ES2653709A2 - Nuevo método para la preparación de ivabradina base altamente pura y sales de la misma - Google Patents

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ES2653709A2 ES201700315A ES201700315A ES2653709A2 ES 2653709 A2 ES2653709 A2 ES 2653709A2 ES 201700315 A ES201700315 A ES 201700315A ES 201700315 A ES201700315 A ES 201700315A ES 2653709 A2 ES2653709 A2 ES 2653709A2
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Abstract

Nuevo método para la preparación de ivabradina base altamente pura y sales de la misma. Método para la preparación de ivabradina purificada y sales de la misma, método para la purificación de ivabradina y sales de la misma, nuevo reactivo usado en dichos métodos y uso de dicho reactivo para la preparación de ivabradina.

Description

PURA Y SALES DE LA MISMA
5 Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de ivabradina y sales de la misma . La invención también se refiere un nuevo reactivo usado en el método de preparación mencionado anteriormente y al uso de 10 dicho reactivo para la preparación de ivabradina .
Técnica anterior La ivabradina (que tiene la fórmula (1» , y las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, y
15 más especialmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas , especialmente propiedades bradicárdicas , que hacen que esos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diversas situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como angina de pecho,
20 infarto de miocardio y alteraciones del ritmo asociadas , y también de diversas patologías que implican alteraciones del ritmo, especialmente alteraciones del ritmo supraventricular, y en el tratamiento de insuficiencia cardiaca .
I
N~N
'o
o
(1)
25 La preparación y el uso terapéutico de i vabradina y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más especialmente su clorhidrato, se han descrito en la memoria descriptiva de la patente europea EP O 534 859 .
El estado de la técnica describe diversos procedimientos 30 para fabricar i vabradina usando (5)-N-[4 . 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
(11 )
como
producto intermedio .
Por
ejemplo, el documento WO 2005/110993 Al describe un
procedimiento
en el que se hace reaccionar un compuesto de
S
fórmula (11) con un compuesto de fórmula (lIla)
/0
'o
,-~N~Rl °
R,
(lila)
en
presencia de hidrógeno y un catalizador.
El
documento EP O 534 859 Al describe un procedimiento en
el
que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un
10
compuesto de fórmula (lllb)
°
(1IIb)
y posteriormente se hidrogena el producto resultante para dar i vabradina . Una desventaja de los procedimientos mencionados
15 anteriormente, en los que se usa un compuesto de fórmula (1) como producto intermedio de reacción en la preparación de ivabradina , es que pueden quedar cantidades sustanciales del compuesto (11) en los medios de reacción junto con la ivabradina resultante y es dificil separar dicho compuesto (11) de la
20 ivabradlna a menos que se usen metodos para obtener compuestos químicos altamente puros tales como técnicas cromatográficas . Sin embargo, la técnica cromatográfica para purificación es compleja , tediosa y dificil de utilizar a escala industrial .
El documento EP 2 495 237 Al describe un procedimiento para la preparación de clorhidrato de ivabradina altamente puro tratando ivabradina bruta con un agente de derivatización en un disolvente adecuado seguido por el aislamiento de clorhidrato de
5 ivabradina altamente puro . En la descripción se explica que el término "agente de derivatización" se define como agentes que derivatizan impurezas adheridas con la ivabradina bruta . El experto en el campo entiende que derivatizar un compuesto implica la formación o el cambio de al menos un nuevo enlace
10 covalente en el compuesto . Esta interpretación es coherente con la divulgación del documento EP 2 495 237 Al , en el que las únicas categorías de agentes de derivatización que se mencionan son aquellas que comprenden algún grupo protector de nitrógeno u oxigeno .
15 Sin embargo, el documento EP 2 495 237 Al no logra explicar en general cómo se separan de la ivabradina las impurezas "derivatizadas" para mejorar la pureza de la ivabradina . En los ejemplos del documento EP 2 495 237 Al , la principal impureza es (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina
20 (compuesto de fórmula (Il» , que es uno de los reactivos usados para sintetizar ivabradina , y la derivatización convierte el grupo amina secundaria de dicho compuesto o bien en una amida (ejemplo 1) , o bien un carbamato (ejemplo 2) o bien una sulfonamida (ejemplo 3) . Tras esta conversión, la mezcla de
25 reacción se trata con ácido clorhídrico mediante lo cual se protona la ivabradina mientras la impureza derivatizada permanece en forma neutra . Esta diferencia se usa para extraer la impureza derivatizada con un disolvente orgánico . La técnica descrita en el documento EP 2 495 237 tiene el 30 inconveniente de que el compuesto 15)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il}-metil]-N-metilamina (compuesto de fórmula (II)) , que es uno de los reactivos usados para sintetizar ivabradina , se convierte en un derivado diferente formando un nuevo enlace cavalente . Por tanto, si se desease 35 recuperar el compuesto de fórmula (Il¡ , el enlace cava lente recién formado en el derivado recién formado tendría que
escindirse y esto requiere el uso de condiciones relativamente severas . Por tanto, existe la necesidad en el estado de la técnica de métodos alternativos para la preparación de ivabradina base y
5 sales de la misma usando procedimientos para fabricar ivabradina que hacen uso de ($)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-I-il)-metil]N-metilamina de fórmula (11) como producto intermedio y que permiten la purificación de ivabradina, la separación de cualquier cantidad sin reaccionar del compuesto de fórmula (11)
10 de los medios de reacción y una recuperación sencilla de dicho compuesto de fórmula (11) para su uso como reactivo en el procedimiento de sintesis de ivabradina .
Sumario de la invención
15 Un aspecto de la presente invención es proporcionar un método aplicable a escala industrial para la preparación de ivabradina base altamente pura y sales de la misma , que comprende las etapas de :
al proporcionar una mezcla de partida que comprende ivabradina 20 base y al menos (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-I-il)metil]-N-metilamina de fórmula (U)
(11 ) b) tratar la mezcla de la etapa a) con ácido (lS) -(+) -10canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende
25 i vabradina base y la sal del ácido {lS)-{+)-10canforsulfónico con (S)-N-{4 , 5-dimetoxibenzociclobut-lil)-metil)-N-metilamina de fórmula (IV)
H
I
HN o -"'503H
(IV)
c) separar l a sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base; d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la 5 etapa el
el convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (SI) adecuado. Otro aspecto de la presente invención es el uso de ácido
la (1S) -(+) -lO-canforsulfónico para la purificación de ivabradina desde una mezcla que comprende ivabradina base y (S)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (11) .
Otro aspecto de la presente invención es el uso del compuesto ¡IV) para recuperar el exceso de ¡S)-N-[4 , 515 dimetoxibenzociclobut-l-il) -metil]-N-metilamina de fórmula (II) presente en la mezcla de reacción que resulta de la condensación, opcionalmente en condiciones reductoras , de (S)-N
[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-ill-metil]-N-metilamina de fórmula
¡Ir)
(11 ) con un compuesto de fórmula (III)
en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G se selecciona del grupo que
comprende -CH-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo) , un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH(OR1) (OR) en el que RL y R son independientemente grupos
R1
5 alquilo Cl -CS , o y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 , seguido por hidrogenación del producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversión del compuesto (IV)
10 en el compuesto (11) I que luego puede reutilizarse en la fabricación de ivabradina . Otro aspecto de la presente invención es la forma polimórfica 1 del compuesto de fórmula (IV)
H
O,
I
HN
O/ '" 3
O
--
SO H
(IV)
15 Descripción de las figuras La figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos X, medido con una fuente de rayos X de cobre, de la forma polimórfica 1 del compuesto de fórmula (IV) .
20 Descripción detallada de la invención Un aspecto de la presente invención es proporcionar un método aplicable a escala industrial para la preparación de ivabradina base y sales de la misma , que comprende las etapas
25 de:
a) proporcionar una mezcla de partida que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)metil)-N-metilarnina de fórmula (11)
(11 )
b) tratar la mezcla de la etapa a) con ácido (lS)-(+)-lOcanforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (IS) -(+) -10
5 canforsulfónico con (S)-N-(4 , 5-dimetoxibenzociclobut-lil)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
(IV)
c) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base: 10 d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la etapa c)
el convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (SI) adecuado .
15 En una realización de la presente invención, tras la etapa a) y antes de la etapa b) , se determina la cantidad de (S) -N(4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula
(11) en la mezcla de la etapa a) y se selecciona la cantidad de ácido (1S) -(+) -lO-canforsulfónico usado en la etapa b) de modo 20 que la razón molar de ácido (ISl-(+)-lO-canforsulfónico con respecto a (S)-N-[4 , S-dimetoxibenzociclobut-I-il}-metil]-Nmetilamina de fórmula (11) esté comprendida entre 0, 5 Y 1, 5, preferiblemente entre 0, 5 y 0, 9 . Los extremos de los intervalos mencionados en la frase anterior están incluidos en dichos
25 intervalos . En una realización de la presente invención, la mezcla de la etapa al se disuelve o se suspende en un disolvente (S2) adecuado . Ejemplos de disolventes (S2) adecuados son
-
F~ETect;,.---~--'F~.On<EPM
cetonas tales como acetona y metil etil cetona; alcoholes tales
como metanol , etanol e isopropanol; nitrilos tales como
acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales
como acetato de etilo, tolueno y similares , y mezclas de los
S
mismos , seleccionados preferiblemente de tolueno, acetonitrilo y
mezclas de los mismos .
En otra realización de la presente invención, se disuelve
ácido OS) -(+) -lO-canforsulfónico en un disolvente (S3) adecuado
antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto de
10
fórmula (11) . Ejemplos de disolventes (S3) adecuados son cetonas
tales como acetona y metil etil cetona; alcoholes tales como
metanol , etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitrilo;
éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato
de etilo, y similares , y mezclas de los mismos , mezclas de los
15
disolventes mencionados anteriormente con tolueno , seleccionados
preferiblemente de acetonitrilo y mezclas de acetonitrilo con
tolueno .
En una realización de la presente invención , la etapa b) se
lleva a cabo a una temperatura comprendida entre O°C y 30°C, por
20
ejemplo entre 20°C y 25°C , entre lO°C y 15°C o entre O°C y 5°C .
En una realización de la presente invención, la separación
de la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de
reacción que comprenden ivabradina base se lleva a cabo mediante
un proceso seleccionado de centrifugación y filtración . La
2S
filtración puede llevarse a cabo usando , a modo de ilustración y
no de limitación, uno o más de filtración mediante membrana ,
filtración superficial, filtración profunda , filtración mediante
tamiz y coadyuvante de filtración , por ejemplo .
El aislamiento de la ivabradina base de la solución
30
resultante de la etapa cl puede llevarse a cabo concentrando a
vacio hasta sequedad o alternativamente ajustando el volumen de
disolvente , o mezclas de disolventes , para la siguiente
transformación .
La conversión de la ivabradina base en la sal deseada se
35
lleva a cabo mediante la adición del ácido correspondiente en un
disolvente o mezcla de disolventes (S 11 adecuado . Los
disolventes (SI) adecuados incluyen, pero no se limitan a , cetonas tales como acetona; alcoholes tales como metanol , etanol e isopropanol; nitrilos tales como acetonitriloi éteres tales
como tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como 5 diclorometano, dicloroetano y cloroformo; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno, y similares, o mezcla de los mismos . La mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S) -N(4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-rnetilarnina de fórmula
(II) de la etapa al puede obtenerse mediante cualquier método
10 adecuado . Ventajosamente se obtiene mediante un método que implica la preparación de ivabradina mediante la condensación de un precursor adecuado con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-lil)-metil]-N-metilamina de fórmula (11) . En una realización, la mezcla que comprende ivabradina base
15 Y al menos (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-Nmetilamina de fórmula (rI) se obtiene mediante un método que comprende las etapas de :
a) condensar , opcionalmente en condiciones reductoras . (5) N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de 20 fórmula (II)
(11 ) con un compuesto de fórmula (rrr)
A
N ............... 1
¿;.
G
(111) O en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace
25 sencillo o bien un doble enlace, G se selecciona del grupo que comprende -CH -x (siendo X un á tomo de ha lógeno, grupo hidroxilo, bencenosul(oniloxilo, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo) , un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH (OR") (OR) en el que R y R son independientemente grupos
alquilo Cl-CS , o R y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 , b) hidrogenar el producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace . 5 En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (lII) se selecciona de modo que el enlace marcado con G1
la letra A es un enlace sencillo y es un grupo -CH -x en el que X es un átomo de halógeno . En una realización preferida , la reacción de los compuestos (11) y (TII) tal como se definió en 10 la frase anterior se lleva a cabo en presencia de una base en disolventes próticos o apróticos polares . La base puede seleccionarse de trietilamina y carbonatos , bicarbonatos e hidróxidos de metales alcalinos , y preferiblemente carbonato de potasio . El disolvente prótico o aprótico polar puede 15 seleccionarse de tetrahidrofurano, tolueno, acetona , acetonitrilo, dimetilformamida , dimetilsulfóxido, N-metil-2pirrolidona, agua , isopropanol , alcoholes alifáticos lineales CI-C4 tales como metanol , etanol , etc., y mezclas de los mismos . Más preferiblemente, el disolvente es dimetilformamida o 20 dimetilsulfóxido, o una mezcla de dimetilformamida con tolueno y lo más preferiblemente el disolvente es dimetilformamida o una mezcla de dimetilformamida con tolueno . Resulta ventajoso usar dimetilformamida durante la reacción de condensación porque la velocidad de reacción es más rápida . La reacción se realiza a
25 25-95°C y preferiblemente a 55-75°C . La finalización de la reacción puede monitorizarse mediante cromatografia de líquidos de alta resolución . En una realización de la presente invención , el compuesto de fórmula (111) se selecciona de modo que el enlace marcado con Gt
30 la letra A es un enlace sencillo y se selecciona del grupo R1
que comprende un grupo -CHO y un grupo -CH (OR"¡ (OR") en el que R1
y R son independientemente grupos alquilo Cl-CS , o y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 . En una realización preferida, la reacción de aminación 35 reductora de los compuestos (II) y (III) tal como se definió en la frase anterior se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y un
catalizador
adecuado . Entre los catalizadores que pueden usarse
en
la aminación reductora, pueden mencionarse, sin implicar
ninguna
limitación, paladio, platino, niquel, rutenio, rodio, y
sus
compuestos, particularmente en forma soportada o en forma de
5
ó xido, preferiblemente paladio sobre carbono . La temperatura de
la
reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde
30
hasta 120°C, mas preferiblemente desde 40 hasta 100°C,
incluso
más preferiblemente desde 60 hasta 95°C . La presión de
hidrógeno
durante la reacción de aminación reductora es
la
preferiblemente de desde 1 hasta 220 bares , más preferiblemente
desde
1 hasta 100 bares , incluso más preferiblemente desde 10
hasta
60 bares .
Otro
aspecto de la presente invención es proporcionar un
método
aplicable a escala industrial para la purificación de
15
mezclas que comprenden ivabradina base y (5)-N-[4 , 5
dimetoxibenzociclobut-l-il)-metiIJ-N-metilamina de
fórmula (11)
(11 ) que comprende las etapas de : b) tratar dicha me zcla con ácido (15)-(+)-10
20 canforsulf6nico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (lS) -(+) -lO-canforsulfónico con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
0,
I
HN
O/
° ~--SO H
([V)
25 e) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base ;
"~;c";..
P20170031S 29/03/2017 29/03/2017
d) aislar la ivabradina base de la solución resultante de la etapa el el convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un 5 disolvente (SI) adecuado .
En una realización de la presente invención, la mezcla que comprende lvabradlna base y (S) -N-[4 , 5-dlmetoxibenzociclobut-lil)-metil}-N-metilamina de fórmula (II) se disuelve o se suspende en un disolvente (52) adecuado . Ejemplos de disolventes
10 (S2) adecuados son cetonas tales como acetona y metíl etil cetona; alcoholes tales como metanol , etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno y similares, o mezclas de los mismos .
15 En otra realización de la presente invención, se disuelve ácido (lS)-(+)-lO-canforsulfónico en un disolvente (S3) adecuado antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto de fórmula (11) . Ejemplos de disolventes (S3) adecuados son cetonas tales como acetona y metil etil cetona ; alcoholes tales como
20 metanol , etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, y similares , o mezclas de los mismos , o mezclas de los disolventes (S3) mencionados anteriormente con tolueno .
En una realización de la presente invención, la etapa b) se 25 lleva a cabo a una temperatura comprendida entre O°C y 30°C, por ejemplo entre 20°C y 25°C , entre 10°C y 15°C o entre OoC y SoC o
En una realización de la presente invención, la separación de l a sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base se lleva a cabo mediante
30 un proceso seleccionado de centrifugación y filtración . La filtración puede llevarse a cabo usando , a modo de ilustración y no de limitación, uno o más de filtración mediante membrana , filtración superficial, filtración profunda , filtración mediante tamiz y coadyuvante de filtración , por ejemplo .
35 El aislamiento de la ivabradina base de la solución resultante de la etapa el puede llevarse a cabo concentrando a
(3
vacío hasta sequedad o alternativamente ajustando el volumen de disolvente , o mezclas de disolventes , para la siguiente transformación .
La conversión de la ivabradina base en la sal deseada se
5 lleva a cabo mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente o mezcla de disolventes (SI) adecuado . Los disolventes (SI) adecuados incluyen, pero no se limitan a , cetonas tales como acetona ; alcoholes tales como metanol , etanol e isopropanol ; nitrilos tales como acetonitriloi éteres tales
10 como tetrahidrofuranoi hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; ésteres tales como acetato de etilo, tolueno , y similares, o mezclas de los mismos . La mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S) -N[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina de fórmula
15 (II) de la etapa al puede obtenerse mediante cualquier método adecuado . Ventajosamente se obtiene mediante un método que implica la preparación de ivabradina mediante la condensación de un precursor adecuado con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-lil)-metil]-N-metilamina de fórmula (11) .
20 En una realización, la mezcla que comprende ivabradina base y al menos (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-Nrnetilamina de fórmula (11) se obtiene mediante un método que comprende las etapas de :
a) condensar, opcionalmente en condiciones reductoras , (S)25 N-(4 , 5-dimetoxibenzociclobut-I-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (11) 0 .......
(11 ) con un compuesto de fórmula (111)
en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace
sencillo o bien un doble enlace, G se selecciona del grupo que
comprende -CH -x (siendo X un átomo de halógeno, grupo
hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo o
5
metanosulfoniloxilo) , un grupo -CHO, un grupo -eN y un grupo
-CH (ORI ) (OR~ ) en el que R y R son independientemente grupos
alquilo Cl-CS , o R1 y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o
un grupo alquenileno C2-C4 ,
b) hidrogenar el producto de condensación en el caso en el
la
que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace .
En una realización de la presente invención , el compuesto
de fórmula (111) se selecciona de modo que el enlace marcado con
la letra A es un enlace sencillo y G1 es un grupo -CH -X en el
que X es un átomo de halógeno . En una realización preferida , la
15
reacción de los compuestos (11) y (III) tal como se definió en
la frase anterior se lleva a cabo en presencia de una base en
disolventes próticos o apróticos polares . La base puede
seleccionarse de trietilamina y carbonatos , bicarbonatos e
hidróxidos de metales alcalinos , y preferiblemente de carbonato
20
de potasio . El disolvente prótico o aprótico polar puede
seleccionarse de tetrahidrofurano, tolueno, acetona ,
acetonitrilo, dimetilformamida , dimetilsulfóxido, N-metil-2
pirrolidona , agua , isopropanol, alcoholes alifáticos lineales
Cl-C4 tales como metanol , etanol , etc ., y mezclas de los mismos .
25
Más preferiblemente , el disolvente es dimetilformamida o
dimetilsulfóxido, o mezclas de dimetilformamida con tolueno, y
lo más preferiblemente el disolvente es dimetilformamida o
mezclas de dimetilformamida con tolueno . Resulta ventajoso usar
dimetilformamida durante la reacción de condensación porque la
30
velocidad de reacción es más rápida . La reacción se reali za a
25-95°C y preferiblemente a 55-75°C . La finalización de la
reacción puede monitorizarse mediante cromatografía de líquidos
de alta resolución .
En una realización de la presente invención , el compuesto
35
de fórmula (111) se selecciona de modo que el enlace marcado con
la letra A es un enlace sencillo y G' se selecciona del grupo
15
que comprende un grupo -CHO y un grupo -CH (OR ) (OR) en el que R~ y R son independientemente grupos alquilo el-e3, o R' y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 . En una realización preferida , la reacción de aminación 5 reductora de los compuestos (11) y (III) tal como se definió en la frase anterior se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado . Entre los catalizadores que pueden usarse en la aminación reductora , pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, y
10 sus compuestos , particularmente en forma soportada o en forma de óxido, preferiblemente paladio sobre carbono . La temperatura de la reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde 30 hasta 120°C, más preferiblemente desde 40 hasta lOO°C , incluso más preferiblemente desde 60 hasta 95°C . La presión de
15 hidrógeno durante la reacción de aminación reductora es preferiblemente de desde 1 hasta 220 bares, más preferiblemente desde 1 hasta 100 bares , incluso más preferiblemente desde 10 hasta 60 bares . Otro aspecto de la presente invención es el uso del
20 compuesto (IV) para recuperar el exceso de (5)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (11) presente en la mezcla de reacción que resulta de la condensación, opcionalmente en condiciones reductoras , de (S)-N[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula
25 (Il)
(11 )
con un compuesto de fórmula (111)
en
la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace
30
sencillo o bien un doble enlace, G se selecciona del grupo que
16
comprende -CH-X (siendo X un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilO, tosiloxilo o metanosulfoniloxilo) , un grupo -CHO, un grupo -CN y un grupo -CH (OR1) (OR) en el que R' y R son independientemente grupos 5 alquilo C1-C8 , o R y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 , seguido por hidrogenación del producto de condensación en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversión del compuesto (IV)
10 en el compuesto (11) , que luego puede reutilizarse en la fabricación de ivabradina . Otro aspecto de la presente invención es la forma polimórfica 1 del compuesto de fórmula (IV)
--
SO H
(IV)
15 caracterizada porque su diagrama de difracción de rayos x , medido con una fuente de rayos X de cobre tiene picos característicos (2 theta medidos en grados) 14, 09±0,2, 14, 24±0,2, 15,12±0,2, 17, 69±0,2 y 18, 78±0,2. En una realización, el diagrama de difracción de rayos X
20 (medido con una fuente de rayos X de cobre) de la forma polimórfica 1 del compuesto de fórmula (IV) tiene adicionalmente picos característicos (2 theta medidos en grados) a 17 , 41±0 , 2 , 19,07tO,2, 21,09tO,2, 22, 29±0,2, 24, 01±0,2 y 25,71±0,2. Análisis de PXRD : Se intercalaron las muestras de polvo
25 entre películas de poliéster de 20 micrómetros de grosor y se analizaron en un difractómetro de polvo theta/theta X' Pert PRO MPD de PANalytical de 240 milímetros de radio, en una configuración de haz convergente con un espejo de focalización y una geometría de transmisión de muestra plana , en las siguientes
30 condiciones experimentales : radiación K a de Cu (1 = 1, 5418 A) ; potencia de trabajo : 45 kV Y 40 roA; rendijas de haz incidente
que definen una altura de haz de 0, 4 milímetros ; rendijas Soller de 0, 02 radianes de haz incidente y difractado; detector Plxcel : longitud activa = 3, 347 AO ; barridos 2 theta/theta desde 2 hasta 40 2 theta medidos en grados con un tamaño de paso de 0 , 026
5 grados y un tiempo de medición de 300 segundos por paso .
Para el propósito de esta invención, para patrones de difracción de rayos X, dependiendo de la calibración, muestra o instrumentación, los picos en 2 theta medidos en grados pueden desplazarse hasta tO , 2 grados (error) . En una realización, todos
10 los picos en el patrón de di fracción de rayos X se desplazan hasta +0 , 2 grados, o hasta -0 , 2 grados . Un patrón de difracción de rayos X o picos dentro de ese error se consideran iguales o sustancialmente similares .
15 EJEMPLOS Ejemplo 1 : Preparación de clorhidrato de ivabradina altamente puro (clorhidrato de (+)-3-[3-[N-(4 , 5-dimetoxibenzociclobutan1 (S)-ilmetilj-N-metilaminojpropil]-7, 8-dimetoxi-2 , 3 , 4, 5tetrahidro-lH-3-benzazepin-2-ona)
20 Se disuelven 52 , 64 g de una mezcla que comprende el 85 , 83% de ivabradina, ellO, 59% de (5) -N-[4, 5-dimetoxibenzociclobut-lil) -metil] -N-metilamina y el 3, 58% de otras impurezas no identificadas (determinadas mediante HPLC) en 270 mI de tolueno y 50 mI de acetonitrilo. Tras la disolución, se añadieron 5, 62 g
25 de ácido (15)-(+)-10-canforsulfónico. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora (tras 10 min precipitó la sal del ácido (lS) -(+) -10-canforsulfónico con 15)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-I-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)) . Se filtró el sólido y se lavó con 20 mI de tolueno . 30 Se obtuvieron 4 , 73 g de un sólido blanco . En la figura 1, se muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo del sólido. Se concentraron a vacio hasta sequedad las aguas madre que contenían ivabradina base y se disolvió el residuo en 160 mI de 35 tolueno y 303 mI de acetonitrilo, y se precipitó mediante la adición de 8 mI de Hel al 37%. Se enfrió la mezcla a O-5°C
durante 2 horas . Se filtró el sólido (clorhidrato de ivabradina)
y se lavó con 60 mI de acetonitrilo frío . El análisis mediante
HPLC del sólido mostró que contiene sólo el 0 , 82% de la sal del
ácido (lS)-(+)-lO-canforsulfónico con IS)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina .

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1 . Método para la preparación de ivabI:"adina base y sales de la misma , que comprende las etapas de : a) proporcionar una mezcla de partida que comprende
    5 ivabradina base y al menos IS)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-1-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (II)
    (11 )
    b) tratar la mezcla de la etapa al con ácido (lS) -(+) -10
    10 canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del ácido (lS) -(+)lQ-canforsul fónico con (S) -N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobutl-il)-metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
    (IV)
    15
    c) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los
    medios
    de reacción que comprenden ivabradina base ;
    d)
    aislar la ivabradina base de la solución resultante de
    la etapa cl
    e)
    convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal
    20
    deseada mediante la adición del ácido correspondiente en
    un
    disolvente (SI) adecuado .
  3. 2 .
    Método según la reivindicación L en el que , tras la etapa
    a)
    y antes de la etapa b) , se determina la cantidad de (S)
    N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina
    de
    25
    fórmula (11) en la mezcla de la etapa a) y en el que se
    selecciona
    la cantidad de ácido (lS)-(+)-lO-canforsulfónico
    usado
    en la etapa b) de modo que la razón molar de ácido
    N" solicitud F.Efectiva F.OEPM
    29/03/2017 29/03/2017
    (lSl-(+)-10-canforsulfónico con respecto a (8)-N-[4 , 5
    dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil]-N-metilamina de fórmula
    (11) está comprendida entre 0, 5 y 1, 5 .
  4. 3 .
    Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2,
    5
    en el que la mezcla de la etapa al se disuelve o se
    suspende en un disolvente (S2) seleccionado del grupo que
    consiste en acetona , metil etil cetona , metanol, etanol ,
    isopropano1 , acetonitri10, tetrahidrofurano , acetato de
    etilo, tolueno y mezclas de los mismos .
    10
    4 . Método según la reivindicación 3, en el que el disolvente
    (S2) se selecciona de to1ueno, acetonitrilo y mezclas de
    los mismos .
  5. 5 .
    Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    en el que se disuelve ácido (lS) (+) -lO-canforsu1fónico,
    15
    antes de su adición a la mezcla de ivabradina y compuesto
    de fórmula (II) , en un disolvente (S3) seleccionado del
    grupo que consiste en acetona , metíl etil cetona, metanol ,
    etanol , isopropanol , acetonitri10, tetrahidrofurano,
    acetato de etilo, y mezclas de los mismos , o mezclas de los
    20
    disolventes mencionados anteriormente con tolueno .
  6. 6 .
    Método según la reivindicación 5, en el que el disolvente
    (83) se selecciona de acetonitri10 y mezclas de
    acetonitrilo con to1ueno .
  7. 7 .
    Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ,
    25
    en el que etapa b) se lleva a cabo a una tempera tura
    comprendida entre OOC y 30°C .
  8. 8 .
    Método según la reivindicación 7 , en el que la etapa b) se
    lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20°C y
    25°C .
    30
    9 . Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
    en el que en la etapa e) la separación se lleva a cabo
    usando uno o más de filtración mediante membrana ,
    filtraci6n superficial, filtración profunda, filtración
    mediante tamiz y coadyuvante de filtración .
    35
    10 . Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
    en el que el aislamiento de la ivabradina base de la
    21
    N" solicitud F.Efectiva F.OEPM
    29/03/201 7 29/03/2017
    solución
    resultante de la etapa c) puede llevarse a cabo
    concentrando
    a vacío hasta sequedad o alternativamente
    ajustando
    el volumen de disolvente , o mezclas de
    disolventes ,
    para la siguiente transformación .
    5
    11 . Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la,
    en
    el que la ivabradina base se convierte en su sal de
    clorhidrato,
    mediante la adición de ácido clorhídrico en un
    dísolvente
    (SI) adecuado .
  9. 12 .
    Método para la purificación de mezclas que comprenden
    10
    ivabradina base y (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzoeiclobut-1-il)
    metil]-N-metilamina de
    fórmula (11)
    (11 ) que comprende las etapas de : b) tratar dicha mezcla eon ácido (1S) -(+) -10canforsulfónico para proporcionar una mezcla que comprende ivabradina base y la sal del áeido (1S) -(+) -10canforsulfónico con (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-1-il)metil]-N-metilamina de fórmula (IV)
    O"
    I
    HN
    0""
    O
    "-'50 H
    (IV)
    20 e) separar la sal del compuesto de fórmula (IV) de los medios de reacción que comprenden ivabradina base ; d) aislar la i vabradina base de la solución resultante de la etapa el
    25 e) convertir opcionalmente la ivabradina base en la sal deseada mediante la adición del ácido correspondiente en un disolvente (S1) adecuado .
  10. 13 . Uso del compuesto (IV)
    0,
    I r-
    HN :::,...
    O/
    --
    SO3H
    (IV)
    para recuperar el exceso de (S)-N-[4 , 5dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina de fórmula 5 (11) presente en la mezcla de reacción que resul ta de la
    condensación, opcionalmente en condiciones reductoras . de (S)-N-[4 , 5-dimetoxibenzociclobut-l-il)-metil)-N-metilamina
    de fórmula (11)
    I
    HN
    (11 )
    10 con un compuesto de fórmula (II!)
    A
    (111) O en la que el enlace marcado con la letra A es o bien un enlace sencillo o bien un doble enlace, G~ se selecciona del grupo que comprende -eH -x (siendo X un átomo de
    15 halógeno, grupo hidroxilo, bencenosulfoniloxilo, toslloxilo
    o metanosulfoniloxilo) , un grupo -CHO, un grupo -eN y un grupo -CH(ORi) (OR) en el que R y R son independientemente grupos alquilo el-Ca , o R y R forman juntos un grupo alquileno C2-C4 o un grupo alquenileno C2-C4 , seguido por
    20 hidrogenaci6n del producto de condensaci6n en el caso en el que el enlace marcado con la letra A es un doble enlace en un procedimiento para preparar ivabradina a través de la conversi6n del compuesto (IV) en el compuesto (11) , que luego puede reutilizarse en la fabricaci6n de ivabradina .
  11. 14 . Forma polimórfica I del compuesto de f6rmula (IV) :
    (IV)
    caracterizada
    porque su diagrama de difracción de rayos X,
    medido
    con una fuente de rayos X de cobre tiene picos
    5
    caracteristicos (2 theta) a 7 , 20tO , 2 , l4 , 09tO , 2 , l4 , 24tO , 2 ,
    lS, l2tO , 2 ,
    l7 , 69tO , 2 y lS , 7StO , 2 .
  12. 15.
    Forma polim6rfica 1 según la reivindicaci6n 14 ,
    caracterizada
    porque su diagrama de difracción de rayos X
    (medido
    con una fuente de rayos X de cobre) tiene picos
    10
    caracteristicos (2 theta) a 17 , 4l±O , 2 , 19, 07tO , 2 ,
    21 , 09tO , 2,
    22 , 29tO , 2 , 24 , OltO , 2 y 2S, 71tO , 2 .
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Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
CN101434552B (zh) 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
FR2932800B1 (fr) 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101671265B (zh) 2008-09-12 2012-08-15 中国科学院上海药物研究所 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途
ES2402765T3 (es) * 2008-12-22 2013-05-08 Krka, D.D., Novo Mesto Procedimiento de preparación de ivabradina
FR2940287B1 (fr) 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2941695B1 (fr) 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2943668B1 (fr) 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
ME00987B (me) 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
CN102249937A (zh) 2010-05-18 2011-11-23 上海京新生物医药有限公司 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法
CN101857549B (zh) 2010-06-22 2013-04-10 浙江美诺华药物化学有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法
EP2495237A1 (en) 2011-03-04 2012-09-05 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride
CN102372642B (zh) 2011-07-04 2014-01-08 江苏宇田生物医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法
ITMI20111467A1 (it) 2011-08-01 2013-02-02 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi
CN102408346B (zh) 2011-10-31 2014-07-02 江苏阿尔法药业有限公司 一种4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的制备方法
FR2986804A1 (fr) 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2993561B1 (fr) 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2996845A1 (fr) 2012-10-12 2014-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2997696B1 (fr) 2012-11-08 2014-12-05 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2999178B1 (fr) * 2012-12-06 2014-11-28 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR3002542B1 (fr) 2013-02-28 2016-01-22 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR3005658B1 (fr) 2013-05-17 2015-04-24 Servier Lab "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable"
WO2015022702A2 (en) * 2013-08-10 2015-02-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof
CN103524360B (zh) 2013-10-17 2015-09-30 安徽安腾药业有限责任公司 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法
CN104557573B (zh) 2013-10-24 2018-02-27 上海天慈生物谷生物工程有限公司 (1s)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法
CN104262179A (zh) 2014-09-10 2015-01-07 王晓伟 一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法
HU230826B1 (hu) 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására
CN104829470B (zh) 2015-04-20 2017-08-25 江苏宇田医药有限公司 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用

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