ES2653709B1 - Nuevo Método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma - Google Patents

Nuevo Método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma Download PDF

Info

Publication number
ES2653709B1
ES2653709B1 ES201700315A ES201700315A ES2653709B1 ES 2653709 B1 ES2653709 B1 ES 2653709B1 ES 201700315 A ES201700315 A ES 201700315A ES 201700315 A ES201700315 A ES 201700315A ES 2653709 B1 ES2653709 B1 ES 2653709B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
ivabradine
base
methyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
ES201700315A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2653709A2 (es
ES2653709R1 (es
Inventor
José Luís DEL RÍO PERICACHO
Yolanda ARREDONDO MARTÍNEZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Urquima SA
Original Assignee
Urquima SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Urquima SA filed Critical Urquima SA
Publication of ES2653709A2 publication Critical patent/ES2653709A2/es
Publication of ES2653709R1 publication Critical patent/ES2653709R1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2653709B1 publication Critical patent/ES2653709B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Nuevo método para la preparación de ivabradina base altamente pura y sales de la misma.#Método para la preparación de ivabradina purificada y sales de la misma, método para la purificación de ivabradina y sales de la misma, nuevo reactivo usado en dichos métodos y uso de dicho reactivo para la preparación de ivabradina.

Description

5 Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de ivabradina y sales de la misma . La invención también se refiere un nuevo reactivo usado en el método de preparación mencionado anteriormente y al uso de 10 dicho reactivo para la preparación de ivabradina .
Técnica anterior La ivabradina (que tiene la fórmula (1» Y las sales de
I
adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, y 15 más especialmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas , especialmente
propiedades útiles en el clinicas de
20 infarto de también de
bradicárdicas , que hacen que esos compuestos sean tratamiento o la prevención de diversas situaciones isquemia miocárdica tales como angina de pecho, miocardio y alteraciones del ritmo asociadas , y
diversas
ritmo, especialmente en el tratamiento de
'o
25 La preparación
de adición de la misma y más especialmente memoria descriptiva de
El estado de la 30 para fabricar
patologías que implican alteraciones del alteraciones del ritmo supraventricular, y insuficiencia cardiaca .
I
N~N
y
o
(1) el uso terapéutico de i vabradina y sales con un ácido farmacéuticamente aceptable,
su clorhidrato, se han descrito en la la patente europea EP O 534 859 . técnica describe diversos procedimientos
i vabradina usando (5)-N-[4 , 5
dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (11)
(11 )
como
producto i ntermedio .
Por
ejemplo, el documento WO 2005/110993 Al describe un
procedimiento
en e l que se hace reaccionar un compuesto de
S
fórmula (11) con un comp uesto de fórmula (lIla)
/0
,-~N~Rl
°
R,
(lila)
en
presencia de hidrógeno y un catalizador.
El
documento EP O 534 859 Al describe un procedimiento en
el
que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un
la
compuesto de fórmula (IIlb)
°
(1IIb)
y posteriormente se hidrogena el producto resultante para dar i vabradina . Una desventaja de los procedimientos mencionados
15 anteriormente, en los que se usa un compuesto de fórmula or) como producto intermedio de reacción en la pr eparación de ivabradina , es que pueden quedar cantidades sustanciales del compuesto (11) en los medios de reacción junto con la ivabradina resultante y es dificil separar dicho compuesto (11) de la
20 ivabradina a menos que se usen métodos para obtener compuestos químicos altamente puros tales como técnicas cromatográficas . Sin embargo , la técnica cromatográfica para purificación es compleja , tediosa y dificil de utilizar a escala industrial .
El documento EP 2 495 237 Al describe un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina altamente puro tratando ivabradina bruta con un agente de derivatización en un disolvente adecuado seguido por el aislamiento de clorhidrato de i vabradina al tamente puro . En la descripción se explica que el término "agente de derivatización" se define como agentes que derivatizan impurezas adheridas con la ivabradina bruta . El experto en el campo entiende que derivatizar un compuesto implica la formación o el cambio de al menos un nuevo enlace covalente en el compuesto . Esta interpretación es coherente con la divulgación del documento EP 2 495 237 Al , en el que las únicas categorías de agentes de derivatización que se mencionan son aquellas que comprenden algún grupo protector de nitrógeno u oxigeno .
Sin embargo, el documento EP 2 495 237 Al no logra explicar en general cómo se separan de la ivabradina las impurezas "derivatizadas" para mejorar la pureza de la ivabradina . En los ejemplos del documento EP 2 495 237 Al , la principal impureza es (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina (compuesto de fórmula (Il)) , que es uno de los reactivos usados
para
sintetizar ivabradina , y la derivatización convierte el
grupo
amina secundaria de dicho compuesto o bien en una amida
(ejemplo
1) , o bien un carbamato (ejemplo 2) o bien una
sulfonamida
(ejemplo 3) . Tras esta conversión, la mezcla de
reacción se trata con ácido clorhídrico mediante lo cual se protona la ivabradina mientras la impureza derivatizada permanece en forma neutra . Esta diferencia se usa para extraer la impureza derivatizada con un disolvente orgánico .
La técnica descrita en el documento EP 2 495 237 tiene el inconveniente de que el compuesto (S)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina (compuesto de fórmula (II)) , que es uno de los reactivos usados para sintetizar ivabradina , se convierte en un derivado diferente formando un nuevo enlace covalente . Por tanto, si se desease recuperar el compuesto de fórmula (11) , el enlace covalente recién formado en el derivado recién formado tendría que
escindirse y esto requiere el uso de condiciones relativamente severas . Por tanto, e xiste la necesidad en el estado de la técnica de métodos alternativos para la preparación de ivabradina base y
5 sales de la misma usando procedimientos para fabricar ivabradina que hacen uso de ($)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il) -metil] N-metilamina de fórmula (11) como producto intermedio y que permiten la purificación de ivabradina, la separación de cualquier cantidad sin reaccionar del compuesto de fórmula (II)
10 de los medios de reacción y una recuperación sencilla de dicho compuesto de fórmula (rl) para su uso como reactivo en el procedimiento de síntesis de ivabradina .
Sumario de la invención
15 Un aspecto de la presente invención es proporcionar un método aplicable a escala industrial para la preparación de ivabradina base altamente pura y sales de la misma , que comprende las etapas de :
a) proporcionar una mezcla de partida que comprende ivabradina 20 base y al menos (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-I-il)metil]-N-metilamina de fórmula (II) 0"
(11 ) b) tratar la mezcla de la etapa al con ácido OS} -(+) -10canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende
25 ivabradina base y la sal del ácido (15)-( +)-10canforsulfónico con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-lill-metil)-N-metilamina de fórmula (IV)
H
I
HN o -"'503H
(IV)
c) separar l a sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base; d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la 5 etapa cl
el convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (SI) adecuado. Otro aspecto de la presente invención es el uso de ácido
la OS) -(+) -lO-canforsulfónico para la purificación de ivabradina desde una mezcla que comprende ivabradina base y (S)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (11) .
Otro aspecto de la presente invención es el uso del compuesto ¡IV) para recuperar el exceso de ¡S)-N-[4 , 515 dimetoxibenzociclobut-l-ill -metil]-N-metilamina de fórmula (Il) presente en la mezcla de reacción que resulta de la condensación, opcionalmente en condiciones reductoras , de (S)-N
[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-ill-metil]-N-metilamina de fórmula
¡Ir)
(11 ) con un compuesto de fórmula (III)
en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G se selecciona del grupo que
comprende -CH-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo) , un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH (ORI) (OR) en el que RL y R son independientemente grupos
R1
5 alquilo Cl-C8 , o y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 , seguido por hidrogenación del producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversión del compuesto (IV)
10 en el compuesto (11) I que luego puede reutilizarse en la fabricación de ivabradina . Otro aspecto de la presente invención es la forma polimórfica 1 del compuesto de fórmula (IV)
H
O,
I
HN
O/
~
O
--
SO H
(IV)
15 Descripción de las figuras La figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos X, medido con una fuente de rayos X de cobre, de la forma polimórfica I del compuesto de fórmula (IV) .
20 Descripción detallada de la invención Un aspecto de la presente invención es proporcionar un método aplicable a escala industrial para la preparación de i vabradina base y sales de la misma , que comprende las etapas
25 de:
al proporcionar una mezcla de partida que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)metil)-N-metilamina de fórmula (11)
I
HN
b) tratar la mezcla de canforsulfónico para ivahradlna base y
canforsulfónico con (S)-N-(4 , 5-dimetoxibenzociclobut-lil)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
(11 ) la etapa al con ácido 11S)-{+)-lO
proporcionar una mezcla que comprende la sal del ácido IlS) -(+) -10
(IV)
el separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base; 10 d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la etapa el
el convertir opcionalmente la ivahradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (SI) adecuado .
15 En una realización de la presente invención , tras la etapa al y antes de la etapa b) , se determina la cantidad de (S) -N(4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula
(11) en la mezcla de l a etapa a) y se selecciona la cantidad de ácido (lS) -(+) -lO-canforsulfónico usado en la etapa b) de modo
20
que la razón
respecto
a
metilamina
de
preferiblemente
mencionados
e n
25
intervalos . En
molar de ácido (lS)-(+) -lO-canforsulfónico con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-Nfórmula (11) esté comprendida entre 0 , 5 Y 1 , 5, entre 0, 5 y 0, 9 . Los extremos de los intervalos la frase anterior están incluidos en dichos una realización de la presente invención, la
mezcla de la etapa al se disuelve o se suspende en un disolvente (S2) adecuado . Ejemplos de disolventes (S2) adecuados son
cetonas tales como acetona y metil etil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno y similares , y mezclas de los mismos , seleccionados preferiblemente de tolueno , acetonitrilo y mezclas de los mismos .
En otra realización de la presente invención, se disuelve ácido (lS) -{+)-lO-canforsulfónico en un disolvente (S3) adecuado antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto de fórmula (rI) . Ejemplos de disolventes (53) adecuados son cetonas tales como acetona y metil etil cetona; alcoholes tales como metanol , etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, y similares , y mezclas de los mismos , mezclas de los disolventes mencionados anteriormente con tolueno , seleccionados preferiblemente de acetonitrilo y mezclas de acetonitrilo con tolueno .
En una realización de la presente invención , la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre O°C y 30°C, por ejemplo entre 20°C y 25°C , entre 10°C y 15°C o entre O°C y SoC o
En una realización de la presente invención, la separación de la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base se lleva a cabo mediante un proceso seleccionado de centrifugación y filtración . La filtración puede llevarse a cabo usando , a modo de ilustración y no de limitación, uno o más de filtración mediante membrana , filtración superficial, filtración profunda , filtración mediante tamiz y coadyuvante de filtración , por ejemplo .
El aislamiento de la ivabradina base de la solución resultante de la etapa el puede llevarse a cabo concentrando a vacio hasta sequedad o alternativamente ajustando el volumen de disolvente, o mezclas de disolventes, para la siguiente transformación .
La conversión de la ivabradina base en la sal deseada se
lleva a cabo mediante la adición del ácido correspondiente en un
disolvente o mezcla de disolventes (51) adecuado . Los
disolventes (SI) adecuados incluyen, pero no se limitan a , cetonas tales como acetona; alcoholes tales como metanol , etanol e isopropanol; nitrilos tales como acetonitriloi éteres tales
como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como 5 diclorometano, dicloroetano y cloroformo; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno, y similares, o mezcla de los mismos .
La mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S) -N(4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-rnetilarnina de fórmula (II¡ de la etapa al puede obtenerse mediante cualquier método
10 adecuado . Ventajosamente se obtiene mediante un método que implica la preparación de ivabradina mediante la condensación de un precursor adecuado con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-lil)-metil]-N-metilamina de fórmula (rI) . En una realización, la mezcla que comprende ivabradina base
15 Y al menos (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-Nmetilamina de fórmula (11) se obtiene mediante un método que comprende las etapas de :
a) condensar , opcionalmente en condiciones reductoras . (S)N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de 20 fórmula (11)
(11 ) con un compuesto de fórmula (111)
A
N~l
G
(111) O en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace
25 sencillo o bien un doble enlace, G se selecciona del grupo que comprende -CH-X ( s iendo X un á tomo de ha lógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo) , un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -eH (ORl) (OR) en el que R y R son independientemente grupos
alquilo el-CS , o R y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o
un grupo alquenileno C2-C4 ,
b) hidrogenar el producto de condensación en el caso en el
que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace .
S
En una realización de la presente invención, el compuesto
de fórmula (III) se selecciona de modo que el enlace marcado con
la letra A es un enlace sencillo y G es un grupo -eH -x en el
que X es un átomo de halógeno . En una realización preferida , la
reacción de los compuestos (II) y (TII) tal como se definió en
10
la frase anterior se lleva a cabo en presencia de una base en
disolventes pr6ticos o apróticos polares . La base puede
seleccionarse de trietilamina y carbonatos , bicarbonatos e
hidr6xido$ de metales alcalinos , y preferiblemente carbonato de
potasio . El disolvente prótico o aprótico polar puede
15
seleccionarse de tetrahidrofurano, tolueno, acetona ,
acetonitri10, dimetilformamida , dimetilsulfóxido, N-metil-2
pirrolidona, agua , isopropanol , alcoholes alifáticos lineales
CI-C4 tales como metanol , etanol , etc., y mezclas de los mismos .
Más preferiblemente, el disolvente es dimetilformamida o
20
dimetilsulfóxido, o una mezcla de dimetilformamida con tolueno y
lo más preferiblemente el disolvente es dimetilformamida o una
mezcla de dimetilformamida con tolueno . Resulta ventajoso usar
dimetilformamida durante la reacción de condensación porque la
velocidad de reacción es más rápida . La reacción se realiza a
25
25-95°C y preferiblemente a 55-75°C . La finalización de la
reacción puede monitorizarse mediante cromatografía de líquidos
de alta resolución .
En una realización de la presente invención , el compuesto
de fórmula (III) se selecciona de modo que el enlace marcado con
30
la letra A es un enlace sencillo y G1 se selecciona del grupo
que comprende un grupo -CHO y un grupo -CH (OR1 ) (OR") en el que R1
y R son independientemente grupos alquilo C1-eS , o R y R
forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno
C2-C4 . En una realización preferida , la reacción de aminación
35
reductora de los compuestos (II) y (III) tal como se definió en
la frase anterior se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y un
catalizador adecuado . Entre los catalizadores que pueden usarse en la aminación reductora, pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, paladio, platino, niquel, rutenio, radio , y sus compuestos , particularmente en forma soportada o en forma de 5 óxido, preferiblemente paladio sobre carbono . La temperatura de la reacción de aminaci6n reductora es preferiblemente de desde
30 hasta 120°C, mas preferiblemente desde 40 incluso más preferiblemente desde 60 hasta 95°C . hidrógeno durante la reacción de aminación
10 preferiblemente de desde 1 hasta 220 bares , más
hasta lDOoe , La presión de reductora es
preferiblemente
desde 1 hasta 100 bares , incluso mas preferiblemente desde 10 hasta 60 bares .
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método aplicable a escala industrial para la purificación de 15 mezclas que comprenden ivabradina base y (51-N-[4 , 5
dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (11)
(11 ) que comprende las etapas de : bl tra tar dicha me zcla con ácido (151-(+1-10
20 canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (1S) -(+) -lO-canforsulf6nico con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IVI
H
0,
I
HN O/
;;-"'50 H
°
(IV)
25 el separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base ;
d) aislar la ivabradlna base de la solución resultante de la etapa el
el convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (SI) adecuado .
En una realización de la presente invención, la mezcla que comprende ivabradlna base y (S) -N-[4 , 5-dlmetoxibenzociclobut-li1) -metil] -N-metilamina de fórmula (11) se disuelve o se suspende en un disolvente (S2) adecuado . Ejemplos de disolventes
(S2) adecuados son cetonas tales como acetona y metíl etil cetona ; alcoholes tales como metanol , etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno y similares, o mezclas de los mismos .
En otra realización de la presente invención, se disuelve ácido (l5)-(+)-lO-canforsulfónico en un disolvente (53) adecuado antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto de fórmula (rI) . Ejemplos de disolventes (53) adecuados son cetonas tales como acetona y metil etil cetona ; alcoholes tales como metanol , etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, y similares, o mezclas de los mismos , o mezclas de los disolventes (53) mencionados anteriormente con tolueno .
En una realización de la presente invención, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre O°C y 30°C, por ejemplo entre 20°C y 25°C , entre lO oC y l5°C o entre OoC y SoC o
En una realización de la presente invención, la separación de la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base se lleva a cabo mediante un proceso seleccionado de centrifugación y filtración . La filtración puede llevarse a cabo usando, a modo de ilustración y no de limitación, uno o más de filtración mediante membrana , fil traeión superficial, filtración profunda , filtración mediante tamiz y coadyuvante de filtración, por ejemplo .
El aislamiento de la ivabradina base de la solución
resultante de la etapa e) puede llevarse a cabo concentrando a
vacío hasta sequedad o alternativamente ajustando el volumen de disolvente , o mezclas de disolventes , para la siguiente transformación .
La conversión de la ivabradina base en la sal deseada se
5 lleva a cabo mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente o mezcla de disolventes (511 adecuado . Los disolventes (SI) adecuados incluyen, pero no se limitan a , cetonas tales como acetona ; alcoholes tales como metanol , etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitriloi éteres tales
10 como tetrahidrofuranoi hidrocarburos halogenados tales como diclorometano. dicloroetano y cloroformo; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno , y similares , o mezclas de los mismos . La mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S) -N[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina de fórmula
15 (rI) de la etapa a) puede obtenerse mediante cualquier método adecuado . Ventajosamente se obtiene mediante un método que implica la preparación de ivabradina mediante la condensación de un precursor adecuado con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-lil)-metil]-N-metilamina de fórmula (11) .
20 En una realización, la mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-(4 , 5-dimetoxibenzociclobut-I-il)-metil]-Nrnetilamina de fórmula (II) se obtiene mediante un método que comprende las etapas de :
a) condensar, opcionalmente en condiciones reductoras , (S)25 N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (11)
I
HN
(11 ) con un compuesto de fórmula (111)
(111) O
en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace
sencillo o bien un doble enlace, G1 se selecciona del grupo que
comprende -CH-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo
hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o
5
metanosulfoniloxilol , un grupo -CHO, un grupo -eN y un grupo
-eH (OR1 ) (OR-¡ en el que R y R son i ndependientemente grupos
alquilo e1-CS , o R1 y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o
un grupo alquenileno C2-C4 ,
b) hidrogenar el producto de condensación en el caso en el
la
que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace .
En una realización de la presente invención , el compuesto
de fórmula (111) se selecciona de modo que el enlace marcado con
la letra A es un enlace sencillo y G1 es un grupo -CH -x en el
que X es un átomo de hal6geno . En una realizaci6n preferida , la
15
reacci6n de los compuestos (11) y (lII) tal como se defini6 en
la frase anterior se lleva a cabo en presencia de una base en
disolventes p r6ticos o apr6ticos polares . La base puede
seleccionarse de trietilamina y carbonatos , bicarbonatos e
hidr6xidos de metales alcalinos , y preferiblemente de carbonato
20
de potasio . El disolvente pr6tico o apr6tico polar puede
seleccionarse de tetrahidrofurano, tolueno, acetona ,
acetonitrilo, dimetilformamida , dimetilsulfóxido, N-metil-2
pirrolidona , agua , isopropanol, alcoholes alifáticos lineales
CI-C4 tales como metanol , etanol , etc ., y mezclas de los mismos .
25
Más preferiblemente , el disolvente es dimetilformamida o
dimetilsulfóxido, o mezclas de dimetilformamida con tolueno, y
lo más preferiblemente el disolvente es dimetilformamida o
mezclas de dimetilformamida con tolueno . Resulta ventajoso usar
dimetilformamida durante la reacción de condensación porque la
30
velocidad de reacción es más rápida . La reacción se reali za a
25-95°C y preferiblemente a 55-75°C . La finalización de la
reacción puede monitorizarse mediante cromatografía de líquidos
de alta resolución .
En una realización de la presente ínvención , el compuesto
35
de fórmula (111) se selecciona de modo que el enlace marcado con
la letra A es un enlace sencillo y G se selecciona del grupo
15
que comprende un grupo -CHO y un grupo -eH (OR ) (OR) en el que R: y R son independientemente grupos alquilo el-e3, o R-y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 . En una realización preferida , la reacción de aminación 5 reductora de los compuestos (rI) y (IlI) tal como se definió en la frase anterior se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado . Entre los catalizador-es que pueden usarse en la aminación reductora , pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, y
10 sus compuestos , particularmente en forma soportada o en forma de óxido, preferiblemente paladio sobre carbono . La temperatura de la reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde 30 hasta l20°C, mas preferiblemente desde 40 hasta lOO°C , incluso mas preferiblemente desde 60 hasta 95°C . La presión de
15 hidrógeno durante la reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde 1 hasta 220 bares, más preferiblemente desde 1 hasta 100 bares , incluso más preferiblemente desde 10 hasta 60 bares . Otro aspecto de la presente invención es el uso del
20 compuesto (IV) para recuperar el exceso de (S)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (11) presente en la mezcla de reacción que resulta de la condensación, opcionalmente en condiciones reductoras , de (S)-N[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula
25 (Ir)
I
HN
(11 ) con un compuesto de fórmula (111)
(111 )
en
la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace
30
sencillo o bien un doble enlace, G se selecciona del grupo que
16
comprende -eH-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilol , un grupo -CHO, un grupo -eN y un grupo -eH (OR") (OR) en el que R y R son independientemente grupos 5 alquilo el-CS, o R' y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 , seguido por hidrogenación del producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversión del compuesto (IV)
10 en el compuesto (11) , que luego puede reutilizarse en la fabricación de ivabradina . Otro aspecto de la presente invención es la forma polimórfica 1 del compuesto de fórmula (IV)
I
HN
o "
--
SO H
(IV)
15 caracterizada porque su diagrama de difracción de rayos x , medido con una fuente de rayos X de cobre tiene picos característicos (2 theta medidos en grados) a 7 , 20tO , 2 , 14, 09±0,2, 14, 24±0,2, 15,12±0,2, 17, 69±0,2 y 18 , 78±0, 2 . En una realizaci ón , el diagrama de difracción de rayos X
20 (medido con una fuente de rayos X de cobre) de la forma polimórfica I del compuesto de fórmula (IV) tiene adicionalmente picos caracteristicos (2 theta medidos en grados) a 17 , 41±0 , 2 , 19,07tO,2, 21,09tO,2, 22,29±O,2, 24,01tO,2 Y 25,71±O,2. Análisis de PXRD : Se intercalaron las muestras de polvo
25 entre películas de poliéster de 20 micrómetros de grosor y se analizaron en un difractómetro de polvo theta/theta X' Pert PRO MPD de PANalytical de 240 milímetros de radio, en una configuración de haz convergente con un espejo de focalizaci6n y una geometría de transmisión de muestra plana , en las siguientes
30 condiciones experimentales : radiación K a de Cu (1 = 1, 5418 A); potencia de trabajo : 45 kV Y 40 roA ; rendijas de haz incidente
que definen una altura de haz de 0, 4 milímetros ; rendijas Soller de 0, 02 radianes de haz incidente y difractado; detector PIXcel : longitud activa = 3, 347 AO ; barridos 2 theta/theta desde 2 hasta
40 2 theta medidos en grados con un tamaño de paso de 0 , 026 grados y un tiempo de medición de 300 segundos por paso .
Para el propósito de esta invención, para patrones de difracción de rayos X, dependiendo de la calibración, muestra o instrumentación, los picos en 2 theta medidos en grados pueden desplazarse hasta ±O , 2 grados (error) . En una realización, todos los picos en el patrón de di fracción de rayos X se desplazan hasta +0 , 2 grados, o hasta -0 , 2 grados . Un patrón de difracción de rayos X o picos dentro de ese error se consideran iguales o sustancialmente similares.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Preparación de clorhidrato de ivabradina altamente puro (clorhidrato de (+)-3-[3-[N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobutan1 (S)-ilmetilj-N-metilaminojpropilj-7, 8-dimetoxi-2, 3 , 4, 5tetrahidro-1H-3-benzazepin-2-ona)
Se disuelven 52 , 64 g de una mezcla que comprende el 85 , 83% de i vabradina, ellO, 59% de (S) -N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut -lil) -metil] -N-metilamina y el 3, 58% de otras impurezas no identificadas (determinadas mediante HPLC) en 270 mI de tolueno y 50 mI de acetonitrilo. Tras la disolución, se añadieron 5 , 62 g de ácido (lS)-(+)-10-canforsulfónico. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora (tras 10 mio precipitó la sal del ácido (lS) -(+) -lO-canforsulfónico con (S) -N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula
(IV) ) . Se filtró el sólido y se lavó con 20 mI de to1ueno .
Se obtuvieron 4 , 73 g de un sólido blanco . En la figura 1, se muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo del sólido .
Se concentraron a vacio hasta sequedad las aguas madre que contenian ivabradina base y se disolvió el residuo en 160 mI de tolueno y 303 mI de acetonitrilo, y se precipitó mediante la adición de 8 mI de Hel al 37%. Se enfrió la mezcla a O-5°C
durante 2 horas . Se filtró el sólido (clorhidrato de ivabradinal y se lavó con 60 mI de acetonitrilo frío . El análisis mediante HPLC del sólido mostró que contiene sólo el 0 , 82% de la sal del ácido (lS)-(+)-lO-canforsulf6nico con (S)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina .

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1 .
    Método para la preparación de ivabI:"adina base y sales de la
    misma , que comprende las etapas de :
    al proporcionar una mezcla de partida que comprende
    5
    ivabradina base y al menos IS)-N-[4 , 5
    dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de
    fórmula (II)
    IHN
    (11 )
    b) tratar la mezcla de la etapa al con ácido (15) (+) -10
    10
    canforsulfónico para proporcionar una mezcla que
    comprende ivabractina base y la sal del ácido (lS) (t)
    lQ-canforsul fónico con (S) -N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut
    l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
    H
    IHN
    (IV)
    15
    el separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los
    medios de reacción que comprenden ivabradina base ;
    d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de
    la etapa el
    el convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal
    20
    deseada mediante la adición del ácido correspondiente en
    un disolvente (SI) adecuado .
  3. 2 .
    Método según la reivindicación L en el que , tras la etapa
    a) y antes de la etapa b) , se determina la cantidad de (S)
    N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina de
    25
    fórmula (II) en la mezcla de la etapa a) y en el que se
    selecciona la cantidad de ácido (lS)-(+)-lO-canforsulfónico
    usado en la etapa b) de modo que la razón molar de ácido
    20
  4. 3.
  5. 4.
  6. 5.
  7. 6.
  8. 7.
  9. 8.
  10. 9.
  11. 10 .
    (1S)
    -(+) -lO-canforsulfónico con respecto a (S) -N-[4 , 5
    dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]
    N-metilam ina de fórmula
    (11)
    está comprendida entre 0, 5 y 1, 5 .
    Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 Ó 2, en el que la mezcla de la etapa al se disuelve o se suspende en un disolvente (S2) seleccionado del grupo que consiste en acetona , metil etil cetona , metanol, etanol , isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno y mezclas de los mismos . Método según la reivindicación 3 , en el que el disolvente
    (S2) se selecciona de tolueno , acetonitrilo y mezclas de los mismos . Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se disuelve ácido (lS) -(+) -lO-canforsulfónico, antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto de fórmula (II) , en un disolvente (53) seleccionado del grupo que consiste en acetona , metil etil cetona, metanol , etanol , isopropanol , acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, y mezclas de los mismos , o mezclas de los disolventes mencionados anteriormente con tolueno . Método según la reivindicación S, en el que el disolvente
    (53) se selecciona de acetonitrilo y mezclas de acetonitrilo con tolueno . Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que etapa b) se lleva a cabo a una tempera tura comprendida entre OOC y 30°C . Método según la reivindicación 7 , en el que la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20°C y
    2SoC .
    Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que en la etapa e) la separación se lleva a cabo usando uno o más de filtración mediante membrana, filtraci 6n super ficial , filtración profunda, filtración mediante tamiz y coadyuvante de filtración . Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 , en el que el aislamiento de la ivabradina base de la
    solución
    resultante de la etapa e) puede llevarse a cabo
    concentrando
    a vacío hasta sequedad o alternativamente
    ajustando
    el volumen de disolvente , o mezclas de
    disolventes ,
    para la siguiente transformación .
    5
    11 . Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la,
    en
    el que la ivabradina base se convierte en su sal de
    clorhidrato,
    mediante la adición de ácido clorhídrico en un
    disolvente
    (SI) adecuado .
  12. 12 .
    Método para la purificación de mezclas que comprenden
    10
    ivabradina base y (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)
    metil]-N-metilamina de
    fórmula (11)
    (11 ) que comprende las etapas de :
    15 b) tratar dicha mezcla eon ácido (1S) -(+) -10canforsulf6nico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (1S) -(+) -10
    canforsulfónico con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-I-il)metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
    O"
    I
    HN
    0""
    O
    "-'50 H
    (IV)
    20 e) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base ; d) aislar la i vabradina base de la solución resultante de la etapa cl
    25 e) convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (S11 adecuado .
  13. 13 . Uso del compuesto (IV)
    O,
    I r-
    HN :::,...
    O/
    ~
    --
    SO3H
    (IV)
    para recuperar el exceso de (S)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina de fórmula
    5 (11) presente en la mezcla de reacción que resul ta de la condensación, opcionalmente en condiciones reductoras . de (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina de fórmula (11)
    (11 )
    10 con un compuesto de fórmula (II!)
    A
    (111) O en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G~ se selecciona del grupo que comprende -eH -x (siendo X un átomo de
    15 halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, toslloxilo
    o metanosulfoniloxilol , un grupo -CHO, un grupo -eN y un grupo -eH (ORi) (OR) en el que R y R son independientemente grupos alquilo Cl-Ca , o R y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 , seguido por
    20 hidrogenaci6n del producto de condensaci6n en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversi6n del compuesto (IV) en el compuesto (11) , que luego puede reutilizarse en la fabricaci6n de ivabradina .
    ES 2 653 709 A2
  14. 14 .
    Forma polimórfica 1 del compuesto de fórmula (IV) :
    H
    I HN
    (IV)
    caracterizada
    porque su diagrama de difracción de rayos X,
    medido
    con una fuente de rayos X de cobre tiene picos
    5
    característicos (2 theta) a 7 , 20±O , 2 , 14 , 09±O , 2 , 14 , 24±O , 2 ,
    15, 12±O, 2 ,
    17 , 69íO , 2 y lS , 7atO , 2 .
  15. 15 .
    Forma polim6rfica 1 según la reivindicación
    caracterizada
    porque su diagrama de difracción de rayos X
    (medido
    con una fuente de rayos X de cobre) tiene picos
    10
    caracteristicos (2 theta) a 17 , 41íO , 2 , 19, 07íO , 2 ,
    21 , 09±O , 2 ,
    22 , 29±O , 2 , 24 , Ol±O , 2 y 25 , 7ltO , 2 .
ES201700315A 2015-06-03 2016-06-02 Nuevo Método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma Expired - Fee Related ES2653709B1 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15382293.7A EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2015-06-03 New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
EP15382293 2015-06-03
PCT/EP2016/062533 WO2016193386A2 (en) 2015-06-03 2016-06-02 New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ES2653709A2 ES2653709A2 (es) 2018-02-08
ES2653709R1 ES2653709R1 (es) 2018-02-13
ES2653709B1 true ES2653709B1 (es) 2018-11-21

Family

ID=53398017

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16728882T Active ES2854284T3 (es) 2015-06-03 2016-06-02 Nuevo método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma
ES201700315A Expired - Fee Related ES2653709B1 (es) 2015-06-03 2016-06-02 Nuevo Método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16728882T Active ES2854284T3 (es) 2015-06-03 2016-06-02 Nuevo método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10221141B2 (es)
EP (2) EP3101010A1 (es)
DK (1) DK3303297T3 (es)
ES (2) ES2854284T3 (es)
LT (1) LT3303297T (es)
PL (1) PL3303297T3 (es)
PT (1) PT3303297T (es)
WO (1) WO2016193386A2 (es)

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2097383B1 (en) * 2006-11-30 2012-02-08 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
CN101434552B (zh) 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
FR2932800B1 (fr) 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101671265B (zh) 2008-09-12 2012-08-15 中国科学院上海药物研究所 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途
CN102264689B (zh) * 2008-12-22 2014-12-31 新梅斯托克尔卡公司 制备伊伐布雷定的方法
FR2940287B1 (fr) 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2941695B1 (fr) 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2943667B1 (fr) 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
ME00986B (me) 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
CN102249937A (zh) 2010-05-18 2011-11-23 上海京新生物医药有限公司 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法
CN101857549B (zh) 2010-06-22 2013-04-10 浙江美诺华药物化学有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法
EP2495237A1 (en) 2011-03-04 2012-09-05 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride
CN102372642B (zh) 2011-07-04 2014-01-08 江苏宇田生物医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法
ITMI20111467A1 (it) 2011-08-01 2013-02-02 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi
CN102408346B (zh) 2011-10-31 2014-07-02 江苏阿尔法药业有限公司 一种4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的制备方法
FR2986804A1 (fr) 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2993561B1 (fr) 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2996845A1 (fr) 2012-10-12 2014-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2997696B1 (fr) 2012-11-08 2014-12-05 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2999178B1 (fr) * 2012-12-06 2014-11-28 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR3002542B1 (fr) 2013-02-28 2016-01-22 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR3005658B1 (fr) 2013-05-17 2015-04-24 Servier Lab "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable"
WO2015022702A2 (en) * 2013-08-10 2015-02-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof
CN103524360B (zh) 2013-10-17 2015-09-30 安徽安腾药业有限责任公司 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法
CN104557573B (zh) 2013-10-24 2018-02-27 上海天慈生物谷生物工程有限公司 (1s)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法
CN104262179A (zh) 2014-09-10 2015-01-07 王晓伟 一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法
HU230826B1 (hu) 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására
CN104829470B (zh) 2015-04-20 2017-08-25 江苏宇田医药有限公司 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3303297B1 (en) 2020-12-02
DK3303297T3 (da) 2021-02-01
LT3303297T (lt) 2021-03-10
ES2653709A2 (es) 2018-02-08
PL3303297T3 (pl) 2021-06-28
EP3303297A2 (en) 2018-04-11
EP3101010A1 (en) 2016-12-07
ES2653709R1 (es) 2018-02-13
WO2016193386A3 (en) 2017-01-12
PT3303297T (pt) 2021-03-01
ES2854284T3 (es) 2021-09-21
US10221141B2 (en) 2019-03-05
US20180162820A1 (en) 2018-06-14
WO2016193386A2 (en) 2016-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602005000187T2 (de) Verfahren zur Herstellung von (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutan und deren Säureadditionssalze, sowie ihre Verwendung für die Synthese von Ivabradin und deren Säureadditionssalze von pharmazeutischen verträglichen Säure
EP3505520A1 (en) Methods useful in the synthesis of halichondrin b analogs
WO2009093133A1 (en) Method for determining the enantiomeric purity of indane derivatives
KR20170134737A (ko) 디시클로플라틴의 제조방법
US9840456B2 (en) Process for preparation of dimethyl fumarate
BRPI0917377B1 (pt) Processo para a preparação de (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino]-1-benzil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r,3as,6ar)-hexahidrofuro[2,3-b] furan-3-ila e compostos intermediários
ES2653709B1 (es) Nuevo Método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma
EP2877474B1 (en) A process for preparation of darunavir
US20020151556A1 (en) Method and associated compounds for forming nanotubes
KR20200036755A (ko) (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정
EP0135162B1 (de) Weinsäuremonoester von optisch aktiven Alkanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CN103228620B (zh) 造影剂的制备方法
CN109553621A (zh) 一种化合物及其在瑞博昔布合成中的应用
CN106316935B (zh) 一种Abemaciclib中间体的制备方法
CN108912018A (zh) 一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途
EP3247697B1 (en) Process for the racemization of enantiomerically enriched 1-aminoindane
WO2006012276A1 (en) Process for preparing chirally pure 2-amino-6-(alkyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles by liquid chromatographic resolution
EP1413565B1 (de) Verfahren zur Racematsspaltung von 3-Aminopentannitril
WO2012085625A1 (en) Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
CN112430227B (zh) 一种盐酸兰地洛尔的制备方法
EP0073053B1 (de) Verfahren zur Trennung des Racemats S-(Carboxymethyl)-(RS)-cystein (B)
EP3339300B1 (en) Method for preparing thienyl alanine having optical activity
CN115477628A (zh) 一种雷美替胺二聚体的合成方法
JP3563480B2 (ja) 光学活性体の製造方法、並びに光学活性なスルホニウム化合物
DE69527683T2 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktivem n-tert-butyl-2-piperazincarboxamidamid

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2653709

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20181121

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20220727