CN104262179A - 一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法 - Google Patents
一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104262179A CN104262179A CN201410459430.XA CN201410459430A CN104262179A CN 104262179 A CN104262179 A CN 104262179A CN 201410459430 A CN201410459430 A CN 201410459430A CN 104262179 A CN104262179 A CN 104262179A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethoxy
- benzocyclobutane
- nabh
- preparation
- methylamino methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法，属于有机合成领域，主要包括以下反应步骤：在惰性气体的保护下，将4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4，滴加完毕后，缓慢升温至30-50℃，反应2-3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。
Description
技术领域
本发明涉及一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种硼氢化钠及其助剂还原(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法。
背景技术
伊伐布雷定(Ivabradine)是由瑞士瑟维尔公司(又称施维雅公司)研发的用于治疗禁用或不耐受β-受体阻滞剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛的药物。其化学名为：(+)-3-[3-[N-[4,5-二甲氧基苯并环丁烷基-1(S)-甲基]-N-甲基氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -2-酮盐酸盐。
伊伐布雷定是超极化激活的环核苷酸门控离子通道(If)选择性阻滞剂，属于HCN(hyperpolarization activated cyclic nucleotidegated)离子通道家族。If电流是一种心脏起搏电流，主要参与心肌细胞舒张期的除极化过程，在心律的形成和自动调控方面起重要作用。因而特异性阻断这一通道可减慢心律，从而降低发生心血管疾病的危险。伊伐布雷定作为特异性If电流阻滞剂，其选择性(它只与If通道而不与其它通道相互作用)和特异性(它电流-依赖而不是电压-依赖)均使它安全有效地应用于需要独立地减慢心律的种种病理情况，故而在冠心病的治疗中颇有前景，为冠心病的药物治疗提供了一个全新的视角。此方法存在明显的缺陷：制备过程中使用毒性较大的氯甲酸乙酯试剂，并且需要两步还原，其中的氰基还原比较困难，要用硼烷等毒性大、难以操作的试剂，反应难以控制，后处理复杂，难以实现工业化。
中国专利CN 102249937 A公开了一种还原(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法，具体水工艺如下。
该方法所采用的还原剂为四氢锂铝、硼烷、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或三氟醋酸硼氢化钠，优选为四氢锂铝和三氟醋酸硼氢化钠。但该方法反应条件苛刻，不适合大规模生产。
中国专利CN101671265 A也报道了一种还原(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法，其具体方法是采用硼氢化钠/碘，将(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷还原成胺。但该方法收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种PdCl2/NaBH4还原(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法，本方法相对于四氢锂铝、硼烷、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三氟醋酸硼氢化钠或硼氢化钠/碘法，转化率高，反应条件温和，适合规模化和连续化生产。
本发明的所述方法主要包括以下反应步骤：在惰性气体的保护下，将4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4，滴加完毕后，缓慢升温至30-50℃，反应2-3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。
在本发明的所述方法中，所述NaBH4与4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的摩尔比为1-3:1。
在本发明的所述方法中，所述PdCl2与NaBH4的摩尔比为1:100-200。
在本发明的所述方法中，所述反应溶剂为四氢呋喃。
在本发明的所述方法中，优选PdCl2/NaBH4滴加完毕后，缓慢升温至40℃。
在本发明的所述方法中，所述反应时间为2-3小时，优选3小时。
在本发明的所述方法中，所述干燥用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。
在本发明的所述方法中，所述惰性气体为氮气。
在本发明的所述方法中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式仅仅用于例举之用，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。
实施例1
氮气保护下，在500毫升的四口圆底烧瓶中，加入150毫升经预先处理的无水四氢呋喃，搅拌下加入0.1mol的4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷。在冰水浴下，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4(其中NaBH4为0.2mol，PdCl2为1mmol)，滴加完毕后，缓慢升温至50℃，反应2小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃。用200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，100毫升二氯乙烷萃取，饱和的氯化钠洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，得到淡黄色油状物1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷，收率为90.2％，纯度为98％以上。
实施例2
氮气保护下，在500毫升的四口圆底烧瓶中，加入150毫升经预先处理的无水四氢呋喃，搅拌下加入0.1mol的4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷。在冰水浴下，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4(其中NaBH4为0.3mol，PdCl2为2mmol)，滴加完毕后，缓慢升温至30℃，反应3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃。用200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，100毫升二氯乙烷萃取，饱和的氯化钠洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，得到淡黄色油状物1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷，收率为95.8％，纯度为98％以上。
实施例3
氮气保护下，在500毫升的四口圆底烧瓶中，加入150毫升经预先处理的无水四氢呋喃，搅拌下加入0.1mol的4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷。在冰水浴下，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4(其中NaBH4为0.1mol，PdCl2为1mmol)，滴加完毕后，缓慢升温至40℃，反应3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃。用200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，100毫升二氯乙烷萃取，饱和的氯化钠洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，得到淡黄色油状物1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷，收率为92.7％，纯度为98％以上。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落 于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种伊伐布雷定的关键中间体1-(S)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其包括以下反应步骤：在惰性气体的保护下，将4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4，滴加完毕后，缓慢升温至30-50℃，反应2-3小时，TCL监测反应完全；真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。
2.根据权利要求1所述的1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其特征在于：所述NaBH4与4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的摩尔比为1-3:1。
3.根据权利要求1或2所述的1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其特征在于：所述PdCl2与NaBH4的摩尔比为1:100-200。
4.根据权利要求1-3任一项所述的1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
5.根据权利要求1-4任一项所述的1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其特征在于：PdCl2/NaBH4滴加完毕后，缓慢升温至40℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410459430.XA CN104262179A (zh) | 2014-09-10 | 2014-09-10 | 一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410459430.XA CN104262179A (zh) | 2014-09-10 | 2014-09-10 | 一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104262179A true CN104262179A (zh) | 2015-01-07 |
Family
ID=52153799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410459430.XA Pending CN104262179A (zh) | 2014-09-10 | 2014-09-10 | 一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104262179A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10221141B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-03-05 | Urquima, S.A. | Method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
-
2014
- 2014-09-10 CN CN201410459430.XA patent/CN104262179A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10221141B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-03-05 | Urquima, S.A. | Method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105130950A (zh) | 一种双酰胺取代的新型杯芳烃冠醚化合物及其合成方法与应用 | |
| CN104892510A (zh) | 一种异紫堇碱的制备方法 | |
| CN103613517B (zh) | 一种制备牛磺酸的方法 | |
| CN104177331B (zh) | 比拉斯汀的制备方法 | |
| CN104262179A (zh) | 一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法 | |
| CN104370935B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| CN104744266B (zh) | 替格瑞洛中间体的制备方法 | |
| CN107987093A (zh) | 一种以螺二芴为核的小分子及其制备方法 | |
| CN101973932A (zh) | 一种比沙可啶的制备方法 | |
| CN107698647B (zh) | 一种回收异构体比例不合格的氟维司群的改进方法 | |
| CN102887907A (zh) | 以青蒿素为原料单反应釜法制备β-蒿乙醚的新工艺 | |
| CN105348241A (zh) | 一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法 | |
| CN111072500B (zh) | 一种盐酸氨溴索的制备方法 | |
| CN103524360B (zh) | 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法 | |
| CN105218519A (zh) | 一种达比加群酯中间体的制备方法 | |
| CN101812071A (zh) | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 | |
| CN105566150B (zh) | 阿利克伦的制备方法 | |
| CN107417583A (zh) | 利用非金属催化剂选择性合成烯丙基砜化合物的方法 | |
| CN103450124B (zh) | 决奈达隆合成方法 | |
| CN102166211A (zh) | 一种含1,2,3-三氮唑的1-脱氧野尻霉素衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用 | |
| CN106748725A (zh) | 一种4‑氯‑2‑氟‑苯丙酸的制备方法 | |
| CN106749138A (zh) | 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法 | |
| CN103275076B (zh) | 一种s-(+)-3-奎宁醇的制备方法 | |
| CN109704956A (zh) | 一种丙酮酸乙酯的合成新方法 | |
| CN106674085A (zh) | N‑1,3‑二氟异丙基‑4‑氨基哌啶类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150107 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |