ES2854284T3 - Nuevo método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma - Google Patents

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Abstract

Nuevo método para la preparación de ivabradina base altamente pura y sales de la misma. Método para la preparación de ivabradina purificada y sales de la misma, método para la purificación de ivabradina y sales de la misma, nuevo reactivo usado en dichos métodos y uso de dicho reactivo para la preparación de ivabradina.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo método para la preparación de Ivabradina base altamente pura y sales de la misma
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de ivabradina y sales de la misma.
La invención también se refiere un nuevo reactivo usado en el método de preparación mencionado anteriormente y al uso de dicho reactivo para la preparación de ivabradina.
Técnica anterior
La ivabradina (que tiene la fórmula (I)), y las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más especialmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas, especialmente propiedades bradicárdicas, que hacen que esos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diversas situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como angina de pecho, infarto de miocardio y alteraciones del ritmo asociadas, y también de diversas patologías que implican alteraciones del ritmo, especialmente alteraciones del ritmo supraventricular, y en el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
Figure imgf000002_0001
La preparación y el uso terapéutico de ivabradina y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más especialmente su clorhidrato, se han descrito en la memoria descriptiva de la patente europea EP 0 534859.
El estado de la técnica describe diversos procedimientos para fabricar ivabradina usando (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
Figure imgf000002_0002
como producto intermedio.
Por ejemplo, el documento WO 2005/110993 A1 describe un procedimiento en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IIIa)
Figure imgf000002_0003
en presencia de hidrógeno y un catalizador.
El documento EP 0534859 A1 describe un procedimiento en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IIIb)
Figure imgf000003_0001
y posteriormente se hidrogena el producto resultante para dar ivabradina.
Una desventaja de los procedimientos mencionados anteriormente, en los que se usa un compuesto de fórmula (II) como producto intermedio de reacción en la preparación de ivabradina, es que pueden quedar cantidades sustanciales del compuesto (II) en los medios de reacción junto con la ivabradina resultante y es difícil separar dicho compuesto (II) de la ivabradina a menos que se usen métodos para obtener compuestos químicos altamente puros tales como técnicas cromatográficas. Sin embargo, la técnica cromatográfica para purificación es compleja, tediosa y difícil de utilizar a escala industrial.
El documento EP 2 495 237 A1 describe un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina altamente puro tratando ivabradina bruta con un agente de derivatización en un disolvente adecuado seguido por el aislamiento de clorhidrato de ivabradina altamente puro. En la descripción se explica que el término “agente de derivatización” se define como agentes que derivatizan impurezas adheridas con la ivabradina bruta. El experto en el campo entiende que derivatizar un compuesto implica la formación o el cambio de al menos un nuevo enlace covalente en el compuesto. Esta interpretación es coherente con la divulgación del documento EP 2495237 A1, en el que las únicas categorías de agentes de derivatización que se mencionan son aquellas que comprenden algún grupo protector de nitrógeno u oxígeno.
Sin embargo, el documento EP 2495237 A1 no logra explicar en general cómo se separan de la ivabradina las impurezas “derivatizadas” para mejorar la pureza de la ivabradina. En los ejemplos del documento EP 2495237 A1, la principal impureza es (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina (compuesto de fórmula (II)), que es uno de los reactivos usados para sintetizar ivabradina, y la derivatización convierte el grupo amina secundaria de dicho compuesto o bien en una amida (ejemplo 1), o bien un carbamato (ejemplo 2) o bien una sulfonamida (ejemplo 3). Tras esta conversión, la mezcla de reacción se trata con ácido clorhídrico mediante lo cual se protona la ivabradina mientras la impureza derivatizada permanece en forma neutra. Esta diferencia se usa para extraer la impureza derivatizada con un disolvente orgánico.
La técnica descrita en el documento EP 2 495 237 tiene el inconveniente de que el compuesto (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina (compuesto de fórmula (II)), que es uno de los reactivos usados para sintetizar ivabradina, se convierte en un derivado diferente formando un nuevo enlace covalente. Por tanto, si se desease recuperar el compuesto de fórmula (II), el enlace covalente recién formado en el derivado recién formado tendría que escindirse y esto requiere el uso de condiciones relativamente severas.
Por tanto, existe la necesidad en el estado de la técnica de métodos alternativos para la preparación de ivabradina base y sales de la misma usando procedimientos para fabricar ivabradina que hacen uso de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) como producto intermedio y que permiten la purificación de ivabradina, la separación de cualquier cantidad sin reaccionar del compuesto de fórmula (II) de los medios de reacción y una recuperación sencilla de dicho compuesto de fórmula (II) para su uso como reactivo en el procedimiento de síntesis de ivabradina.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención es proporcionar un método aplicable a escala industrial para la preparación de ivabradina base altamente pura y sales de la misma, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de partida que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
Figure imgf000003_0002
b) tratar la mezcla de la etapa a) con ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0001
c) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base; d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c)
e) opcionalmente convertir la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (S1) adecuado.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico para la purificación de ivabradina desde una mezcla que comprende ivabradina base y (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II).
Otro aspecto de la presente invención es el uso del compuesto (IV) para recuperar el exceso de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) presente en la mezcla de reacción que resulta de la condensación, opcionalmente en condiciones reductoras, de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
Figure imgf000004_0002
con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000004_0003
en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G1 se selecciona del grupo que comprende -CH 2-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo), un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH(OR1)(OR2) en el que R1 y R2 son independientemente grupos alquilo C1-C8, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4, seguido por hidrogenación del producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversión del compuesto (IV) en el compuesto (II), que luego puede reutilizarse en la fabricación de ivabradina.
Otro aspecto de la presente invención es la forma polimórfica I del compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000005_0001
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos X, medido con una fuente de rayos X de cobre, de la forma polimórfica I del compuesto de fórmula (IV).
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la presente invención es proporcionar un método aplicable a escala industrial para la preparación de ivabradina base y sales de la misma, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de partida que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
Figure imgf000005_0002
b) tratar la mezcla de la etapa a) con ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
Figure imgf000005_0003
c) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base; d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c)
e) opcionalmente convertir la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (S1) adecuado.
En una realización de la presente invención, tras la etapa a) y antes de la etapa b), se determina la cantidad de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) en la mezcla de la etapa a) y se selecciona la cantidad de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico usado en la etapa b) de modo que la razón molar de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con respecto a (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) esté comprendida entre 0,5 y 1,5, preferiblemente entre 0,5 y 0,9. Los extremos de los intervalos mencionados en la frase anterior están incluidos en dichos intervalos. En una realización de la presente invención, la mezcla de la etapa a) se disuelve o se suspende en un disolvente (S2) adecuado. Ejemplos de disolventes (S2) adecuados son cetonas tales como acetona y metil etil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno y similares, y mezclas de los mismos, seleccionados preferiblemente de tolueno, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
En otra realización de la presente invención, se disuelve ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico en un disolvente (S3) adecuado antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto de fórmula (II). Ejemplos de disolventes (S3) adecuados son cetonas tales como acetona y metil etil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, y similares, y mezclas de los mismos, mezclas de los disolventes mencionados anteriormente con tolueno, seleccionados preferiblemente de acetonitrilo y mezclas de acetonitrilo con tolueno.
En una realización de la presente invención, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0°C y 30°C, por ejemplo entre 20°C y 25°C, entre 10°C y 15°C o entre 0°C y 5°C.
En una realización de la presente invención, la separación de la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base se lleva a cabo mediante un proceso seleccionado de centrifugación y filtración. La filtración puede llevarse a cabo usando, a modo de ilustración y no de limitación, uno o más de filtración mediante membrana, filtración superficial, filtración profunda, filtración mediante tamiz y coadyuvante de filtración, por ejemplo.
El aislamiento de la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c) puede llevarse a cabo concentrando a vacío hasta sequedad o alternativamente ajustando el volumen de disolvente, o mezclas de disolventes, para la siguiente transformación.
La conversión de la ivabradina base en la sal deseada se lleva a cabo mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente o mezcla de disolventes (S1) adecuado. Los disolventes (S1) adecuados incluyen, pero no se limitan a, cetonas tales como acetona; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno, y similares, o mezcla de los mismos.
La mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) de la etapa a) puede obtenerse mediante cualquier método adecuado. Ventajosamente se obtiene mediante un método que implica la preparación de ivabradina mediante la condensación de un precursor adecuado con (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II).
En una realización, la mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) se obtiene mediante un método que comprende las etapas de:
a) condensar, opcionalmente en condiciones reductoras, (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
Figure imgf000006_0001
con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000006_0002
en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G1 se selecciona del grupo que comprende -CH2-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo), un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH(OR1)(OR2) en el que R1 y R2 son independientemente grupos alquilo C1-C8, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4,
b) hidrogenar el producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (III) se selecciona de modo que el enlace marcado con la letra A es un enlace sencillo y G1 es un grupo -CH2-X en el que X es un átomo de halógeno. En una realización preferida, la reacción de los compuestos (II) y (III) tal como se definió en la frase anterior se lleva a cabo en presencia de una base en disolventes próticos o apróticos polares. La base puede seleccionarse de trietilamina y carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metales alcalinos, y preferiblemente carbonato de potasio. El disolvente prótico o aprótico polar puede seleccionarse de tetrahidrofurano, tolueno, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona, agua, isopropanol, alcoholes alifáticos lineales C1-C4 tales como metanol, etanol, etc., y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente es dimetilformamida o dimetilsulfóxido, o una mezcla de dimetilformamida con tolueno y lo más preferiblemente el disolvente es dimetilformamida o una mezcla de dimetilformamida con tolueno. Resulta ventajoso usar dimetilformamida durante la reacción de condensación porque la velocidad de reacción es más rápida. La reacción se realiza a 25-95°C y preferiblemente a 55-75°C. La finalización de la reacción puede monitorizarse mediante cromatografía de líquidos de alta resolución. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (III) se selecciona de modo que el enlace marcado con la letra A es un enlace sencillo y G1 se selecciona del grupo que comprende un grupo -CHO y un grupo -CH(OR1)(OR2) en el que R1 y R2 son independientemente grupos alquilo C1-C8, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4. En una realización preferida, la reacción de aminación reductora de los compuestos (II) y (III) tal como se definió en la frase anterior se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado. Entre los catalizadores que pueden usarse en la aminación reductora, pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, y sus compuestos, particularmente en forma soportada o en forma de óxido, preferiblemente paladio sobre carbono. La temperatura de la reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde 30 hasta 120°C, más preferiblemente desde 40 hasta 100°C, incluso más preferiblemente desde 60 hasta 95°C. La presión de hidrógeno durante la reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde 1 hasta 220 bares, más preferiblemente desde 1 hasta 100 bares, incluso más preferiblemente desde 10 hasta 60 bares.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método aplicable a escala industrial para la purificación de mezclas que comprenden ivabradina base y (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
Figure imgf000007_0001
que comprende las etapas de:
b) tratar dicha mezcla con ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
Figure imgf000007_0002
c) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base; d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c)
e) opcionalmente convertir la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (S1) adecuado.
En una realización de la presente invención, la mezcla que comprende ivabradina base y (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) se disuelve o se suspende en un disolvente (S2) adecuado. Ejemplos de disolventes (S2) adecuados son cetonas tales como acetona y metil etil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno y similares, o mezclas de los mismos.
En otra realización de la presente invención, se disuelve ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico en un disolvente (S3) adecuado antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto de fórmula (II). Ejemplos de disolventes (S3) adecuados son cetonas tales como acetona y metil etil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, y similares, o mezclas de los mismos, o mezclas de los disolventes (S3) mencionados anteriormente con tolueno.
En una realización de la presente invención, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0°C y 30°C, por ejemplo entre 20°C y 25°C, entre 10°C y 15°C o entre 0°C y 5°C.
En una realización de la presente invención, la separación de la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base se lleva a cabo mediante un proceso seleccionado de centrifugación y filtración. La filtración puede llevarse a cabo usando, a modo de ilustración y no de limitación, uno o más de filtración mediante membrana, filtración superficial, filtración profunda, filtración mediante tamiz y coadyuvante de filtración, por ejemplo.
El aislamiento de la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c) puede llevarse a cabo concentrando a vacío hasta sequedad o alternativamente ajustando el volumen de disolvente, o mezclas de disolventes, para la siguiente transformación.
La conversión de la ivabradina base en la sal deseada se lleva a cabo mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente o mezcla de disolventes (S1) adecuado. Los disolventes (S1) adecuados incluyen, pero no se limitan a, cetonas tales como acetona; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno, y similares, o mezclas de los mismos.
La mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) de la etapa a) puede obtenerse mediante cualquier método adecuado. Ventajosamente se obtiene mediante un método que implica la preparación de ivabradina mediante la condensación de un precursor adecuado con (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II).
En una realización, la mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) se obtiene mediante un método que comprende las etapas de:
a) condensar, opcionalmente en condiciones reductoras, (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
Figure imgf000008_0001
con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000008_0002
en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G1 se selecciona del grupo que comprende -CH2-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo), un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH(OR1)(OR2) en el que R1 y R2 son independientemente grupos alquilo C1-C8, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4,
b) hidrogenar el producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (III) se selecciona de modo que el enlace marcado con la letra A es un enlace sencillo y G1 es un grupo -CH2-X en el que X es un átomo de halógeno. En una realización preferida, la reacción de los compuestos (II) y (III) tal como se definió en la frase anterior se lleva a cabo en presencia de una base en disolventes próticos o apróticos polares. La base puede seleccionarse de trietilamina y carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metales alcalinos, y preferiblemente de carbonato de potasio. El disolvente prótico o aprótico polar puede seleccionarse de tetrahidrofurano, tolueno, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona, agua, isopropanol, alcoholes alifáticos lineales C1-C4 tales como metanol, etanol, etc., y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente es dimetilformamida o dimetilsulfóxido, o mezclas de dimetilformamida con tolueno, y lo más preferiblemente el disolvente es dimetilformamida o mezclas de dimetilformamida con tolueno. Resulta ventajoso usar dimetilformamida durante la reacción de condensación porque la velocidad de reacción es más rápida. La reacción se realiza a 25-95°C y preferiblemente a 55-75°C. La finalización de la reacción puede monitorizarse mediante cromatografía de líquidos de alta resolución.
En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (III) se selecciona de modo que el enlace marcado con la letra A es un enlace sencillo y G1 se selecciona del grupo que comprende un grupo -CHO y un grupo -CH(OR1)(OR2) en el que R1 y R2 son independientemente grupos alquilo C1-C3, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4. En una realización preferida, la reacción de aminación reductora de los compuestos (II) y (III) tal como se definió en la frase anterior se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado. Entre los catalizadores que pueden usarse en la aminación reductora, pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, y sus compuestos, particularmente en forma soportada o en forma de óxido, preferiblemente paladio sobre carbono. La temperatura de la reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde 30 hasta 120°C, más preferiblemente desde 40 hasta 100°C, incluso más preferiblemente desde 60 hasta 95°C. La presión de hidrógeno durante la reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde 1 hasta 220 bares, más preferiblemente desde 1 hasta 100 bares, incluso más preferiblemente desde 10 hasta 60 bares.
Otro aspecto de la presente invención es el uso del compuesto (IV) para recuperar el exceso de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) presente en la mezcla de reacción que resulta de la condensación, opcionalmente en condiciones reductoras, de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
Figure imgf000009_0001
con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000009_0002
en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G1 se selecciona del grupo que comprende -CH2-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo), un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH(OR1)(OR2) en el que R1 y R2 son independientemente grupos alquilo C1-C8, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4, seguido por hidrogenación del producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversión del compuesto (IV) en el compuesto (II), que luego puede reutilizarse en la fabricación de ivabradina.
Otro aspecto de la presente invención es la forma polimórfica I del compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000009_0003
caracterizada porque su diagrama de difracción de rayos X, medido con una fuente de rayos X de cobre tiene picos característicos (2 theta medidos en grados) a 7,20±0,2, 14,09±0,2, 14,24±0,2, 15,12±0,2, 17,69±0,2 y 18,78±0,2. En una realización, el diagrama de difracción de rayos X (medido con una fuente de rayos X de cobre) de la forma polimórfica I del compuesto de fórmula (IV) tiene adicionalmente picos característicos (2 theta medidos en grados) a 17,41±0,2, 19,07±0,2, 21,09±0,2, 22,29±0,2, 24,01±0,2 y 25,71±0,2.
Análisis de PXRD: Se intercalaron las muestras de polvo entre películas de poliéster de 20 micrómetros de grosor y se analizaron en un difractómetro de polvo theta/theta X'Pert PRO MPD de PANalytical de 240 milímetros de radio, en una configuración de haz convergente con un espejo de focalización y una geometría de transmisión de muestra plana, en las siguientes condiciones experimentales: radiación K a de Cu (l = 1,5418 Á); potencia de trabajo: 45 kV y 40 mA; rendijas de haz incidente que definen una altura de haz de 0,4 milímetros; rendijas Soller de 0,02 radianes de haz incidente y difractado; detector PIXcel: longitud activa = 3,347 Á°; barridos 2 theta/theta desde 2 hasta 402 theta medidos en grados con un tamaño de paso de 0,026 grados y un tiempo de medición de 300 segundos por paso.
Para el propósito de esta invención, para patrones de difracción de rayos X, dependiendo de la calibración, muestra o instrumentación, los picos en 2 theta medidos en grados pueden desplazarse hasta ±0,2 grados (error). En una realización, todos los picos en el patrón de difracción de rayos X se desplazan hasta 0,2 grados, o hasta -0,2 grados. Un patrón de difracción de rayos X o picos dentro de ese error se consideran iguales o sustancialmente similares.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de clorhidrato de ivabradina altamente puro (clorhidrato de (+)-3-[3-[N-[4,5-d¡metox¡benzoc¡clobutan-1(S)-¡lmet¡l1-N-met¡lam¡no1prop¡l1-7.8-d¡metox¡-2,3.4.5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡n-2-ona) Se disuelven 52,64 g de una mezcla que comprende el 85,83% de ivabradina, el 10,59% de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil1-N-metilamina y el 3,58% de otras impurezas no identificadas (determinadas mediante HPLC) en 270 ml de tolueno y 50 ml de acetonitrilo. Tras la disolución, se añadieron 5,62 g de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora (tras 10 min precipitó la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con (S)-N-[4,5-d¡metox¡benzoc¡clobut-1-il)-met¡l]-N-met¡lam¡na de fórmula (IV)). Se filtró el sólido y se lavó con 20 ml de tolueno.
Se obtuvieron 4,73 g de un sólido blanco. En la figura 1, se muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo del sólido.
Se concentraron a vacío hasta sequedad las aguas madre que contenían ivabradina base y se disolvió el residuo en 160 ml de tolueno y 303 ml de acetonitrilo, y se precipitó mediante la adición de 8 ml de HCl al 37%. Se enfrió la mezcla a 0-5°C durante 2 horas. Se filtró el sólido (clorhidrato de ivabradina) y se lavó con 60 ml de acetonitrilo frío. El análisis mediante HPLC del sólido mostró que contiene sólo el 0,82% de la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Método para la preparación de ivabradina base y sales de la misma, que comprende las etapas de:
    a) proporcionar una mezcla de partida que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4,5-dimetoxibenzocidobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
    Figure imgf000011_0001
    b) tratar la mezcla de la etapa a) con ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
    Figure imgf000011_0002
    c) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base; d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c)
    e) opcionalmente convertir la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (S1) adecuado.
  2. 2. Método según la reivindicación 1, en el que, tras la etapa a) y antes de la etapa b), se determina la cantidad de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) en la mezcla de la etapa a) y en el que se selecciona la cantidad de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico usado en la etapa b) de modo que la razón molar de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con respecto a (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) está comprendida entre 0,5 y 1,5.
  3. 3. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la mezcla de la etapa a) se disuelve o se suspende en un disolvente (S2) seleccionado del grupo que consiste en acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno y mezclas de los mismos.
  4. 4. Método según la reivindicación 3, en el que el disolvente (S2) se selecciona de tolueno, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
  5. 5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se disuelve ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico, antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto de fórmula (II), en un disolvente (S3) seleccionado del grupo que consiste en acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, y mezclas de los mismos, o mezclas de los disolventes mencionados anteriormente con tolueno.
  6. 6. Método según la reivindicación 5, en el que el disolvente (S3) se selecciona de acetonitrilo y mezclas de acetonitrilo con tolueno.
  7. 7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0°C y 30°C.
  8. 8. Método según la reivindicación 7, en el que la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20°C y 25°C.
  9. 9. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que en la etapa c) la separación se lleva a cabo usando uno o más de filtración mediante membrana, filtración superficial, filtración profunda, filtración mediante tamiz y coadyuvante de filtración.
  10. 10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el aislamiento de la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c) puede llevarse a cabo concentrando a vacío hasta sequedad o alternativamente ajustando el volumen de disolvente, o mezclas de disolventes, para la siguiente transformación.
  11. 11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la ivabradina base se convierte en su sal de clorhidrato, mediante la adición de ácido clorhídrico en un disolvente (S1) adecuado.
  12. 12. Método para la purificación de mezclas que comprenden ivabradina base y (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
    Figure imgf000012_0001
    que comprende las etapas de:
    b) tratar dicha mezcla con ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico con (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
    Figure imgf000012_0002
    c) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base; d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c)
    e) convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (S1) adecuado.
  13. 13. Uso del compuesto (IV)
    Figure imgf000012_0003
    para recuperar el exceso de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II) presente en la mezcla de reacción que resulta de la condensación, opcionalmente en condiciones reductoras, de (S)-N-[4,5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
    Figure imgf000013_0001
    con un compuesto de fórmula (III)
    Figure imgf000013_0002
    en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G1 se selecciona del grupo que comprende -CH2-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo), un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH(OR1)(OR2) en el que R1 y R2 son independientemente grupos alquilo C1-C8, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4, seguido por hidrogenación del producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversión del compuesto (IV) en el compuesto (II), que luego puede reutilizarse en la fabricación de ivabradina.
  14. 14. Forma polimórfica I del compuesto de fórmula (IV):
    Figure imgf000013_0003
    caracterizada porque su diagrama de difracción de rayos X, medido con una fuente de rayos X de cobre tiene picos característicos (2 theta) a 7,20±0,2, 14,09±0,2, 14,24±0,2, 15,12±0,2, 17,69±0,2 y 18,78±0,2 y también tiene picos característicos (2 theta) a 17,41±0,2, 19,07±0,2, 21,09±0,2, 22,29±0,2, 24,01±0,2 y 25,71±0,2.
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