ES2651265T3 - Péptidos sintéticos con un efecto analgésico de tipo no narcótico - Google Patents
Péptidos sintéticos con un efecto analgésico de tipo no narcótico Download PDFInfo
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Abstract
Péptidos sintéticos de la fórmula general 1 [SEQ ID NO:1] H- XDL-XDL1- XDL2 - L- Lys - L-Leu - XDL3 - L-Thr -R2 (I), donde: H es hidrógeno, XDL carece de aminoácido o L-Tyr, XDL1 es uno de los siguientes aminoácidos: L-Leu, L-Ala o D-Ala, XDL2 es uno de los siguientes aminoácidos: D-His, L-Ala o D-Ala, XDL3 es uno de los siguientes aminoácidos: L-Gln; R2 es OMe o NH2, o péptidos - retroinversiones de la fórmula (I) que tienen secuencia inversa de aminoácidos con reemplazo de la forma L de aminoácidos con forma D, y de la forma D de aminoácidos con forma L en la fórmula general 2 [SEQ ID NO:2] H- D-Thr -XDL4- D-Leu - D- Lys - XDL5- XDL6 - XDL7 -R2 (II), donde: H es hidrógeno, XDL4 es uno de los siguientes aminoácidos: D-Gln; XDL5 es uno de los siguientes aminoácidos: L-His, D-Ala o L-Ala, XDL6 es uno de los siguientes aminoácidos: D-Leu, D-Ala o L-Ala, XDL7 carece de aminoácido o D-Tyr, R2 es OMe o NH2, como preparaciones anestésicas con una acción analgésica de tipo no narcótico.
Description
XDL4 es uno de los siguientes aminoácidos: D-Gln; XDL5 es uno de los siguientes aminoácidos: L-His, D-Ala o L-Ala, XDL6 es uno de los siguientes aminoácidos: D-Leu, D-Ala o L-Ala, XDL7 carece de aminoácido o D-Tyr,
5 R2 es OMe o NH2,
como preparaciones anestésicas con una acción analgésica de tipo no narcótico.
Los péptidos sugeridos tienen acción anestésica, incluyendo tras una inyección sistémica y administración 10 intranasal.
La esencia de la invención es que se estableció mediante un experimento en cuando a que los péptidos reivindicados que tienen la estructura sencilla que simplifica su obtención por medios químicos poseen una alta actividad anestésica verificada mediante ensayos analgésicos realizados en animales.
15 Algunos péptidos de la fórmula general I, II se presentan en la tabla 1:
20
- SEQ ID NO:1
- H
- L-Leu D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Leu D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Ala D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Ala D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- D-Ala D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- D-Ala D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Leu L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Leu L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Ala L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Ala L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- D-Ala L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- D-Ala L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Leu D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Leu D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Ala D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Ala D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- D-Ala D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- D-Ala D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr L-Leu D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr L-Leu D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr L-Ala D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr L-Ala D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr D-Ala D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr D-Ala D-His L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr L-Leu L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr L-Leu L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr L-Ala L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr L-Ala L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr D-Ala L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr D-Ala L-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr L-Leu D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr L-Leu D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr L-Ala D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr L-Ala D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
- H
- L-Tyr D-Ala D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- OMe
- H
- L-Tyr D-Ala D-Ala L-Lys L-Leu L-Gln L-Thr- NH2
4
- SEQ ID NO:2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His D-Leu- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His D-Leu- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His D-Ala- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His D-Ala- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His L-Ala- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His L-Ala- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala D-Leu- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala D-Leu- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala D-Ala- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala D-Ala- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala L-Ala- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala L-Ala- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala D-Leu- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala D-Leu- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala D-Ala- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala D-Ala- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala L-Ala- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala L-Ala- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His D-Leu D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His D-Leu D-Tyr- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His D-Ala D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His D-Ala D-Tyr- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His L-Ala D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-His L-Ala D-Tyr- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala D-Leu D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala D-Leu D-Tyr- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala D-Ala D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala D-Ala D-Tyr- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala L-Ala D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys D-Ala L-Ala D-Tyr- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala D-Leu D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala D-Leu D-Tyr- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala D-Ala D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala D-Ala D-Tyr- NH2
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala L-Ala D-Tyr- OMe
- H
- D-Thr D-Gln D-Leu D-Lys L-Ala L-Ala D-Tyr- NH2
Todos los péptidos de esta familia tienen actividad analgésica.
Realizaciones de la invención.
5 La síntesis de los péptidos de la fórmula I se realizó mediante métodos de química de péptidos, método de síntesis en fase sólida con uso de L o D-aminoácidos.
Ejemplo 1. Síntesis del péptido H-Tyr-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr- NH2
10 El péptido H-Tyr-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr- NH2 se obtuvo por el método de síntesis en fase sólida automática de acuerdo con el esquema Fmoc en resina de Rink (Resina de amida de Rink, 0,6 mmol de grupos amino) por 1 g de resina) con el uso del método de activación de aminoácidos de DCC/HOBt (N, N'diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol).
15 La liberación se realizó a modo de tratamiento con solución de piperidina/DMF (piperidina/K, Kdimetilformamida) (1:4) durante 7 minutos. La protección de grupos de cadenas laterales se realizó con los siguientes grupos: tBu (terc-butil éter) para tirosina y treonina, Trt (tritilo o trifenilmetilo) para glutamina e histidina, Boc (t-butiloxicarbonilo) para lisina. Los péptidos se escindieron de la resina y se liberaron con la
20 mezcla TFA/H2O/EDT (ácido trifluoroacético/agua/1,2-etanditiol) (90:5:5). La depuración de los péptidos se
5
- Control (solución salina normal)
- 22 6 (2) 484 (17) 17 (8) -
- 16 D-Leu 1 µg
- 7 3 (1) 449 (24) 17 (2)
- 1 -ninguna
- 1 -paralizado
- 17-D-His 1 µg
- 15 56 (17) 296 (41) 18 (2) 7
- α < 0,01
- α < 0,001 n = 8
- 17-D-His 0,1 µg
- 7 48 (14) 236 (21) 7
- α < 0,001
- α < 0,001
- 18-D-Lys 1 µg
- 10 91 (30) 303 (25) 18 (2) 1
- α < 0,001
- α < 0,001
- 19-D-Leu 1 µg
- 327 (33) 21 (2) 1
- α < 0,001
- 20-D-Gln 1 µg
- 9 20 (16) 372 (23) 18 (2)
- α < 0,001
En base a los datos presentados en la tabla 5, puede observarse que las principales diferencias con respecto a la actividad analgésica del péptido de control CT16-21 se logran en caso de reemplazo del aminoácido natural L-histidina en la posición 17 con D-histidina: En este caso, casi la mitad de los animales no tienen el
5 segundo pico de reacción al dolor y, lo cual es muy importante, dicha respuesta se conserva al reducir la dosis 10 veces. La duración más corta del primer pico de reacción al dolor se observó en el mismo caso. Entre los reemplazos desfavorables, se debe observar el reemplazo de L-leucina con D-leucina en la posición 16, que provocó reacciones secundarias no deseadas - parálisis de un animal. Las principales conclusiones que pueden extraerse de los datos presentados en la tabla 5 son como se
10 indican a continuación:
6. El reemplazo de L-aminoácidos naturales en CT16-21 con D-aminoácidos correspondientes no condujo a un aumento de la actividad esencial, excepto el reemplazo de L-histidina con D-histidina en la posición 17. En este caso, la actividad ha aumentado sustancialmente, mientras que la mitad de los animales no tuvieron el segundo pico de reacción al dolor.
IV. También se estableció la posibilidad del aumento de la estabilidad de 10 péptidos obtenidos por medio de la modificación de la secuencia terminal peptídica. La actividad de los péptidos sintéticos sintetizados de acuerdo con el Ejemplo 1 se comparó tanto con el control (solución salina normal) como con CT16-21 según la
20 técnica descrita en el Ejemplo 2. Los resultados se dan en la tabla 6.
Tabla 6. Evaluación de la actividad analgésica de los péptidos modificados con éter metílico o hidrazida en el aminoácido terminal.
- N.º
- Péptidos Dosis (µg) Número de ratas Retraso del inicio de la reacción al dolor (s) Disminución de la duración de la 1ª fase % de ratas
- Sin la 1ª fase de reacción al dolor
- Sin la 2ª fase
- 1
- CT16-21H 1 10 91 ± 12 158 ± 26 25
- α < 0,01
- α < 0,001
- 0,1
- 8 72 ± 14 110 ± 12
- α < 0,05
- α < 0,01
- 0,01
- 4 20 ± 8 20 ± 4
- 2
- CT16-21H 10 11 19 ± 3 143 ± 21
- α < 0,01
- α < 0,01
- 1
- 13 17 ± 3 153 ± 12
- α < 0,01
- α < 0,01
- 0,1
- 14 7 ± 2 145 ± 12 14
- α < 0,05
- α < 0,01
- 0,01
- 10 4 ± 3 110 ± 17
- 3
- CT16 10 16 27 ± 11 167 ± 25 18 25
9
- 21OMe
- α < 0,01 α < 0,001
- 1
- 35 22 ± 5 163 ± 20 5 48
- α < 0,01
- α < 0,001
- 0,1
- 21 21 ± 8 167 ± 15 33 10
- α < 0,01
- α < 0,001
- 0,01
- 19 14 ± 4 150 ± 20
- α < 0,1
- α < 0,01
- 10
- 10
- 87 ± 23 185 ± 18 14
- α < 0,01
- α < 0,001
- 4
- CT1621NH2 1 19 91 ± 13 208 ± 28 26 42
- α < 0,02
- α < 0,001
- 0,1
- 8 60 ± 9 182 ± 23 12 33
- α < 0,01
- α < 0,001
- 0,001
- 6 25 ± 8 37 ± 12 17
De acuerdo con los datos proporcionados, las secuencias (péptidos) modificadas terminalmente con éter metílico y específicamente hidrazida, fueron las más activas. Las principales conclusiones que pueden extraerse de los datos presentados en la tabla 5 son como se indican a continuación:
5
6. Es posible aumentar la estabilidad de los péptidos sin pérdida de su actividad por medio de una modificación terminal con éter metílico o hidrazida.
V. También se investigaron los péptidos -retroinversiones de la fórmula I correspondientes a la fórmula II que
10 tienen una secuencia inversa de aminoácidos con el reemplazo de las formas L de aminoácidos con las formas D, y las formas D de aminoácidos con las formas L. Dichos péptidos se distinguen por su alta resistencia a todo tipo de peptidasas (Mariotti et al., Patente Europea EP0393786). Particularmente, se investigaron las secuencias D-Thr- D- Gln- D-Leu- D-Lys-D-His-D-Leu-NH2 (retroinversión CT16-21) y D-Thr- D-Gln- D-Leu-D- 15 Lys- L-His- D-Leu- NH2 (retroinversión CT16-21 con reemplazo de L-histidina en la
15 posición 17 con D-histidina). La actividad de los péptidos sintéticos sintetizados de acuerdo con el Ejemplo 1 se comparó tanto con el control (solución salina normal) como con CT16-21 según la técnica descrita en el Ejemplo 2. Los resultados se dan en la tabla 7.
Tabla 7. Actividad analgésica de la secuencia CT16-21 con el reemplazo de L-histidina en la posición 17 20 con D-histidina, retroinversión de esta secuencia y retroinversión de CT16-21 en el caso de un método de administración intranasal en tampón citrato fosfato. El péptido se inyectó 30 minutos antes de lainyección subcutánea de formalina al 2 %.
- N.º
- Experimento Número de ratas Dosis (µg) Comienzo de la reacción al dolor (s) Duración del 1er pico de reacción al dolor Comienzo del 2º pico (min)
- 1
- Control (tampón citrato fosfato) 6 8 ± 1 341 ± 23 15,5 ± 1,5
- 7
- 10 35 ± 10 228 ± 13 21,2 ± 1,1
- 2
- 17 D-His α < 0,05 α < 0,002 α < 0,02
- 5
- 1 44 ± 37 410 ± 54 ninguno de los dos tiene el 2º pico 20,5 3,5
- 3
- Retroinversión completa CT16-21 4 10 20 ± 9 333 ± 9 14,4 ± 1,0
- 5
- 1 12 ± 46 300 ± 46 17,4 ± 2,9
- 6
- 0,1 12 ± 20 249 ± 20 16,2 ± 2,6
- a < 0,02
- 4
- 17 L-His- tras la retroinversión completa de CT16-21 5 10 8 ± 3 314 ± 32 15,0 ± 1,6
- 6
- 1 10 ± 2 342 ± 26 12,5 ± 1,6, el primero no tiene ninguno
- 3
- 0,1 48 ± 18 a < 0,1 300 ± 10 21,0 ± 5,3
25 De acuerdo con los datos proporcionados, es posible usar péptidos -retroinversiones de la fórmula (I) para la 10
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-
imagen1
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