ES2649736T3 - Composiciones terapéuticas para usar en la profilaxis o el tratamiento de las diarreas - Google Patents

Composiciones terapéuticas para usar en la profilaxis o el tratamiento de las diarreas Download PDF

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Karl-Anders Karlsson
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Abstract

Composición terapéutica que comprende la fracción o fracciones purificadas de al menos dos compuestos que son o contienen una secuencia oligosacárida inhibidora de agentes patógenos, seleccionada entre receptores de lactosilceramida escogidos entre los receptores de agentes patógenos definidos por la fórmula [A1]m3Galß4Glc [ßA2]n4 (Ib) en la cual n4 y m3 son independientemente el número entero 0 or 1 donde la secuencia de tipo natural A1, activadora del extremo no reductor, se escoge del grupo formado por GalNAcß4, Gala4, Neu5Xα3, Neu5Xα6, GalNAcß3Galα4, Galß3GalNAcß4 Galß4GlcNAcß3, GlcNAcß3Galß4 GlcNAc, Galß3GlcNAcß3, Neu5Xα3Galß4GlcNAcß3, Neu5Xα6Galß4GlcNAcß3 y Galß3(Fucα3)GlcNAcß3, donde es independientemente Ac o Gc y A2 es una ceramida que comprende un ácido graso hidroxilado; con la condición de que las secuencias oligosacáridas contengan al menos A1 o A2 o ambas.

Description

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cada compuesto. Las bandas 5-8 fueron de diluciones en serie de NeuGc-neolactotetraosilceramida (NeuGcα3 Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ11Cer). Banda 5, 2 μg de cada compuesto; banda 6, 1 μg de cada compuesto; banda 7, 0,5 μg de cada compuesto; banda 8, 0,2 μg de cada compuesto. Los glicoesfingolípidos se separaron en placas de gel de sílice con soporte de aluminio, usando cloroformo/metanol/agua (60: 35: 8, en volumen) como sistema disolvente, y el ensayo de unión se llevó a cabo del modo descrito en “Procedimientos experimentales”. El tiempo de autorradiografía fue de 12 h. (C) Curvas de unión obtenidas después de cuantificar la unión por densitometría. Los autorradiogramas en (A) y (B) se analizaron empleando el programa NIH Image. Círculos abiertos: unión a globotriaosilceramida (figura 6A); círculos rellenos: unión a globotriaosilceramida después de incubar los oligosacáridos (figura 6B). Cuadrados abiertos: unión a NeuGc-neolactohexaosilceramida (figura 6A); cuadrados rellenos: unión a NeuGc-neolactohexaosilceramida después de incubar los oligosacáridos (Fig. 6B). Triángulos abiertos: unión a NeuGc-neolactotetraosilceramida (Fig. 6A); triángulos rellenos: unión a NeuGcneolactotetraosilceramida después de incubar los oligosacáridos (Fig. 6B).
FIG. 6. La E. coli enterohemorrágica no se une a los glicoesfingolípidos de las globoseries ni a los glicoesfingolípidos que llevan ácido siálico. Unión de la cepa de E. coli enterohemorrágica W135A de tipo natural a mezclas de glicoesfingolípidos. Los glicoesfingolípidos se separaron en placas de gel de sílice con soporte de aluminio, usando cloroformo/metanol/agua (60: 35: 8, en volumen) como sistema disolvente, y el ensayo de unión se llevó a cabo del modo descrito en “Procedimientos experimentales”. Los bandas fueron de: banda 1, glicoesfingolípidos no ácidos de eritrocitos del grupo sanguíneo O, 40 μg; banda 2, glicoesfingolípidos no ácidos de intestino bovino, 40 μg; banda 3, glicoesfingolípidos ácidos de intestino bovino, 40 μg; banda 4, glicoesfingolípidos no ácidos de intestino ovino, 40 μg; banda 5, glicoesfingolípidos ácidos del intestino ovino (fase superior de Folch), 40 μg; banda 6, glicoesfingolípidos ácidos del intestino ovino (fase inferior de Folch 9, 40 μg; banda 7, glucoesfingolípidos no ácidos del intestino del gato, 40 μg; banda 8, glicoesfingolípidos ácidos del intestino del caballo 40 μg; banda 9, glicoesfingolípidos ácidos de granulocitos eosinófilos humanos, 40 μg. El tiempo de autorradiografía fue de 12 h.
FIG. 7. Pérdida selectiva de unión a isoglobotriaosilceramida tras el subcultivo. Unión de la E. coli CCUG 38092 enteroinvasiva a glicoesfingolípidos puros en cromatograma de capa fina. (A) Autorradiograma obtenido mediante la unión de la cepa de E. coli CCUG 38092 marcada con S35. (B) Autorradiograma obtenido mediante la unión de la cepa de E. coli CCUG 38092 marcada con S35 después del subcultivo. Los glicoesfingolípidos se separaron en placas de gel de sílice con soporte de aluminio, usando cloroformo/metanol/agua (60: 35: 8, en volumen) como sistema disolvente, y el ensayo de unión se llevó a cabo del modo descrito en “Procedimientos experimentales”. Los bandas fueron de: banda 1, galactosilceramida (Galβ1Cer), 4 μg; banda 2, lactosilceramida con ceramida no hidroxilada (Galβ4Glcβ1Cer), 4 μg; banda 3, NeuGc-GM3 (NeuGcα3Galβ4Glcβ1Cer), 4 μg; banda 4, isoglobotriaosilceramida (Galα3Galβ4Glcβ1Cer), 4 μg; banda 5, gangliotetraosilceramida (Galβ3 GalNAcβ4Galβ4Glcβ1Cer), 4 μg; banda 6, globósido (GalNAcβ3Galα4Galβ4Glcβ1Cer), 4 μg. El tiempo de autorradiografía fue de 12 h.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La unión de virus y bacterias patógenas a los tejidos humanos depende de los receptores de carbohidratos. Se han estado ensayando varios carbohidratos en ensayos clínicos o preclínicos por su posible efecto en la inhibición de las infecciones causadas por bacterias o virus patógenos. Por ejemplo, se ha propuesto un oligosacárido sialilado para la inhibición del agente patógeno gástrico humano H. pylori y se ha sugerido que otro oligosacárido es eficaz contra las bacterias causantes de la otitis media, pero no se han obtenido resultados del primer ensayo tras varios años de estudio y también se anunció que el otro ensayo no había tenido éxito. También fracasaron dos ensayos en fase 3 sobre conjugados de oligosacáridos inhibidores de toxinas bacterianas. Estos fallos están relacionados en parte con una pobre comprensión de los exactos mecanismos patógenos que hay detrás de las enfermedades. La presente invención incluye amplios estudios sobre los receptores y mecanismos moleculares de la patogénesis, que permiten el tratamiento y diagnóstico de varios agentes patógenos. La presente invención se refiere sobre todo al tratamiento de enfermedades tales como diversos tipos de diarreas causadas por la unión de E. coli.
En una forma de ejecución específica, la invención también se puede emplear para el tratamiento de infecciones del ganado o de animales de compañía. Las especificidades de unión de las bacterias que infectan animales difieren de las de los agentes patógenos humanos. No obstante, los mecanismos generales que usan varias especificidades al mismo tiempo y el empleo de conjugados polivalentes, especialmente conjugados polivalentes solubles conforme a la invención, también se prefieren para su uso con animales. Las especificidades de unión también son en parte de reacciones cruzadas y algunas de las combinaciones de receptores descritas por la presente invención también son útiles para terapias animales y contra algunas cepas bacterianas diseminadas por animales tales como las vacas. La presente invención muestra secuencias receptoras que también han sido descritas en animales que conviven con el hombre y que posiblemente juegan un papel en la transferencia de la infección, p.ej. del ganado a las personas.
La presente invención describe composiciones de carbohidratos y sustancias que inhiben agentes patógenos y se pueden usar terapéuticamente contra ellos. La unión de agentes patógenos tales como bacterias patógenas, toxinas, virus, hongos o parásitos a tejidos humanos o animales depende principalmente de los carbohidratos del receptor.
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(La expresión “células patógenas” significa en este caso agentes patógenos que comprenden células eucariotas o procariotas tales como bacterias patógenas, hongos y parásitos). La presente invención se refiere concretamente al tratamiento de la infección causada por un agente patógeno o una célula patógena que tiene varias especificidades de unión. La presente invención describe composiciones de hidratos de carbono y sustancias que inhiben agentes patógenos. Las presentes composiciones y sustancias de carbohidratos se pueden emplear para inhibir la unión del agente patógeno mediada por receptores de carbohidratos y prevenir o inhibir la interacción. La presente invención se refiere en concreto a la inhibición de una célula patógena que se une a células humanas/animales o superficies de tejidos, utilizando varias especificidades de unión simultáneas.
El carbohidrato receptor se encuentra a menudo en la superficie de las células de un ser humano o animal infectado por un agente patógeno. Alternativamente, el carbohidrato receptor se halla en la superficie del agente patógeno y es reconocido por el huésped animal o humano. El carbohidrato receptor puede ser reconocido por las proteínas de unión a carbohidratos, como las lectinas, o por los enzimas que se unen a carbohidratos, por ejemplo glicosidasas, glicosiltransferasas, o por enzimas transglicosilantes o anticuerpos. Alternativamente dos secuencias oligosacáridas pueden reconocerse entre sí mediante interacciones carbohidrato-carbohidrato.
Prevención general de agentes patógenos mediante un grupo de receptores generales definidos, sobre todo usando combinaciones de secuencias oligosacáridas inhibidoras de agentes patógenos
La presente invención resuelve los problemas de ineficacia del empleo terapéutico de oligosacáridos. La presente invención revela un uso simultáneo de varias especificidades de unión mostradas por agentes patógenos comunes.
La presente invención se refiere preferiblemente al empleo de al menos dos secuencias oligosacáridas diferentes inhibidoras de agentes patógenos, con mayor preferencia de al menos tres secuencias oligosacáridas diferentes de unión a agentes patógenos, para el tratamiento de enfermedades debidas a la presencia de un agente patógeno. En una forma de ejecución preferida se usan cuatro o más secuencias oligosacáridas diferentes. La presente invención se refiere específicamente al tratamiento de la infección por un patógeno o una célula patógena que posee varias especificidades de unión a carbohidratos. Las especificidades de unión a carbohidratos según la presente invención pueden ser inhibidas por carbohidratos monovalentes o polivalentes. Preferentemente, el agente patógeno causante de la infección tiene al menos tres especificidades diferentes de unión a carbohidratos susceptibles de ser inhibidas y con mayor preferencia al menos cuatro especificidades de unión a carbohidratos susceptibles de ser inhibidas de acuerdo con la presente invención. La presente invención se refiere especialmente al tratamiento de infecciones relevantes cuando los oligosacáridos receptores se encuentran en el tejido diana de la patogénesis. El uso preferido de dos o más secuencias oligosacáridas se basa en la relevancia de las composiciones empleadas, en la viabilidad inhibidora de las composiciones y en sus efectos sinérgicos especiales contra uno o varios agentes patógenos.
La presente invención se refiere en especial al tratamiento de diarreas causadas por E. coli. La presente invención muestra combinaciones útiles de secuencias oligosacáridas activas del receptor para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias E. coli diarreicas, particularmente por las siguientes especies de Escherichia coli: EPEC (Escherichia coli enteropatógena), ETEC (Escherichia coli enterotoxígena), EHEC (Escherichia coli enterohemorrágica), EAEC (Escherichia coli enteroagregativa) y EIEC (Escherichia coli enteroinvasiva). La presente invención expone una amplia variedad de cepas bacterianas de E. coli y señala un grupo de ocho actividades receptoras que son comunes a todas las bacterias E. coli causantes de diarrea. El estado técnico anterior se refiere a un número limitado de secuencias receptoras y a un número limitado de cepas de agentes patógenos concretos tales como EPEC o ETEC y contiene datos contradictorios sobre las especificidades. Las diferencias entre las cepas de E. coli no permiten hacer ninguna generalización respecto a las especificidades de unión de los diferentes tipos o cepas de bacterias. La relevancia de las especificidades de unión a grupos más grandes de cepas o a los principales tipos de E. coli solo puede evaluarse estudiando numerosas cepas, tal como se demuestra en la presente invención.
El conocimiento preciso de las especificidades de unión comunes a los principales agentes patógenos y a los tipos de patógenos causantes de diarreas permite un diseño racional de terapias efectivas.
La presente invención ofrece un nuevo tratamiento general para la diarrea. Según la presente invención, la diarrea tratada es la causada por E. coli, es decir, la infección producida por las principales bacterias diarreicas (o causantes de diarrea) de Escherichia coli, especialmente los subgrupos que incluyen EPEC (Escherichia coli enteropatógena), ETEC (Escherichia coli enterotoxígena), EHEC (Escherichia coli enterohemorrágica), EAEC (Escherichia coli enteroagregativa) y EIEC (Escherichia coli enteroinvasiva). Los cinco subgrupos engloban la mayor parte de las diarreas clínicamente relevantes causadas por E. coli diarreica. El estado técnico anterior no describe terapias basadas en carbohidratos para los cinco tipos principales de diarreas causadas por E. coli. El tratamiento general para ellos es especialmente útil por los problemas de resistencia que surgen al usar antibióticos tradicionales. No es probable que las terapias de antiadhesión a base de carbohidratos tengan los mismos problemas, porque las cantidades de los posibles receptores existentes en el sistema gastrointestinal son limitadas. La terapia general de diarrea de amplio espectro según la presente invención también es útil cuando el agente patógeno causante de la diarrea del paciente no está diagnosticado.
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De acuerdo con la presente invención hay varias secuencias de oligosacáridos receptores que son comunes en las bacterias E. coli causantes de diarrea. Estos receptores son útiles para el diagnóstico o el tratamiento de diarreas debidas a E. coli diarreicas. La presente invención describe por primera vez terapias generales eficaces contra todos los tipos principales de bacterias E. coli causantes de diarrea. La presente invención se refiere especialmente al uso de al menos dos o varias de las secuencias oligosacáridas del receptor contra E. coli diarreica. Además, la presente invención se refiere al uso de combinaciones específicas de secuencias oligosacáridas activas de los receptores para el diagnóstico de la E. coli diarreica o para la prevención o el tratamiento de infecciones causadas por E. coli diarreica.
La presente invención también se refiere al tratamiento de infecciones intestinales cuando un paciente está infectado por una bacteria resistente a los antibióticos tradicionales. La presente invención se refiere asimismo al uso de las secuencias de oligosacáridos receptores según la presente invención junto con antibióticos tradicionales, a fin de mejorar los efectos terapéuticos de los mismos.
Esta propuesta se puede aplicar junto con el análisis de las ocho especificidades de unión al receptor de las cepas patógenas específicas o de subgrupos concretos preferidos de las mismas, conforme a lo descrito en la presente invención.
La presente invención también se refiere a terapias generales contra los tipos de E. coli causantes de diarrea. Las patentes o estudios anteriores solo se refieren a tipos únicos de bacterias E. coli causantes de diarrea. Al estudiar muchas cepas de los diferentes tipos de agentes patógenos se vio por primera vez que las ocho especificidades de unión eran comunes a todos los tipos principales de E. coli causantes de diarrea, es decir EPEC (Escherichia coli enteropatógena), ETEC (Escherichia coli enterotoxígena), EHEC (Escherichia coli enterohemorrágica), EAEC (Escherichia coli enteroagregativa) y EIEC (Escherichia coli enteroinvasiva). La presente invención se refiere al uso de un solo componente de las ocho especificidades de unión al receptor contra al menos tres de los tipos de bacteria
E. coli, con mayor preferencia contra al menos cuatro de los tipos de E. coli y sobre todo contra todos los cinco tipos de E. coli. De forma similar, la presente invención se refiere al uso de combinaciones de las ocho especificidades de unión al receptor contra al menos tres y con mayor preferencia contra todos los tipos principales de E. coli causantes de diarrea.
La presente invención también se refiere a las combinaciones específicas de las especificidades de unión que son particularmente útiles para prevenir una infección. Las combinaciones están basadas en
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el conocimiento de las propiedades de las secuencias oligosacáridas como inhibidores bacterianos
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el conocimiento de la presencia de estructuras receptoras relevantes en el epitelio intestinal
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el conocimiento de los diferentes niveles de receptores en la cascada de infección
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el conocimiento de los receptores que son específicamente útiles contra los agentes patógenos, para evitar las interacciones con la flora normal
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el diseño de inhibidores especiales de bajo coste para las especificidades de unión
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el diseño de combinaciones específicas de receptores para las infecciones locales, cuando las cepas específicas tienen una actividad de unión a un subgrupo de dichas especificidades de unión
La presente invención también se refiere a la terapia de tipos o especies de E. coli causantes de diarreas, que son importantes pero están menos estudiados. La invención se refiere concretamente al tratamiento de las infecciones causadas por EAEC (Escherichia coli enteroagregativa). La invención también se refiere al tratamiento de diarreas causadas por EIEC (Escherichia coli enteroinvasiva). Estas infecciones causan diarreas, sobre todo en los niños de países en vías de desarrollo, y las nuevas terapias son de gran importancia para tratarlas. Se resalta la necesidad de sustancias terapéuticas bloqueantes de la EAEC y la EIEC, porque falta conocimiento sobre las especificidades de las bacterias.
En una forma de ejecución específica, la presente invención se refiere al tratamiento de la diarrea provocada por agentes patógenos que no secretan toxinas, preferiblemente por E. coli no secretora de toxinas. Los oligosacáridos bloqueantes de toxinas no deberían tener ningún efecto sobre tales agentes patógenos. Preferiblemente, la E. coli no secretora de toxinas no libera toxinas como la verotoxina, que reconozcan carbohidratos basados en Gala4Gal.
En otra forma de ejecución, la E. coli no secretora de toxinas no expresa toxinas termolábiles. La E. coli no secretora de toxinas es preferiblemente EPEC, EAEC o EIEC, con mayor preferencia EAEC o EIEC.
La presente invención averigua sorprendentemente que los carbohidratos Gala4Gal se pueden emplear para inhibir
E. coli no secretoras de toxinas. La presente invención se refiere al empleo de los receptores globósidos, solos, para inhibir la unión de cualquier tipo de E. coli a los tejidos y sobre todo para el tratamiento de E. coli no secretoras de toxinas. Según una forma de ejecución preferida, la presente invención se refiere a la inhibición de la fijación de un agente patógeno secretor de toxinas, preferiblemente de E. coli patógena, por un oligosacárido de acuerdo con la presente invención que inhibe específicamente la unión del agente patógeno en ausencia de la toxina que se une al oligosacárido, y, según otra forma de ejecución, la presente invención se refiere al tratamiento de la infección y a la eliminación del agente patógeno en presencia de la toxina que se une al oligosacárido inhibidor.
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El grupo de ocho especificidades de unión descritas incluye nuevos receptores para los tipos y especies de E. coli menos estudiados. La presente invención se refiere al uso de estos receptores solos y como parte de composiciones contra los tipos específicos de E. coli. En una forma de ejecución preferida, se usan al menos dos o al menos tres tipos de receptores oligosacáridos contra la EAEC y/o la EIEC. La presente invención también se refiere al empleo de combinaciones específicas de las especies de oligosacáridos receptores conforme a la presente invención contra la EAEC y/o la EIEC.
La presente invención también se refiere a nuevos oligosacáridos terapéuticos y a combinaciones de oligosacáridos contra la ETEC.
La presente invención también se refiere a nuevos oligosacáridos terapéuticos y a combinaciones de oligosacáridos contra la EPEC.
La presente invención también se refiere a nuevos oligosacáridos terapéuticos y a combinaciones de oligosacáridos contra la EHEC.
Las enfermedades diarreicas preferidas para el tratamiento según la presente invención incluyen, por ejemplo, las diarreas acuosas, las diarreas sanguinolentas y las diarreas graves. Las indicaciones concretas incluyen además la diarrea del viajero, las diarreas infantiles, particularmente en los países en vías de desarrollo, y las enfermedades relacionadas con las diarreas graves, incluyendo la diarrea hemorrágica y el síndrome hemolítico-urémico (SUH), en particular cuando están causadas por la EHEC. La presente invención también se refiere al tratamiento de diarreas persistentes, especialmente las causadas por la EAEC. Las diarreas persistentes son concretamente las que duran 14 días o más. La presente invención también se refiere a las diarreas de la shigelosis, sobre todo cuando están causadas por la EIEC. Las diarreas de tipo shigelosis se parecen mucho a las enfermedades causadas por Shigella spp. (y los agentes patógenos que las causan se parecen mucho a Shigella spp.), incluyendo las diarreas acuosas y sanguinolentas. Puede ser difícil o imposible diferenciar las infecciones por shigelosis y EIEC. La diarrea del viajero es una infección corriente, especialmente para las personas que viajan a países en vías de desarrollo y es causada por varios tipos de E. coli, especialmente por las ETEC.
En los países en vías de desarrollo cientos de millones de niños se infectan por E. coli causantes de diarrea. Las diarreas infantiles de los países en vías de desarrollo están causadas específicamente por múltiples tipos de E. coli, incluyendo EPEC (Escherichia coli enteropatógena), ETEC (Escherichia coli enterotoxígena), EHEC (Escherichia coli enterohemorrágica), EAEC (Escherichia coli enteroagregativa) y EIEC (Escherichia coli enteroinvasiva). Hoy en día no existe ningún tratamiento general específico para las diarreas. El incremento de la resistencia a los antibióticos tradicionales es un problema creciente. La presente invención se refiere en particular a los tratamientos y al análisis de las diarreas infantiles en los países en vías de desarrollo. Para el tratamiento de diarreas infantiles en países en vías de desarrollo, las composiciones y sustancias terapéuticas se pueden incluir en las soluciones hidratantes (que contienen, por ejemplo, sal y sacarosa) usadas en los tratamientos de las diarreas. Las composiciones terapéuticas también pueden usarse junto con tabletas de carbón o mezcladas en ellas. Las composiciones y sustancias según la presente invención se pueden emplear en combinación con terapias tradicionales para las infecciones, en particular con los tratamientos de infecciones gastrointestinales tales como las diarreas causadas por E. coli.
La presente invención también se refiere a infecciones generalmente más leves, en las cuales no están involucradas las bacterias EHEC. Es preferible no tratar con antibióticos tradicionales estas infecciones generalmente más leves. Las infecciones más leves pueden ser producidas por cepas de ETEC, EAEC y EIEC. La terapia de las diarreas por EHEC anteriormente propuesta, pero clínicamente infructuosa, mediante globotriosa-sílice para bloquear la toxina, no inhibía la unión de las bacterias a los receptores de glicolípidos naturales. La presente invención demostró que la unión a los globósidos es extremadamente rara o inexistente entre los EHEC, lo cual constituye una excepción a la especificidad de unión general de la E. coli causante de la diarrea.
Grupos generales de receptores oligosacáridos preferidos, útiles para el tratamiento de infecciones debidas a E. coli y otras bacterias causantes de diarrea
La presente invención revela motivos estructurales comunes de los subtipos de receptores de E. coli causante de diarrea. Un grupo receptor está basado en la estructura común Galβ3/4Glc (NAc)0-1; este epítopo de la cadena principal incluye lactosa (Galβ4Glc) y lactosaminas similares Galβ3GlcNAc (lactosamina tipo 1, receptores Lacto), Galβ4GlcNAc (lactosamina tipo 2, receptores Neolacto). Los epítopos de la cadena principal no son de por sí muy efectivos o como disacáridos son prácticamente inactivos. La presente invención revela la presencia de diversas combinaciones de estructuras activadas, basadas en las estructuras de la cadena principal. No obstante la presente invención se refiere preferiblemente a los tipos naturales de los epítopos activados del receptor existentes en los tejidos humanos. Estas estructuras son especialmente preferidas, ya que los productos terapéuticos producidos a partir de ellas no son tóxicos y existen enzimas naturales para la producción de los receptores.
El epítopo de lactosa y las estructuras de N-acetilactosamina forman un esqueleto común que reconocen de modo similar numerosas lectinas y muchos enzimas en glicobiología. Los epítopos disacáridos comparten conformaciones comunes en las interacciones con las proteínas que reconocen estructuras galactosiladas. Por ejemplo, la fucosil
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transferasa III humana puede reconocer las tres secuencias como aceptores. La presente invención advierte que las secuencias de disacáridos pueden ser activadas por varias modificaciones naturales de los glicanos. Las partes activadoras pueden estar unidas al resto de galactosa o a la estructura de glucopiranosa, que puede ser portadora de la modificación de N-acetilo. Las modificaciones dirigen los inhibidores de carbohidrato a varios receptores en la bacteria. Los presentes inventores averiguaron que ciertas combinaciones de los carbohidratos bloqueadoras del receptor activo son necesarias para el bloqueo efectivo de los agentes patógenos.
La estructura de la cadena principal del receptor es activada por varias derivatizaciones, tales como el alargamiento del extremo reductor por enlace β3 a galactosa o a lactosa o a otra lactosamina, especialmente con lactosamina de tipo 1 y tipo 2, que proporciona estructuras naturales tales como Galβ34GlcNAcβ3Galβ4Glc (Lacto-N-neotetraosa), Galβ3GlcNAcβ3Galβ4Glc (Lacto-N-tetraosa), Galβ34GlcNAcβ3Gal y Galβ3GlcNAcβ3Gal. Además, la estructura de la cadena principal del receptor también se puede activar mediante una estructura ceramídica que contiene un ácido graso hidroxilado específico (tal como está descrito para H. pylori en Angstrom y otros, 1998); esto se demostró mediante las lactosilceramidas especiales aquí descritas para la fijación de lactosilceramida.
Además, la lactosamina, en particular la Galβ4GlcNAc, o las estructuras de lactosa se pueden activar agregando monosacáridos naturales específicos al extremo no reductor. Una estructura terminal no reductora especialmente activadora incluye ácidos siálicos, preferiblemente NeuNAc o NeuGc unidos mediante enlaces α3 o α6; en una forma de ejecución preferida mediante enlaces α6. Las estructuras más preferidas de la unión a ácidos siálicos incluyen sialil-lactosas-NeuNAcα6Galβ34Glc, NeuNAcα3Galβ4Glc, NeuGcα6Galβ4Glc, NeuGcα3Galβ4Glc y las respectivas sialil-lactosaminas NeuNAcα6Galβ34GlcNAc, NeuNAcα3Galβ4GlcNAc, NeuGcα6Galβ4GlcNAc, NeuGcα3Galβ4Glc NAc, e incluso sus formas alargadas a base de LNT y LNnT. Incluso los epítopos de ácido siálico truncados tienen una actividad de unión hacia E. coli. La estructura de ácido N-glicolilneuramínico resultó en particular fuertemente activadora.
Las otras estructuras activadoras en el lado del extremo no reductor son GalNAcβ4 o Galβ3GalNAcβ4, que dan estructuras receptoras de tipo natural descritas aquí como grupo específico de receptores gangliósidos. Además, la estructura activadora en el lado del extremo no reductor también incluye Gala4 y GalNAcβ3Galα4, que proporcionan receptores de tipo natural llamados receptores globósidos. Los ganglio-y globo-receptores tienen actividad incluso como disacáridos terminales. Una forma preferida del globo-receptor se clasifica por consiguiente como receptores de hexosa unidos mediante enlace α, incluyendo la estructura mínima Gala4Gal.
Los presentes inventores advierten que los receptores de lactosamina, en particular los Neolacto-receptores, pueden representar estructuras de GlcNAcβ3 terminales.
La presente invención se refiere asimismo a la activación de lactosamina de tipo 1 mediante la estructura de Fucα4 unida a GlcNAc, formando la denominada estructura Lewis a Galβ3(Fucα4)GlcNAc. Los receptores de fucosilo, con estructuras de activación reductoras tales como lactosilceramida, son especialmente preferidos.
La activación por la estructura Gala4 terminal resultó ser tan efectiva que la estructura Gala4Gal es activa incluso sin el extremo reductor Glc/GlcNAc. Por consiguiente el epítopo activador mínimo es Gala4Gal, con mayor preferencia Galα4Galβ. Esta estructura comparte la estructura Gal común y también es activa en forma de epítopos trisacáridos tales como Galα4Galβ4Glc y Galα4Galβ4GlcNAc. La presente invención se refiere además a los epítopos parciales Neu5Gcα3Gal, Neu5Acα6Gal, Neu5Gca6Gal y Neu5Acα3Gal y, en una forma de ejecución aparte, a GalNAcβ4Gal.
Además de los receptores de lactosamina, la presente invención describe específicamente los receptores Gala4Gal y los receptores Manα3/6Man. Los dos tipos de receptor de hexosa unida mediante enlace alfa son especialmente preferidos porque son receptores naturales de bajo coste.
Las fórmulas combinadas de la presente invención para el tratamiento de la diarrea son:
Se revela una composición terapéutica que lleva una fracción o fracciones purificadas de al menos dos compuestos que son o contienen una secuencia oligosacárida inhibidora de agentes patógenos seleccionada entre los receptores de agentes patógenos definidos por la fórmula
[Sacch1]m1Galβx(Fucα4)m2Glc[NAc]m3[β3Gal{β4Glc(NAc)n1}n2]n3[βR2]n4 (I)
en la cual x es la posición de enlace 3 o 4, Sacch1 es GlcNAcβ3, Gala3, GalNAcβ4, Gala4 o Neu5Xα3/6, donde X es independientemente Ac o Gc; n1, n2, n3, n4, m1, m2 y m3 son independientemente el número entero 0 o 1; con la condición de que m2 puede ser 1 solo cuando x es 3, m1 es 0 y m3 es 1; m3 puede ser 0 solo cuando Sacch1 es Neu5Xα3, Neu5Xα6, Gala3, GalNAcβ4 o Gala4; cuando n4 es 1 m3 es 0 y n3 es 0, y cuando n4 es 0 m1 es 1 o m2 es 1 o n3 es 1; R2 es una ceramida o un análogo de una ceramida que contienen un ácido graso hidroxilado y Sacch1 es Gala o GalNAcβ con la condición de que, si se utilizan al menos dos receptores, éstos tengan al menos una variable
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diferente escogida del grupo formado por Sacch1, x, m2 y n4, con la condición de que no pueden seleccionarse dos receptores de ácido siálico o dos receptores neolacto; con la condición de que, si solo se usa un receptor según la fórmula (I), éste va junto con al menos un receptor de alfa-hexosa definido por la fórmula
Hexαp[(Hexαr)]nHex (II)
en la cual Hex es Gal o Man, n es independientemente 0 o 1, p y r son posiciones de enlace 3 o 6 entre restos de Man, con la condición de que si Hex es Man, p es 3 y r es 6, y si p es 6 r es 3; y si Hex es Gal, p es 4 y n es 0, con la condición de que cuando Hex es Gal no se usa con el receptor Gala4Gal según la fórmula I.
Se describe una composición terapéutica que lleva una o más fracciones purificadas de al menos dos compuestos que son o contienen una secuencia oligosacárida inhibidora de agentes patógenos escogida entre los receptores de agentes patógenos según la fórmula I, con la condición de que cuando la secuencia activadora terminal no reductora es Gala4, GalNAcβ4, Neu5Xα3 o Neu5Xα6 las composiciones pueden comprender las secuencias oligosacáridas más cortas Gala4Gal, GalNAcβ4Gal, Neu5Xα3Gal o Neu5Xα6Gal, respectivamente, sin el extremo terminal reductor Glc o GlcNAc. Se revela que cuando la secuencia activadora terminal es Gala4, la composición puede comprender el epítopo parcial Gala4Gal. La composición opcionalmente contiene además un receptor de manosa que incluye la secuencia de oligosacáridos Manα3[(Manα6)]nMan, donde n es 0 o 1.
Estructuras activadas a base de lactosa
En una forma de ejecución específica, la presente invención se refiere a composiciones y al empleo de secuencias oligosacáridas de tipo natural que llevan lactosa. Este grupo incluye secuencias oligosacáridas de tipo lácteo como LNT, LNnT y sialil-lactosas, las secuencias base glicolípidas de tipo natural Galα4Galβ4Glc, GalNAcβ4Galβ4Glc y el receptor de lactosilceramida con el ácido graso hidroxilado. Los grupos lactosamina Galβ4GlcNAc y Galβ3GlcNAc se pueden considerar grupos activadores del resto de lactosa de LNT y LNnT y de las estructuras más alargadas de estas últimas. No se observó que el resto de lactosa tuviera una actividad bloqueante de la adhesión contra la E.coli causante de diarrea. Sin embargo el resto de lactosa se puede activar para obtener sustancias preferidas de elevada actividad, agregando al lado no reductor las unidades monosacáridas altamente activadoras GalNAcβ4, Gala4 o Neu5Xα3, Neu5Xα6 o las unidades alargadas disacáridas GalNAcβ3Galα4, Galβ3GalNAcβ4 o Galβ4GlcNAcβ3 o Galβ3GlcNAcβ3 o trisacáridas Neu5Xα3Galβ4GlcNAcβ3, Neu5Xα6Galβ4GlcNAcβ3 o GlcNAcβ3. En otras formas de ejecución el grupo activador terminal no reductor es la estructura Lewis a Galβ3(Fucα3)GlcNAcβ3 o Galα4Galβ34Glc NAcβ3 o GalNAcβ4Galβ4GlcNAcβ3. La estructura activadora terminal no reductora se elige preferiblemente entre las secuencias de frecuente aparición Gala4, Neu5Xα3, Neu5Xα6 o entre las unidades disacáridas más alargadas Galβ4GlcNAcβ3 o Galβ3GlcNAcβ3. Como estructura activadora en el extremo reductor se puede usar una estructura ceramídica que comprenda un ácido graso hidroxilado de acuerdo con la presente invención.
La presente invención se refiere a una composición terapéutica que contiene una más o fracciones purificadas de al menos dos compuestos que son o contienen una secuencia oligosacárida inhibidora de agentes patógenos, elegida entre los receptores de agentes patógenos definidos por la fórmula simplificada (Ib)
[A1]m3Galβ4Glc[βA2]n4 (Ib)
en la cual n4 y m3 son independientemente el número entero 0 o 1; donde la secuencia activadora A1 de tipo natural del extremo no reductor se escoge del grupo GalNAcβ4, Gala4, Neu5Xα3, Neu5Xα6, GalNAcβ3Galα4, Galβ3GalNAcβ4 Galβ4GlcNAcβ3, GlcNAcβ3Galβ4GlcNAc, Galβ3Glc NAcβ3, Neu5Xα3Galβ4GlcNAcβ3, Neu5Xα6Galβ4GlcNAcβ3 y Galβ3(Fucα3)GlcNAcβ3, con mayor preferencia del grupo Gala4, Neu5Xα3, Neu5Xα6, Galβ4GlcNAcβ3 y Galβ3GlcNAcβ3, en las que X es independientemente Ac o Gc, y A2 es una ceramida que incluye un ácido graso hidroxilado de acuerdo con la presente invención; con la condición de que las secuencias oligosacáridas comprendan al menos A1 o A2 o ambas.
Cuando solo se emplean secuencias oligosacáridas que contienen únicamente dos A1, ambas secuencias de A1 no están preferiblemente sialiladas.
Además la composición contiene opcionalmente una secuencia oligosacárida receptora de manosa que comprende la secuencia de oligosacáridos Manα3[(Manα6)]nMan, en la cual n es 0 o 1.
Se revela una composición terapéutica que contiene una más o fracciones purificadas de al menos dos compuestos que son o contienen una secuencia oligosacárida inhibidora de agentes patógenos, elegida entre los receptores de agentes patógenos definidos por la fórmula
[Sacch1]m1Galβx(Fucα4)m2Glc[NAc]m3Galβ4Glc[βA2]n4 (1c)
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en la cual x es la posición de enlace 3 o 4, Sacch1 es GlcNAcβ3, Gala3, GalNAcβ4, Gala4 o Neu5Xα3/6, donde X es independientemente Ac o Gc; n4, m1, m2 y m3 son independientemente el número entero 0 o 1, con la condición de que m2 puede ser 1 solo cuando x es 3, cuando Sacch1 es GlcNAcβ3 m3 es 1 y x es 4, y m3 puede ser 0 solo cuando m1 es 1 o cuando n4 es 1, cuando n4 es 0 m1 es 1 o m3es 1; A2 es una ceramida o un análogo de una ceramida que contienen un ácido graso hidroxilado, con la condición de seleccionar al menos dos receptores que tengan al menos una variable diferente escogida del grupo formado por Sacch1, x, m2 y n4, preferiblemente con la condición de no seleccionar dos receptores de ácido siálico.
Además la composición contiene opcionalmente un receptor de manosa que comprende la secuencia oligosacárida Manα3[(Manα6)]nMan, en la cual n es 0 o 1.
Se revela una composición que lleva al menos dos compuestos descritos arriba por la fórmula 1c cuando m2 es 0. Se revela una composición que lleva al menos dos compuestos descritos arriba por la fórmula 1c cuando n4 es 0.
Se revela una composición terapéutica que contiene una más o fracciones purificadas de al menos dos compuestos que son o contienen una secuencia oligosacárida inhibidora de agentes patógenos, elegida entre los receptores de agentes patógenos definidos por la fórmula
[Sacch1]m1[GalβxGlcNAcβ3]m3Galβ4Glc (Id)
donde x es la posición de enlace 3 o 4, Sacch1 es Gala4, Neu5Xα3 o Neu5Xα6, donde X es independientemente Ac o Gc; m1 y m3 son independientemente el número entero 0 o 1, con la condición de que m1 es 1 o m3 es 1, con la condición de seleccionar al menos dos receptores que tengan al menos una variable diferente Sacch1 o x, preferiblemente con la condición de no escoger dos receptores de ácido siálico. Según una forma de ejecución preferida Neu5X es Neu5Ac.
Las secuencias oligosacáridas a base de lactosa más preferidas para las composiciones y reveladas para los usos incluyen las sustancias preferidas según la fórmula 1c: Galα4Galβ4Glc, NeuNAcα3Galβ4Glc, NeuNAcα6Galβ4Glc, Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glc y Galβ3GlcNAcβ3Galβ4Glc. Se revela que las estructuras sialiladas preferidas conforme a la fórmula 1c incluyen las sialil-lactosaminas NeuNAcα3Galβ4GlcNAc, NeuNAcα6Galβ4GlcNAc. Por lo tanto las siete secuencias oligosacáridas altamente preferidas incluyen Galα4Galβ34Glc, NeuNAcα3Galβ4Glc, NeuNAcα6Galβ4 Glc, NeuNAcα3Galβ4GlcNAc, NeuNAcα6GalβGlcNAc, Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glc y Galβ3GlcNAcβ3Galβ4Glc.
Se revela que las estructuras sialiladas preferidas incluyen uno o todos los sialil-oligosacáridos comunes de la leche bovina NeuNAcα3Galβ34Glc, NeuNAcα6Galβ34Glc y NeuNAcα6Galβ4GlcNAc. Los oligosacáridos de leche bovina se pueden facilitar como una fracción de leche bovina, según lo descrito por Nakamura y otros, 2003. En otra forma de ejecución se prefieren las secuencias oligosacáridas que contienen ácido N-glicolilneuramínico. Las secuencias oligosacáridas de N-glicolilo preferidas comprenden NeuNGcα3Galβ4Glc, NeuNGcα6Galβ4Glc, NeuNGcα3Galβ34 GlcNAc y NeuNGcα6Galβ4GlcNAc.
En una forma de ejecución preferida, las secuencias oligosacáridas a base de lactosa para las composiciones y los usos según la presente invención incluyen las secuencias oligosacáridas neutras Galα4Galβ4Glc, Galβ4GlcNAcβ3 Galβ4Glc (LNnT) y Galβ3GlcNAcβ3Galβ4Glc (LNT).
En una forma de ejecución preferida se usa al menos un oligosacárido sialilado preferido -sobre todo una fracción de leche bovina que comprenda oligosacáridos sialilados -junto con al menos un oligosacárido neutro preferido.
En una forma de ejecución preferida la composición no es leche humana ni una fracción de oligosacáridos de leche humana. Debido a su escasez material y por los riesgos de infección, la leche humana no es una fuente preferida de oligosacáridos. Según una forma de ejecución preferida, la composición de dos secuencias oligosacáridas no es una fracción de oligosacáridos de leche humana que pueda contener una mezcla de LNT y LNnT. Las combinaciones binarias preferidas de los oligosacáridos neutros más preferidos incluyen aquellas que llevan LNnT y Galα4Galβ4Glc y las que llevan LNT y Galα4Galβ34Glc. En otra forma de ejecución preferida, las composiciones que llevan LNnT se prefieren a las que contienen LNT, cuando una cepa bacteriana de infección regional usa la especificidad de LNnT.
También se prefiere usar la LNnT en composiciones inhibidoras monovalentes, sobre todo cuando los inhibidores se usan a bajas concentraciones.
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Uso de la estructura preferida en forma de sustancias únicas
Se describe el uso de una única sustancia de acuerdo con la fórmula 1d, opcionalmente con otras estructuras según la presente invención, para la inhibición de la E. coli causante de diarrea, preferiblemente de la E. coli diarreica humana. La inhibición se refiere a cualquier tipo de E. coli diarreica no secretora de toxinas, conforme a la presente invención. En una forma de ejecución preferida se usan oligosacáridos monovalentes, con mayor preferencia a una concentración final menor de 2 mM, sobre todo a una concentración inferior a 1 mM. En una forma de ejecución concreta se usa un oligosacárido de globotriosa a una concentración por debajo de 0,3 mM o por debajo de 0,1 mM, pero preferiblemente por encima de 0,01 mM. Se revela que dichos oligosacáridos se emplean como conjugados polivalentes solubles que llevan un solo oligosacárido y opcionalmente otros carbohidratos. Con mayor preferencia el oligosacárido se usa como conjugado polivalente con un oligosacárido o polisacárido soluble, de acuerdo con la invención. La presente invención se refiere además al empleo de los epítopos oligosacáridos individuales, conforme a la presente invención, para el tratamiento de diarreas causadas por cualquier tipo individual de E. coli según la presente invención, preferiblemente por los tipos EAEC y EIEC de E. coli.
Las estructuras preferidas son múltiples preferidas de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, como epítopos de unión frecuente de acuerdo con la invención. La disponibilidad de los sacáridos para la producción comercial efectiva y la presencia y aceptabilidad naturales como secuencias de tipo natural hace que el sacárido sea más preferible. Las mezclas de oligosacáridos más preferidas de acuerdo con la invención se prefieren adicionalmente como inhibidores monovalentes de la adhesión bacteriana. Los resultados mostraron que los receptores Globo, los receptores de Lacto, los receptores de ácido siálico y los receptores de Neolacto son inhibibles a bajas concentraciones específicamente por oligosacáridos monovalentes correspondientes. El uso de los oligosacáridos específicos monovalentes libres como inhibidores de la adhesión de la E. coli causante de diarrea no se ha demostrado previamente. Además, se mostraron combinaciones activas de los oligosacáridos preferidos libres, por ejemplo, se demostró que las mezclas de globooligosacáridos, LNnT y sialiloligosacáridos son inhibidores activos de baja concentración simultáneamente en la E. coli causante de diarrea. La presente invención también muestra por primera vez la presencia simultánea de múltiples actividades de unión a la E. coli diarreica específica.
Además, estos forman un grupo estructuralmente definido de estructuras de lactosa activadas efectivas contra diferentes estructuras receptoras de bacterias diarreicas humanas. La presente invención se refiere además al uso de tipos de receptores de diferentes contactos en infección como se describe en la invención. Los primeros receptores de contacto están presentes en el nivel de glicoproteínas y posiblemente glicolípidos mayores, mientras que los segundos receptores de contacto están presentes más cerca de la membrana en glicolípidos como se describe en la invención.
Las estructuras preferidas lo son de manera múltiple según la presente invención, por ejemplo como epítopos de unión frecuente conforme a la presente invención. La disponibilidad de los sacáridos para una producción comercial efectiva y su existencia nativa y su aceptación en forma de secuencias de tipo natural los hace más preferibles. Las mezclas de oligosacáridos más preferidas de acuerdo con la presente invención lo son también como inhibidores monovalentes de la adhesión bacteriana. Los resultados demostraron que los globo-receptores, los receptores de Lacto, los receptores de ácido siálico y los receptores de Neolacto pueden ser inhibidos específicamente por los correspondientes oligosacáridos monovalentes a bajas concentraciones. El uso de los oligosacáridos monovalentes específicos libres como inhibidores de la adhesión de E. coli causante de diarrea no ha sido probado anteriormente.
Además se indicaron combinaciones activas de los oligosacáridos libres preferidos; se demostró, por ejemplo, que las mezclas de globo-oligosacáridos, LNnT y sialil-oligosacáridos son simultáneamente inhibidores activos a baja concentración de la E. coli causante de diarrea. La presente invención también muestra por primera vez la presencia simultánea de múltiples actividades de unión en una E. coli diarreica específica. Éstas forman además un grupo ordenadamente definido de estructuras de lactosa activadas que son efectivas contra varias estructuras receptoras de bacterias diarreicas humanas. Además la presente invención se refiere al uso de diferentes tipos de receptores según el nivel de contacto en la infección, tal como se describe en la presente invención. Los primeros receptores de contacto se encuentran al nivel de las glicoproteínas y probablemente de los glicolípidos más grandes, mientras que los segundos receptores de contacto se hallan más cerca de la membrana en los glicolípidos, tal como se describe en la presente invención.
Se revela una composición terapéutica que contiene una más o fracciones purificadas de al menos dos compuestos que son o contienen una secuencia oligosacárida inhibidora de agentes patógenos según la fórmula I, elegida entre los grupos a) and b):
a) al menos un receptor de primer contacto de los tipos de lacto, neolacto, fucosa o ácido siálico, definidos por la fórmula
[Sacch1]m1Galβx(Fucα4)m2Glc[NAc]m3[β3Gal {β4Glc(NAc)n1}n2]n3 (III)
x es la posición de enlace 3 o 4,
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Sacch1 es Neu5Xα3/6, donde X es independientemente Ac o Gc, lo cual significa que el ácido siálico es Neu5Ac o Neu5Gc o GlcNAcβ3, donde n1, n2, n3, m1, m2 y m3 son independientemente el número entero 0 o 1; con la condición de que m2 solo puede ser 1 cuando x es 3, y m3 solo puede ser 0 cuando Sacch1 es Neu5Xα3/6, y
b) al menos un receptor de segundo contacto de los tipos de lactosilceramida, ganglio o Gala4Gal, definidos por la fórmula
[Sacch4]m1Galβ4Glc(NAc)n1[βR2]n3 (IV)
en la cual n1 y n3 son independientemente el número entero 0 o 1, con la condición de que cuando n3 es 1 n1 es 0; m1 es 1 o 0, con la condición de que cuando n3 es 0 m1 es 1; R2 es una ceramida o un análogo de una ceramida que contienen un ácido graso hidroxilado y Sacch1 es Gala o GalNAcβ.
Y opcionalmente al menos un receptor de alfa-hexosa definido por la fórmula
Hexαp [(Hexαr)]nHex (II)
en la cual Hex es Gal o Man, n es independientemente 0 o 1, p y r son posiciones de enlace 3 o 6 entre restos de Man, con la condición de que si Hex es Man, p es 3 y r es 6, y si p es 6 r es 3; y si Hex es Gal, p es 4 y n es 0, con la condición de que cuando Hex es Gal no se usa con el receptor Gala4Gal según la fórmula IV; para usar como medicamento.
Los receptores de primer contacto más preferidos incluyen los sialil-receptores, los lacto-receptores y los neolactoreceptores. Entre los receptores de segundo contacto se prefieren especialmente los receptores Gala4Gal. Según una forma de ejecución específica el receptor de manosa se incluye en el grupo de los receptores de primer contacto como estructuras ricas en manosa presentadas por glicoproteínas.
Especificidades de unión frecuentes entre los agentes patógenos gástricos, en particular la E. coli causante de diarrea
Se revela el uso de las especificidades de unión más frecuentes de E. coli causante de diarrea. Las especificidades de unión más frecuentes comprenden los globo-receptores, los sialil-receptores, los lacto-receptores y los neolactoreceptores. Las estructuras frecuentes incluyen secuencias oligosacáridas según la fórmula:
[Sacch1]pGalβyGlc(NAc)rβ3 {Galβ4[Glc(NAc)u]v}s (V)
en la cual p, r, s, u y v son independientemente 0 o 1, e y es la posición de enlace 3 o 4; x es la posición de enlace 3 o 4, donde Sacch1 es NeuNXα3 o NeuNXα6 o Gala4 o GlcNAcβ3, con la condición de que r solo puede ser 0 cuando s es 0 y Sacch es NeuNXα3 o NeuNXα6 o Gala4.
Alternativamente los globo-receptores pueden ser otras secuencias Gala4Gal terminales.
Entre las especificidades de unión frecuentes, los globo-receptores representan una unión particularmente fuerte y estable. Los sialil-receptores, los lacto-receptores y los neolacto-receptores se prefieren igualmente debido a las uniones fuertes y estables que indican una mayor importancia durante las infecciones. Los presentes inventores también pudieron probar que las especificidades de unión hacia las respectivas secuencias de glicolípidos pueden ser inhibidas incluso por pequeñas concentraciones de oligosacáridos monovalentes. Las especificidades preferidas de unión frecuente incluyen formas de unión fuertemente activadas de las secuencias, con mayor preferencia de los oligosacáridos de leche humana y animal lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (LNnT), sialil-lactosas NeuN Acα3Lac, NeuNAcα6Lac, sialil-lactosaminas NeuNAcα3LacNAc, NeuNAcα6LacNAc y las formas alargadas NeuN AcαGalβ4GlcNAcβ3Galβ4Glc, NeuNAcα6Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glc. Las secuencias oligosacáridas de tipo natural humano Galα4Galβ4Glc y las secuencias de tipo pectínico reducidas con ácido carboxílico Gal[α4Gal]n también son preferidas.
La presente invención se refiere preferiblemente al uso de al menos dos secuencias oligosacáridas que tienen unas de especificidades de unión diferentes de las empleadas con frecuencia para la inhibición del agente patógeno, con preferencia E. coli, con mayor preferencia la E. coli diarreica no secretora de toxinas o la E. coli causante de diarreas
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menos graves. En una forma de ejecución preferida se emplean al menos tres tipos de receptor oligosacárido y con mayor preferencia todos los cuatro tipos frecuentes de receptor oligosacárido.
En otra forma de ejecución preferida, al menos uno de los tipos de receptor empleados es un globo-receptor. En otra forma de ejecución al menos uno de los tipos de receptor utilizados es un receptor de ácido siálico. Preferiblemente el receptor de ácido siálico y el globo-receptor se usan juntos, sobre todo con un Lacto-receptor o un Neolactoreceptor.
En otra forma de ejecución preferida se emplea un Lacto-receptor junto con un Neolacto-receptor y además con un globo-receptor o con un receptor de ácido siálico.
En otra forma de ejecución preferida se emplea un receptor de ácido siálico junto con un Neolacto-receptor o con un Lacto-receptor y opcionalmente con un globo-receptor. En una forma de ejecución preferida se usan conjuntamente los receptores oligosacáridos de tipo lácteo Lacto, Neolacto y ácido siálico.
La presente invención se refiere además al uso de cualquiera de las combinaciones preferidas de epítopos de unión frecuente con al menos una de las otras especificidades de unión, incluyendo los receptores de lactosilceramida, los receptores de manosa, los receptores de fucosilo y los ganglio-receptores. Según una forma de ejecución preferida, cualquiera de las combinaciones preferidas de receptores frecuentes se usa conjuntamente con los receptores de lactosilceramida.
En una forma de ejecución preferida, cualquiera de las combinaciones preferidas de receptores frecuentes se usa conjuntamente con los receptores de manosa.
En una forma de ejecución preferida, cualquiera de las combinaciones preferidas de receptores frecuentes se usa conjuntamente con los ganglio-receptores.
Los datos de la presente invención se obtuvieron principalmente utilizando numerosas cepas diferentes de E. coli causante de diarrea. La generalidad de los receptores intestinales se estudió adicionalmente según lo revelado con varios tipos de especies zoonóticas de Helicobacter. Los presentes inventores pudieron encontrar al menos cinco especificidades de unión coincidentes con las especificidades de E. coli, incluyendo receptores de lactosilceramida, Lacto-receptores, Neolacto-receptores, ganglio-receptores y receptores de ácido siálico. Es probable que estos receptores sean comunes en humanos y en muchos animales de compañía y de ganadería.
Receptores generales con actividad contra posibles agentes patógenos zoonóticos
Se revela que el grupo de receptores es preferiblemente de “receptores generales” en las diarreas con potencial zoonótico. La expresión más estable de los receptores generales fue la manifestada por los receptores basados en galactosa neutra. Entre esta familia, los receptores de lactosa/lactosamina forman una clase especial de receptores estructuralmente similares.
Se revela una composición terapéutica, en la cual al menos uno de dichos compuestos comprende una secuencia oligosacárida inhibidora de agentes patógenos, seleccionada entre otro grupo de receptores de agentes patógenos:
i) [Galβy]p[Hex(NAc)rαz/βz]sGalβx[Glc(NAc)u]v (VI)
donde p, r, s, u y v son independientemente 0 o 1, e y es la posición de enlace 3 o 4, x es la posición de enlace 3 o 4 y z es la posición de enlace 3 o 4, y Hex es Gal oGlc, de manera que cuando v es 1 y u es 0 x es 4, cuando v es 0 s es 1 y preferiblemente p también es 1, cuando s es 0 p también es 0 y v es 1, cuando p es 1 e y = 3 Hex es Galβ o Glcβ and r = 1, o p es 1 e y = 4 y Hex es Glcβ y r = 1, de manera que el Gal terminal va unido a GlcNAcβ por β3 o β4 o a GalNAcβ por β3, cuando p es 0 y z es 4 Hex es Galβ y r es 1, de modo que la estructura monosacárida terminal es GalNAcβ4,
o cuando p es 0 y z = 3 el extremo es HexNAc/Hexα/β3; cuando hay un Galβ3/4 terminal no reductor, éste puede estar sustituido además con SAα3/6, donde SA es un ácido siálico, preferiblemente NeuNAc, ácido Nacetilneuramínico, o NeuNGc, ácido N-glicolilneuramínico, preferiblemente junto con vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Receptores generales a base de galactosa neutra, preferidos según la presente invención
Se revela que los receptores generales basados en galactosa β3/4 incluyen estructuras según la fórmula:
[Galβy]p[Hex(NAc)rαz/βz]sGalβx[Glc(NAc)u]v (VII)
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donde p, r, s, u y v son independientemente 0 o 1, e y es la posición de enlace 3 o 4, x es la posición de enlace 3 o 4 y z es la posición de enlace 3 o 4, y Hex es Gal or Glc, de manera que cuando v es 1 y u es 0 x es 4, cuando v es 0 s es 1 y preferiblemente p también es 1, cuando s es 0 p también es 0 y v es 1, cuando p es 1 e y = 3 Hex es Galβ o Glcβ and r = 1, o p es 1 e y = 4 y Hex es Glcβ y r = 1, de manera que el Gal terminal va unido a GlcNAcβ por β3 o β4 o a GalNAcβ por β3, cuando p es 0 y z es 4 Hex es Galβ y r es 1, de modo que la estructura monosacárida terminal es GalNAcβ4,
o cuando p es 0 y z = 3 el extremo es HexNAc/Hexα/β3.
Principales tipos de receptores generales revelados
La fórmula anterior se divide a la vez en unos grupos estructurales principales que incluyen
1.
Receptores de carbohidratos del tipo lactosa/lactosamina Este grupo comprende además receptores de lactosa y receptores de lactosamina que incluyen Lactoreceptores y Neolacto-receptores
2.
Ganglio-receptores
3.
Receptores de ácido siálico
Receptores generales preferidos de lactosa/lactosamina
[Galβy]β[Hex(NAc)ra3]sGalβx[Glc(NAc)u]v (VIII)
donde p, r, s, u y v son independientemente 0 o 1, e y es la posición de enlace 3 o 4, x es la posición de enlace 3
o 4 y a es alfa o beta, y Hex es Gal o Glc, de manera que cuando p es 1 Hex es Glcβ y r = 1, cuando a es β (el Gal terminal va unido a GlcNAcβ3 por β3 o β4), cuando p es 0 preferiblemente Hex es Gal, r es 0 y a es alfa (la estructura terminal es Gala3) o Hex es Glc, r es 1 y a es beta (la estructura terminal es GlcNAcβ3).
Se revela que los receptores generales de tipo lactosa/lactosamina tienen la fórmula:
[Galβy]p[GlcNAcβ3]sGalβx[Glc(NAc)u]v (IX)
en la cual p, s, u y v son independientemente 0 o 1, e y es la posición de enlace 3 o 4, x es la posición de enlace 3 o 4, de manera que al menos p es 1 o v es 1, cuando p es 1 s es 1, cuando u es 0 y s es 0 y p es 0 x es 4 y el extremo reductor Glc va unido a una ceramida que incluye un ácido graso hidroxilado.
Se revela que los receptores generales de lactosa/lactosamina incluyen los tetrasacáridos de la leche humana Galβ4GlNAcβ3Galβ4Glc y Galβ3GlcNAcβ3Galβ4Glc y lactosilceramidas. Las estructuras de lactosamina reveladas también incluyen secuencias oligosacáridas y oligosacáridos del grupo Galβ4GlcNAc, Galβ3GlcNAc, Galβ4Glc, Galβ4GlcNAcβ3Gal, Galβ3GlcNAcβ3Gal y GlcNAcβ3Galβ34Glc, GlcNAcβ3Galβ4GlcNAc, Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glc NAc y Galβ3GlcNAcβ3Galβ4GlcNAc.
Las ocho especificidades receptoras son útiles para el tratamiento efectivo de los agentes patógenos diarreicos emergentes y presentes. Si el patógeno no es E. coli, la presencia general de la unión a manosa está demostrada en los trabajos con Salmonella del estado técnico anterior. La presente invención permite predecir que la secuencia oligosacárida Gala4Gal, la cual incluye especificidades de unión e incluso las especificidades de unión del tipo de los receptores de fucosilo se encontrarán en agentes patógenos del intestino humano causantes de diarreas.
Al considerar conjuntamente los grupos de receptores preferidos, los Lacto-receptores y los Neolacto-receptores pertenecen a los receptores de primer contacto, receptores frecuentes y receptores generales, lo cual que el uso de los Lacto-receptores y los Neolacto-receptores y su uso combinado, sobre todo en formas activadas tales como LNT y LNnT, sea especialmente preferido según la presente invención.
Los presentes inventores identificaron ocho especificidades de unión diferentes para una gran cantidad de bacterias
E. coli causantes de diarrea y varios receptores correspondientes en tejidos intestinales humanos. Las secuencias oligosacáridas incluyen una o varias de las secuencias oligosacáridas del receptor escogidas entre los siguientes grupos:
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Se comprueba que un solo receptor de lactosilceramida puede presentar dos o incluso tres o más especificidades de unión al receptor, de acuerdo con la presente invención.
La presente invención también se refiere al uso de lactosilceramida que comprende ácidos grasos hidroxilados y a análogos y derivados de ella para la terapia de enfermedades gastrointestinales, en particular las diarreas y más en concreto las diarreas causadas por bacterias E. coli. En formas de ejecución preferidas la infección es causada por ETEC, EPEC, EHEC, EIEC o EAEC, con mayor preferencia por EHEC, EIEC o EAEC. En una forma de ejecución preferida la presente invención se refiere al uso de una fracción de leche que contiene lactosilceramida, en la cual hay contenido un ácido graso hidroxilado. La leche es preferentemente de un animal de granja tal como una vaca o cualquier otro animal productor de leche con lactosilceramida que lleve un ácido graso hidroxilado. El estado técnico anterior referido anteriormente se ha dirigido al uso de algunos glicolípidos de la leche, pero no advierte la utilidad de los glicolípidos que llevan ácido graso hidroxilado contra las bacterias E. coli causantes de diarrea. Los receptores de lactosilceramida conforme a la presente invención son especialmente útiles para productos alimenticios o piensos funcionales como aditivos nutricionales.
Ganglio-receptores
Se revela que las series de ganglio-receptores comprenden secuencias oligosacáridas según la fórmula
[Galβ3]n1GalNAc[β4Gal{β4Glc)n2]n3 (XI)
donde n1, n2 y n3 son independientemente el número entero 0 o 1, preferiblemente con la condición de que al menos n1 o n3 sea 1 y con la condición de que no haya ningún ácido siálico unido a la secuencia oligosacárida.
Las secuencias oligosacáridas reveladas son Galβ3GalNAcβ4Galβ4Glc, Galβ3GalNAcβ4Gal, Galβ3GalNAc, Gal NAcβ4Gal y GalNAcβ4Galβ4Glc. Incluso la secuencia oligosacárida GM1 se puede usar según la presente invención en nuevas terapias combinadas, pero es menos preferida por la complejidad de su estructura.
El análisis de una amplia variedad de series de gangliósidos y la comparación de estructuras en los ejemplos de la presente invención permite la determinación de Galβ3GalNAc como una nueva secuencia de nuevos oligosacáridos receptores preferidos entre las secuencias oligosacáridas de las series de ganglio-receptores. Los datos indican que la Galβ3GalNAc terminal de la secuencia GM1 también se puede unir a la E. coli causante de diarrea. La unión al disacárido terminal no ha sido demostrada con anterioridad y los epítopos tetrasacáridos se pueden emplear en formulaciones que permiten una presentación más efectiva del disacárido terminal. Según una forma de ejecución de la presente invención la Galβ3GalNAc no se une preferiblemente a la lactosa por β4. Por regla general el epítopo disacárido es más barato de producir que el epítopo tetrasacárido. Con mayor preferencia la secuencia oligosacárida es Galβ3GalNAcβ, con la condición de que el epítopo disacárido no esté unido a lactosa o a Galβ3GalNAcβ4Gal y de que el extremo reductor Gal no esté unido a glucosa.
Los nuevos receptores gangliósidos comprenden el disacárido terminal Galβ3GalNAc, con la condición de que el disacárido no esté unido a lactosa por β4. Por regla general el epítopo disacárido es más barato de producir que el epítopo tetrasacárido. Con mayor preferencia la secuencia oligosacárida es Galβ3GalNAcβ, con la condición de que el epítopo disacárido no esté unido a lactosa o a Galβ3GalNAcβ4Gal y de que el extremo reductor Gal no esté unido a glucosa. El disacárido terminal y las secuencias tetrasacáridas no se han descrito anteriormente como receptores de las bacterias E. coli causantes de diarrea, ni como receptores de las bacterias EPEC. El empleo de disacáridos terminales se prefiere al de los receptores tetrasacáridos conocidos, debido a la síntesis más rentable.
Receptores Galα4Gal
Los epítopos revelados son Gala4Gal, Galα4Galβ4Glc y Galα4Galβ4GlcNAc. La presente invención también indica que las formas de las secuencias Gala4Gal sustituidas en 3’, como el globósido y el antígeno de Forssman, pueden reconocerse de modo corriente. Los receptores Gala4Gal preferidos incluyen una o varias secuencias oligosacáridas según la fórmula
[GalNAcβ3]n1Galα4Galβ4Glc(NAc)n2}n3 (XII)
en la cual n1, n2 y n3 son independientemente el número entero 0 o 1, preferiblemente con la condición de que n1 sea 1 o n3 sea 1 y el resto GalNAc esté además opcionalmente sustituido por otro monosacárido o por restos de oligosacáridos, preferiblemente similares a secuencias oligosacáridas naturales como las del antígeno de Forssman. Los receptores oligosacáridos más preferidos son Gala4Gal, Galα4Galβ4Glc y Galα4Galβ4GlcNAc, ya que son más sencillos de producir por síntesis; se prefiere especialmente el disacárido Gala4Gal y las secuencias oligosacáridas a base de pectina según la presente invención u otras secuencias oligosacáridas naturales análogas, tales como la secuencia oligosacárida existente en la planta ocra.
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Tabla 1. Cepas bacterianas de E. coli diarreica ensayadas para la unión a glicolípidos separados en placas de CCF
Dos de las cepas tipo, CCUG 38068 y CCUG 38077, se analizaron con mayor detalle frente a una larga lista de glicolípidos naturales; véase la tabla separada. Las demás cepas ensayadas tienen unas especificidades de unión similares a las de los dos tipos de cepas de esta tabla, pero los patrones de unión de las cepas individuales varían de manera similar a la variación entre las dos cepas tipo ensayadas en detalle.
CCUG 17649 ETEC
CCUG 17650 ETEC
CCUG 38068 EPEC
CCUG 38077 EAEC
CCUG 38083 EAEC
CCUG 38092 EIEC
CCUG 38094 EIEC
12 cepas de EAEC
9 cepas de EHEC
14 aislados clínicos de E. coli diarreica
Las abreviaturas son de Nataro y Kaper, Clin. Microbiol. Rev.11 (1998) 142, y significan: ETEC enterotoxígena, EPEC enteropatógena, EAEC enteroagregativa, EIEC enteroinvasiva, EHEC enterohemorrágica E. coli.
Tabla 2. Unión de Escherichia coli diarreica a glicoesfingolípidos en cromatogramas de capa fina
Nº Nombre común
Estructura CCUG 38068 CCUG 38077 Fuente
Compuestos individuales
1. Cerebrósido d18:1-16:0-24:0a
Galαβ1cer -b - Riñón porcino
2. Cerebrósido d18:1-16:0-24:0
Glcαβ1Cer - - Riñón porcino
3. Sulfátido
SO3-Galαβ1Cer - - Meconio humano
4. LacCer d18:116:0 y 24:1
Galβ4Glcβ1Cer - - Granulocitos humanos
5. LacCer t18:0h16:0-h24:0
Galβ4Glcβ1Cer + + Intestino delgado de conejo
6. Galabiosil
Galα4GalCer + + C
7. Isogtobotri
Galα3Galβ4Glcβ1Cer + + Intestino canino
8. Globotri
Galα4Galβ4Glcβ1Cer + + Eritrocitos humanos
9. Lactotri
GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - - Granulocitos humanosd
Ganglioserie
10. Gangliotri
GalNAcβ4Galβ4Glcβ1Cer + + Eritrocitos de cobaya
11. Gangliotetra
Galβ3GalNAcβ4Galβ4Gβ1Cer + + Heces de ratón
Globoserie
12. Globotetra
GalNAcβ3Galβ4Galβ4Glcβ1Cer + + Eritrocitos humanos
13. Isoglobotetra
GalNAcβ3Galα3Galβ4Glcβ1Cer - - Carcinoma de colon de rata
14. Forssman
GalNAcα3GalNAcβ3Galα4Galαβ4G1cαβ1Cer + + Intestino canino
Neolactoserie
15. Neolactotetra
Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer + + Granulocitos humanos
16. H5-2
Fucα2Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - - Eritrocitos humanos
17. B5
Galα3Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Gcβ1Cer - - Eritrocitos de conejo
18. B6-2
Galα3(Fucα2)Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - - Eritrocitos
63 (continuación)
humanos
19. A6-2
GalNAcα3(Fucα2)Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1C - - Eritrocitos humanos
20. A7-2
GalNAcα3(Fucα2)Galβ4(Fucα3)GlcNAcαβ3Galβ4Glβ1Cer - - Eritrocitos humanos
21.
Galβ4GlcNAcβ6(Galβ4GlcNAcβ3)Galβ4GlcβCer - - Leche cortada bovina
22.
Galβ4GlcNAcβ3Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer + + Timo de conejo
Lactoserie
23. Lactotetra
Galβ3GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer + + Meconio humano
24. Lea-5
Galβ3(Fucα4)GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer + - Meconio humano
25. Leb-6
Fucα2Galβ3(Fucα4)GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - - Meconio humano
26.B7-1
Galα3(Fucα2)Galβ3(Fucα4)GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - - Intestino de mono
Nº Nombre común
Estructura CCUG 38068 CCUG 38077 Fuente
Gangliósidos
27. NeuAc-GM3
NeuAcα3Galβ4Glcβ1Cer - - Cerebro humano
28. NeuGc-GM3
NeuGcα3Galβ4Glcβ1Cer - + Eritrocitos equinos
29. GM1
Galβ3GalNAcβ4(NeuAcα3)Galβ4Glcβ1Cer - + Cerebro humano
30. GDla
NeuAcα3Galβ(NeuAcα3)Galβ4Glcβ1Cer - - Cerebro humano
31. NeuAcα3SPG
NeuAcα3Galβ4GlcNAcβ3Galβ4GlcβCer - + Eritrocitos humanos
32. NeuAca6SPG
NeuAcβ6Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - + Meconio humano
33. NeuGcα3SPG
NeuGcα3Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - + Timo de conejo
34. NeuAcα3Lea
NeuAcα3Galβ3(Fucα4)GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - + Tumor de vejiga biliar humana
35. NeuAcα3Lex
NeuAcα3Galβ4(Fucα3)GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer” - + Sintético
36.
NeuGcα3Gαlβ4GlcNAcβ3Galβ4GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer + + Timo de conejo
37.
Galβ4GlcNAcβ6(NeuAcα6Galβ4GlcNAcβ3)Galβ4Glcβ1Cer - - Leche cortada bovina
38. Gc-GD2
GalNAcβ4(NeuGcα8NeuGcα3)Galβ4Glcβ1Cer - - Intestino bovino
39. Ac-GD3
NeuAcα8NeuAcα3Galβ4Glcβ1Cer - - Leche cortada bovina
a) En la nomenclatura abreviada de ácidos y bases grasos, el número antes de los dos puntos se refiere a la longitud de la cadena carbonada y el número después de los dos puntos indica el número total de dobles enlaces en la molécula. Los ácidos grasos con un grupo 2-hidroxilo se señalan con el prefijo h antes de la abreviatura, p.ej. h16: 0. En las bases de cadena larga, d significa dihidroxi y t trihidroxi. Por lo tanto d18:1 significa esfingosina (1,3dihidroxi-2-aminooctadeceno) y t18:0 fitoesfingosina (1,3,4-trihidroxi-2-aminooctadecano). b) La unión se define de la siguiente manera: + indica un oscurecimiento significativo en el autorradiograma tras la aplicación de 2 µg del glicoesfingolípido sobre la placa de capa fina, mientras que -significa que hubo unión. c) El glicoesfingolípido nº 6 fue un amable obsequio del Dr. K. Stenvall, de Symbicom AB, Lund, Suecia. d) El glicoesfingolípido nº 9 15 por tratamiento con β-galactosidasa. e) El glicoesfingolípido nº 22 se preparó a partir del nº 36 por hidrólisis en medio ácido débil.
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Tabla 3. Unión de especies de Helicobacter marcadas con S35 a glicoesfingolípidos en cromatogramas de capa fina
Nombre común
Estructura Unióna de los glicoesfingolípidos a:
H. pylori17874
H. pylori17875 H. felis28539 H. canis33835 H. hepaticus33637 H. mustelae25715 H. mustelae23950 & 23951 H. bilis38995
LacCer
Galβ 4Glcβ1Cerb + + + + + + + +
Isoglobotri
Galα3Galβ4Glcβ1Cer + + + + + + + +
GgO4
Galβ3GalNAcβ4Galβ4Glcβ1Cer + + + + + + + +
Lea -5
Galβ3(Fucα4)GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - - - - - - - -
Leb -6
Fucα2Galβ3(Fucα4)GlcNAcβ3Galβ4Glcβ1Cer - + - - - - - -
Globotetra
GalNAcβ3Galα4Galβ4Glcβ1Cer - - - - - - - -
Lactotetra
GalNAcβ3Galα4Galβ4Glcβ1Cer + + + + + + + +
Glicoesfingolípidos ácidos de granulocitoshumanos
+ - - - + + - -
NeuGcnLc6 NeuGcα3(Galβ4GlcNAcβ3)2 Galβ4 Glcβ1Cer
+ + + + + + + +
a La unión se define de la siguiente manera: + indica un oscurecimiento significativo en el autorradiograma tras la aplicación de 2 µg (o de 40 µg en el caso de laúltima muestra) sobre las placas de CCF, mientras que -significa que hubo unión.b Composición de ceramida (t18:0-h16:0-h24:0)
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