharide. Les liaisons glycosidiques entre unités saccharide sont de type a ou p, selon la configuration des unités saccharide, et sont numérotées suivant les atomes de carbone de part et d'autre de l'atome d'oxygène reliant les unités saccharide.
Des exemples de groupes saccharide seront donnés dans la description pour illustrer ces définitions. Dans le cadre de la présente description, on entend par « dendrimère à terminaisons saccharide », un dendrimère portant comme groupes terminaux des groupes monosaccharide, oligosaccharide ou polysaccharide.
Selon la présente invention, les radicaux alkyle représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2- méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthylheptyle. Parmi les atomes d'halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor. Aryle désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone.
Parmi les radicaux aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par au moins un atome d'halogène. Parmi les radicaux alkylearyle, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle. Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention contiennent des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Il apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés décrits ci-dessus. Ces isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy.
Dans le cadre de la présente description, on entend par « en arborescence » la structure divergente particulière des chaînes de générations en couches de génération autour du noyau central cp de valence v. Les différentes couches de génération sont obtenues en générations successives par des procédés divers de type divergent (si l'on part du coeur) ou convergent (si l'on part d'une ou plusieurs branches de génération) à une ou plusieurs étapes. Les dendrimères obtenus à chaque génération, c'est-à-dire ayant un nombre déterminé de couches, peuvent être isolés. Les différentes couches de génération (internes ou externes) peuvent être, comme le coeur, organiques, inorganiques, ou être constituées d'éléments organiques et inorganiques. La construction de ces dendrimères peut être contrôlée de façon rigoureuse. Par exemple, pour construire un dendrimère, une série de branches de génération est fixée au coeur et forme une première couche de génération (génération 1) comportant en périphérie les mêmes fonctions externes et, par répétition de la séquence de réactions utilisées pour construire la première génération, une deuxième couche de génération est fixée (génération 2) puis une troisième, une quatrième, etc... La dernière couche de génération (génération g) est constituée de chaînes de génération g. Elle comprend une pluralité de fonctions chimiques identiques réparties en périphérie, chaque fonction constituant ou prolongeant l'extrémité libre d'une desdites branches de génération de la dernière couche. A l'extrémité de ces chaînes de génération g sont ensuite greffées des chaînes intermédiaires. Le nombre de ces fonctions est un multiple entier, de coefficient multiplicateur au moins égal à 2, du nombre de branches de génération de ladite dernière couche de génération.
Le plus souvent les branches de génération de toutes les couches internes du dendrimère sont identiques et constituent donc des unités répétitives. La forme de la molécule présente généralement une forme sphérique à partir des générations 4 ou 5. Un dendrimère présente un ensemble de fonctions chimiques et d'emplacements de même environnement chimique permettant le greffage d'un ou plusieurs groupe(s) fonctionnel(s) réparti(s) à la périphérie du dendrimère. Le plus souvent, les dendrimères de l'invention comportent des chaînes intermédiaires terminées par un groupe terminal : à l'extrémité de chaque chaîne de génération, lorsque g est supérieur ou égal à 1; ou à l'extrémité de chaque liaison autour du noyau non reliée à une chaîne de génération, lorsque g est égal à O.
7 Les dendrimères de l'invention comprennent ainsi, en général, v bras liés au noyau central (P, chacun de ces bras étant : un bras de type (a), à savoir un bras constitué par une ou plusieurs chaînes de génération en arborescence comportant à chacune de ses extrémités une chaîne intermédiaire terminée par un groupe terminal Z, lorsque g est supérieur ou égal à 1 ; ou un bras de type (b), à savoir un bras constitué par une chaîne intermédiaire terminée par un groupe terminal Z, lorsque g est égal à O.
Selon un mode de réalisation particulier, les dendrimères comportent uniquement des bras de type (a) liés au noyau central O. Selon un mode de réalisation particulier, les dendrimères comportent uniquement des bras de type (b) liés au noyau central O.
De préférence, les dendrimères selon l'invention correspondent aux dendrimères commerciaux auxquels ont été greffés les chaînes intermédiaires et les groupes terminaux Z. Selon l'invention, lesdits dendrimères commerciaux sont notamment choisis parmi les dendrimères de type DAB-AM, PAMAM (Starbust® notamment), PPI, polylysines et polytriazines (aussi appelées polymélamines), présentant préférentiellement des fonctions terminales -NH2, les dendrimères de type PMMH (phénoxyméthyl(méthylhrydazono)), comme par exemple le cyclotriphosphazène-PMMH, le thiophosphoryl-PMMH ou les dendrimères phosphorés tels que : \ le N-N-P N-N-Ii-CI S S 2/ G1 Gc1 Me P3N3O I ® e N- N- s\ l i e /CI \\ 1 S N-N-P O S N-N-I-CI S 2 Gc3 6 ainsi que les générations ultérieures. Tous ces dendrimères sont commercialisés, certains d'entre eux étant disponibles chez Aldrich.
La présente invention concerne en particulier des dendrimères tels que la chaîne intermédiaire est représentée par la formule (Cl') : -O-C6H4-CH2-CH2-NH-(C=0)-(CH2)n CH2-O- (Cl') où n est un entier compris entre 1 et 12, et -C6H4- représente un groupe phénylène divalent. De préférence, les chaînes de génération sont représentées par la formule (CG) : -O-Ar'-Z=N-NR2-(P=S)< (CG) où : Ar' est défini comme Ar, Z est défini comme X, R2 est défini comme R,, et < représente deux liaisons situées sur l'atome de phosphore.
De préférence, Ar' représente un groupe phénylène, Z représente CH et R2 représente un méthyle. De préférence, les chaînes de génération sont représentées par la formule (CG') : -O-C6H4-(CH)=N-N(CH3)-(P=S)< (CG') De préférence, le noyau central cp est choisi parmi les groupes suivants : P=N N P N.P'N II III / --P, N S=P- ~P 'N-P \ N~ / De préférence, le noyau central cp est de formule : De préférence, v est un entier compris entre 1 et 8, de préférence 3, 6 ou 8. De préférence, g est compris entre 0 et 10, plus préférentiellement compris entre 0 25 et 4.
Le nombre g représente le nombre de générations du dendrimère. Il est généralement avantageux d'adapter le nombre de générations en fonction de la densité de fonctionnalisation et de la taille du dendrimère souhaité.
De préférence, G est compris entre 1 et 3. Les groupes terminaux E sont ainsi indépendamment constitués d'au plus trois unités saccharide, identiques ou différentes. Les groupes terminaux E sont par exemple des monosaccharides choisis parmi les trioses, les tétroses, les pentoses, les hexoses ou les heptoses, ou encore des di- ou trisaccharides, formés par différents types d'enchaînement entre les unités saccharide. Ce sont typiquement des di- ou trisaccharides liés en a-(1->6), a-(1->3) ou branchés en a-(1-6), a-(1-3).
De préférence, les unités saccharide constituant les groupes terminaux E sont choisies parmi le groupe des hexoses. Dans le cadre de la présente description, on entend par « hexose » un monosaccharide comportant 6 atomes de carbone. Ils possèdent tous un groupement carbonyle : soit une fonction aldéhyde en position 1 (on parle des aldohexoses), soit une fonction cétone en position 2 (principalement), 3, 4 ou 5 (on parle des cétohexoses).
Parmi les hexose, on peut notamment citer les cétohexose (fructose, psicose, sorbose, tagatose), les aldohexose (allose, altrose, galactose, glucose, gulose, idose, mannose, talose) et les désoxyose (fucose, fuculose, pneumose, quinovose, le rhamnose).
Les unités saccharide constituant les groupes terminaux sont plus particulièrement choisies parmi le groupe des aldohexoses, à savoir allose, altrose, galactose, glucose, gulose, idose, mannose et talose. Selon un mode de réalisation avantageux, les groupes terminaux sont indépendamment constitués de la même unité saccharide.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, les groupes terminaux E en terminaison des chaînes intermédiaires sont identiques.
Selon un premier aspect de ce mode de réalisation, les groupes terminaux E sont identiques et constitués de mannose, de préférence de D-mannose, et sont plus préférentiellement des dimannosides ou des trimannosides.
Les groupes terminaux E sont typiquement des di- ou trimannosides liés en a-(1 -2), a-(1 -3) ou a-(1 -6), ou branchés en a-(1 -6), a-(1 -3), tels que représentés à titre illustratif sur le schéma suivant : Selon un deuxième aspect de ce mode de réalisation, les groupes terminaux E sont identiques et constitués de glucose, de préférence de D-glucose, et sont plus préférentiellement des diglucosides ou des triglucosides. 10 Parmi les polyglucosides, on peut notamment citer les dérivés de glucane mycobactérien, composé d'un enchaînement a-(1->4) d'unités a-D-glucopyranoside qui peuvent être substituées sur la position 6 par une autre unité a-D-glucopyranoside. Les groupes terminaux E sont typiquement des di- ou triglucosides liés en a-(1 -6) ou en a-(1- 4), ou branchés en a-(1- 4), a-(1-6), tels que représentés à titre illustratif 15 sur le schéma suivant :5 De préférence, les dendrimères selon l'invention peuvent être représentés par la formule (1) : D-{{O-C6H4-(CH)=N-N(CH3)-(P=S)<}9[O-C6H4-CH2-CH2-NH-(C=O)-(CH2)n CH2-O-E]2}' (1) dans laquelle : (P, Z, g, n, v et < sont tels que définis précédemment et { }g désigne la structure en arborescence des chaînes de génération dudit dendrimère.
Le radical -O-C6H4-CH2-CH2-NH- est issu de la tyramine.
De préférence, les dendrimères selon l'invention présentent un diamètre compris entre 1 et 100 nm, de préférence inférieur à 50 nm, et plus préférentiellement entre inférieur à 30 nm. Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé de préparation des dendrimères cités ci-dessus.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les 20 groupes fonctionnels réactifs, par exemple les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry , John Wiley and Sons, 1991 ; 25 J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.15
12 Selon l'invention, un premier mode de réalisation du procédé de préparation d'un dendrimère selon l'invention comprend la réaction du dendrimère de génération g comprenant : - un noyau central cp de valence v ; - des chaînes de génération en arborescence autour du noyau ; des terminaisons -NHR1 ; avec un composé acyl-azide de formule (3) : N3-(C=O)-Y-CH2-O-E (3) où: g, (P, v, R,, Y et E sont tels que définis précédemment et où les groupes -NHR1 sont éventuellement sous forme d'ions ammoniums -NH2R,+, en équilibre avec la base conjuguée d'un acide faible ou fort.
Selon l'invention, un mode de réalisation avantageux du procédé de préparation d'un dendrimère selon l'invention comprend la réaction du dendrimère de formule (2) : P-{{O-Ar'-Z=N-NR2-(P=S)<}g[O-Ar-X-NH R1]2}' (2)
avec un composé acyl-azide de formule (3) : N3-(C=O)-Y-CH2-O-E (3) où: cl), Ar, Ar', X, Y, Z, R,, R2, Z, g, v, < et { }g sont tels que définis précédemment et où les groupes -NHR1 sont éventuellement sous forme d'ions ammoniums -NH2R,+, en équilibre avec la base conjuguée d'un acide faible ou fort.
25 Plus précisément, selon cette réaction, les groupes -NHR1 du dendrimère de formule (2) sont acylés par un composé acyl-azide de formule (3).
Selon l'invention, le composé de formule (2) peut être obtenu par couplage entre un dendrimère de formule (4) : 30 P-{{O-Ar'-Z=N-NR2-(P=S)<C12}g}' (4)
et un composé de formule (5) : HO-Ar-X-NR1-PG1 (5)
35 où PG1 représente un groupe protecteur, typiquement un groupement Boc, suivi de la déprotection des groupes protecteurs PG1 du dendrimère de formule (6) ainsi formé :20
13 0-{{O-Ar'-Z=N-NR2-(P=S)<}g[O-Ar-X-NR1-PG1 ]2}' (6)
Plus précisément, selon la réaction de couplage, les atomes de chlore de la fonction (P=S)<C12 du dendrimère de formule (4) sont substitués par l'atome d'oxygène de la fonction alcool du composé de formule (5).
Plus précisément, selon la réaction de déprotection, les groupes protecteurs PG1 du dendrimère de formule (6) sont enlevés en présence d'un acide, tel que l'acide trifluoroacétique, pour obtenir un dendrimère comportant des groupes amino -NHR1 comme fonctions de surface. Les groupes -NHR1 de ce dendrimère sont éventuellement obtenus sous forme d'ions ammoniums -NH2R,+, en équilibre avec la base conjuguée d'un acide fort, telle que CF3000-.
Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé de préparation d'un dendrimère de formule (1) selon l'invention comprend : (i) la réaction de couplage entre le dendrimère correspondant présentant une fonction terminale -(P=S)<C12 et la tyramine dont l'atome d'azote est protégé par un groupement protecteur PG1 (N-PG1 tyramine), typiquement un groupement Boc, (ii) suivie de la réaction de déprotection des groupes protecteurs PG1 du dendrimère obtenu en (i), (iii) suivie de la réaction du dendrimère obtenu en (ii) avec un composé acyl-azide de formule (3') : N3-(C=O)-(CH2)n CH2-O-E (3') où n et E sont tels que définis précédemment.
Selon l'invention, on entend par « dendrimère correspondant » le dendrimère de même génération possédant les mêmes noyaux, chaînes de génération, chaînes 30 intermédiaires et des groupes terminaux distincts. Les dendrimères correspondants de départ sont disponibles commercialement (Aldrich) ou peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi. Ces dendrimères comportent des fonctions de surface -(P=S)<C12 et sont de préférence choisis parmi : 25 M \ le N-N-PI S N-N-Ii-CI S Gc2 \ ria /CI \\ Me \ N-N-P O Me Cl S II N-N-P-CI Gc3 S 22 6 G1 Gc1 s=P Le couplage peut être réalisé par application ou adaptation de la méthode décrite dans Tet. Lett. 2009, 50, 2078.
La déprotection peut être réalisée par application ou adaptation de la méthode décrite dans Tet. Lett. 2009, 50, 2078.
Plus précisément, selon l'étape (i), les atomes de chlore des fonctions -(P=S)<C12 sont substitués par l'atome d'oxygène de la fonction phénol de la tyramine protégée N-PG1 tyramine, de préférence dans le THF à température ambiante et en présence d'une base inorganique, typiquement un carbonate de métal alcalin, par exemple Cs2003. Typiquement, l'étape (i) est réalisée en utilisant 1,1 équivalent molaire de N-PG1 tyramine et 2,2 équivalents molaires de base par atome de chlore à substituer. Cette réaction peut être réalisée à une température comprise entre - 60°C et 65°C.
Plus précisément, selon l'étape (ii), les groupes protecteurs PG1 du dendrimère obtenu selon l'étape (i), via le couplage avec la N-PG1 tyramine, sont enlevés, typiquement en milieu acide, pour obtenir un dendrimère comportant des groupes -NH2 comme fonctions de surface. Typiquement, l'étape (ii) est réalisée dans un mélange (3:1) de dichlorométhane et d'acide trifluoroacétique. Les groupes -NH2 de ce dendrimère sont alors éventuellement obtenus sous forme de sels ammonium, typiquement NH3+CF3000 . Plus précisément, selon l'étape (iii), les groupes -NH2 du dendrimère obtenu selon l'étape (ii) sont acylés par un composé acyl-azide de formule (3'). Typiquement, l'étape (iii) est réalisée dans un tampon aqueux et on utilise généralement 3 à 4 équivalents molaires de composé acyl-azide de formule (3') par groupe -NH2 à acyler.
Eventuellement, ledit procédé peut également comprendre l'étape consistant à isoler le produit obtenu à l'issu des étapes (i), (ii) et/ou (iii).
A titre illustratif, le procédé selon l'invention peut être réalisé par application du schéma réactionnel suivant : / ~N-N~ HO P(O ~' CI I) + S 2 S g Les composés de formule (3) font donc également partie de la présente invention.
La présente invention concerne également les composés de formule (3) : N3-(C=O)-Y-CH2-O-E (3) dans laquelle E et Y sont tels que définis précédemment.
De préférence, les composés de formule (3) répondent à la formule (3') : N3-(C=O)-(CH2)n CH2-O-E (3') dans laquelle : E est tel que défini précédemment, n est un entier compris entre 1 et 12.
De préférence, dans les formules (3) et (3'), le groupe E est constitué d'au plus trois unités saccharide, identiques ou différentes (G est compris entre 1 et 3).
La présente invention concerne en particulier les composés suivants : 3 O 3 O O 20 25 n=1 n=7 n=7 = mannoside = dimannoside a-(1 -2) = trimannoside a-(1 -2)-a-(1 -2)
Les composés de formule (3) peuvent être obtenus à partir des esters de formule (7) selon le procédé comprenant : (i') la réaction de l'ester de formule (7) : R30-(C=O)-Y-CH2-O-E (7) avec de l'hydrate d'hydrazine, (ii') suivie de la réaction du composé obtenu en (i') avec du nitrite de sodium en milieu acide, où E et Y sont tels que définis précédemment et R3 représente une chaîne alkyle linéaire C1-C6i de préférence un méthyle.
Plus précisément, selon l'étape (i'), un ester de formule (7) est traité par un excès d'hydrate d'hydrazine, typiquement dans l'éthanol, pour donner l'hydrazide correspondant. 10 15 Plus précisément, selon l'étape (ii'), l'hydrazide obtenu selon l'étape (i') est traité par du nitrite de sodium en milieu acide, typiquement en présence d'une solution acide dans le dioxane, telle qu'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane, pour donner un acyl-azide de formule (3).
De préférence, le groupe R3 représente un méthyle.
En particulier, les composés de formule (3') peuvent être obtenus à partir des esters de formule (7') selon le procédé comprenant : (i") la réaction de l'ester de formule (7') : R30-(C=O)-(Cl2)n CH2-O-E (7') avec de l'hydrate d'hydrazine, (ii")suivie de la réaction du composé obtenu en (i") avec du nitrite de sodium en milieu acide, où n, E et R3 sont tels que définis précédemment.
A titre illustratif, les composés de formule (3) peuvent être obtenus par application du schéma réactionnel suivant : b n=1-12 p=0-9 a : NH2NH2:H20, EtOH; b : NaNO2, HCI 20 Les esters de formule (7) peuvent être obtenus par application ou adaptation de méthodes connues en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent. 25 Les esters de formule (7) peuvent être notamment obtenus à partir de composés de formule (8) : Sac(LG)(OPG2)y(OPG3)Z (8) où : Sac représente le squelette carboné correspondant à une unité saccharide choisie parmi les trioses, tétroses, pentoses, hexoses et heptoses, LG représente un groupe partant, typiquement un thioéther, situé sur le carbone n °1 du squelette carboné Sac, PG2 et PG3 représentent des groupes protecteurs différents et tels que, dans les conditions de déprotection de PG2, le groupe PG3 n'est pas déprotégé, et réciproquement, y représente un entier compris entre 0 et 5 et z représente un entier compris entre 1 et 6 ; y et z sont tels que toutes les fonctions alcool des composés de formule (8) sont protégées, soit par un groupe PG2, soit par un groupe PG3.
Ainsi, les composés de formule (7) peuvent être obtenus à partir de composés de formule (8), suivant le procédé comprenant : (i"') la réaction d'un composé de formule (8) avec l'ester de formule (9) : R3O-(C=O)-Y-CH2-OH (9) (ii"') éventuellement, la réaction de déprotection des groupes protecteurs PG2 et de la réaction du produit déprotégé obtenu avec un composé de formule (8), cette séquence étant répétée autant de fois que nécessaire pour obtenir le nombre G d'unités saccharide, (iii"') la réaction de déprotection de tous les groupes protecteurs (PG2 et PG3) pour donner le composé de formule (7) : R3O-(C=O)-Y-CH2-O-E (7) où Y et E sont tels que définis précédemment et R3 représente une chaîne alkyle linéaire C1-C6. 25 Lorsque y est égal à 0, c'est-à-dire lorsqu'aucune fonction alcool n'est protégée par un groupe PG2, le groupe saccharide E est de type monosaccharide. Lorsque y est égal à 1, c'est-à-dire lorsqu'une seule fonction alcool est protégée par un groupe PG2, le groupe saccharide E obtenu est de type linéaire. 30 Lorsque y est supérieur strictement à 1, c'est-à-dire lorsque plusieurs fonctions alcools sont protégées par un groupe PG2, le groupe saccharide E obtenu est de type ramifié. Plus précisément, selon l'étape (i"'), le groupe partant LG du composé de formule (8) est substitué par l'atome d'oxygène de la fonction alcool du composé (9) (réaction de 35 glycosylation). Cette réaction est de préférence réalisée dans le dichlorométhane anhydre 20 et en présence de N-iodosuccinimide (NIS) et d'une quantité catalytique de trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (TMSOTf). Plus précisément, selon l'étape (ii"'), le ou les groupes PG2 sont déprotégés et la ou les fonctions alcools libérées réagissent ensuite avec le composé de formule (8) dans les mêmes conditions que dans l'étape (i"'), en formant des liaisons glycosidiques. Cette étape est éventuellement répétée, et ce, autant de fois que nécessaire pour atteindre le nombre G d'unités saccharide voulu pour le groupe Z. Plus précisément, selon l'étape (iii"'), les groupes PG3 sont finalement déprotégés, ainsi que les éventuels groupes PG2, et on obtient le composé de formule (7) dont les fonctions alcools sont libres. Le groupe PG2 est typiquement un acétate, pouvant être retiré par une solution de méthanolate de sodium dans le méthanol. Le groupe PG3 est typiquement un éther de benzyle, pouvant être retiré par hydrogénolyse en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon. 15 Les dérivés saccharide de formule (8) peuvent être obtenus selon des procédés décrits dans la littérature et en utilisant les connaissances courantes de la chimie des sucres. Ainsi, ils peuvent notamment être synthétisés par application ou adaptation de Peters et al. Liebigs Ann. Chem. 1991, 135-141 qui décrit la synthèse à partir du 20 D-mannose d'un mannoside comportant en position 1 un groupement thioéthyle, en position 2 un groupement acétate et en position 3, 4 et 6 des éthers de benzyle, tel que représenté sur le schéma suivant : Bn0
BnO B n 0 BnO -.6 AcO O BnO BnO-Z - 1 5 étapes D-mannose OMe a 25 SEt a : EtSH, HgBr2 catalytique, acétonitrile, TA.
Peters et al. décrit également le couplage de ce thiomannoside et la synthèse d'un dimannoside a-(1-2). A titre illustratif, le procédé selon l'invention peut être réalisé par application du schéma réactionnel suivant : BnO- AcO BnO O BnO
SEt + HO 1 I OMe n=1-12R = Ac c't R=H R = Ac c't R=H b,o- AcO BnO BnO Bn0
BnOo BnO
c, d O HO
HO HO n OMe O" Mn OMe BnO- AcO
b BnO BnO S Et b : NIS, TMSOTf catalytique, CH2Cl2 ; c : MeONa, MeOH, TA ; d : H2, Pd(OH)2/C, MeOH/AcOEt. Les composés ainsi préparés peuvent être récupérés à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.
Les composés selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxane, tétrahydrofuranne ou méthanol. Les produits de base ou les intermédiaires sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence.
Les inventeurs ont découvert que les dendrimères modifiés selon l'invention présentent des propriétés particulièrement avantageuses, notamment anti-inflammatoires.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également un médicament comprenant un des dendrimères cités ci-dessus et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée, par application ou adaptation de formulations généralement utilisées.
Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés.
Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.35 La présente invention concerne particulièrement des dendrimères tels que décrits précédemment pour leur utilisation pour le traitement et/ou la prévention des désordres inflammatoires.
Les inventeurs ont en effet montré que les dendrimères selon l'invention ont la capacité d'abaisser le taux de cytokines inflammatoires (TNF-a) secrétées par des cellules dendritiques humaines stimulées par du LPS et d'inhiber ainsi la stimulation par le LPS.
La présente invention concerne plus particulièrement l'utilisation des dendrimères cités ci-dessus pour laquelle ledit dendrimère possède une affinité pour le récepteur DC-SIGN sous sa forme membranaire. Les inventeurs ont en effet montré que les dendrimères selon l'invention possèdent une meilleure affinité que le ManLAM pour le DC-SIGN sous sa forme membranaire.
FIGURES
La Figure 1 représente l'EC50 (en nM) pour la liaison des mannodendrimères au récepteur DC-SIGN exprimé dans des cellules HEK. La Figure 2 représente la diminution du taux TNF-a secrété après co-incubation avec le LPS et les mannodendrimères. La Figure 3 représente la restauration de la production de TNF-a par AZN-D1, anticorps antagoniste du récepteur DC-SIGN avec le mannodendrimère Gc3TriM.
La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants. 5 I. Méthodes générales
1. a-glycosylation par le thiomannoside 2 o HOOMe n OMe + SEt OMe n = 1 -12 1 2 3 1.0 équivalent du composé 1 et 1.1 équivalent de l'alcool à glycosyler (soit les 10 composés 2 soit l'hydroxyle en position 2 du mannose en cours de synthèse) sont dissous dans du dichlorométhane anhydre (0.4M) en présence de tamis moléculaire 3Â activé. Le milieu réactionnel, sous atmosphère inerte, est refroidi dans la glace. Une fois à température, 1.3 équivalent de N-iodosuccinimide sont ajoutés. Après 20 minutes d'agitation, 0.08 équivalent d'une solution molaire de trifluorométhanesulfonate de 15 triméthylsilyle dans le dichlorométhane sont ajoutés et la réaction est laissée à 0 °C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est neutralisé par quelques gouttes de triéthylamine. Après filtration sur Célite 545, le milieu est hydrolysé par une solution de thiosulfate de sodium saturée. La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis 20 évaporée. Une purification par colonne chromatographique sur gel de silice acétate d'éthyle / éther de pétrole (1:3) permet d'obtenir le produit voulu 3 séparé ou non de l'isomère [3.
2. Déacétvlation OMe ~OMe 25 3 n=1 -12 4 Le composé 3 à déacétyler est dissous dans du méthanol anhydre (à 0.08M) sous atmosphère inerte. Un petit morceau de sodium solide est ajouté formant ainsi du méthanolate de sodium in situ. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. En fin de réaction, le milieu réactionnel est neutralisé par de la résine échangeuse de proton (suivi papier pH, pH 7), filtré puis évaporé. Une purification par colonne chromatographique sur gel de silice toluène / acétate d'éthyle (5:1) permet d'obtenir le composé pur 4.
Le composé 4 peut alors être mis en réaction avec un composé du type du composé 1, pour donner, par formation d'une nouvelle liaison glycosidique, un composé de type disaccharide. 3. Débenzylation par hydrogénation catalytique BnO OH HOC OH O gB O O HHO 5 Le composé à débenzyler 4 est dissous dans du méthanol (0.08M) en présence d'une quantité catalytique d'hydroxyde de palladium sur charbon activé, en atmosphère saturée en dihydrogène. Une CCM de contrôle permet de vérifier la fin de la réaction. Le milieu réactionnel est alors filtré sur célite 545 puis évaporé. Aucune étape de purification sur colonne chromatographique n'est nécessaire. On obtient le composé débenzylé pur 5.
4. Hvdrazidation de la fonction ester de méthyle OMe NHNH2 6 Le composé 5 ainsi déprotégé est traité à température ambiante pendant une nuit par 53.0 équivalents d'hydrate d'hydrazine dissous dans de l'éthanol absolu (125.0 équivalents). Une CCM de contrôle (AE/MeOH/H20) (8:3:1) permet de vérifier la disparition du composé de départ. Le milieu réactionnel est alors évaporé puis lyophilisé plusieurs fois avec de l'eau. Le produit obtenu 6 ne subit aucune étape de purification et est engagé directement dans la réaction de substitution des dendrimères à extrémité ammonium.
5. Fixation de la tyramine sur les dendrimères Gcn N-N IP-C1 ) 2 s CI 6 N-BOC tyramine HO Dendrimère Gcn Ce couplage peut être réalisé par application ou adaptation de la méthode décrite dans Tet. Lett. 2009, 50, 2078. 1.0 équivalent de dendrimère Gcn est dissous dans du THF anhydre à la concentration de 1 à 2 mM en présence de 7,5x2n équivalents de carbonate de césium solide. On ajoute par la suite, 6.3x2n équivalents de N-BOC-tyramine et le milieu réactionnel est agité 12 heures à température ambiante. La réaction est suivie par RMN du phosphore (31P) du milieu réactionnel brut (référence à l'aide d'un capillaire de C6D6). En fin de réaction, le milieu réactionnel est centrifugé 10 minutes à 10 000g à température ambiante (rotor 25.50, Jouan), puis le surnageant est récupéré et évaporé. Une purification par colonne chromatographique sur gel de silice permet d'obtenir le composé GcnTyrBOC pur acétate d'éthyle / éther de pétrole (1:2 à 1:1).
6. Déprotection du groupement BOC des dendrimères GcnTvrBOC La déprotection peut être réalisée par application ou adaptation de la méthode décrite dans Tet. Lett. 2009, 50, 2078. (a) Préparation des dendrimères à extrémité ammonium o Le dendrimère GcnTyrBOC à déprotéger est repris dans 5 mL de dichlorométhane (2mM) à 25% d'acide trifluoroacétique (sigma) et est agité 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec. Le composé subit au minimum 3 fois cette étape et ce jusqu'à déprotection complète. 3 co-évaporations au méthanol permettent par la suite d'éliminer l'acide trifluoroacétique en excès (suivi RMN 19F). Le dendrimère GcnTyr soluble dans l'eau est ensuite lyophilisé et conservé à -20°C sous atmosphère inerte. 7. Cou-la-e des oli.omannosides sur le dendrimère GcnT r à extrémité ammonium
(b) Formation de l'acyl-azide : NHNH2 6 n=1-12 Le composé 6 (6x2n équivalents où n est la génération du dendrimère Gcn à substituer) est dissous à concentration de 6.10-2 M dans du DMF anhydre. La solution est refroidie à -25/-30°C, et 36x2n équivalents d' HCI (solution 4M dans le dioxane) sont ajoutés, suivis de 12x2n équivalents de nitrite de sodium (NaNO2) solide. Le mélange est agité 30 minutes à -25/-30°C, puis une CCM de contrôle (AE/MeOH/H2O (8:3:1)) permet 7
27 de vérifier la disparition de l'hydrazide de départ et la formation d'un nouveau composé 7 moins polaire (RF = 0.7 pour le monomannoside). 9x2n équivalents d'acide sulfamique (solution 70mg.mL-1 dans le DMF) sont ajoutés, la réaction agitée pendant 15 minutes à - 25/-30°C et la solution obtenue de composé 7 est utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
(c) Substitution des dendrimères : NH Au milieu réactionnel précédent est ajouté le dendrimère à extrémité ammonium (GcnTyr, préparé à l'étape 6.) à la concentration de 1.10-2 M dans le DMF anhydre. On ajuste le pH du mélange par ajout goutte à goutte de triéthylamine jusqu'à un pH basique (pH > 9). L'ensemble est agité à 4°C pendant 6 heures. Après 6 heures, le milieu réactionnel est à nouveau traité par 6x2n équivalents d'une solution d'acyl azide mannoside à 4°C. Cette étape est répétée autant de fois qu'il 15 est nécessaire pour obtenir une substitution totale du dendrimère. 10 (d) Purification du dendrimère mannosvlé : Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est repris dans un volume minimum d'H20 pour être déposé sur une colonne de chromatographie d'exclusion de taille (Biogel P-2 fine, 60mL, 0.16mL.min-1). Chaque fraction est analysée sur CCM (AE/MeOH/H20 (8:3:1)) et celles contenant le mannodendrimère GcnTyrMan pur (RF = 0, révélation UV et H2SO4 5% EtOH) sont lyophilisées formant un solide jaune-orangé.
II. Molécules préparées La voie de synthèse des intermédiaires décrite ci-dessus a permis l'obtention des molécules suivantes : C10H1808 M = 266.24 g/mol HO OMe 2-Méthoxycarbonyléthyl-a-D-mannopyranoside
15 [a]p25 = + 55 (c = 1.0, MeOH) Aspect: huile incolore Données RMN 'H: (250 MHz, CD30D, 25°C) ô = 4.74 (1H, d, 3J1.2 = 1.5 Hz, H-1), 4.02 (1H, td, 2Ja_a = 10.0 Hz, 3Ja_b = 6 Hz, H-a), 3.86 (1H, dd, 2J6_6 = 12.0 Hz, 3J5_6 = 2.5 Hz, H-6), 3.78 (1H, dd, 3J2_3 = 2.5 Hz, 3J1_2 = 1.5 Hz, H-2), 3.74 (1H, dd, 2J6_6 = 12.0 Hz, 3J5-6 = 20 5.0 Hz, H-6), 3.71 (1H, td, 2Ja_a = 10 Hz, 3Ja_b = 6 Hz, H-a), 3.71 (3H, s, H-OMe), 3.67-3.60 (2H, m, H-3 et H-4), 3.55 (1H, ddd, 3J5_4 = 10.0 Hz, 3J5_6 = 5.0 Hz, 3J5_6 = 2.5 Hz, H-5), 2.64 (2H, t, 3Ja_b = 6 Hz, H-b) ppm. Données RMN'3Cf'H}: (62.9 MHz, CD30D, 25°C) ô = 174.2 (C-i); 101.3 (C-1); 74.4 (C-5); 72.4 (C-3); 71.8 (C-a); 68.2 (C-2); 64.3 (C-4); 62.5 (C-6); 51.4 (C-OMe); 35.4 (C-b) 25 ppm C9H1807N2 M = 266.25 g/mol 2-Hydrazinocarbonyléthyl-a-D-mannopyranoside
Aspect: huile incolore Propriétés: soluble H20, MeOH, DMF 30 Données RMN 'H: (250 MHz, CD30D, 25°C) ô = 4.74 (1H, d, 3Ji_2 = 1.5 Hz, H-1), 3.98 (1H, td, 2Ja_a = 10 Hz, 3Ja_b = 6 Hz, H-a), 3.83 (1H, dd, 2J6_6 = 11.5 Hz, 3J5_6 = 2.5 Hz, H-6), 3.74 (1 H, dd, 3J2.3 = 2.5 Hz, 3J2.1 = 1.5 Hz, H-2), 3.69 (1H, dd, 2J6.6 = 11.5 Hz, 3J5.6 = 5.5 Hz, H-6), 3.69 (1H, td, 2Ja_a = 10 Hz, 3Ja_b = 6 Hz, H-a), 3.62-3.55 (2H, m, H-3, H-4), 3.5 O O<\N-NHZ H HO 5 (1H, m, 3J4.5 = 10.0 Hz, 3J5.6 = 5.5 Hz, 3J5.6 = 2.5 Hz, H-5), 2.42 (2H, t, 3Ja_b = 6 Hz, H-b) ppm. Données RMN 13C/ 'H}: (62.9 MHz, CD30D, 25°C) b = 172.9 (C-i); 101.3 (C-1); 74.4 (C-5); 72.4 (C-3); 71.8 (C-a); 68.2 (C-2); 64.3 (C-4); 62.5 (C-6); 35.4 (C-b) ppm. C16H30O 8 M = 350.41 g/mol HO OMe 8-Méthoxycarbonyloctyl-a-D-mannopyranoside
[a]p25 = + 91 (c = 0.16, MeOH) Aspect: huile incolore Données RMN 'H: (300 MHz, CDCI3, 25°C): ô = 4.76 (1H, d, 3J1.2 = 1.5 Hz, H-1), 3.81 10 (1 H, dd, 3J2_3 = 4.0 Hz, 3J1_2 = 1.5 Hz, H-2), 3.80-3.65 (4H, m, H-3, H-6, H-6 et H-a), 3.66 (3H, s, H-OMe), 3.65 (1H, t, 3J3.4 = 9.5 Hz, 3J4.5 = 9.5 Hz, H-4), 3.53 (1H, m, H-5), 3.42 (1H, td, 2Ja_a = 9.5 Hz, 3Ja_b = 6.0 Hz, H-a), 2.32 (2H, t, 3Jh_g = 7.5 Hz, H-h), 1.60 (4H, m, H-b et H-g), 1.34 (8H, m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN'3Cf'H/: (75.5 MHz, D20, 25°C): ô = 174.6 (C-i); 100.1 (C-1); 73.1 (C-5); 15 71.3 (C-3); 70.8 (C-2); 67.2 (C-4 et C-a); 61.5 (C-6); 50.7 (C-OMe); 33.4 (C-h); 29.2, 29.0, 28.9, 28.7, 25.9, 24.6 (C-b/c/d/e/f/g) ppm. N H-NHZ C15H3007N2 M = 350.41 g/mol HO 8-Hydrazinocarbonyloctyl-a-D-mannopyranoside
[a]p25 = + 49 (c = 1.0, MeOH) 20 Aspect: poudre blanche Données RMN 'H: (300 MHz, CDCI3, 25°C): ô = 4.76 (1H, d, 3J1.2 = 1.5 Hz, H-1), 3.81 (1 H, dd, 3J2_3 = 4.0 Hz, 3J1_2 = 1.5 Hz, H-2), 3.77-3.68 (4H, m, H-3, H-6, H-6 et H-a), 3.64 (1H, t, 3J3.4 = 9.5 Hz, 3J4.5 = 9.5 Hz, H-4), 3.53 (1H, m, H-5), 3.42 (1H, td, 2Ja_a = 9.5 Hz, 3Ja_b = 6.0 Hz, H-a), 2.32 (2H, t, 3Jh_g = 7.5 Hz, H-h), 1.60 (4H, m, H-b et H-g), 1.34 (8H, m, 25 H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN '3C/ 1H/: (75.5 MHz, D20, 25°C): ô = 173.9 (C-i); 100.2 (C-1); 73.2 (C-5); 71.3 (C-3); 70.8 (C-2); 67.1 (C-4 et C-a); 61.4 (C-6); 33.6 (C-h); 29.2, 28.9 (2), 28.7, 25.8, 25.4 (C-b/c/d/e/f/g) ppm.
C22H40013 M = 512.54 g/mol HO OMe 8-Méthoxycarbonyloctyl 2-O-a-D-mannopyranosyl-a-D-mannopyranoside
[a]p25 = + 64 (c = 1.0, MeOH) Aspect: huile incolore Données RMN 'H: (300 MHz, CD30D, 25°C): ô = 5.06 (1H, s, H-1); 4.98 (1H, d, 3J1,_2, = 1.0 Hz, H-1'); 4.00 (1H, m, H-2'); 3.87-3.65 (6H, m, H-2, H-3, H-3', H-5' H-6, H-6'et H-a); 3.67 (3H, s, H-OMe); 3.52 (1 H, m, H-5); 3.60 (2H, m, H-4' et H-4); 3.44 (1H, td, 2Ja_a = 9.5 Hz, 3Ja_b = 6.0 Hz, H-a); 2.33 (2H, t, 3Jh_g = 7.5 Hz, H-h); 1.30 (4H, m, H-b et H-g); 1.34 (8H, m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN '30f 'FO: (75.5 MHz, CD30D, 25°C): ô = 174.7 (C-i); 102.8 (C-1'); 98.5 (C- 1); 79.3 (C-2); 73.6 (C-5'); 73.2 (C-5); 71.0 et 70.8 (C-3 et C-3'); 70.5 (C-2'); 67.6 (C-a); 67.4 et 67.3 (C-4 et C-4'); 61.7 et 60.6 (C-6 et C-6'); 50.7 (C-OMe); 33.4 (C-h); 29.2, 29.0, 28.9, 28.7, 25.9, 24.6 (C-b/c/d/e/f/g) ppm. N-NHZ H C21 H40012N2 M = 512.54 g/mol HO 8-Hydrazinocarbonyloctyl 2-O-a-D-mannopyranosyl-a-D-mannopyranoside [a]D25 = + 59 (c = 1.0, MeOH) Aspect: huile incolore Propriétés: soluble H20, MeOH, DMF Données RMN 'H: (500 MHz, D20, 25°C): ô = 5.02 (1H, d, 3Ji_2 = 2.0 Hz, H-1); 4.95 (1 H, d, 3J1,_2, = 1.5 Hz, H-1'); 4.00 (1H, dd, 3J1,_2, = 1.5 Hz, 3J2,_3, = 3.0 Hz, H-2'); 3.87 (1H, m, 3J1_ 2 = 2.0 Hz, H-2); 3.82 (1H, m, H-3); 3.81 (2H, m, H-6'); 3.77 (1H, dd, 3J3,_4, = 10.0 Hz, 3J2,_3, = 3.0 Hz, H-3'); 3.68 (1H, m, H-6); 3.67 (1H, m, H-5'); 3.63 (1H, m, 2Ja_a = 9.5 Hz, H-a); 3.61 (1H, dd, 3J3.4 = 9.5 Hz, 3J4.5 = 9.5 Hz, H-4); 3.56 (1H, m, H-5); 3.55 (1H, t, 3J3,_4, = 10.0 Hz, 34_5, = 10.0 Hz, H-4'); 3.47 (1H, dt, 2Ja_a = 9.5 Hz, 3Ja_b = 6.0 Hz, H-a); 2.13 (2H, t, 3Jh_g = 7.5 Hz, H-h); 1.51 (4H, m, H-b et H-g); 1.23 (8H, m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm.
Données RMN '30f 'HI: (125.8 MHz, D20, 25°C): ô = 175.9 (C-i); 102.2 (C-1 '); 97.9 (C-1); 78.6 (C-2); 73.2 (C-5'); 72.6 (C-5); 70.2 et 70.1 (C-3 et C-3'); 69.8 (C-2'); 67.8 (C-a); 66.8 et 66.7 (C-4 etC-4'); 60.9 et 60.7 (C-6 et C-6'); 33.5 (C-h); 28.3, 28.1, 28.0, 27.9, 25.1, 24.9 (C-b/c/d/e/f/g) ppm.
C28HSO018 M = 674.7 g/mol HO OMe 8-méthoxycarbonyloctyl 2-0-(2-O-a-D-mannopyranosyl)-a-D-mannopyranosyl-a-D- mannopyranoside
[a]p25 = + 70 (c = 1.0, MeOH) Aspect: huile incolore Données RMN 'H: (500 MHz, CDCI3, 25°C): ô = 5.28 (1H, d, 3,4_2, = 1.5 Hz, H-1'); 5.07 (1H, d, H-1); 5.00 (1H, d, 3J 1 _2 = 1.5 Hz, H-1"); 4.06 (1H, dd, 3J3_2= 3.5 Hz, 3J1,_2, = 1.5 Hz, H-2'); 3.99 (1H, dd, 3J3.2 = 3.5 Hz, 3J 1 _2 = 1.5 Hz, H-2"); 3.91 à 3.80 (5H, m, H-2, H-3', H-6, H-6', H-6"); 3.78 à 3.54 (14H, m, H-3, H-3", H-4, H-4', H-4", H-5', H-5", H-6, H-6', H-6", H-a et H-OMe); 3.52 (1H, m, H-5); 3.44 (1H, td, 2Ja-a = 9.5 Hz, 3Ja_b = 6.5 Hz, H-a); 2.34 (2H, t, 3Jh_g = 7.5 Hz, H-h); 1.66-1.55 (4H, m, H-b et H-g); 1.43-1.30 (8H, m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN '30f 'H/: (125.8 MHz, D20, 25°C): ô = 174.5 (C-i); 102.6 (C-1"); 101.0 (C-1'); 98.4 (C-1); 79.4 (C-2); 78.8 (C-5"); 73.4 (C-4" et C-5'); 73.1 (C-5); 70.9 (C-2" ); 70.7 (C-3); 70.4 (C-2' et C-4'/4); 67.7 (C-3'); 67.5 (C-4/4'); 67.3 (C-3"); 67.1 (C-a); 61.8, 61.7 et 61.5 (3C, C-6/676"); 50.5 (C-OMe); 33.3 (C-h); 29.1, 28.9, 28.8, 28.6, 25.8, 24.5 (C-b/c/d/e/f/g) ppm. N-NHZ H C27HSO017N2 M = 674.7 g/mol HO 8- Hydrazinocarbonyloctyl 2-O-(2-O-a-D-mannopyranosyl)-a-D-mannopyranosyl-a-D- mannopyranoside [a]p25 = + 59 (c = 1.0, MeOH) Aspect: huile incolore Propriétés: soluble H2O, MeOH, DMF Données RMN'H: (500 MHz, CDCI3, 25°C): ô = 5.28 (1H, d, 3,4_2, = 1.5 Hz, H-1'); 5.07 (1H, d, H-1); 5.00 (1H, d, 3J1,,_2' = 1.5 Hz, H-1"); 4.06 (1H, dd, 3J3_2 = 3.5 Hz, 3,4_2, = 1.5 Hz, H-2'); 3.99 (1H, dd, 3J3»_2» = 3.5 Hz, 3J,»_2» = 1.5 Hz, H-2"); 3.90 à 3.81 (5 H, m, H-2, H-3', H-6, H-6' et H-6"); 3.76 à 3.56 (14H, m, H-3, H-3", H-4, H-4', H-4", H-5', H-5", H-6, H-6', H-6", H-a et H-OMe)); 3.52 (1H, m, H-5'); 3.44 (1H, td, 2 Ja_a, = 9.5 Hz, 3Ja_b = 6.5 Hz, H-a); 2.17 (2H, t, 3Jh_g = 7.5 Hz, H-h); 1.66-1.55 (4H, m, H-b et H-g); 1.42-1.32 (8H, m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN'3C/'H}: (125.8 MHz, D2O, 25°C): ô = 173.8 (C-i); 102.6 (C-1"); 101.0 (C-1'); 98.4 (C-1); 79.3 (C-2); 78.7 (C-5"); 73.5 (C-4" et C-5'); 73.1 (C-5); 70.9 (C-2"); 70.7 (C-3); 70.4 et 70.3 (C-2' et C-4'/4); 67.6 (C-3'); 67.4 (C-4/4'); 67.2 (C-3"); 67.1 (C-a); 61.6, 61.5 et 61.4 (C-6, C-6', C-6"); 50.5 (C-OMe); 33.5 (C-h); 29.0, 28.8, 28.8, 28.6, 25.7, 25.2 (C-b/c/d/e/f/g) ppm.
La voie de synthèse de dendrimères mannosylés décrite ci-dessus a permis l'obtention des molécules suivantes : 6 Gc 1 MonoM C252H3360102N27P9S6 M = 5846.697 g/mol Aspect: poudre jaune Données RMN 'H: (500 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): ô = 7.91 (6H, s, H-i); 7. 74 (12H, d, 3JH_H = 7.5 Hz, H-0O3); 7.24 et 7.16 (48H, d, 3JH_H= 10 Hz, H-C12 et H-C13); 6.94 (12H, d, 3JH_H = 7.5 Hz, H- CO2); 4.97 (12H, d, H-1); 4.06 (12H, m, H-a); 3.99 (12H, dd, 2J6.6 = 12.5 Hz, 3J6.5 = 4.0 Hz, H-6); 3.92-3.79 (60H, m, H-a, H-2, H-3, H-4 et H-6); 3.71 (12H, m, H-5); 3.44 (24H, t, CH2-CH2-NH); 3.33 (18H, d, 3JH_P = 10.0 Hz, H-m); 2.83 (24H, t, CH2-CH2-NH); 2.60 (24H, t, 3Jb_a = 7.5 Hz, H-b) ppm. Données RMN 13Cf 'H/: (125 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): ô = 172.9 (C-c); 151.1 (CCo1); 149.2 (C-C11); 139.3 (C-i); 136.9 (C-C14); 132.9 (C-Co4); 130.3 (C-C12 / Cl); 128.4 (C-Co3); 121.3 (C-Co2); 121.1 (C-C12 / C-C13); 100.1 (C-1); 73.1 (C-5); 71.1 (C-3); 70.5 (C- 2); 63.8 (C-a); 61.2 (C-6); 40.8 (CH2-CH2-NH); 36.3 (C-b); 34.6 (CH2-CH2-NH); 32.8 (3Jc_P = 11.5 Hz, C-m) ppm. Données RMN 31Pf 'H}: (202 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): ô = 63.2 (s, P1=S); 9.3 (s, N3P3) ppm. Gc2MonoM C552 H720O210 N63 P21 S18 M = 12825.67 g/mol Aspect: poudre jaune Données RMN 'H: (500 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): ô = 7.94 (18H, large s, H-i et H-j); 7. 89-6.86 (168H, m, H-0O2, H-0O3, H-C12, H-C13, H-C22 et H-C23); 4.99 (24H, d, H-1); 4.09 (24H, m, H-a); 3.99 (24H, dd, 2J6_6 = 13.0 Hz, H-6); 3.94-3.82 (120H, m, H-a, H-2, H-3, H-4 et H-6); 3.75 (24H, m, H-5); 3.48 (48H, large m, CH2-CH2-NH); 3.41 (54H, large m, H-m et H-n); 2.88 (48H, large t, CH2-CH2-NH); 2.62 (48H, large t, H-b) ppm. Données RMN'3Cf'H/: (125 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): ô = 172.8 (C-c); 151.3-149.2 (C-Co1, C-C11 et C-C21); 139.8 et 139.4 (C-i et C-j); 139.8-121.2 (C-0O2, C-0O3, C-004, C-C12, C-C13, C-C14, C-C22, C-C23 et C-C24); 100.1 (C-1); 73.2 (C-5); 71.2 (C-3); 70.5 (C-2); 63.8 (C-a); 61.3 (C-6); 40.8 (CH2-CH2-NH); 36.3 (C-b); 34.6 (CH2-CH2-NH); 32.7 (C-m et C-n) ppm. Données RMN 31 Pf 'H}: (202 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): ô = 63.2 (s, P2=S); 62.2 (s, P1=S); 9.2 (s, N3P3) ppm.
Gc3MonoMHo ~ot i ~~. s o Ç131 / n\ I'tC3-{ `1 1 C1140H14880 426N135P45S42 M = 26639,33 g/mol Aspect: poudre jaune Données RMN 'H: (500 MHz, D2O/THF-d8 (1:1), 37°C): ô = 8.09 (42H, large s, H-i, H-j et H-k); 7.98-7.18 (360H, m, H-0O2, H-0O3, H-C12, H-C13, H-C22, H-C23, H-C32 et H-C33); 5.06 (48H, d, H-1); 4.17 (48H, m, H-a); 4.06 (48H, dd, 2J6.6 = 10.0 Hz, H-6); 4.01-3.89 (240H, m, H-a, H-2, H-3, H-4 et H-6); 3.80 (48H, m, H-5); 3.58 (222H, large m, CH2-CH2-NH, H-m, H-n et H-o); 2.99 (96H, large t, CH2-CH2-NH); 2.71 (96H, large t, H-b) ppm. Données RMN 13CÏ'H}: (125 MHz, D2O/THF-d8 (1:1), 37°C))+: 5 = 172.7 (C-c); 1511.6-149.+3 (C-Co1, C-C11,~+C-C21 et C-C31); 139.6-121.2 (C-i, C-j, C-k, C-102, C-0O3, C-004, C-112, C- C13, C-C14, C-C22, C-C23 C-C24 et C-C32, C-C33 C-C34); 100.2 (C-1); 73.3 (C-5); 71.3 (C-3); 70.6 (C-2); 63.8 (C-a); 61.4 (C-6); 40.9 (CH2-CH2-NH); 36.3 (C-b); 34.8 (CH2-CH2-NH); 32.8 (C-m C-n et C-o) ppm. Données RMN 31 P/ 'H/: (202 MHz, D2O/THF-d8 (1:1), 37°C): ô = 63.1 (s, P3=S); 62.5 (s, P1=S et P2=S); 9.1 (s, N3P3) ppm. o N 1-i Gcl DiM C384H6000162N27P9S6 M = 8658,14 g/mol Aspect: poudre jaune Données RMN 'H: (500 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): ô = 7.88 (6H, s, H-j); 7. 73 (12H, d, 3JH_H = 7.5 Hz, H-0O3); 7.20 et 7.15 (48H, d, 3JH_H= 10 Hz, H-C12 et H-C13); 6.99 (12H, d, 3JH_H = 7.5 Hz, H- CO2); 5.18 (12H, d, H-1); 5.15 (12H, d, H-1'); 4.22 (12H, dd, H-2'); 4.01-3.78 (108H, m, H-a, H-2, H-3, H-3', H-4, H-4', H-5', H-6 et H-6'); 3.66 (12H, m, H-5); 3.58 (12H, m, H-a) 3.43 (24H, large t, CH2-CH2-NH); 3.31 (18H, d, 3JH_P = 8.0 Hz, H-n); 2.82 (24H, large t, CH2-CH2-NH); 2.23 (24H, tJh_g = 5.0 Hz, H-h); 1.67 (48H, m, H-b et H-g); 1.38 (96H, m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm.
Données RMN 13Cr 'H/: (125 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): b = 174.9 (C-i); 151.2 (CCo1); 149.1 (C-C11); 139.3 (C-j); 136.9 (C-C14); 132.8 (C-004); 130.0 (C-C12 / C1); 128.4 (C-0O3); 121.1 (C-0O2); 121.0 (C-C12 / C-C13); 102.7 (C-1'); 98.7 (C-1); 79.2 (C-2); 70.3 (C-2'); 67.9 (C-a); 73.5, 73.2, 70.9, 67.7-66.6, 61.4, 61.2 (C-3, C-3', C-4, C-4', C-5, C-5', C-6 et C-6'); 40.5 (CH2-CH2-NH); 36.1 (C-h); 34.7 (CH2-CH2-NH); 32.8 (3JC_P = 11.5 Hz, C-n); 29.3-25.9 (C-c, C-d, C-e, C-f et C-g) ppm. Données RMN 31PÏ'H}: (202 MHz, D2O/THF-d8 (2:1), 42°C): ô = 62.9 (s, P1=S); 9.1 (s, N3P3) ppm.
ON )-i ITK)) Off fJ 01-{Cr~ 1-1 I s, ti N N-'Z N P Gc2DiM C816 H 12480330 N63 P21 S 18 M = 18448,55 g/mol Aspect: poudre jaune Données RMN'H: (500 MHz, D20/THF-d8 (2:1), 44°C): ô = 8.10 (18H, large s, H-j et H-k); 7. 97-7.22 (168H, m, H-0O2, H-0O3, H-C12, H-C13, H-C22 et H-C23); 5.32 (24H, d, H-1); 5.30 (24H, d, H-1'); 4.35 (24H, dd, H-2'); 4.14-3.95 (216H, m, H-a, H-2, H-3, H-3', H-4, H-4', H-5', H-6 et H-6'); 3.80 (24H, m, H-5); 3.72 (24H, m, H-a); 3.61 (102H, large t, CH2-CH2-NH, H-n et H-o); 3.01 (48H, large t, CH2-CH2-NH); 2.40 (24H, large t, H-h); 1.83 (96H, m, H-b et H-g); 1.56 (192H, m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN 13CÏ'H}: (125 MHz, D20/THF-d8 (2:1), 44°C): b = 174.7 (C-i); 151.5-149.4 (C-Co1, C-C11 et C-C21); 139.5 (C-j et C-k); 137.1-121.2 (C-0O2, C-0O3, C-004, C-C12, C-C13, C-C14, C-C22, C-C23 et C-C24); 102.9 (C-1'); 98.9 (C-1); 79.3 (C-2); 70.5 (C-2'); 67.9 (C-a); 73.7, 73.4, 71.1, 67.9-66.8, 61.6, 61.4 (C-3, C-3', C-4, C-4', C-5, C-5', C-6 et C-6'); 40.7 (CH2-CH2-NH); 36.2 (C-h); 34.9 (CH2-CH2-NH); 32.9 (C-n et C-o); 29.5-24.9 (C-c, C-d, C-e, C-f et C-g) ppm.
Données RMN 31PÏ'H}: (202 MHz, D20/THF-d8 (2:1), 44°C): ô = 63.1 (s, P2=S); 62.5 (s, P1=S); 9.0 (s, N3P3) ppm. c5il C rte._ }-1,~'---.)° ~) 1 1 11 Cl 680 H25440660 N1 35 P 45S 42 Gc3DiM M = 37993,38 g/mol Aspect: poudre jaune Données RMN 'H: (500 MHz, D20/THF-d8 (2:1), 44°C): ô = 7.84 (48H, large s, H-j, H-k et H-I); 7.76-7.18 (360H, m, H-0O2, H-0O3, H-C12, H-C13, H-C22, H-C23, H-C32 et H-C33); 5.19 (48H, d, H-1); 5.17 (48H, d, H-1'); 4.23 (48H, dd, H-2'); 4.02-3.81 (432H, m, H-a, H-2, H-3, H-3', H-4, H-4', H-5', H-6 et H-6'); 3.66 (48H, m, H-5); 3.58 (48H, m, H-a); 3.44-3.32 (222H, large m, CH2-CH2-NH, H-n, H-o et H-p); 2.82 (48H, large m, CH2-CH2-NH); 2.23 (48H, large t, H-h); 1.69-1.65 (192H, large m, H-b et H-g); 1.39 (384H, large m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN 13Cf 'H/: (125 MHz, D20/THF-d8 (2:1),44~+°C):~+5 = 174.7 (C-i); 149.2 (C-001, C-C11, C-C21 et C-C31); 136.8-121.1 (C-j, C-k, Cl, C-0O2, C-0O3, C-004, C-C12, C-C13, C-C14, C-C22, C-C23 C-C24 et C-C32, C-C33 C-C34), 102.7 (C-1'); 98.7 (C-1); 79.2 (C-2); 70.4 (C-2'); 67.9 (C-a); 73.6, 73.2, 70.9, 67.9, 67.7, 67.1, 61.4, 61.2 (C-3, C-3', C-4, C-4', C-5, C-5', C-6 et C-6'); 40.5 (CH2-CH2-NH); 36.2 (C-h); 34.7 (CH2-CH2-NH); 32.8 (C-n C-o et C-p); 29.4-25.9 (C-c, C-d, C-e, C-f et C-g) ppm. Données RMN 31 P/ 'H/: (202 MHz, D20/THF-d8 (2:1), 44°C): ô = 62.9 (s, P3=S); 62.0 (s, P1=S et P2=S); 9.0 (s, N3P3) ppm.
Gc4DiM C3408H 513601326 N279 P93S90 M = 76999,03 g/mol 5 Aspect: poudre jaune Données RMN 'H: (500 MHz, D2O/THF-d8 (1:1), 44°C): ô = 7.85 (96H, large s, H-j, H-k, H-1 et H-m); 7.80-7.22 (744H, m, HCo2, H-0O3, H-C12, H-C13, H-C22, H-C23, H-C32, H-C33, H-C42 et H- 10 C43); 5.17 (96H, d, H-1); 5.14 (96H, d, H-1'); 4.18 (96H, dd, H-2'); 4.01-3.85 (864H, m, H-a, H-2, H-3, H-3', H-4, H-4', H-5', H-6 et H-6'); 3.66 (96H, m, H-5); 3.56 (96H, m, H-a); 3.45-3.33 (462H, large m, CH2-CH2-NH, H-n, H-o, H-p et H-q); 2.82 (192H, large m, CH2-CH2-NH); 2.22 (96H, large t, H-h); 1.70- 15 1.64 (384H, large m, H-b et H-g); 1.37 (768H, large m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN 13Cf'H/: (125 MHz, D2O/THF-d8 (1:1), 44°C): ô = 174.8 (C-i); 149.3 (C-Co1, C-C11, C-C21, C-C31 et C-C41); 136.7-120.9 (C-j, C-k, Cl, C-m, C-Co2, C-Co3, C-Co4, C-C12, C-C13, c- 20 C14, C-C22, C-C23 C-C24 et C-C32, C-C33 C-C34), 102.6 (C-1'); 98.6 (C-1); 79.3 (C-2); 70.6 (C-2'); 67.5 (C-a); 73.8-61.4 (C-3, C-3', C-4, C-4', C-5, C-5', C-6 et C-6'); 40.7 (CH2-CH2-NH); 36.1 (C-h); 34.8 (CH2-CH2-NH); 32.6 (C-n C-o, C-p et C-q); 29.6-25.8 (C-c, C-d, C-e, C-f et C-g) ppm. 25 Données RMN 31Pf 1H/: (202 MHz, D2O/THF-d8 (1:1), 44°C): ô = 63.1 (s, P4=S); 62.6 (large s, P1=S, P2=S et P3=S); 9.1 (s, N3P3) ppm. 10 15 20 25 37 Gc3TriM 021 60 H3024O906N 135 P45S42 M = 48118,21 g/mol Aspect: poudre jaune Données RMN 'H: (500 MHz, D2O/THF-d8 (1:1), 44°C): ô = 8.22 (48H, large s, H-j, H-k et H-I); 7.97-7.26 (360H, m, HCo2, H-0O3, H-C12, H-C13, H-C22, H-C23, H-C32 et H-C33); 5.48 (48H, d, H-1'); 5.28 (48H, d, H-1); 5.22 (48H, d, H-1"); 4.33 et 4.28 (48H, large dd, H-2' et H-2); 4.16-3.86 (624H, m, H-a, H-2", H-3, H-3', H-3", H-4, H-4', H-4", H-5', H-5", H-6, H-6' et H-6"); 3.71 (48H, m, H-5); 3.65 (48H, m, H-a); 3.52 (222H, large m, CH2-CH2-NH, H-n, H-o et H-p); 2.92 (48H, large m, CH2-CH2-NH); 2.31 (48H, large t, H-h); 1.73 (192H, large m, H-b et H-g); 1.45 (384H, large m, H-c, H-d, H-e et H-f) ppm. Données RMN 'cf 'H/: (125 MHz, D20/THF-d8 (1:1), 44°C): ô = 174.1 (C-i); 149.4 (C-Co1, C-C11, C-C21 et C-C31); 136.9-121.1 (C-j, C-k, Cl, C-Co2, C-Co3, C-Co4, C-012, C-013, C-014, C-022, C-C23 C-C24 et C-032, C-C33 C-C34), 102.55 (C-1); 101.2 (C-1'); 98.8 (C-1"); 78.7 (C-2'); 70.4 (C-2); 67.9 (C-a); 73.6, 73.3, 71.5, 70.9, 70.6, 67.7-66.8, 61.5, 61.3 (C-2", C-3, C-3', C-3", C-4, C-4', C-4", C-5, C-5', C-5", C-6, C-6' et C-6"); 40.6 (CH2-CH2-NH); 36.2 (C-h); 34.8 (CH2-CH2-NH); 32.8 (C-n C-o et C-p); 29.4-24.1 (C-c, C-d, C-e, C-f et C-g) ppm. Données RMN 31 Pf 'H}: (202 MHz, D2O/THF-d8 (1:1), 44°C): ô = 63.0 (s, P3=S); 62.2 (s, P1=S et P2=S); 9.2 (s, N3P3) ppm. 5- N III. Mise en évidence des propriétés anti-inflammatoires des mannodendrimères 1. Inhibition de la liaison des cellules HEK : DC-SIGN au Mannane (Borrok, M. et al. JAm Chem Soc 129, 12780-12785 (2007)) 50 µL de mannane de Saccharomyces cerevisiae à 200 pg/mL en solution dans un mélange éthanol / eau (1:1) sont déposés dans des puits de microplaque puis le solvant est évaporé. Les puits sont saturés 2 heures à température ambiante avec 200µL de PBS CaCl2 5% BSA. Pendant ce temps, des cellules HEK transfectées pour le récepteur DC-SIGN fusionné à la Green Fluorescent Protein (GFP) et à la DsRed sont marquées par du succinimidyl ester de carboxyfluorescéine di-acétate (CFDA, SE) à 10 µM dans 2mL de PBS, pendant 5 minutes à 37°C. Le marquage est arrêté par ajout de 12mL de PBS CaCl2 0.5% BSA (Tampon A). Après centrifugation les cellules sont reprises à hauteur de 0.8.106 cellules / mL dans du tampon A. L'inhibition se déroule par co-incubation de 50 µL de tampon A ou d'une solution de mannodendrimère à différentes concentrations et 50 µL de suspension cellulaire (40 000 cellules) dans chaque puits pendant 1h à 37°C à l'abri de la lumière. L'interaction du récepteur DC-SIGN exprimé par les cellules avec le mannane permet la rétention des cellules dans les puits. Les cellules en suspension liées au mannodendrimère sont délicatement éliminées par deux lavages avec du tampon A. Les cellules adhérentes sont ensuite lysées par ajout de 100µL par puits de tampon Tris 25mM, pH 8.4, 0.1% SDS. L'intensité de fluorescence de chaque puits est quantifiée par un spectrofluorimètre à Àem= 530nm (Àex= 488nm). Le calcul des pourcentages et le tracé des courbes d'inhibition permettant de déterminer la concentration pour laquelle on observe 50% de l'effet (EC50) se fait à l'aide du logiciel GraphPad Prism. Ce protocole est mis en oeuvre avec des dendrimères préparés selon l'invention. Les résultats sont rassemblés sur la Figure 1. 2. Inhibition de la production de cytokine par des cellules dendritiques
a) Purification de monocytes issus de sang de donneur sain Les cellules mononuclées du sang circulant (PBMC) sont obtenues à partir d'un buffy coat délivré par l'Etablissement Français du Sang (EFS). Elles sont isolées à l'aide d'un gradient de densité MSL (Eurobio) par centrifugation (300g, 30min à température ambiante). Après trois étapes de déplaquettation (reprise du culot en PBS, centrifugation à 120g, 10min à température ambiante), les monocytes sont purifiés par tri positif sur colonne à l'aide de billes magnétiques couplées à un anticorps anti-CD14 (MACS system, CD14 Microbeads, human, 130-050-201, Miltenyi Biotec, Auburn, CA, USA). Les cellules sont incubées avec les billes pendant 30 minutes à 4°C, sous agitation. Après un lavage en PBS 0.5% SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté (Lonza Bioscience) 2mM EDTA (sigma), la suspension billes-cellules est déposée sur une colonne placée devant un aimant (LS, Miltenyi Biotech). Après 3 lavages, la colonne est enlevée de l'aimant et les cellules CD14 positives sont éluées. Le taux de pureté obtenu en fin de colonne est vérifié par cytométrie en flux (>96%). Les monocytes sont ensuite ensemencés, en plaque 6 puits, à la concentration de 3.106 cellules/puits (2 mL) en RPMI Ultraglutamine, 10% SVF décomplémenté, 5mM 3-mercaptoéthanol (sigma), 5.105 U/mL de GM-CSF et 1.105U/mL d'IL-4, pendant 5 jours de différenciation. Tous les deux jours, 500µL/puits de milieu RPMI 10% SVF décomplémenté, 50µM 3-mercaptoéthanol sont ajoutés contenant la dose totale de cytokines pour le volume de chaque puits. b) Activation des cellules dendritiques Les cellules dendritiques immatures au 5ème ou 6ème jour de culture sont stimulées 18 heures par 20ng/mL de LPS d'E. coli ultra-pur (fraction K12, Invivogen) en coincubation avec 10µg/mL de ManLAM bovis BCG (0.6µM) ou 0.3 et 0.6 µM de mannodendrimères préparés selon l'invention ou du milieu de culture (RPMI Ultraglutamine, 10% SVF décomplémenté, 50µM 13-mercaptoéthanol) dans un volume final de 200µL, en microplaque. Les résultats de ces expériences sont représentés sur la Figure 2. L'effet du ManLAM ou des mannodendrimères préparés selon l'invention sur l'activation des cellules dendritiques par le LPS via DC-SIGN est confirmé par pré-incubation (30 min à 37°C) des cellules immatures avec un anticorps antagoniste anti-DCSIGN préalablement dialysé (AZN-D1, 20µg/mL, Beckman Coulter). Le milieu de culture des cellules est récolté après 18 heures et est conservé à -20°C. La détermination de la quantité de cytokines (TNF-a) produite et sécrétée par les cellules est mesurée à l'aide d'un kit ELISA (Diaclone), suivant les consignes du fabricant. Les résultats de ces expériences sont représentés sur la Figure 3.
Claims (17)
- REVENDICATIONS1. Dendrimère de génération g comprenant : un noyau central cp de valence v ; des chaînes de génération en arborescence autour du noyau ; une chaîne intermédiaire à l'extrémité de chaque chaîne de génération g ou à l'extrémité de chaque liaison autour du noyau lorsque g = 0; et un groupe terminal E à l'extrémité de chaque chaîne intermédiaire, caractérisé en ce que chaque groupe Z, identique ou différent, représente indépendamment un groupe monosaccharide, oligosaccharide ou polysaccharide, constitué de G unité(s) saccharide, et où: g est un entier compris entre 0 et 10, v est un entier compris entre 1 et 10, G est un entier compris entre 1 et 10, ladite chaîne intermédiaire est représentée par la formule (Cl) : -A-(C=O)-Y-CH2-O- (Cl) dans laquelle : Y représente un groupe alkyle en C1-C20, éventuellement substitué par un groupement choisi parmi le groupe consistant en : halogène, OH, 0-alkyle, CF3, aryle, CN ; de préférence, Y représente un groupe alkyle linéaire en C1-C20, A représente une liaison ou un groupement : -O-Ar-X-N R 1- dans lequel : Ar représente un cycle aromatique éventuellement substitué par un groupement choisi parmi le groupe consistant en : halogène, OH, 0-alkyle, CF3, aryle, CN, de préférence un groupe phénylène, R1 représente un atome d'hydrogène ou groupe alkyle en C1-C6, de préférence un atome d'hydrogène, et X représente un groupe alkyle en C1-C6, éventuellement substitué par un groupement choisi parmi le groupe consistant en : halogène, OH, 0-alkyle, CF3, aryle, CN ; de préférence, X représente un groupe alkyle linéaire en C1-C6. 35
- 2. Dendrimère selon la revendication 1, tel que la chaîne intermédiaire est représentée par la formule (Cl') : 25 30 5 10 15 20 30-O-C6H4-CH2-CH2-NH-(C=0)-(CH2)n CH2-O- (Cl') où n est un entier compris entre 1 et 12, et -C6H4- représente un groupe phénylène divalent.
- 3. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, tel qu'il présente une structure de type PMMH, DAB-AM, PAMAM, PPI, polylysine ou polytriazine.
- 4. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, tel que les chaînes de génération sont représentées par la formule (CG) : -O-Ar'-Z=N-NR2-(P=S)< (CG) où : Ar' est défini comme Ar, et représente de préférence un phénylène, Z est défini comme X, et représente de préférence CH, R2 est défini comme R,, et représente de préférence un méthyle, et < représente deux liaisons situées sur l'atome de phosphore.
- 5. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, tel que le noyau central P est choisi parmi les groupes suivants : P=N N P N-P, N va Il Il P / , .NN I / S= P \ N-~
- 6. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, tel que g est un entier compris entre 0 et 10, de préférence entre 0 et 4.
- 7. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, tel que les groupes E sont constitués d'au plus 3 unités saccharide, identiques ou différentes.
- 8. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, tel que les unités saccharide constituant les groupes E sont choisies parmi le groupe des hexoses, et plus particulièrement des aldohéxoses.
- 9. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, tel que les groupes E sont identiques et sont constitués de mannose, et sont de préférence des dimannosides ou des trimannosides.
- 10. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, tel que les groupes E sont identiques et sont constitués de glucose, et sont de préférence des diglucosides ou des triglucosides. 10
- 11. Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, tel qu'il est représenté selon la formule (1) suivante : D-{{O-C6H4-(CH)=N-N(CH3)-(P=S)<}9[O-C6H4-CH2-CH2-NH-(C=O)-(CH2)n CH2-O-E]2}' (1) dans laquelle : (P, Z, g, n, v et < sont définis comme dans les revendications précédentes et { }g désigne la structure en arborescence des chaînes de génération dudit dendrimère.
- 12. Procédé de préparation d'un dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comprenant la réaction du dendrimère de génération g comprenant : un noyau central cp de valence v ; des chaînes de génération en arborescence autour du noyau ; des terminaisons -NHR1 ; avec un composé acyl-azide de formule (3) : N3-(C=O)-Y-CH2-O-E (3) où: g, (P, v, R,, Y et E sont tels que définis précédemment et où les groupes -NHR1 sont éventuellement sous forme d'ions ammoniums - NH2R,+, en équilibre avec la base conjuguée d'un acide faible ou fort.
- 13. Procédé de préparation d'un dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comprenant la réaction du dendrimère de formule (2) : (P-{{O-Ar'-Z=N-N R2-(P=S)<}g[O-Ar-X-N H R1 ]2}' (2) avec un composé acyl-azide de formule (3) : 15 20 25 30 35 5 15 20 2543 N3-(C=O)-Y-CH2-O-E (3) où: cl), Ar, Ar', X, Y, Z, R,, R2, Z, g, v, < et { }g sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications précédentes et où les groupes -NHR1 sont éventuellement sous forme d'ions ammoniums -NH2R,+, en équilibre avec la base conjuguée d'un acide faible ou fort.
- 14. Composés de formule (3) : N3-(C=O)-Y-CH2-O-E (3) dans laquelle : E et Y sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications précédentes, G est un entier compris entre 1 et 10.
- 15. Procédé de préparation d'un composé de formule (3) selon la revendication 14, comprenant : (i") la réaction de l'ester de formule (7) : R3O-(C=O)-Y-CH2-O-E (7) avec de l'hydrate d'hydrazine, (ii")suivie de la réaction du composé obtenu en (i') avec du nitrite de sodium en milieu acide, où R3 représente une chaîne alkyle linéaire C1-C6.
- 16. Médicament comprenant un dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- 17.Dendrimère selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour son utilisation pour le traitement et/ou la prévention des désordres inflammatoires. 30
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1056902A FR2964107B1 (fr) | 2010-08-31 | 2010-08-31 | Dendrimeres a terminaison saccharide a visee anti-inflammatoire |
| EP11764827.9A EP2611854A1 (fr) | 2010-08-31 | 2011-08-31 | Dendrimères à terminaison saccharide à visée anti-inflammatoire |
| US13/819,872 US20130274210A1 (en) | 2010-08-31 | 2011-08-31 | Dendrimers with a saccharide ending for anti-inflammatory purposes |
| PCT/FR2011/052003 WO2012089945A1 (fr) | 2010-08-31 | 2011-08-31 | Dendrimères à terminaison saccharide à visée anti-inflammatoire |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1056902A FR2964107B1 (fr) | 2010-08-31 | 2010-08-31 | Dendrimeres a terminaison saccharide a visee anti-inflammatoire |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2964107A1 true FR2964107A1 (fr) | 2012-03-02 |
| FR2964107B1 FR2964107B1 (fr) | 2012-10-05 |
Family
ID=43799672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR1056902A Active FR2964107B1 (fr) | 2010-08-31 | 2010-08-31 | Dendrimeres a terminaison saccharide a visee anti-inflammatoire |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130274210A1 (fr) |
| EP (1) | EP2611854A1 (fr) |
| FR (1) | FR2964107B1 (fr) |
| WO (1) | WO2012089945A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3041345A1 (fr) * | 2015-09-18 | 2017-03-24 | Nanomedsyn | Composes polysaccharides multi-fonctionnalises et leur utilisation pour cibler le recepteur du mannose 6-phosphate cation-independant |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103553195B (zh) * | 2013-10-30 | 2015-06-10 | 威海晨源分子新材料有限公司 | 树枝状聚酰胺胺与超支化聚酰胺胺复合重金属水处理剂及其制备方法 |
| WO2022108368A1 (fr) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | 주식회사 나노메디카 | Conjugué comprenant de l'acide sialique ou un dérivé de celui-ci lié à la surface du noyau de dendrimère, et utilisation de ce dernier |
| CN116549483A (zh) * | 2023-06-15 | 2023-08-08 | 中国农业大学 | 牛分枝杆菌多糖提取物在抗炎或抗内毒素血症中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070106030A1 (en) * | 2003-11-24 | 2007-05-10 | Rhodia Uk Ltd | Novel dendritic polymers having biphosphonic terminations, derivatives thereof, method for preparing them, and their use |
| WO2010013086A1 (fr) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Centre National De La Recherche Scientifique | Dendrimères phosphorylés en tant que médicaments anti-inflammatoires |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040180852A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-16 | Cara-Lynne Schengrund | Use of multivalent glycodendrimers to inhibit the activity of human immunodeficiency virus |
| US7556789B2 (en) * | 2003-05-14 | 2009-07-07 | Central Michigan University Board Of Trustees | Low temperature synthesis of carbon nanotubes |
-
2010
- 2010-08-31 FR FR1056902A patent/FR2964107B1/fr active Active
-
2011
- 2011-08-31 US US13/819,872 patent/US20130274210A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-31 WO PCT/FR2011/052003 patent/WO2012089945A1/fr active Application Filing
- 2011-08-31 EP EP11764827.9A patent/EP2611854A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070106030A1 (en) * | 2003-11-24 | 2007-05-10 | Rhodia Uk Ltd | Novel dendritic polymers having biphosphonic terminations, derivatives thereof, method for preparing them, and their use |
| WO2010013086A1 (fr) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Centre National De La Recherche Scientifique | Dendrimères phosphorylés en tant que médicaments anti-inflammatoires |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ROY ET AL: "Recent Trends in Glycodendrimer Syntheses and Applications.", CURR.TOPICS MED CHEM, vol. 8, 2008, pages 1237 - 288, XP002631711 * |
| ROY R: "GLYCODENDRIMERS: A NEW CLASS OF BIOPOLYMERS", POLYMER NEWS, GORDON AND BREACH, NEW YORK, NY, US, vol. 21, no. 7, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 226 - 232, XP002042908, ISSN: 0032-3918 * |
| SHENG-KAI WANG ET AL: "Targeting the carbohydrates on HIV-1: Interaction of oligomannose dendrons with human monoclonal antibody 2G12 and DC-SIGN", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES (PNAS), NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE, US, vol. 105, no. 10, 11 March 2008 (2008-03-11), pages 3690 - 3695, XP002628196, ISSN: 0027-8424, [retrieved on 20080229], DOI: DOI:10.1073/PNAS.0712326105 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3041345A1 (fr) * | 2015-09-18 | 2017-03-24 | Nanomedsyn | Composes polysaccharides multi-fonctionnalises et leur utilisation pour cibler le recepteur du mannose 6-phosphate cation-independant |
| US10894803B2 (en) | 2015-09-18 | 2021-01-19 | Nanomedsyn | Multi-functionalized polysaccharide compounds and use thereof for targeting the cation-independent mannose 6-phosphate receptor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012089945A1 (fr) | 2012-07-05 |
| FR2964107B1 (fr) | 2012-10-05 |
| EP2611854A1 (fr) | 2013-07-10 |
| US20130274210A1 (en) | 2013-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108136040A (zh) | 用于药物递送的多配体试剂 | |
| FR2814463A1 (fr) | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine | |
| FR2709754A1 (fr) | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. | |
| FR2964107A1 (fr) | Dendrimeres a terminaison saccharide a visee anti-inflammatoire | |
| FR2935386A1 (fr) | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant une liaion covalente avec une chaine amine | |
| CZ419797A3 (cs) | Diglykosylované 1,2-dioly, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| WO2003002563A1 (fr) | Derives de pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole et pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP2297176B1 (fr) | Nouveau systeme de transfert d'acide nucleique | |
| FR2934266A1 (fr) | Derives azotes de la pancratistatine | |
| FR2736056A1 (fr) | Derives de cyclodextrines, leur preparation et leur utilisation pour incorporer des molecules hydrophobes dans des systemes de tensioactifs organises | |
| CA2520391C (fr) | Nouveaux derives de cyclodextrines, leur procede de preparation et leur utilisation notamment pour la solubilisation de substances pharmacologiquement actives | |
| CA2852216A1 (fr) | Preparation de polyurethanes et polyesters a partir de composes de type glycolipide | |
| FR2739857A1 (fr) | Nouveaux derives amines de 2",3"-didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
| WO2011000721A1 (fr) | Inhibiteurs d'infections microbiennes | |
| CA2328289C (fr) | Procede de synthese du laminaribiose | |
| CA2950265A1 (fr) | Copolymeres de formule (i) et utilisations | |
| WO2012130906A1 (fr) | Derives utiles dans le traitement ou la prevention de tumeurs osseuses | |
| FR2804684A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives fonctionnalises de beta-(1,3)-glucanes | |
| WO2005063263A1 (fr) | Nouveaux derives de la morphine-6-glucuronide, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et leurs utilisations | |
| WO2012062996A1 (fr) | Derives de 6-amino-6-desoxyglucosamine et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
| FR2931480A1 (fr) | Analogues synthetiques de phosphatidyl-myo-inositol mannosides pourvus d'une active inhibitrice de la reponse inflammatoire | |
| FR2837202A1 (fr) | Nouveaux derives de porphyrines, leur procede de preparation compositions pharmaceutiques et utilisations | |
| Kim et al. | Nucleoside Recognition by a Fluorescent Macrolactam | |
| WO2001096262A1 (fr) | Procede de realisation de structures dendritiques | |
| JPH1112279A (ja) | Ｒａｓ蛋白の阻害活性を有する新規なアグライアスタチン立体異性体とそれらの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 7 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 8 |