KR102492850B1 - 감염의 방지 그리고/또는 치료를 위한 방법과 시약 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료학의 분야에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 위장관의 박테리아에 의해 유발되는 감염의 방지 그리고/또는 치료를 위한 조성물 및 제제에 대한 것으로, 상기 제제 및 조성물은 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제에 기반한다.

Description

감염의 방지 그리고/또는 치료를 위한 방법과 시약 {METHODS AND REAGENTS FOR PREVENTION AND/OR TREATMENT OF INFECTION}

본 발명은 치료학의 분야에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 위장관의 박테리아에 의해 유발되는 감염의 방지 그리고/또는 치료를 위한 조성물 및 제제에 대한 것으로, 상기 제제 및 조성물은 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제에 기반한다.

패혈증 (감염에 2차적인 급성 장기 부전)과 패혈성 쇼크 (중증 패혈증 플러스 유체 인공 호흡으로 환입되지(reversed) 않는 저혈압)을 포함하는 심각한 감염은 매년 전 세계의 수백만 사람들을 감염시키고, 네 명 중 한 명을 (보통 네 명 이상을) 죽이며 발병률을 증가하게 하는 주된 건강 문제이다. 패혈증 및 패 혈성 쇼크의 특정 사례의 경우에는 특정한 치료가 없다. Dotrecogin α (Xigris™)는 이러한 경우에 대한 유일한 치료로 몇 년 동안 여겨졌다. 그러나, 반복되는 임상 시험은 초기 PROWESS 시험에서 관찰 된 효능을 보여주지 못하여, 최근 시장에서 사라졌다.

심각한 감염은 두 가지 유형으로 간주 될 수 있다. 첫째, 폐렴 구균 및 뇌수막염균을 포함한 상부기도에 서식하는 외인성 미생물에 의한 감염으로, 하지만 감염에 의한 질병을 예방할 수 있는 특정 백신이 있다. 이 백신은 뇌수막염구균에 미치는 영향은 나무랄 데가 없다. 왜냐하면 지난 25 년 동안 젊은 성인이 겪은 뇌수막염 또는 뇌수막염구균 패혈증의 수가 크게 감소했기 때문이다. 이는 여전히 예방 접종을 한 대상에서 여전히 발생하기 때문에 폐렴 구균 패혈증이나 수막염 경우 관련 예방 접종의 장점은 더 많은 논란이 있다.

심각한 감염의 두 번째 주요 그룹은 내인성 장내 박테리아에 의해 발생합니다. "감염의 장관 기원" 가설은 일반적으로 장관의 강(lumen) 내에 거주하는 박테리아가 장 상피 장벽을 가로질러 이동하고 먼 부위에서 감염의 근원으로 역할한다는 것을 제시한다. 다수의 인자가 박테리아 전위를 하게하는 성향을 보였다. 이것들은 내장의 혈액 흐름 감소로 인한 쇼크, 비경구 영양, 장 상피 손상, 및 항생제 치료를 포함한다.

박테리아 전위의 임상적 의의는 패혈증의 원인에 중요한 역할을 하고 병원내 감염 및 호중구 환자에서 감염에서 주목할 만하다. 이것은 연간 ICU (중환자 획득 패혈증) 입원 환자 중 최대 12% 및 암 환자의 1.6%에 영향을 미칠 수 있다. 전체 인구에 비해 암 환자는 심각한 감염으로 입원이 4 배 높고, 37.8%의 병원 내 사망률을 나타냅니다. 장내 박테리아 감염 위험이 있는 다른 환자들은 수술이나 의료 처치를 받는다. 심장 수술 후 환자의 1.4%가 32%의 사망률을 포함하는 심각한 감염에 걸린다. 또한, 최근의 연구는, 일반적으로 수술 후 패혈증 및 패 혈성 쇼크는 각각 2.3%와 1.6 %에서 발생된 것을 보여 주었고, 폐색전증과 심장 마비의 발생 빈도는 각각 0.3%와 0.2%였다. 30 일 이내 사망률은 심각한 감염에서 5.4%, 패 혈성 쇼크에서 33.7%, 폐색전증에서 9.1%, 심장 마비에서 32%였다. 이러한 데이터는 심각한 감염이 일반적인 수술을 받은 환자에게 흔하다는 것을 보여주고, 그리고 폐색전증 또는 심장 마비보다 더 자주 일어난다는 것을 보여준다.

몇몇 전략이 장내 박테리아에 의한 감염에 대한 예방 및/또는 치료에 제안되어 있다. US8361441 B2는 박테리아 세포 외막 단백질 A (OmpA) 또는 그 유도체의 투여를 포함하는, 포유 동물에서 Enterobacterioceae에 의한 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방 방법을 개시한다. WO2004078209 A1은 백신 또는 백신에 대항한 과면역 물질을 투여하는 것을 포함하는, 그램 음성 박테리아에 의한 장 질환의 치료 방법을 개시하며, 여기서 백신은 O 그룹 혈청 형의 특성으로 반응성 있는 또는 지질다당류 관련 항원으로서 반응성 있는 하나 이상의 세포벽 항원을 포함하고, 그리고 적어도 앞서 말한 항원 중 몇몇은 박테리아 세포벽 또는 벽 파편으로부터 분리된다.

그러나, 종래 기술에서 장내 박테리아를 포함한 위장관 박테리아에 의해 야기 될 수 있는 감염의 치료와 예방을 위해서는 적합하고 효과적인 제제(agent)를 동정하는 것이 여전히 필요로 한다.

본 발명의 창작자는 환자에서 GAS914에 의해 매개되는 갈락토스 α1,3 갈락토스 잔기에 대한 항체의 제거가 Escherichia coli 혈액 분리주에 대한 혈청 살균 활성을 증가시키는 것을 발견하였고, 이는 위장관 박테리아, 특히 장내 박테리아에 의한 감염 예방 및/또는 치료에서 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 화합물에서 역할을 하는 것을 제안한다.

따라서, 제 1 측면에서 본 발명은 제제(agent)에 관한 것인데, 이 제제는 예방 및/또는 치료를 위한, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하고, 여기서 감염은 위장관의 박테리아에 의한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 조성물에 관한 것으로 이 조성물은

(i) 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제; 및

(ii) 항생제,

를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 조성물에 관한 것이다.

마지막 측면에서, 본 발명은 위장관의 박테리아에 의한 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 창작자는 자연 항-Gal 항체(Gal-KO 마우스)를 생성하는 동물 모델에서 말단 α-갈락토실 모이어티, 특히 GAS914를 포함하는 화합물를 이용하여 α 1-3 갈락토스(항-Gal 항체)에 대항 항체의 제거가 혈청 IgG의 반응성을 높이고 혈액 박테리아 분리주(blood bacterial isolatets) 특히 Escherichia coli 혈액 분리주에 대해 혈액 박테리아 균주에 대한 살균 활성을 증가시키는 것을 발견했다. 이 증가는 IgG의 반응성 레벨들을 야기하는 데 이것은 항-Gal 항체 결핍인 야생형 마우스에서 관찰 된 것과 유사하다 (실시예 2 참조). 이 실험 데이터에 기초하여, 본 발명의 창작자는 다음과 같은 결과를 내렸다: 항-Gal 항체를 제거하는 것은 혈청 살균 활성을 높이고, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 화합물에서 위장관의 박테리아, 특히 장내 박테리아에 의한 감염 예방 및/또는 치료에서 역할을 한다.

정의

본 명세서에 사용 된 용어 "α- 갈락토실"(α-galactosyl) 또는 "α- 갈락토실 모이어티" 또는 "α- 갈락토실 잔기"는 분자에서 말단 갈락토스 잔기(terminal galactose residue)를, 즉, α-갈락토스로부터 유래된 글리코실 라디칼을 가리킨다. 어떤 문맥에서, 용어 α-갈락토실은 특히 제2 단당류(second monosaccharide)에 결합한 α-Gal 락토오스 단위에 관련된다.

본 명세서에 사용 된 용어 "말단 α- 갈락토실 모이어티를 포함한 제제" (이는 또한 "α-갈락토실 약물"이라고 알려짐), 또는 "항-Gal 결합 제제"는 말단이 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-R, Galα1-3Galβ1-3GlcNAc-R을 포함하는 임의의 분자 또는 분자의 일부를 가리키거나, 비-환원성 말단에 Galα1-3Gal을 갖는 임의의 탄수화물 사슬을 가리키거나, 항-Gal 항체와 결합할 수 있는 말단 α-칼락토실 단위(unit)을 갖는 임의의 분자를 가리키며, α-칼락토실 단위는 갈락토스 또는 글루코스 같은 제2 단당류에 결합할 수 있다. α-Gal 에피토프(epitope) ("α-갈락토실 에피토프" 또는 "항- Gal 결합 에피토프"라고 알려짐)는 글리코실화(glycosylation) 효소 α-1,3-갈락토스전달효소(Galactosyltransferase) (α1,3GT)로 합성되고 매우 다량으로 비 영장류 포유류, 원원류(prosimian), 그리고 광비원류 원숭이에 나타난다. α1,3GT 유전자는 조상 구세계 영장류에서 불활성화되었다. 그러므로 인간, 원숭이, 그리고 구세계 원숭이는 α-Gal 에피토프가 부족하고 높은 역가(titer) 항-Gal 항체를 생산한다. 특히, 본 발명의 제제(agent)는 말단 α-갈락토실를 포함하고, 이 α-갈락토실은 항-Gal 항체와 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위, 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal, 말단 Galα1-6Glc를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

용어 "α- Gal 당지질"은 탄수화물 사슬의 비 환원 말단 상의 적어도 하나의 α-Gal 모이어티가 있는 당지질(glycolipid)을 의미한다. 용어 "α-Gal 리포좀"은 α-Gal 모이어티를 가지며 항-Gal 항체에 결합할 수 있는 모든 리포좀(liposome)을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "항- Gal 항체" 또는 "항-Gal"은 당지질, 당단백질 또는 α-갈락토실 에피토프를 포함하는 다른 분자의 α-Gal 에피토프 (Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-R 또는 Galα1-3Galβ1-3GlcNAc-R)에 특히 상호 작용하는 항체에 관한 것이다. 이 항체는 인간 혈청에서 순환하는 IgG의 약 1%를 구성하고, 순환하는 B 림프구의 1%에 의한 자극시에 생성된다. 항-Gal 항체는 또한 타액, 우유, 초유 등의 신체 분비물에서의 IgA 항체로 존재한다. 항-Gal 항체의 일정한 제조를 위한 항원 소스는 위장관 플로라(flora)의 여러 박테리아에서 발견되는 α-갈락토실 유사 에피토프임이 제안되었다. 항-Gal은 인간, 유인원과 구세계 원숭이에 풍부한 반면, 그것은 신세계 원숭이, 원원류와 비영장류 포유 동물에는 없다. 그러나 후자의 종은 α-갈락토실 에피토프를 대량 생산한다. 항-Gal은 2천8백만년보다 이전에 구세계 영장류에 나타난 것으로 추정 되는데, 이는 α 1,3- 갈 갈락토스전달효소 유전자의 불활성화에 의해 α-갈락토실 에피토프 발현의 억제에 대한 선택적 압력을 가한 진화 이벤트의 결과로 보인다. 이것은 또한 α-갈락토실 에피토프에 대한 면역 내성의 감소 및 항-Gal의 생산의 결과이다. 사람이나 구세계 원숭이에 투여할 때 항-Gal 항체는 α-Gal 에피토프에 생체 내에서 결합한다. 이것은, 특히, 동물 장기의 인체 이식에서 나타나는데, 여기서 항-Gal을 이식된 돼지 심장 또는 신장 상의 α-Gal 에피토프에 생체 내에서 결합이 인간과 구세계 원숭이에서 그 같은 이식의 빠른 거부의 주요 원인이다. 항-Gal 항체는 이종 이식의 초급성 거부 반응을 책임진다.

본 명세서에 사용된 "항생제"라는 용어는, 일부가 비록 곰팡이 또는 원생 동물에 의한 감염의 치료를 위해 사용되지만, 낮은 농도에서 민감한 박테리아의 일반적으로는 박테리아의 특정 클래스를 죽이거나 그 성장을 방지하는, 살아있는 존재에 의해 생성되는 화학 물질 또는 그 합성 유도체에 관한 것이다. 항생제는 미생물에 의한 감염을 치료하기 위해, 인간 동물 또는 원예의학(horticultural medicine)에서 사용된다. 본 발명에 포함된 항생제는 다음에 제한되지 안으며: 아미노글리코시드 항생제(aminoglycoside antibiotics), 안사마이신(ansamycins), 카르바세펨(carbacefem), 카르바페넴(carbapenems), 세팔로스포린(cephalosporins), 글리코펩티드(glycopeptides), 마크롤라이드(macrolides), 모노박탐(monobactams), 페니실린(penicillins), 폴리펩티드(polypeptides), 퀴놀론(quinolones), 술폰아미드(sulfonamides), 테트라사이클린(tetracyclines), 그리고 다른 것들, 예를 들어, 아르세나민(arsphenamine), 클로르암페니콜(chloramphenicol), 신다마이신(clindamycin), 린코마이신(lincomycin), 에탐부톨(ethambutol), 포스포마이신(fosfomycin), 푸시딘산(fusidic acid), 푸라졸리돈(furazolidone), 이소니아지드(isoniazid), 리네졸리드(linezolid), 메트로니다졸(metronidazole), 무피로신(mupirocin), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 플라텐시마이신(platensimycin), 피라진아미드(pyrazinamide), 퀴누프리스틴/달포프리신(quinupristin/dalfopristin), 리팜핀(rifampin) 또는 리팜피신(rifampicin), 티니다졸(tinidazole), 비오마이신(viomycin) 및 카그페오마이신(capreomycin)를 포함하며; 바람직하게 세팔로스포린(cephalosporins), 테트라사이클린(tetracyclines), 글리코펩티드(glycopeptides), 카르바페넴(carbapenems), 폴리펩티드(polypeptides), 리팜피신(rifampicin), 아미노글리코시드(aminoglycosides), 술폰아미드(sulfonamides), 비오마이신(viomycin) 및 카프레오마이신(capreomycin)을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 항생제는: 카르바페넴(carbapenems), 세팔로스포린(cephalosporins), 모노박탐(monobactams), 페니실린(penicillins), 폴리펩티드(polypeptides), 퀴놀론(quinolones), 술폰아미드(sulfonamides) 및 테트라사이클린(tetracyclines)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.

용어 "항체", "면역 글로불린"과 같은 용어는 실질적으로 면역 글로불린 유전자 또는 면역 글로불린 유전자들에 의해 실질적으로 인코딩된 폴리펩티드, 또는 그 단편(fragment)으로서, 분석 물질(항원)에 특이 결합하고 인식한다. 인식된 면역 글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파(α), 감마, 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자뿐만 아니라, 무수한 면역 글로불린 가변 영역 유전자를 포함한다. 경쇄(light chain)는 카파 또는 람다로 분류된다. 중쇄(heavy chain)는 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론으로 분류되며 각각 면역 글로불린 클래스 IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE를 정의한다. 대표적인 면역 글로불린 (항체)의 구조 단위는 두 쌍의 폴리펩티드 사슬로 이루어지는데, 각 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25 kD의) 및 하나의 "중쇄" (약 50-70 kD의)로 구성된다. 각 사슬의 N 말단 은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100에서 110 또는 그 이상의 아미노산으로 이루어진 가변 영역을 정의한다. 용어 가변 경쇄 (VL) 및 가변 중쇄 (VH)는 각각 이 같은 경쇄 및 중쇄를 가리킨다. 각 중쇄의 C-말단은 이황화 결합으로 결합하고 항체의 불변 영역을 형성한다. 그 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체는 상이한 "클래스"로 할당될 수 있다. 항체는 다섯 개의 주 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM. 그리고 이들 중 몇몇은 "서브 클래스 (이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 전장(full-length) 면역 글로불린 "경쇄" (약 25 kDa 또는 약 214개 아미노산)는 NH2-말단에 약 1-10 아미노산의 가변 영역을 포함하고 COOH-말단에 카파 또는 람다 불변 영역을 포함한다. 전장 면역 글로불린 "중쇄" (약 50 kDa 또는 약 446개 아미노산)는 마찬가지로 가변 영역 (약 116 아미노산), 전술한 중쇄 불변 영역들 또는 클래스 중 하나, 예를 들면 감마 (약 330 아미노산)을 포함한다. 상이한 클래스의 면역 글로블린의 서브 단위 구조와 3-차원 구성은 잘 알려져 있다.

본 발명에서, 항체는 α-Gal 에피토프를 인식하고 그에 결합하는 항-Gal 항체이며, 이때 상기 에피토프는 말단- α-갈락토실을 포함한다. 특히, 항-Gal 항체는 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제(agent)를 인식하고 이에 결합 할 수 있으며, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 Galα1-3Gal, Galα1-2Gal, Galα1-6Gal, 그리고 항-Gal 항체에 결합할 수 있는 α-칼락토스 당 단위(들)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 항-Gal 항체는 α-Gal 에피토프에 또는 말단 Galα1-3Gal을 포함하는 제제를 인식하고 이에 결합한다. 더욱 바람직하게는, 항-Gal 항체는 GAS914를 인식하고 이에 결합한다. 본 명세서에서 사용되듯이 표현 "항체 표적"은 특정 항원에 대한 항체의 특이 인식 및 결합을 가리킨다. 본 명세서에서 사용 된 바와 같이, "특이 결합하는"이라는 표현은 다른 탄수화물을 포함하는 에피토프에 결합하는 것이 아니라, 말단 α-갈락토실을 포함하는 에피토프에 특이 결합하는 항체의 능력을 뜻한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "위장관의 박테리아"(또한 "장 마이크로플로라"라고도 알려짐) 또는 "위장관계 플로라"는 건강한 대상에서 일반적으로 장내에서 발견되는 호기성 및 혐기성 박테리아를 포함하는 박테리아를 가리킨다. 위장관계 플로라(flora)의 조성은 여러 동물 종, 그리고 동물 종 내에서 다르다. 인간의 경우, 연령, 식습관(diet), 문화적 조건, 및 항생제의 사용에 따라 플로라의 구성에 차이가 있다. 성인 인간의 상부 위장관에서, 식도는 음식과 타액으로 섭취한 박테리아만이 포함되어 있다. 위액의 높은 산도 때문에 아주 소수의 박테리아 (주로 산에 강한 유산균)만이 정상 위에서 살아남을 수 있다. 소장 시작부위는 주로 유산균과 Enterococcus faecalis를 주로 포함한 상대적으로 드문 그람-양성 플로라를 보유하고 있다. 이 부분은 액 1 ㎖ 당 약 10⁵-10⁷ 박테리아가 있다. 소장의 말초 부분에는 더 많은 수의 박테리아(10⁸ / ml)와 추가 종 예를 들어 유산균 및 장구균뿐만 아니라 대장균 (E. coli 및 친척)과 Bacteroides 을 포함한다. 큰 장자 (결장)의 플로라는 대변에서 발견되는 것과 질적으로 유사하다. 결장에서 박테리아 집단(population)은 10¹¹/ml 대변에 도달한다. 대장균이 더 눈에 띄게 되고, 장내 구균, 클로스트리디아(clostridia) 및 젖산균(lactobacilli)은 정기적으로 찾을 수 있지만 우세한 종은 Bifidobacterium (Bifidobacterium bifidum)에서 혐기성 Bacteroides 및 혐기성 유산균 박테리아가다. 이 생물 대 E. coli 의 비는 1,000:1 에서 10,000:1이상일 수 있다. 때때로, 상당한 수의 혐기성 메탄생산균 (10¹⁰/gm까지)이 인간의 결장에 상주 할 수 있다. 위장관 플로라의 조성은 위장관을 따라서 (길이 방향) 그리고 위장관을 가로질러서 (가로 방향에서) 변하며, 특정 박테리아는 위장관 상피 세포에 부착하고 나머지는 강내에 존재한다. 본 발명의 특정 실시예에서, 위장관 박테리아는 장내 박테리아가다.

본 명세서에서 사용 된 용어 "덴드리머"(dendrimer)는, 코어 및 이 코어로부터 발하는 수지상 구조의 여러 쉘을 갖는 마크로분자(macromolecule)를 가리킨다. 덴드리머의 모양과 크기가 다양할 수 있다. 특정 실시예에서, 덴드리머는 형상이 대략 구형 또는 구형이다. 덴드리머는 약 15 옹스트롬 (A) 내지 약 250 A 범위의 직경을 가질 수 있고, 상응하는 범위의 분자량 예를 들어 약 500 달톤에서 2,000,000 달톤을 가질 수 있다. 덴드리머는 다양한 소스로부터 상업적으로 얻을 수 있거나(예를 들어, Dendritech, 미들랜드, 미시간) 또는 당업자에게 공지 된 방법에 의해 합성될 수 있다. 수지상 분자는 대략 저 분자량 및 고 분자량 종으로 나뉜다. 첫 번째 범주는 덴드리머와 덴드론(Dendron)을 포함하고, 두 번째는 덴드론화된 폴리머, 다분기된(hyperbranched) 폴리머 및 브러시 폴리머 (병-브러쉬로도 불려짐)를 포함한다. 덴드리머와 덴드론은 반복적으로 분기하고 단순분산되고, 그리고 보통 매우 대칭된 화합물이다. 덴드리머와 덴드론을 정의하는데 명백한 차이가 없습니다. 덴드론은 일반적으로 포컬 포인트(focal point)라고 불리는 하나의 화학적 지정가능한(addressable) 그룹을 포함한다. 몰 질량 분포가 없기 때문에 높은 몰질량의 덴드리머와 덴드론은 폴리머(polymer)가 아닌 마크로폴리머(macropolymer)이다. 덴드론의 특성은 분자 표면상의 기능기(functional group)에 의해 지배된다. 기능성 분자의 수지상 캡슐화(dendrictic encapsulation)은, 수지상 비계(scaffold)가 내부 기능 및 외부 기능을 분리하기 때문에, 생체 물질 내 활성 부위(site) 구조를 모방하는 구조를 갖는 활성 사이트의 격리를 허용한다. 예를 들어, 덴드리머는 말단 그룹이 카르복시기와 같은 친수성기 일 때, 수용성 일 수 있다.

덴드리머는 일반적으로 다음과 같은 특징으로 특징 지어 질 수 있다: (i) 하나 이상의 반응성 부위를 가질 수 있고, 덴드리머의 최종 토폴로지를 위해 점 또는 상당한 크기가 될 수 있는 이니시에이터 코어(initiator core) (I); (ii) 이니시에이터 코어 (I)에 부착된 하나 이상의 분지 반복 단위 층; (iii) 예를 들어 선택적으로 연결기(lionking group)를 통해 덴드리머의 표면에 부착되는 음이온성기 또는 양이온성기 같은 기능성 말단기.

코어 모이어티는 빌딩 단위(building unit)를 위해 오직 1 지점의 부착을 포함하거나 또는 상기 빌딩 단위 부착을 위해 활용 될 수도 있고 사용되지 않을 수도 있는 2, 3 지점 이상을 포함할 수 있다. 일반적으로 부착 지점은 유리 아미노기이다. 코어 모이어티는 빌딩 단위로 구성되거나 빌딩 단위를 포함하거나, 또는 빌딩 단위로부터 유도될 수 있고 또는 빌딩 단위들과는 다른 분자일 수 있다. 여기에 설명된 예시적인 코어 모이어티는 WO/2007/106944에 서술되어 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "장내 박테리아"(enteric bacteria)는 건강한 및 질병이 있는 동물의 장관(intestinal track)에 사는 조건적(facultative) 혐기성 대사를 갖는 그램 음성 간균(rod-bacteria)에 관한 것이다. 이들은 또한 진정한 카탈라아제와 사이토크롬에 양성이고, 다양한 최종 제품으로 대한 두 가지 주요 경로 중 하나에 의해 글루코스를 발효하고, 산화 효소 음성이고, 세포벽에 장내 박테리아 공통 항원을 보유하는 특징을 가진다. 이 구성원 중 일부는 개인의 건강 상태를 악화시키지 않으면서 창자에 살 수 있고, 나머지는 구토, 설사 및 관련 증상을 포함한 감염 징후를 일으킨다. 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 장내 박테리아는 다음과 같은 박테리아를 포함하는 그룹에서 선택된다: 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 클로스트리듐 (Clostridium), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 포도상구균 (Staphylococcus), 연쇄구균 (Streptotoccus), 베일로넬라 (Veillonella), 및 장내 박테리아 과 (Enterobacteriaceae family).

본원에 사용된 용어 "장내 박테리아 과"는 시트로박터 (Citrobacter), 엔테로박터 (Enterobacter), 대장균 (Escherichia), 클레브시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 살모넬라 (Salmonella), 세라티아 (Serratia), 시겔라 (Shigella) 및 예르시니아 (Yersinia) 속(genus)의 박테리아로 이루어진 그룹에서 선택되는 장내 박테리아에 관련된다.

본원에 사용 된 용어 "에피토프"(epitope) 또는 "항원 결정기"는 항체에 의해 특이 인식되는 항원 중의 어느 영역을 포함한다. 하나의 그리고 동일한 항원이 다른 에피토프들을 가질 수 있다. 각 에피토프는 보통 특이 3-차 구조 특성뿐만 아니라 특이 전하 특성을 갖는 아미노산 또는 당 측면 사슬 같은, 분자의 화학적으로 활성인 표면의 클러스터들로 구성된다. 본 발명의 맥락에서 에피토프는 α-Gal 에피토프 인데, 상기 에피토프는 말단 α-갈락토실을 포함하고, 상기 에피토프는 항-Gal 항체에 의해 인식되고 결합된다.

본원에 사용된 용어 "감염"은 바이러스, 곰팡이, 원생 동물 또는 기타 미생물에 의한 침입(invation)에 관련된 것으로 숙주 생물체에 병원성 미생물의 불필요한 증식 또는 존재를 가리킨다. 이것은 포유 동물이나 다른 생물의 몸 내에 또는 몸 표면에 일반적으로 존재하거나 몸 속에 존재하는 미생물의 과도한 성장을 포함한다. 보다 일반적으로, 미생물 감염은 미생물 집단(population)의 존재가 숙주 포유 동물에 손상을 주는 임의의 상황 일 수 있다. 그리하여 미생물 감염은 과도한 수의 미생물 집단이 포유 동물의 몸 속에 또는 몸 상에 존재하거나, 또는 미생물 집단 (들)의 존재가 포유 동물의 세포 또는 다른 조직을 손상시킬 때 존재한다. 특히, 본 발명의 맥락에서, 감염은 박테리아 감염이다. 특정 실시예에서, 박테리아 감염은 위장관 박테리아에 의해 야기된다. 더욱 특정한 실시예에서, 위장관 박테리아는 장내 박테리아고, 장내 박테리아는: 박테리아 속 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 클로스트리듐 (Clostridium), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 포도상구균 (Staphylococcus), 연쇄구균 (Streptotoccus), 베일로넬라 (Veillonella), 및 장내 박테리아 과로 이루어진 그룹에서 선택된다. 더 구체적으로 장내 박테리아는: 박테리아 속 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 연쇄구균 (Streptotoccus), 및 베일로넬라 (Veillonella)로 이루어진 그룹에서 선택된다. 또 다른 실시예에서, 위장관 박테리아는 위장관 감염을 일으키는 장내 박테리아 과의 박테리아, 클로스트리듐 (Clostridium) 속 박테리아 및/또는 포도상구균 (Staphylococcus) 속 박테리아가 아니다. 위장관 감염을 일으키는 장내 박테리아 과의 장내 박테리아는: 박테리아 속 살모넬라 (Salmonella), 시겔라 (Shigella), 예르시니아 (Yersinia), 및 E. coli 균주 위장관 질병 유발성 (EPEC, 설사 원인균), 위장관 독성 유발성 (ETEC, 열이없는 설사 원인균), 위장관 침투성 (EIEC, 박테리아성 이질증과 유사한 증후군의 원인균), 장내 출혈성 (EHEC, 피 묻은 설사의 원인균), 그리고 위장관 흡착성(enteroaggregative) (EAEC, 일컬어 이종부착성(heteroadherent), 열이 없는 물 설사의 원인균) 박테리아로 이루어진 그룹에서 선택된다.

본 명세서에 사용 된 용어 "갈락토스"또는 "Gal"은 개방형 사슬 및 고리형 모두에 존재하는 글루코스의 C-4 에피머(epimer)에 관한 것이다. 개방 사슬 형태는 사슬의 끝에 카르보닐이 있다. 개방 사슬형에서 D- 및 L- 이성질체를 분리할 수 없지만, 고리 형태는 결정화 및 분리될 수 있다.

용어 "Gal (α 1 ,3)Gal" 또는 "Gal(α1,3)" 또는 α1,3 갈락토비오스(Galactobiose) (일부 문락에서는, α-Gal 로 칭함)은 갈락토스(α1,3)갈락토스 (CAS No 13168-24-6)에 관한 것이다. 갈락토스-α-1,3-갈락토스 에피토프를 포함하는 화합물은 제한없이 갈락토스-α-1,3-갈락토스, 및 갈락토스-α-1,3-갈락토스의 올리고머 (예를 들어, 2량체, 3량체, 4량체, 5량체)를 비롯한 이의 유도체, 및 말단 갈락토스-α-1,3-갈락토스를 갖는 올리고사카라이드를 갖는 글리코 펩타이드를 포함한다. 예를 들어, 말단 갈락토스-α-1,3-갈락토스의 유도체는 아미드, 에스테르, 에테르, 아민, 술폰 아미드, 티오 에테르, 아세탈, 카바 메이트, 우레아 및 아미딘을 포함한다. 한정이 아닌 예시로서, 갈락토스-α-1,3-갈락토스 에피토프를 포함하는 화합물은 갈락토스-α-1,3-갈락토스 (α1-3 갈락토비오스) (Galα1-3Gal) 및 이의 유도체, 예를 들어, 글루코사민 유도체, 선형 B-2 트리사카라이드 (Galα1-3Galβ1-4GlcNAc), 선형 B-6 트리사카라이드 (Galα1-3Galβ1-4Glc) 및 그 유도체, α1-3 갈락토비오실 β-메틸 그리코사이드, α1-3, β1-4 갈락토트리오스 (Galα1-3Galβ1-4Gal), 갈락토테트라오스(Galα1-3Galβ1-4Galα1-3-D-Gal), 및 위의 유도체, 예를 들어 아미노산 유도체 (예컨대, 도데칼리신, 글리신) 및 갈락토스-α-1,3-갈락토스를 갖는 글리코펩티드를 포함한다.

유사하게, 용어 "Gal (α 1 ,2)Gal", "Gal (α 1 ,6)Gal" and "Gal(α1,6)Glc"은 각각 갈락토스(α1,2)갈락토스, 갈락토스(α1,6)갈락토스 및 갈락토스(α1,6)글루코스와 관련있다.

본 명세서에 사용 된 용어 "GAS914"는 α-Gal IgM (IC(50), 43 nM) 및 IgG (IC(50), 28 nM) 항체 in vitro에 의해 결합하는 α-Gal에 대해 효과적으로 경쟁하는 약 500 kDa의 수용성 Gal 트리사카라이드-폴리리신 접합체(conjugate)에 관련이 있다 (Katopodis G et al. 2002 J. Clin. Invest., 110: 1869-1877; Zhong R et al. 2003 Transplantation 75: 10-19 참조). 이것은 선형 폴리리신 백본 (평균 길이 1,000 리신)을 갖고 약 25%의 측쇄가 선형 B 트리사카라이드에 접합된(conjugated) (선형 B 형 2 트리사카라이드, Galα1-3Galβ1-4GlcNAc) 인공 주사가능한 항원이다. Novartis AG (Basel, Switzerland)이 쓴 WO9847915에 에 설명되어 있다. GAS914는 다음과 같은 구조를 갖는다. ((Katopodis G et al. 2002 J Clin Invest 110(12):1869-1877).

GAS914는 랜던 코폴리머(copolymer)의 화학적 구조로 도시되고, 여기서 n은 평균 중합도를 나타내고; X는 당화 단량체의 비율을 나타내고; 1 - X는 티오글리세롤로 덮인(capped) 단량체의 비율을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "글리코접합체"(glycoconjugate)는 제 2 화학 종과 공유 결합 된 탄수화물에 관한 것이며, 상기 제 2 화학 종은 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택되었다: 단백질 (당단백질로 알려진); 펩티드 (펩티드글리칸, 글루코펩티드); 지질 (당지질, 지질다당류), 사카라이드 (글리코사카라이드). 본 발명에 따른 글리코접합체는, 제한없이, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 탄수화물이 소 혈청 알부민 (BSA), 인간 혈청 알부민 (human serum albumin, HSA), 또는 1,2-di-O-hexadecyl-snglycero-3-phosphoethanolamine (HDPE)에 결합된 것을 포함한다.

용어 "당지질"(glycolipid)은 탄수화물에 부착된 지질 분자에 관한 것이다. 당지질은 글리세로당지질(glyceroglycolipid), 글리코스핀고리피드(glycosphingolipid) 및 글리포포스파티닐이노시톨(glycosylphosphatidylinositols)을 포함한다. 본 발명에 따른 당지질은 적어도 말단 α-갈락토실 잔기를 포함하는 적어도 하나의 탄수화물 잔기를 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 당지질은 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal, 말단 Galα1-6Glc, 또는 항-Gal 항체보다 바람직하게는 말단 Galα1-3Gal에 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위(들)을 포함한다.

용어 "당단백질"(glycoprotein)은 공유적으로 적어도 하나의 탄수화물 잔기에 의해 변형되어있는 단백질에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 연구될 수 있는 당단백은 단당류(모노사카라이드) 또는 올리고당(올리고사카라이드)에 의해 변형된 것을 포함하고 상기 단당류 또는 올리고당은 질소 원자 (N-글리코실화) 또는 산소 원자 (O-글리코실화)를 포함하는 측쇄에 의해 폴리펩티드사슬에 결합된다. 일반적으로 N-글리코실화는 Asn-X-Ser 또는 Asn-X-Thr 유형의 공통서열의 일부를 형성하는 아스파라긴 잔기의 단백질 변형을 포함한다. O-글리코실화는 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 측쇄에 발생한다. 본 발명에 따른 당단백질은 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 적어도 탄수화물 잔기를 포함하며, 특히, 말단 α-갈락토실 모이어티는 다음을 포함하는 그룹에서 선택된다: 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal, 말단 Galα1-6Glc, 또는 항-Gal 항체 보다 바람직하게는 말단 Galα1-3Gal에 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위(들)을 포함한다.

본 명세서에 사용 된 용어 "모이어티"(moiety)는 서브구조(substructure)로서 기능기들의 일부들 또는 전체 기능기를 포함할 수 있는 분자의 일부에 관한 것이다.

용어 "대상" 또는 "개인" 또는 "동물" 또는 "환자"는 특히, 진단, 예후 또는 치료가 필요한 포유류 과의 임의의 대상을 의미한다. 포유류 과는 인간, 가축, 농장 동물, 동물원, 스포츠 또는 애완용 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 쥐, 말, 소, 젖소 등을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 대상은 α-Gal 에피토프가 부족하지만 천연 항-Gal 항체를 가지고 있고, 인간, 원숭이, 구세계 원숭이 (개코원숭이 및 마카크를 포함하는 상과 긴꼬리원숭이 과, 클레이드 협비원류)를 포함한다. 더욱이 바람직한 실시예에서, 대상은 인간이다. 특정 실시예에서, 대상은 감염에 시달리고, 특히 대상은 더 구체적으로는 장내 박테리아에 의해 유발되는 위장관 박테리아에 의한 감염에 시달린다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "지지체"(support)는 본 발명의 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제에 안정된 연결성(association)을 제공하는 방식으로 화학적으로 결합하도록 구성된 임의의 물질에 관한 것이다. 이러한 결합은 공유 결합 또는 비공유 결합일 수 있다. 비공유 결합은 정전기, 친수성 및 소수성 상호 작용을 포함한다. 공유 결합은 원자 사이의 전자의 쌍을 공유하는 것으로 특징지어지는 공유 결합을 형성하는 것이다. 이러한 공유 결합은 제제와 지지체 사이의 직접적일 수도 있고 또는 가교 결합제(cross linker)에 의해 형성될 수 있고 또는 지지체 또는 제제 또는 둘 모두 상에 특이 반응기를 포함시킴으로써 형성될 수 있다. 제제의 공유 결합은 예컨대 지지체에 고정되어 있는 아비딘(avidin) 또는 스트렙타비딘(streptavidin)과 같은 결합 파트너를 사용하여 달성 될 수 있고, 또 비오틴화제(biotinylated agent)의 아비딘 또는 스트렙타비 딘으로의 비공유 결합을 사용하여 달성 될 수 있다. 부동화(immobilization)는 또한 공유 결합과 비공유 결합의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 지지체는 원하는 부위에 특히 제제가 그 효과를 나타내는 부위에 제제의 배치, 그 운송 및/또는 방출을 가능하게 한다.

예방 및/또는 감염의 치료에 사용하기 위한 제제

첫번째 측면에서, 본 발명은 대상의 감염의 방지 그리고/또는 치료에 사용하기 위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제에 관한 것이고, 상기 감염은 위장관 박테리아에 의해 유발된다.

또한, 본 발명은 대상의 감염의 방지 그리고/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제에 관한 것이고, 상기 감염은 위장관 박테리아에 의해 유발된다. 또한, 본 발명은 대상의 감염의 방지 그리고/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 상기 감염은 위장관 박테리아에 의해 유발되고, 상기 방법은 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제를 투여함을 포함한다.

한 실시예에서, 상기 감염의 방지 그리고/또는 치료는 상기 제제에 의해 매개되는 혈청으로부터 항-Gal 항체를 제거함으로써 수행된다. 또 다른 실시예에서, 상기 감염의 방지 그리고/또는 치료는 상기 제제에 의해 매개되는 혈청으로부터 IgG2 이소타입(isotype)의 항-Gal 항체를 제거함으로써 수행된다. 이들 항체는 보체(complement)를 효율적으로 활성화 할 수 없다. IgG2 이소 타입의 항-Gal 항체 제거는 보체의 효율적인 활성제이고, 박테리아 항원에 결합하여 보체의 활성화를 촉진하는 다른 IgG 이소 타입을 허용한다.

따라서, 본 발명은 대상의 감염의 방지 그리고/또는 치료에 사용하기 위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제에 의해 방지 그리고/또는 치료되는 상기 감염은 위장관의 박테리아에 의해 발생한다. 특정 실시예에서, 위장관 박테리아는 장내 박테리아다. 특히, 장내 박테리아는 박테리아 속 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 클로스트리듐 (Clostridium), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 포도상구균 (Staphylococcus), 연쇄구균 (Streptotoccus), 베일로넬라 (Veillonella), 및 장내 박테리아 과로 이루어진 그룹에서 선택된다. 장내 박테리아 과의 장내 박테리아는 박테리아 속 시트로박터 (Citrobacter), 엔테로박터 (Enterobacter), 대장균 (Escherichia), 클레브시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 살모넬라 (Salmonella), 세라티아 (Serratia), 시겔라 (Shigella) 및 예르시니아 (Yersinia)로 이루어진 그룹에서 선택된다. 더 구체적으로 장내 박테리아는 박테리아 속 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 연쇄구균 (Streptotoccus), 및 베일로넬라 (Veillonella)로 이루어진 그룹에서 선택된다. 또 다른 실시예에서, 위장관 박테리아는 위장관 감염을 일으키는 장내 박테리아 과의 박테리아가 아니고, 클로스트리듐 (Clostridium) 속의 박테리아가 아니고, 그리고/ 또는 포도상 구균 (Staphylococcus) 속의 박테리아가 아니다. 위장관 감염을 일으키는 장내 박테리아 과의 박테리아는 박테리아 속 살모넬라 (Salmonella), 시겔라 (Shigella), 예르시니아 (Yersinia), 및 E. coli 균주 장내 병원성(enteropathogenic) (EPEC), 장내 독성(enterotoxigenic) (ETEC), 장내 침투성(enteroinvasive) (EIEC,), 장내 출형성(enterohemorrhagic) (EHEC), 및 장내 부착성(enteroaggregative) (EAEC 일컬어 heteroadherent)로 이루어진 그룹에서 선택된다.

아시네토박터(Acinetobacter)는 Gammaproteobacteria의 더 넓은 부류에 속하는 호기성, 그람-음성 박테리아 속(genus)이다. 아시네토박터 종은 운동이 없고 산화 효소 음성이 아니며, 배율로 쌍으로 나타난다. 아시네토박터 종은, 특히 Acinetobacter baumannii 종은 병원에서 쇠약해진 환자의 감염의 주요 원천이다.

방선균(Actinomyces)은 조건 혐기성 생물 그람-양성 방선균 (예외 A. meyeri , 절대혐기성 생물)의 속이다. 모든 종은 혐기성 조건에서 가장 잘 자란다. 방선균 종은 내생포자(endospore)를 형성하지 않으며, 개별 박테리아가 막대 모양이지만 방성균 집단은 균류(fungus) 모양의 가지 모양의 균사체(hyphae)를 형성한다. 방성균 종은 일반적으로 잇몸에 존재하고 치과 절차에서 감염 및 구강 농양의 가장 흔한 원인이다. 많은 방선균 종은 특히 구강에서 인간과 다른 포유 동물의 기회 병원균이다. 드문 경우에는, 이 박테리아는 입, 폐 또는 위장관에 농양이 형성되는 것을 특징으로하는 질병인 방선균증을 일으킬 수 있다. 방성균증은 Actinomyces israelii에 의해 자주 발생한다. A. israelii 은 또한 심내막염의 원인이 될 수 있다.

박테로이드(Bacteroides)는 절대 혐기성 박테리아 그람-음성 속이다. 박테로이드 종은 비-내생포자-형성 바실루스이고, 종에 따라 운동성이 있거나 비 운동성일 수 있다. DNA의 염기 조성은 40-48%의 GC이다. 일부 종 (예를 들어, B. fragilis)은 농양 형성을 통해 복막의 감염, 위장관 수술 및 맹장염을 유발하고 식균 작용을 억제하고, 베타-락탐 항생제를 불활화시키는 기회주의적인 인간 병원체이다. 박테로이드 종이 혐기성이지만, 과도적으로 공기 저항성이 있어 복강 내에서 생존 할 수 있다.

비피더스균(bifidobacterium)은 그람 양성의　비운동성, 종종 분지된 혐기성 박테리아 속이다. 비피더스균은 아주 흔하고 인간 및 포유류의 위장관, 질 및 입 (B. dentium)의 내인성 생물이다. 비피더스균은 포유 동물의 결장 플로라를 구성하는 박테리아의 주요 속 중 하나이다. 일부 비피더스균은 프로바이오틱스로 사용된다.

캄필로박터(Campylobacter)는　미호기성 그람-음성 박테리아의 속이다. 이는 생고기를 다룰 때나 익히지 않은 경우 식중독의 큰 원인이다. 단극성 또는 양극성 편모가있는 운동성이 있는 유기체는 나선형/코르크마개 모양 및 산화효소-양성의 특징을 가지고 있다. 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni)는 많은 선진국에서 박테리아 식인성(foodborne) 질환의 주요 원인 중 하나이다. 적어도 캄필로박터의 십여 종은 인간의 질병에 연루되어있다. 본 발명의 바람직한 실시예는 C. jejuni 및 C. coli를 포함한다. 캄필로박터증은 캄필로박터에 의한 감염에 관한 것이다. 이는 경련, 발열과 통증 등 염증을 포함하여, 때로는 피 묻은, 설사, 치주염 또는 이질 증후군을 초래한다.

클로스트리듐(Clostridium)은 내생포자를 생성 할 수 있는 절대 무산소성균인 그람-양성 박테리아의 속이다. 각 셀은 막대 형상이다. 본 발명의 실시예에 따른 인간에 있는 질병에 책임 있는 5 개의 주요 종이 있다: C. botulinum (음식/상처에 보툴리눔 독소를 생성하고 보툴리누스 중독을 유발할 수 있다), C. difficile (항생제 치료 중 장내의 다른 박테리아가 죽을 때 번성하여 위 막성 대장염으로 이어지는 항생제 관련 설사의 원인이 된다), C. perfringens (C. welchii로도 알려짐. 식중독에서 가스 괴저에 이르기까지 광범위한 증상을 일으키며 장독성 혈증을 일으킨다), C. tetani (파상풍의 원인균이다), 및 C. sordellii (낙태 수술 후 예외적으로 드문 경우에 치명적인 감염을 일으킬 수 있다).

코리네박테륨(Corynebacterium)은 자연에 널리 분포하며 대부분 무해한 막대 모양의 박테리아인 그람-양성의 속이다. 바람직한 실시예에서, 코리네박테륨은 C. diphtheriae이다.

장구균(Enterococcus)은 문 후벽균(phylum Firmicutes)의 유산균의 그람 양성 속이다. 장구균에 의한 중요 임상 감염은 요로 감염, 균혈증, 박테리아성 심내막염, 게실염, 및 수막염을 포함한다. 이 박테리아 중 민감한 균주는 암피실린, 페니실린 및 반코마이신으로 치료 될 수 있다. 특정 실시예에서, 장구균 장내 박테리아는 Enterococcus faecalis 및 Enterococcus faecium로 이루어진 그룹에서 선택된다.

진정세균(Eubacterium)은 Eubacteriaceae 과에서 그람 양성 또는 그람 음성의 속이다. 이러한 박테리아는 강성 세포 벽을 특징으로 한다. 이들은 운동성 (그들은 편모를 가지고) 또는 비 운동성이 될 수 있다.

푸소박테륨은(Fusobacterium)는 각각의 세포가 뾰족한 끝단(pointed end)을 갖는 막대 모양의 바실루스인 것을 특징으로 혐기성 그람-음성 박테리아의 속이다.

헤모필루스(Haemophilus)는 호기성 또는 통성 혐기성의 Pasteurellaceae 과에 속하는 그람 음성, 다형성, coccobacilli 박테리아의 속니다. 바람직한 실시예는 H. influenza 및 H. ducreyi (연성 하감의 원인인 제제)를 포함한다.

헬리코박터(Helicobacter)는 특징적인 나선 형상을 갖는 그람 음성 박테리아의 속이다. 바람직한 실시예에서, 헬리코박터 박테리아는 H. pylori 이다.

젖산균(Lactobacilus)은 그람 양성 통성 혐기성 또는 호기성 막대 모양의 박테리아의 속이다.

모빌룬커스(Mobiluncus)는 그람 양성, 혐기성, 막대 모양의 박테리아의 속이다. 이는 특히 박테리아성 질염의 경우 Gardnerella vaginalis와 관련하여, 인간의 질에서 발견된다.

펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus)는 혐기성, 그람 양성, 비 포자 형성 박테리아의 속이다. 일 실시예에서, 펩토스트렙토코쿠스 속의 박테리아는 P. magnus 이다.

포르피로모나스(Porphyromonas)는 비-운동성 그람 음성, 막대 형상의 혐기성 박테리아의 속이다. 일 실시예에서, 포르피로모나스의 박테리아는 P. gingivalis 이다.

프레보텔라(Prevotella)는 그람 음성 박테리아의 속이다. 프레보텔라　종은 구강 및 질 플로라 멤버이고 호흡 기관의 혐기성 감염으로부터 회복된다.

프로피오니박테륨(Propionibacterium)은 트랜스카르복실화효소에 의해 프로피온산을 합성 할 수 있는 막대 형상을 가진 그람 양성 박테리아 속이다.

슈도모나스(Pseudomonas)는 그람 음성 호기성 감마프로테오박테리아 속이다. 특정 실시예에서, 슈도모나스 장내 박테리아는 녹농균이다.

포도상구균(Staphylococcus)은 둥근 모양 (구균)의 그람 양성 박테리아의 속이고, 포도 같은 클러스터를 형성한다. 특정 실시예에서, 포도상구균 장내 박테리아는 황색포도알균으로 이루어진 그룹에서 선택된다.

연쇄구균(Streptococcus)은 문 후벽균 및 유산균 그룹에 속하는 구형 그람 양성 박테리아 속이다.

베일로넬라(Veillonella)는 젖산 발효 능력이 알려진, 그람 음성 혐기성 박테리아의 속이다. 바람직한 실시예에 있어서, 베일로넬라의 속의 박테리아는 Veillonella parvula 이다.

장내박테리아(Enterobacteriaceae)는 무해한 공생뿐만 아니라(Salmonella, Escherichia coli, Yersinia pestis, Klebsiella 및 Shigella) 병원체를 포함하는 그람 음성균의 큰 과이다. 이 과의 질병을 유발하는 다른 박테리아는 프로테우스 (Proteus), 엔테로박터 (Enterobacter), 세라티아 (Serratia), 및 시트로박터 (Citrobacter)를 포함한다. 이 과의 많은 멤버들은 사람과 동물들의 장에서 발견되는 장내 플로라의 일부분이고, 다른 멤버들은 물 또는 토양에서 발견되고, 또는 다양한 동물 및 식물의 기생충이다. Escherichia coli 은 가장 중요한 모델 생물 중 하나이다. 특정 실시예에서, 장내박테리아 과의 장내 박테리아는 박테리아 속 시트로박터 (Citrobacter), 엔테로박터 (Enterobacter), 대장균 (Escherichia), 클레브시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 살모넬라 (Salmonella), 세라티아 (Serratia), 시겔라 (Shigella) 및 예르시니아 (Yersinia)로 이루어진 그룹에서 선택된다.

시트로박터(Citrobacter)는 장내박테리아 과에서 그람 음성 대장균 박테리아(coliform bacteria )의 속이다. C. amalonaticus , C. koseri , 및 C. freundii 종들은 구연산을 유일한 탄소원으로 사용할 수 있습니다. 이 종들은 모두 본 발명의 모든 바람직한 실시예이다.

엔테로박터(Enterobacter)는 장내박테리아 과에서 막대 모양의 통성 혐기성 비-포자-형성 일반적인인 그람 음성의 속이다. 특정 실시예에서, 엔테로박터 장내 박테리아는 Enterobacter aerogenes 및 Enterobacter cloacae으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

대장균(Escherichia)은 장내박테리아 과의 막대 모양의 통성 혐기성 비-포자-형성 박테리아의 그람 음성의 속이다. 특정 실시예에서 대장균 장내 박테리아는 Escherichia coli 이다.

클레브시엘라(Klebsiella)는 장내 박테리아 과에서 현저한 다당류 계 캡슐인 막대 모양의 산화 효소 음성, 그람 음성, 비 운동성의 속이다. 특정 실시예에서, 클레브시엘라 장내 박테리아는 Klebsiella pneumonia 이다.

프로테우스(Proteus)는 장내 박테리아 과에서 그람 음성 프로테오박테리아의 속이다. 바람직한 실시예에서, 프로테우스 속의 박테리아는 P. mirabilis 또는 P. vulgaris 이다.

살모넬라(Salmonella)는 장내 박테리아 과에서 막대 모양의 그람 음성균의 속이다. 살모넬라의 두 개의 주 종은 약 여섯개의 아종이 있는 Salmonella bongori 및 Salmonella enterica 이다. 살모넬라는 모두 냉혈 동물 및 온혈 동물, 그리고 자연 환경에서 전 세계적으로 발견된다. 이는 장티푸스, 파라티푸스 발열, 식중독 같은 질병을 일으킨다. 살모넬라 종은 통성 세포 내 병원균이다. 대부분의 감염은 오염된 음식의 섭취에 기인한다. 이들은 장티푸스와 비 장티푸스의 살모넬라 혈청으로 나뉠 수 있다. 살모넬라 혈청은 살모넬라 장티푸스와 살모넬라 비 장티푸스를 포함한다.

세라티아(Serratia)는 장내 박테리아 과의 막대 모양의 통성 혐기성 그람 음성의 속이다. 특정 실시예에서, 세라티아 속 박테리아는 S. marcescens , S. plymuthica , S. liquefaciens, S. rubidaea , 또는 S. odoriferae 이다.

시겔라(Shigella)는 그람 음성, 통성 혐기성, 비포자 형성, 비운동성, 막대 모양의 박테리아의 속이다. 특정 실시예에서, 시겔라 속의 박테리아는 S. boydii , S. dysenteriae , S. flexneri 또는 S. sonnei 이다.

예르시니아(Yersinia)는 통성 혐기성있는 장내 박테리아 과에서 막대 모양의 그람 양성균의 속인데, 이는 수 마이크로미터 길이와 직경이다. 예르시니아의 일부 균들은 인간에서 병을 발생시키고, 특히 Y. pestis가 전염병의 원인이다. 설치류는 예르시니아의 천연 저장체이고 드물게는 다른 포유 동물이 숙주가 된다. 감염은 피를 통해 (Y. pestis의 경우) 소화할 때 발생하지만 때??로 소변이나 대변에 오염된 식품 (특히 야채, 우유 유래 제품과 육류) 섭취를 통해 발생할 수있다.

특정 실시예에서, 위장관의 박테리아로부터 감염되어 고통받는 대상 또는 위장관의 박테리아로부터 감염되서 고통받을 수 있는 대상들은 천연 내인성 항-Gal 항체를 갖는다. 특정 실시예에서, 대상은 인간이다.

위장관의 박테리아로부터의 감염은 대상의 어느 기관 또는 조직에서 발생할 수 있다. 특정 실시예에서, 위장관 박테리아, 특히 장내 박테리아에 의한 감염은 혈액, 위장관, 심장, 심장 혈관계, 간, 폐, 호흡기, 신장, 요도, 중추 신경계, 피부, 피하 조직이나 수술 상처에서 발생한다. 더욱 특정한 실시예에서, 위장관의 박테리아로부터의 감염은 혈액에서 발생한다.

일 실시예에서, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제의 치료 효과는 혈청에서 항-Gal 항체를 고갈시키고 혈청의 살균 활성을 향상하는 것으로 달성된다. 다른 실시예에서, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제의 치료 효과는 감염을 일으키는 박테리아에 대한 환자의 염증 반응을 조절해서 얻을 수 없다.

전술 한 바와 같이, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제제는 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함한다. 특정 실시예에서, 말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal, 말단 Galα1-6Glc, 그리고 항-Gal 항체를 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위(들)를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 특정 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 말단 Galα1-3Gal를 포함한다.

본 발명에 따라 하나 이상의 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 천연 또는 합성 분자는 제한없이 다음을 포함한다:

i. 갈락토스-α-1,3-갈락토스, 갈락토스-α-1,3-갈락토스의 올리고머 (예를 들면, 2량체(dimer) 또는 디사카라이드(disaccharides), 3량체(trimmers) 또는 트리사카라이드(trisaccharides), 4량체(tetramers) 또는 테트라사카라이드(tetrasaccharides), 5량체(pentamers) 또는 펜타사카라이드(pentasaccharides)), 및 그 유도체들, 글루코사민 유도체, 선형 B-2 트리사카라이드(Galα1-3Galβ1-4GlcNAc, CAS No.101627-01-4), 선형 B-6 트리사카라이드(Galα1-3Galβ1-4Glc, CAS No. 56038-36-9), 및 그 유도체, α1-3 갈락토비오실 β-메틸 글리코사이드; α1-3, β1-4 25 갈락토드리오스(Galα1-3Galβ1-4Gal, CAS No. 56038-36-9), 갈락토테트라오스(Galα1-3Galβ1-4Galα1-3-D-Gal, CAS No. 56038-38-1), 카릴리(Galili) 펜타사카라이드(L537, Gal-α1,3Gal-β1,4GlcNAc-β1,3Gal-β1,4Glc, CAS No. 119502-59-9), 및 이들의 유도체, 예를 들면, 아미노산 유도체 (예를 들면, 도데칼리신(dodecalysine), 글리신), 아미드, 에스테르, 에테르, 아민, 술폰아미드, 티오에테르, 아세탈, 카르바메이트, 우레아 및 아미딘,

ii. 말단 갈락토스-α-1,3-갈락토스를 갖는 올리고사카라이드를 포함하는 글리코펩타이드,

iii. 말단 갈락토스-α-1,3-갈락토스를 갖는 올리고사카라이드를 포함하는 글리코 단백질,

iv. 말단 α-갈락토실 모이어티를 함유하는 당지질 예를 들어, 상업적으로 이용할 수 있는 당지질 (Dextra Laboratories, Ltd., United Kingdom), 예를 들어, 혈액형 B 형 2 선형 트리사카라이드(GN334, Galα1-3Galβ1-4GlcNac, CAS No. 101627-01-4)를 포함하는 Galα1-3Gal 당지질; 및 가릴리 펜타사카라이드 (L537, Gal-α1,3Gal-β1,4GlcNAc-β1,3Gal-β1,4Glc, CAS No. 119502-59-9)를 포함하는 당지질,

v. 갈락토스-α-1,3-갈락토스 에피토프를 포함하는 상업적으로 이용 가능한 클리코결합체 등과 같은 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 글리코접합체: Galα1-3Galβ1-4Glc-BSA (#NGP0330, 3 atom spacer), Galα1-3Galβ1-4(3-deoxyGlcNAc)-HSA (#NGP2335), Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-HDPE (#NGL0334), Galα1-3Gal-BSA (#NGP0203, 3 atom spacer), Galα1-3Galβ1-3GlcNAc-BSA (#NGP0333, 3 atom spacer), Galα1-3Galβ1-3GlcNAc-HSA (#NGP2333, 3 atom spacer), Galα1-3Galβ1-4(6-deoxyGlcNAc)-HSA (#NGP2336, 3 atom spacer), Galα1-3Galβ1-4Glc-HAS (#NGP2330, 3 atom spacer), Galα1-3Gal-BSA (#NGP1203, 14 atom spacer), Galα1-3Gal-HSA (#NGP2203, 3 atom spacer), Galα1-3Gal-HSA (#NGP3203, 14 atom spacer), Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-BSA (#NGP0334, 3 atom spacer), Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-BSA (#NGP1334, 14 atom spacer), Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-HSA (#NGP2334, 3 atom spacer), Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-HAS (#NGP3334, 14 atom spacer), 및 Galα1-3Galβ1-4Glc-BSA (#NGP0330, 3 atom spacer), Galα1-3Galβ1-HDPE (#NGL0203),

vi. Elicityl에서 상업적으로 이용가능한 갈락토스-α-1,3-갈락토스 올리고사카라이드: Galα1-3Galβ1-3(Fucα1-4)GlcNAc (#GLY076), Galα1-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc (#GLY075), Galα1-3[Galβ1-4GlcNAcβ1-3]4Galβ1-4Glc (#GLY079), Galα1-3[Galβ1-4GlcNAcβ1-3]3Galβ1-4Glc (#GLY078), Galα1-3Galβ1-4Glc (#GLY070), Galα1-3[Galβ1-4GlcNAcβ1-3]2Galβ1-4Glc (#GLY077), Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc (#GLY071), Galα1-3Galβ1-4GlcNAc (#GLY74-2, linear B-2 trisaccharide), 및 Galα1-3Galβ1-3GlcNAc (#GLY74-1),

vii. 말단 α-갈락토실 모이어티 함유하는 리포좀 및,

viii. 주입에 적합하고 그후 인시튜(in situ)로 항-Gal 항체에 결합하는 α-Gal 에피토프 에피토프를 갖는 추가의 거대분자:

o Life Technologies (#23017-015)에서 상업적으로 이용가능한 50-70 α-Gal 에피토프 (Galili U 1993 Springer Seminars in Immunopathology 15, 155)를 갖는 마우스 라미닌(mouse laminin),

o BSA (Stone KR et al. 2007 Transplantation 83(2): 211-219)에 링크된 다중(multiple) 합성 α-Gal 에피토프 ,

o Novartis (WO9847915)에 의해 생성되고 Zhong R et al. 2003 Transplantation 75(1): 10-19에 개시된 GAS914,

o α-Gal 폴리에틸렌 글리콜 접합체 TPC (Schirmer JM et al. 2004 Xenotransplantation 11(5): 436-443), 및

o 거대분자 백본 ((Sandrin MS et al. 1997 Glycoconj J 14(1): 97-105)에 링크된 α-Gal 에피토프-모방-펩티드, 및 뮤신 유전자 3, 4에 의해 인코딩된 펩티드.

본 발명의 일 실시예에서, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 고정된다. 특정 실시예에서, 상기 제제는 링커(linker)에 의해 지지체에 고정되고, 링커는 제제를 지지체에 공유 결합으로 연결 가능하도록 만드는 임의의 이작용기(bifunctional) (호모 이작용기 또는 헤테로 이작용기)이다. 지지체에 고정된 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제의 구조는 보다 안정한 화합물뿐만 아니라 표적 항체에 대한 제제의 더 나은 가용성을 제공한다. 또한, 제제가 피하 또는 정맥 내 투여된 경우, 제제의 반감기는 지지되지 않는 형태로 투여?瑛? 경우 (예를 들어, 모노-, 디-, 트리사카라이드) 보다 높다.

특정 실시예에서, 가교 결합제(cross-linker)에 의해 접합될 수 있는 반응성 기를 포함하는 분자는 단백질 또는 펩티드이다. 단백질 가교경우, 가교하기 위한 단백질 작용기는 아민기, 리신의 엡실론-아민기, 말단 α-아미노기, 시스틴 설프히드릴기 (-SH or 티올기), 탄수화물기 (당단백질의 경우) 또는 카르복실기를 포함한다.

아민기, 리신의 엡실론-아민기, 및 말단 α-아미노기를 위한 위한 단백질 가교 결합제는 제한없이 이미도에스테르(imidoesters) 및 NH-히드록시숙신이미드 에스테르(NH-hydroxysuccinimide esters)(NHS-에스테르)를 포함한다. 설프히드릴기를 위한 단백질 가교 결합제는 말레이미드(maleimides), 할로아세틸(haloacetyls) (예를 들어 아이오도아세틸) 및 피리딜 이황화물(pyridyldithioles)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당단백질 탄수화물의 산화 처리에 의한 카르보닐기(예를 들면, 알데히드 또는 케톤)를 위한 단백질 가교 결합제는 하이드라지드　(-NH-NH₂-)를 포한하는 시약(reagent)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 카르복실기를 위한 단백질 가교 결합제는 카르보디이미드(carbodiimides)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용하기에 적합한 지지체는 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 본 발명의 제제를 결합할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 지지체로서 적합한 물질은 폴리머 물질을 포함하는데, 특히 셀룰로오스의 물질 또는 셀룰로오스로부터 유도 된 물질, 예를 들어, 섬유 함유 종이, 합성 또는 변형된 천연 폴리머, 예를 들면 폴리아미노산, 특히 폴리-L-리신(poly-L-lysine), 니트로셀룰로오스(nitrocellulose), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 폴리(염화비닐), 폴리아크릴아미드(polyacrylamide), 가교 결합된 덱스트란(cross linked dextrane), 아가로스(agarose), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리(4-메틸부텐)(poly(4-methylbutene)), 폴리스티렌(polystyrene), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(poly(ethylene terephthalate)), 나일론, 폴리비닐 부티레이트(polyvinyl butyrate), 등; 자체적으로 또는 다른 물질과 함께 사용되는 것; 유리, 세라믹, 메탈, 등일 수 있다.

특정 실시예에서, 말단 α-갈락토실 모이어티가 연결되는 지지체는 선형 폴리리신, 바람직하게는 폴리-L-리신, 및 덴드리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 지지체로서 사용되는 폴리리신은 10 ~ 5000 사이의 리신, 바람직하게는 20 내지 2500 사이의 리신, 보다 바람직하게는 50 내지 2,000 사이의 리신, 더욱 바람직하게는 약 1000 리신을 포함한다.

특정 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 연결되고,

-말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal, 말단 Galα1-6Glc, 그리고 항-Gal 항체를 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위(들)를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 말단 α-갈락토실은 말단 Galα1-3Gal이고, 보다 바람직하게는 상기 말단 α-갈락토실은 말단 Galα1-3Gal이고, 더욱 바람직하게는, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 그리고

-지지체는 선형 폴리-리신 백본이고, 바람직하게는 폴리-L-리신이고, 백본은 10 내지 5000 리신을 포함하고, 바람직하게는 20 내지 2500 리신, 보다 바람직하게는 50 내지 2000 리신, 더욱 바람직하게는 약 1000리신을 포한한다.

다른 실시예에서, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하지 않는 폴리-L-리신 백본 사슬의 ε 아미노기의 일부 또는 전체는 캡핑된다. 바람직한 실시예에서, 상기 캡핑 구조는 티오글리세롤이다.

더욱 특정한 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 결합되고, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 상기 지지체는 선형 폴리리신 백본이고, 바람직하게 상기 제제는 GAS914이고, 상기 선형 폴리리신 백본은 1000리신의 평균 길이를 가지며, 측쇄의 약 25%가 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc에 접합된다.

다른 특정 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 결합되는데,

- 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal, 말단 Galα1-6Glc, 그리고 항-Gal 항체를 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위(들)를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 말단 α-갈락토실은 말단 Galα1-3Gal이고, 보다 바람직하게는 상기 말단 α-갈락토실은 말단 Galα1-3Gal이고, 더욱 바람직하게는, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티은 말단 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 그리고

-상기 지지체는 덴드리머이다.

더욱 특정한 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 결합되고, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 상기 지지체는 덴드리머이다.

덴드리머는 세대 번호 (Gn)에 의해 식별 될 수 있고 덴드리머의 각 전체 합성 반응은 세로운 세대 덴드리머를 야기한다. 말단기의 분자량과 수는 덴드리머의 세대 번호(층의 수)의 함수로 기하 급수적으로 증가한다. 덴드리머의 다른 종류는 중합 공정을 개시하는 코어 구조에 기초하여 합성될 수 있다. 임의의 세대의 덴드리머가 본 발명에 사용될 수 있다.

몇몇 측면에서 덴드리머의 코어 구조는 전체의 형상, 밀도 및 표면 기능성 등 분자의 여러 특성을 지시한다. 특정 실시예에서, 구 모양의 덴드리머는 3가 개시제 코어로서의 암모니아가 있거나 4가 개시제 코어로서 에틸렌 디아민 (EDA)이 있다. 막대 모양의 덴드리머는 다양한 길이의 폴리에틸렌 선형 코어를 사용한다; 긴 코어는 길이를 증가시킨다.

특정 실시예에서, 덴드리머의 코어는 다음 화학식에 따다, 알킬디아민(alkyldiamine), 히드록시알킬디아민(hydroxyalkylamine) 또는 히드록시알케놀(hydroxyalkenol)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다:

여기서, 상기 n은 0 내지 20 범위이고, 바람직하게는 0 내지 10 이고, 더욱 바람직하게는 0 내지 5이고, 더더욱 바람직하게는 n은 2이고, R은 H 및 알킬로부터 선택된다.

예시적이며 제한적이지 않은 본 발명의 실시 형태에서, 아래와 같이 빌딩 블록(building blocks)이 코어 형성 구조에 부착한다:

여기서, 상기 n은 0 내지 20 사이이고, 바람직하게는 0 내지 10이고, 더욱 바람직하게는 0 내지 5이고, R은 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 알킬아미노, (C1-C8) 디알킬아미노, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알케닐아미노, (C2-C8) 디알케닐아미노, (C2-C8) 알키닐l, (C2-C8) 알키닐아미노, (C2-C8) 다알키닐아미노, 알콕시, 아랄킬, 알카노일, 알킬, 히드록시알킬, -CO2R' 및 -CONHR' 으로부터 선택되고, 상기 R' 는 알킬이다.

본 발명에 따른 덴드리머(덴드릭 폴리머)는 비록 고밀도 성상 폴리머(dense star polymer)를 선호하지만, 대칭 및 비대칭 분지 덴드리머, 케스케이드(cascade) 분자, 아르보롤(arborol)을 포함하고 이에 한정되지 않는다. 여기에 개시된 고밀도 성상 폴리머는 분기 가지가 길이가 동일한 점에서서 대칭이다. 분지는 전-세대 덴드리머의 말단 -NH2기의 수소 원자에서 발생하거나, 또는 반-세대 덴드리머의 말단 -COOH의 수소 원자에서 발생한다. 덴드리머 허용 분기의 수는 2ⁿ 이다.

본 발명에 따른 덴드리머는 고밀도 성상 폴리머 및 스타버스트 폴리머 같은 폴리(아미도아민)(PAMAM) 덴드리머, 폴리(아미도아민-오르가노실리콘)(PAMAMOS) 덴드리머, (폴리(프로필렌 이민))(PPI) 덴드리머, 텍토(tecto) 덴드리머, 멀티링구얼(multilingual) 덴드리머, 키랄(chiral) 덴드리머, 하이브리드 덴드리머/선형 덴드리머, 양쪽 친매성 덴드리머, 교질입자(micellar) 덴드리머, 및 프레세 형 덴드리머를 포함하거나 이에 한정되지 않는다.

특정 실시예에서, 본 발명의 제제는 덴드리머에 연결되고, 상기 덴드리머는 PAMAM 덴드리머이다. PAMAM 덴드리머는 고유의 트리 형 분기 구조와 용액에서 소형 구형 특징을 가진 수용성 고분자의 계열이다. PAMAM 덴드리머의 몇 가지 클래스는 다른 표면 그룹 (예를 들면, 아민, 하이드록실, 또는 카복실)을 갖는 에틸렌 디아민 (EDA) 및 1,4- 디아 미노 부탄 (DAB) 등의 다른 코어를 이용하여 합성 될 수 있다. 일 실시예에서, PAMAM 덴드리머는 n 세대 (Gn) 덴드리머의 덴드리머이고, n은 0 내지 10 사이 정수이고, 기능기의 수는 2ⁿ 이다. 일 실시예에서, 덴드리머는 G1 덴드리머이고, 다른 실시예에서 덴드리머는 G2 덴드리머이다.

한 측면에서, PAMAM 덴드리머는 선호된다. 특정 실시예에서, 덴드리머의 분지의 수는 4 (G0) 내지 1024 (G7)이고, 바람직하게는 8 (G1) 내지 512 (G6), 더욱 바람직하게는 16 (G2) 내지 128 (G5) 가능 분기이다. 이러한 분기의 치환 등급은 10 내지 100%, 바람직하게는25 % 내지 100% 범위이다. 이 두 개의 매개 변수, Gn 및 치환 %는 전체 분자에 존재하는 에피토프 (제제)의 분자의 전체 수를 부여한다.

예로서, α-Gal을 함유하는 트리사카라이드오 완전히 치환된 2세대 (G2)의 PAMAM 덴드리머를 포함하는 분자 구조가 도4에 도시된다.

이들 화합물과, 말단 α-갈락토실 모이어티를, 바람직하게는 말단 Galal-3Gal 포함하는 반응기에 연결된 유사한 합성 및 천연 글리코접합체, 당지질, 당단백질 또는 올리고사카라이드는 또한 항-Gal 항체에 결합할 수 있고, 그리하여 본 발명의 사용을 위한 제제의 기능적 등가물로 간주 된다. 특정 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기위한 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 GAS914이다.

분자가 항체에, 특이적으로 항체에 특히 항-Gal 항체에 결합 할 수 있는지의 여부를 결정하는 분석(assay)은 당업자에 의해 알려져 있고, 면역 침강, 방사 면역 분석 측정 (RIA), 효소결합면역흡착측정 (ELISA) 및 형광 현미경 또는 유동 세포 분석법과 같은 면역 형광법 기술을 포함하고 이에 한정되지 않는다.

마찬가지로, 제제의 살균 활성을 측정하는 방법은 당업자에게 알려져있고, 발명자에 의해 수행되고 본 명세서의 예시2에 개시되어 있는 분석법을 포함한다. 또한, 약물의 최소살균농도(MBC)와 Hacek (Hacek DM et al. 1999 J Clin Microbiol 37(6): 1881-1884) 에 의해 설명된 치료중 환자의 혈액이나 체액의 혈청 살균 역가(SBT)를 측정하는 분석법도 포함된다.

본 발명에 따른 제제의 적량은, 본 발명에 사용하기 위한 약학적 조성물을 수득하기 위해 및/ 또는 위장관의 박테리아에 의한 감염 치료를 위해 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 담체를 사용해 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 제제를 포함하는 조성물은 전신 전달, 예를 들면, 정맥 내, 피하, 근육 내 주사 및 복강 내 전달의 다양한 경로를 포함하나 이에 한정하지 않는 경로에 의해 대상에게 전달 될 수 있다. 또한, 비 공격적인 투여 방식에 의한 전신 투여를 허용하는 비강 내 또는 혀밑을 통해 본 발명의 제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것 또한 가능하다. 또한 뇌실 내 투여가 적당할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 피하 주사이다. 특정 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제제는 자기 피하 또는 정맥 주사로 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제제는 경구 투여되지 않는다. 당업자에게 Remington's Pharmaceutical Science (17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985) 및 Goodman 및 Gilman's The 25 Pharmaceutical Basis of Therapeutics (8th Ed., Pergamon Press, Elmsford, N.Y., 1990)와 같은 널리 알려지고 사용할 수 있는 소스에서 논의된 원칙과 절차는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제제는 천연 항-Gal 항체를 생산하는 인간 및 다른 포유 동물에게 투여되기에 적합한 약학적 조성물로 표준 절차에 따라 제형화된다. 대상에서 항-Gal 항체의 존재는 관심있는 항원에 대한 항체 샘플의 존재를 결정하는 기술 분야에 공지 된 방법에 의해 결정될 수있다. 예를 들어, 대상에서 항-Gal의 존재는 말단 α-갈락토실 모이어티, 특히 글리코시드 에피토프 Galα1-3Galβ1-4Glc-R를 포함하는 시약을 대상로부터의 샘플과 접촉시키고 시약에 부착된 항체의 양을 결정하는 것에 의해 판단할 수 있다. 바람직하게는, 시약은 부동화되어 비결합된 물질로부터 시약의 분리를 촉진한다. 항-Gal을 결정하기 위한 적합한 방법은 Galili et al. (Proc.Natl.Acad.Sic.USA, 1987, 84: 1369-1373)에 의해 설명되었다. 항-Gal 항체의 레벨은 절대사항으로 또는 위에서 언급한 Galili et al.에 의해 설명된 것 같이 항-갈 결합 특성 예를 들어 다른 종의 적혈구의 혈구응집과 관련된 생물학적 활동을 참조하여 제공될 수 있고, 측정 단계 동안 수행된 모든 희석을 적절히 고려하여 원래 샘플에 항체의 역가를 제공한다. 일 실시예에서, 적혈구, 토끼의 적혈구, 젖소의 적혈구, 돼지의 적혈구 또는 개 적혈구를 사용하여, Galili et al이 설명한 방법에 의해 분석될 때 대상(바람직하게는 혈청)의 샘플이 적어도 1:5000, 1:2500, 1:2000, 1:1000, 1:500, 1:100, 1:50, 1:25, 1:10, 1:5 또는 그 이상의 역가를 보일때, 대상은 항-Gal 항체를 함유하는 것으로 간주된다.

다른 실시예에서, 본 발명에 사용하기 위한 제제는 감염의 개시 전에, 즉 예방 목적으로 투여 될 수있다.

일반적으로, 정맥, 근육, 피하 또는 뇌실내 투여용 조성물은 멸균 등장 수성 버퍼 용액이다.

필요한 경우, 본 발명의 제제는 용해제 및 주사 부위의 통증을 완화하기 위한 국소 마취제를 포함하는 조성물을 포함한다. 일반적으로, 성분은 개별적으로 공급되거나 단위 투약 형태로 혼합되어 예를 들어, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셋과 같은 밀폐된 용기에서 건조 동결 분말 또는 수분이 없는 농축물로서 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 그것은 무균 의약 등급의 물 또는 식염수가 들어있는 주입 병으로 분배할 수 있다. 조성물이 주사로 투여되는 경우, 주사하기 위한 멸균수 또는 생리 식염수의 앰플을 제공하여 성분들이 투여전에 혼합 될 수 있도록 한다.

정맥 내 투여 이외의 경우, 조성물은 습윤 또는 유화제, 또는 pH를 완충제 소량 함유 할 수있다. 상기 조성물은 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 폴리머 또는 서방형 제형 일 수있다. 상기 조성물은 당해 기술 분야에 알려진 종래의 바인더 및 담체와 함께 제형화될 수 있다. 제형은 약학적 등급의 만니톨, 유당, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카라이드, 셀룰로오스, 탄산 마그네슘 등과 같 표준 담체, 의약품의 제조에있어서 잘 확립된 기능을 갖는 불활성 담체를 포함할 수 있다. 다양한 전달 시스템들이 알려져 있으며 리포좀, 미립자, 마이크로 캡슐 및 기타의 캡슐화를 포함하는 본 발명의 치료제를 투여하는데 사용될 수 있다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제제를 포함하는 치료제는 중성 또는 염 형태로 제형화 될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유도된 것 같은 유리 아미노기로 형성된 것과, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 제2 철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 또는 이와 유사한 것에서 유도된 것 같은 카르복실기로 형성되는 것을 포함한다.

본 발명에 따른 제제를 포함하는 약학 조성물은 선택된 투여 경로에 적합한 것으로 여겨지는 임의의 약학적 투여 형태로 발생할 수 있다. 예를 들어, 경구, 비경 구 또는 국소 투여에 의해 투여 될 수 있으며, 이는 바람직한 투여 방법의 제형에 필요한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제제의 유효량은 광범위한 범위에서 다양할 수 있으며, 일반적으로 적용의 특정 상황, 노출 기간 및 기타 고려 사항에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시예에서, 투여량은 0.05 mg/kg 내지 20 mg/kg 범위이다.

경구 투여용 고체 투여 형태는 통상적인 캡슐, 서방성 캡슐, 통상적인 정제, 서방성 정제, 씹을 수있는 정제, 설하 정제, 발포성 정제, 환제, 현탁액, 분말, 과립 및 젤을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 전분(starch) 등의 하나 이상의 불활성 부형제와 혼합될 수있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상 실시에서 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 약물 윤활제를 포함할 수있다. 캡슐, 정제, 발포성 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함 할 수 있다. 정제 및 알약은 장용정으로 제조 될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 물과 같이 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제 같은 보조제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함 할 수 있다.

주사제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 멸균 주사제는 적절한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화 될 수있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이다. 멸균 기름이 또한 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다.

국소 투여를 위해서 본 발명의 화합물은 예를 들어 크림, 겔, 로션, 액체, 포마드, 스프레이 용액, 분산액, 고체 바(solid bar), 에멀젼, 마이크로 에멀젼으로 기타 적합한 부형제, 예를 들어 유화제, 계면 활성제, 증점제, 착색제 및 이들의 둘 이상의 조합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라 제형화 될 수 있는 것들로 제형될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 경피 패치 또는 이온 삼투압 장치의 형태로 투여 될 수있다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 경피 패치로 예를 들어 서방성 경피 패치의 형태로 투여된다. 적합한 경피 패치는 예를 들면, US5262165, US5948433, US6010715 및 US6071531에 상세히 설명되어 있다.

본 발명의 제제를 포함하는 조성물은 추가로 통상의 부형제, 즉 반응하지 않아 활성 화합물을 손상시키지 않는, 비경구 투여에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 물, 소금 용액, 알코올, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 계면 활성제, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산의 모노글리세리드 및 디글리세라이드, 지방산 에스테르 페트로에트랄, 히드록시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 유사물 일 수 있다.

예를 들어, 리포솜, 미세 기포, 유제, 미세 입자, 마이크로 캡슐 및 유사물을 포함하여, 여러 약물 전달 시스템이 알려져 있으며, 본 발명의 제제 또는 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다. 요구되는 투여 량은 단일 유닛 또는 서방성 형태로 투여 될 수 있다.

서방성 형태 및 적절한 물질 및 이의 제조 방법은 예를 들어, "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M. J. Hadgraft, J. and Roberts, M. S. (eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002), "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D. L. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000)에 설명 되어있다. 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여 가능한 형태는 적어도 하나의 코팅 또는 매트릭스를 포함하는 서방성 형태이다. 코팅 또는 서방성 매트릭스는, 제한없이, 천연 폴리머, 반합성 또는 합성 불용성 폴리머, 변성 폴리머, 왁스, 지방, 지방 알콜, 지방산, 천연 반합성 또는 합성 가소제, 또는 이들의 둘 또는 그 이상의 조합을 포함한다.

장용 코팅(장정제)은 당업자에게 알려진 통상적인 프로세스를 사용하여 적용 될 수 있고, 이는 예를 들면, Johnson, J. L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and Tracton, A. A. (eds), 15 Marcel Dekker, Inc. New York, (2001), Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468에 개시되어 있다.

개개인의 요구가 다양하더라도, 본 발명의 제제의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자의 전문가 공통 경험에 속한다. 일반적으로, 당업계의 전문가에 의해 조절될 수 있는, 화합물의 유효량을 제공하는데 필요한 투여량은 연령, 건강, 운동, 성별, 식이, 체중, 수용체의 변화 정도, 치료 빈도, 손상 또는 질병의 성질 및 정도, 환자의 건강 상태, 투여 경로, 활성, 효능, 약물 동태 학 및 독성학 윤리, 시스템 약물 전달을 사용하는지 여부, 그리고 화합물이 약물의 조합의 일부로 투여부와 같은 약학적 고려사항에 따라 달라진다.

본 발명에 따른 특정 장애 또는 상태의 치료에 효과적인 화학물의 양은 질환 또는 상태의 성질, 특히 위장관의 박테리아에 의해 야기된 감염의 상태에 의해 달라질 수 있으며, Goodman and Gilman, supra; The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ, 1995, and Drug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993 문헌에 대한 참조를 포함한 기존의 임상 기술에 따라 결정 될 수 있다. 제형화에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에 따라 달라 질 수 있으며, 의사의 견해와 환자의 상황에 의해 결정 되어야 한다.

본 발명의 조성물 및 이의 사용

다른 측면에서, 본 발명은 조성물에 관한 것이고 이 조성물은 다음을 포함한다:

(i) 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제, 및

(ii) 항생제.

본 발명에 따른 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는, 본 발명의 치료적 용도의 맥락에서 전술되었다. 특정 실시예에서, 말단 α-갈락토실은 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal, 말단 Galα1-6Glc, 그리고 항-Gal 항체를 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위(들)를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 더욱 특정한 실시예에서, 말단 α-갈락토실은 말단 Galα1-3Gal이다. 바람직한 실시예에서, 제제는 그룹 i 내지 viii의 치료학적 적용들에서 상기 정의 된 임의의 제제이다.

본 발명에 따른 하나 이상의 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 천연 또는 합성 분자는 본 발명의 치료 사용과 관련하여 위에서 설명되었다. 여기서 설명하는 모든 제제는 본 발명에 따른 항생제와 똑같이 적합하게 조합 될 수 있다.

일 실시예에서, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 고정된다. 적합한 지지체는 본 발명에 따라 사용하기 위한 제제에서 전술되엇으며 여기에 포함된다. 특정 실시예에서, 말단 α-갈락토실 부분이 연결되는 지지체는 선형 폴리-L-리신 및 덴드리머로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 폴리-L-리신 백본 사슬의 ε 아미노 그룹의 일부 또는 전체는 캡핑된다. 바람직한 실시예에서, 상기 캡핑 구조는 티오 글리세롤이다.

특정 실시예에서, 본 발명에 따른 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 연결되고,

- 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal,말단 Galα1-6Glc, 그리고 항-Gal 항체를 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위(들)를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 말단 α-갈락토실이 말단 Galα1-3Gal이고, 보다 바람직하게는 상기 말단 α-갈락토실이 말단 Galα1-3Gal이고, 더욱 바람직하게는, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티가 말단 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 그리고

- 상기 지지체는 선형 폴리-L-리신이고, 상기 백본은 10 내지 5000 신을 포함하고, 바람직하게는 20 내지 2500 리신, 보다 바람직하게는 50 내지 2000 리신, 더욱 바람직하게는 약 1000 리신을 포한한다.

더욱 특정한 실시예에서, 본 발명에 따른 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 연결되고, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 상기 지지체는 선형 폴리 리신 백본이고, 바람직하게는 제제가 GAS914이고, 상기 선형 폴리 리신 백본은 1000리신의 평균 길이를 가지며, 측쇄의 약 25 %가 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc에 접합된다.

또 다른 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 연결되고,

- 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Gal, 말단 Galα1-2Gal, 말단 Galα1-6Gal, 말단 Galα1-6Glc, 그리고 항-Gal 항체를 결합할 수 있는 말단 α-갈락토스 당 단위(들)를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 말단 α-갈락토실이 말단 Galα1-3Gal이고, 보다 바람직하게는 상기 말단 α-갈락토실이 말단 Galα1-3Gal이고, 더욱 바람직하게는, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티가 말단 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 그리고

- 지지체는 덴드리머이다.

더욱 특정한 실시예에서, 본 발명에 따른 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제는 지지체에 연결되고, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 상기 지지체는 덴드리머이다. 본 발명에 따른 덴드리머는 본 발명의 사용을 위한 제제에서 전술되엇고 여기에 포함된. 특정 실시예에서, 덴드리머는 폴리(아미도아민) (PAMAM) 덴드리머이다. 더욱 특정한 실시예에서, 본 발명에 따른 말단 α-갈락토실 모이어티의 조성물를 포함하는 제제는 지지체에 연결되고, 상기 말단 α-갈락토실 모이어티는 말단 Galα1-3Galβ1-4GlcNAc이고, 상기 지지체는 PAMAM이고, 바람직하게 도 4의 화합물에 도시되어있다.

본 발명의 항생제 조성물은 카르바페넴, 세팔로스포린, 모노박탐, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 술폰아미드 및 테트라사이클린을 포함하며 여기에 한정되는 것은 아니다.

다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은:

(i) 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제, 및

(ii) 항생제

를 포함한다.

다른 실시예에 있어서, 본 발명은 조성물의 용도에 관한것이고 용도는 위장관의 박테리아에 의한 감염의 치료 및/또는 방지를 위해 약제를 만들기 위한 것이며 상기 조성물은:

(i) 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제 및

(ii) 항생제

를 포함한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 치료를 필요로하는 대상에게 치료 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병 치료 방법에 관한 것이고, 조성물은:

(i) 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제 및

(ii) 항생제

를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 위장관의 박테리아에 의한 감염의 치료 및/또는 방지를 위해,

(i) 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제 및

(ii) 항생제

를 포함한다.

대안 적으로, 본 발명은 조성물의 사용에 관한 것이고, 상기 조성물은 위장관 박테리아에 의한 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해,

(i) 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제 및

(ii) 항생제

를 포함한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 치료를 필요로하는 대상에게 치료 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상의 염증 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 조성물은:

(i) 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 제제 및

(ii) 항생제

를 포함한다.

특정 실시예에서, 감염은 위장관의 박테리아에 의해 유발되고, 위장관의 박테리아는 장내 박테리아다. 특히, 장매 박테리아는 박테리아 속: Acinetobacter , Actinomyces, Bacteroides , Bifidobacterium , Campylobacter , Clostridium , Corynebacterium , Enterococcus, Eubacterium , Fusobacterium , Haemophilus , Helicobacter , Lactobaacilus , Mobiluncus, Peptostreptococcus , Porphyromonas , Prevotella , Propionibacterium , Pseudomonas, Staphylococcus , Streptotoccus , 및 Veillonella , 및 장내 박테리아 과를 포함하는 그룹에서 선택된다. 더 구체적으로 장내 박테리아 과의 장내 박테리아는 박테이라 속: Citrobacter , Enterobacter , Escherichia , Klebsiella , Proteus , Salmonella , Serratia , Shigella 및 Yersinia 를 포함하는 그룹에서 선택된다. 더 구체적으로 장내 박테리아는 박테리아 속: Acinetobacter , Actinomyces , Bacteroides , Bifidobacterium , Campylobacter , Corynebacterium, Enterococcus , Eubacterium , Fusobacterium , Haemophilus , Helicobacter , Lactobacilus, Mobiluncus , Peptostreptococcus , Porphyromonas , Prevotella , Propionibacterium, Pseudomonas , Streptococcus , 및 Veillonella 를 포함하는 그룹에서 선택된다. 또 다른 실시예에서, 위장관의 박테리아는 위장관 감염을 일으키는 장내 박테리아 과의 박테리아가 아니고, Clostridium 속의 박테리아가 아니고, 그리고/ 또는 포도상 구균 (Staphylococcus) 속의 박테리아가 아니다. 위장관 감염을 일으키는 장내 박테리아 과의 박테리아는 다음의 박테리아 속을 포함하는 그룹으로부터 선택된다: Salmonella, Shigella, Yersinia, and E. coli strains enteropathogenic (EPEC), enterotoxigenic (ETEC), enteroinvasive (EIEC,), enterohemorrhagic (EHEC), 및 enteroaggregative (EAEC 일컬어 heteroadherent).

특정 실시예에서, 장내 박테리아에 의한 감염은 혈액, 위장관, 심장, 심장 혈관계, 간, 폐, 호흡기, 신장, 요도, 중추 신경계, 피부, 피하 발생 조직이나 수술 상처에서 발생한다.

적합한 투여 경로는 이전에 본 발명의 제제에서 설명되었다. 특정 실시예에서, 조성물은 대상에 피하 또는 정맥 주사로 투여된다. 또 다른 실시예에서, 사용하기 위한 본 발명의 따른 제제는 경구 투여되지 않는다. 특정 실시예에서, 대상은 내인성 항-Gal 항체를 갖는다. 대상 내에 항-Gal 항체의 존재를 결정하는 방법과 항-Gal 항체를 갖는 대상과 갖지 않는 대상을 분류하는 방법은 본 발명의 치료 방법에서 설명되어 있고, 본 발명의 조성물의 사용에서 설명한 바와 동등하게 적용 가능하다. 바람직한 실시예에서, 대상은 인간이다.

본 발명에 따르면, 환자에서 GAS914에 의해 매개되는 갈락토스 α1,3 갈락토스 잔기에 대한 항체의 제거가 Escherichia coli 혈액 분리주에 대한 혈청 살균 활성을 증가시키고, 이는 위장관 박테리아, 특히 장내 박테리아에 의한 감염 예방 및/또는 치료에서 말단 α-갈락토실 모이어티를 포함하는 화합물에서 역할을 한다.

도 1은 Gal-KO 마우스에서 항-Gal 항체의 제거 효과를 보여준다. CLP 전 GAS914 처리 된 마우스(n=17) 및 컨트롤 마우스(n=17)의 생존율 (A) 및 마우스의 복지 (B). CLP 12시간 이후 GAS914 처리 된 마우스 및 컨트롤 마우스의 생존율 (C). CLP전의 GAS914 처리 된 마우스 및 컨트롤 마우스의 항-Gal IgM and IgG 레벨 (D).
도 2는 GAS914 의하여 항-Gal 항체가 제거된 이후 패혈증이 있는 Gal-KO 마우스에서 E. coli에 결합하는 IgG 항체가 증가하는 것을 보여준다.
도 3은 Gal-KO 마우스에서 GAS914의 살균 효과를 나타내며 여기서 GAS914로 치료된 Gal-KO 마우스에서 혈청 반응성은 항-Gal 항체 결핍 야생형 마우스에서 비슷하게 관찰된다. CLP: 대장 결찰 및 천공.
도 4는 트리사카라이드(trisaccharide) α-Gal의 다수 복제본으로 기능화 되는 2세대 (G2, 16 가지)의 덴드리머 폴리(아미도아민)(dendrimer poly(amidoamine)) (PAMAM)를 나타낸다.

본 발명은하기 실시예에 의해하기에 상세하게 설명되고 단지 예시적인 것으로 해석되어야하며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

예시

예시 1. 항- Gal 항체의 제거는 Gal 녹아웃( knockout ) 마우스의 패혈증을 방지한다.

α-1,3-Galactosyltransferase (α1,3GT) 유전자 결핍 녹아웃 마우스가 사용되었다. 이 마우스는 추가적인 면역을 필요로 하지 않으면서 천연 항-Gal 항체를 생성하고 이로써 독특한 작용으로써 GAS914를 사용한 항-Gal 항체의 제거가 대장 결찰과 천자 (CLP) 후 Gal 녹아웃 마우스에서 발생된 패혈증에 영향을 미치는지의 여부가 발명자에 의해 조사되도록 허용한다. 이 모델에서, 맹장의 내용물의 돌출을 허용하고 및 복막 내에 박테리아의 존재를 확인하기 위해 총 0.5cm의 맹장을 결찰시켰고 30 게이지 바늘로 두 번 구멍 뚫었다.

마우스의 임상 상태를 평가하기 위해, 자발적 활동, 음식물 섭취 및 외인성 자극에 대한 반응을 평가하는 확립된 복지 평가 시스템을 사용하여 마우스의 신체 활동을 분석했다. 총 34마리의 동물이 연구에 사용되었다. 17마리 (대조군)는 어떠한 처치도 받지 않았다. 다른 17마리 (GAS914그룹)은 CLP 받기 3일전 및 이후부터 GAS914 10 mg/kg을 격일로 복강 내 투여받았다. GAS914 주사의 투여량과 간격은 0일 (CLP 날)에 항-Gal 항체의 완전한 제거를 보여준 이전의 연구에 기초하여 선택되었다. 기본적으로 모든 항-Gal 항체는 초기 GAS914 주입으로 제거된다.

도 1A에 보여진 바와 같이, GAS914 처치를 받은 17 Gal 녹아웃 마우스 중 4 마리 (24%)가, 처치를 받지 않은 동물의 11마리 (65 %) (p = 0.01)와 비교하여, CLP 이후 죽었고, CLP 후 48 시간 이내에 대부분이 죽었다. 또한, 동물의 복지는 대조군 (도 1B)에 비하여 GAS914 처리된 동물에서 CLP 이후 첫날부터 더 좋았다. 패혈증에서 항-Gal 항체 제거의 이점을 얻기 위해, 이들은 CLP 전에 소모(depelet)되어야 한다. 발병자들은 또한 CLP 12시간 후, GAS914를 사용한 항-Gal 항체의 제거가 동물 생존 및 복지에 영향을 주는지 알아보기 위하여 두 그룹의 10 동물을 연구하였다. 이 경우, GAS914은 대조 동물 (도 1C)에 비해 어떠한 장점도 제공하지 않았다.

CLP 전 GAS914 처치는 CLP시 모든 항-Gal IgM 및 IgG 항체의 대부분의 고갈(depletion)과 관련있었다(도 1D). 이 항체들은 CLP 이후 거의 변하지 않았으나, 비 처치 동물에서는 CLP 후 항-Gal IgM 및 IgG 항체가 상당한 감소가 있었으며, 이는 절차 후 항원의 존재를 시사한다(도 1D). 이것에도 불구하고, 혈액 속의 박테리아 수, 대장균 (Escherichia coli 모든 경우)의 종류 및 이들 미생물의 유전자형에 있어서, GAS914 받은 또는 받지 않은 동물에서 CLP 후 24간 이후 차이가 발견되지 않았다.

예시 2. 항- Gal 항체의 제거는혈청 살균 활성을 증가시킨다

본 발명의 창작자는 CLP후 박테리아성 혈액 분리물에 대한 천연 항체의 결합이 GAS914에 의해 변형된다는 것을 관찰하였다. 항-Gal 항체의 제거는 Gal-KO 마우스에서 다른 IgG 항체의 대장균에 대한 반응성의 증가와 연관되어 있다(도 2). 따라서, Gal-KO 마우스에서 CLP는 항-Gal 항체에 의해 결합된 대장균의 혈액 분리로 패혈증을 일으켰으며, GAS914를 사용한 항-Gal 항체의 제거는 같은 대장균에 대한 다른 IgG 항체의 반응을 일으켰다.

대장균 O86: B7 (ATCC) 및 CLP 후 Gal-KO 마우스 혈액으로부터 분리 된 대장균은 Difco Nutrient Broth (Becton Dickinson)에서 37℃의 쉐이커로 밤새 배양 되었다. 다음 날, 박테리아 현탁액을 신선한 배지를 사용하여 100배 희석 하였다. 멸균 아기 토끼 보체 (Serotec)가 박테리아 현탁액 (30匿/mL)에 첨가 되었다. 그리고 혼합물은 37 ℃에서 12시간 동안 50㎕/mL의 열 불활성화된 마우스 혈청 샘플(항-Gal 항체가 있는 것과 없는 것)로 배양되었다. 혈청 살균 용량이 37℃에서 18시간 동안 1.5% (w/v) 한천 배지상에서 배양액을 적절한 시간 간격으로 플레이팅하여 평가 되었다. 다음 날 박테리아 콜로니의 개수를 세었다. 배지(broth) 홀로 박테리아 성장에 대한 음성 대조군으로 사용되었고, 대안적인 보체 경로 대장균 O86: B7 (ATCC)을 통하여 살균을 위한 양성 대조군으로서 보체 미첨가 마우스 혈청이 사용되었다.

대장균의 혈액 분리물에 대한 항체 결합의 증가는 Gal-KO 마우스 혈청의 직접적인 혈청 살균 활성의 증가를 가져왔다(도 3). 시판중인 마우스 혈청 풀 (Sigma S3509)은 CLP 이후 Gal-KO 마우스로부터 분리된 대장균 및 대장균 086:B7 균주에 대한 보체 매개된 항체 사멸에 대해 75% 및 74%를 나타내었다(도 3). 후자는 α-Gal 항체에 효과적으로 결합하는 박테리아의 대조군으로 사용되었다 (Posekany KJ et al. 2002 Infect Immun 70 (11):6215-6222; Lamontagne A et al. 2013 PLoS One 8(6):e64992). 항-Gal 항체를 보유한 Gal-KO 혈청 쥐는 두 대장균에 대해 각각 평균 18.3 % 및 32 %의 살상을 보였고, 이는 GAS914로 항-Gal 항체의 제거 후 각각 73%와 78%로 증가했다(두 증강 모두에서 p <0.05).

결론적으로, 이러한 데이터는 Gal-KO 마우스의 GAS914가 혈청 항체 IgG 반응성과 혈액 대장균 분리물에 대한 살균 활성을, 항-Gal 항체가 결핍된 야생형 마우스에서 관찰된 것과 유사한 수준으로 증가 시킨다는 것을 입증한다.

예시 3. GAS914 에 의한 항- Gal 항체의 제거 후 혈청 항 탄수화물 패턴

GAS914로 처치 전후의 혈청 항-탄수화물 항체의 패턴이 435개의 글리칸 항원과 141개의 박테리아 항원을 포함하는 글리칸 배열에서 조사되었다. GAS914 처치 후 감소를 보인 유일한 탄수화물 항원은 Gal trisaccharide, Gal tetrasaccharide 및 Gal pentasaccharide로서 처치 전과 비교하여 각각 6.5%, 95% 및 90% 수준으로 떨어졌다. 또한, 48 탄수화물 및 9 박테리아 항원에 대한 통계적으로 유의한 증가가 있었다. 대부분의 증강은 1000 미만의 상대 형광 단위 (RFU)에 대응하다. 그러나, 이러한 증가는 항-Gal 항체의 제거로 살균 활성의 증가가 관찰된 박테리아 중 하나인 대장균 O86:B7 에서 발현된 Fuca1-2Galb1-3(Fuca1-4)GlcNAcb의 두 개의 구조를 포함하였다. 따라서, 통계적으로 유의한 변화가 1000 미만의 값으로도 관련성이 있다는 것이 가능하다. 1500 RFU 이상의 값으로 항-Gal 항체가 고갈된 후의 통계적으로 큰 증가를 보여준 탄수화물 및 박테리아 항원은 다음을 포함한다.

1. 높은 값으로 통계적으로 상당한 증가를 보여준 치토트리오스(chitotriose), 치토펜타오스(chitopentose) 및 치토헥사오스(chitohexaose). 이 GlcNAc 잔기들은 또한 높은 값으로 통계적으로 상당한 증가를 보여준 Salmonella enterica O62 및 Pseudomonas aeruginosa O3의 두 박테리아 항원에 나타났다.

2. 상당한 증가와 높은 값을 보여준 또 다른 탄수화물은 8 개의 디사카라이드를 가진 히알루론 산이다. 히알루론 산은 GAS914 처리 후의 통계적으로 가장 큰 상당한 변화를 보여준 박테리아성 항원인 대장균 0161에서 나타났다.

3. Galbl-4GalNAcb 잔기들, b-mannose 및 sialyl-lea는 또한 통계적으로 상당한 변화와 높은 값을 가졌다.

4. Salmonella enterica O47은 높은 값으로 통계적으로 상당한 변화를 보였다.

Claims (43)

1. 대상에서 위장관의 장내 박테리아의 복합균 감염(polymicrobial infection)을 방지 및/또는 치료하기 위한 제제로서, 상기 제제는 다음과 같은 구조를 가진 GAS914이고, 상기 감염은 장내 박테리아에 의해 유발되고, 혈액, 심장, 심장 혈관계, 간, 폐, 호흡기, 신장, 요도, 중추 신경계, 피부, 피하 조직 및 수술 상처에서 발생하는 제제:
   

   

   
   상기 구조에서 n은 평균 중합도를 나타내고, x는 글리코실화 단량체의 분획을 나타내며, 1-x는 티오글리세롤로 캡핑된 단량체의 분획을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 상기 감염의 방지 및/또는 치료는 상기 제제에 의해 매개된 항-Gal 항체의 제거에 의해 수행되는 제제.
3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 상기 장내 박테리아는 박테리아 속 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 클로스트리듐 (Clostridium), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 포도상구균 (Staphylococcus), 연쇄구균 (Streptotoccus), 베일로넬라 (Veillonella), 및 장내 박테리아 과로 이루어진 그룹에서 선택되는 제제.
5. 제4항에 있어서, 상기 장내 박테리아 과의 박테리아는 박테리아 속 시트로박터 (Citrobacter), 엔테로박터 (Enterobacter), 대장균 (Escherichia), 클레브시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 살모넬라 (Salmonella), 세라티아 (Serratia), 시겔라 (Shigella) 및 예르시니아 (Yersinia)로 이루어진 그룹에서 선택되는 제제.
6. 제1항에 있어서, 상기 장내 박테리아는 박테리아 속 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 연쇄구균 (Streptotoccus), 및 베일로넬라 (Veillonella)로 이루어진 그룹에서 선택되는 제제.
7. 제1항에 있어서, 상기 위장관의 박테리아는 위장관 감염을 일으키는 장내 박테리아 과의 박테리아가 아니고, 클로스트리듐 속의 박테리아가 아니고, 그리고/ 또는 포도상구균 속의 박테리아가 아닌 제제.
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 내인성 항-Gal 항체를 갖는 제제.
13. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 제제.
14. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 대상에게 피하 또는 정맥 내 투여되는 제제.
15. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 경구로 투여되지 않는 제제.
16. 대상에서 위장관의 장내 박테리아의 복합균 감염을 방지 및/또는 치료하기 위한 약제 조성물로서,
    (i) 다음과 같은 구조를 가진 GAS914인 제제; 및
    (ii) 항생제;
    를 포함하고,
    상기 감염은 장내 박테리아에 의해 유발되고, 혈액, 심장, 심장 혈관계, 간, 폐, 호흡기, 신장, 요도, 중추 신경계, 피부, 피하 조직 및 수술 상처에서 발생하는 약제 조성물:
    

    

    
    상기 구조에서 n은 평균 중합도를 나타내고, x는 글리코실화 단량체의 분획을 나타내며, 1-x는 티오글리세롤로 캡핑된 단량체의 분획을 나타낸다.
17. 삭제
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19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
22. 제16항에 있어서, 대상에서 위장관의 박테리아로 인한 감염의 방지 및/또는 치료로 사용하기 위한 약제 조성물.
23. 제22항에 있어서, 상기 위장관의 박테리아는 장내 박테리아인 약제 조성물.
24. 제23항에 있어서, 상기 장내 박테리아는 박테리아 속 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 클로스트리듐 (Clostridium), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 포도상구균 (Staphylococcus), 연쇄구균 (Streptotoccus), 베일로넬라 (Veillonella), 및 장내 박테리아 과로 이루어진 그룹에서 선택되는 약제 조성물.
25. 제24항에 있어서, 상기 장내 박테리아 과의 박테리아는 박테리아 속 시트로박터 (Citrobacter), 엔테로박터 (Enterobacter), 대장균 (Escherichia), 클레브시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 살모넬라 (Salmonella), 세라티아 (Serratia), 시겔라 (Shigella) 및 예르시니아 (Yersinia)로 이루어진 그룹에서 선택되는 약제 조성물.
26. 제23항에 있어서, 상기 장내 박테리아는 박테리아 속 아시네토박터 (Acinetobacter), 방선균 (Actinomyces), 박테로이데스 (Bacteroides), 비피더스균 (Bifidobacterium), 캄필로박터 (Campylobacter), 코리네박테륨 (Corynebacterium), 장구균 (Enterococcus), 진정세균 (Eubacterium), 푸소박테륨 (Fusobacterium), 헤모필루스 (Haemophilus), 헬리코박터 (Helicobacter), 젖산균 (Lactobaacilus), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 프로피오니박테륨 (Propionibacterium), 슈도모나스 (Pseudomonas), 연쇄구균 (Streptotoccus), 및 베일로넬라 (Veillonella)로 이루어진 그룹에서 선택되는 약제 조성물.
27. 제22항에 있어서, 상기 위장관의 박테리아는 위장 감염을 일으키는 장내 박테리아 과의 박테리아가 아니고, 클로스트리듐 과의 박테리아가 아니고, 및/또는 포도상구균 과의 박테리아가 아닌 약제 조성물.
28. 제22항에 있어서, 상기 감염은 혈액, 위장관, 심장, 심장 혈관계, 간, 폐, 호흡기, 신장, 요도, 중추 신경계, 피부, 피하 조직 그리고 수술 상처에서 유발된 감염인 약제 조성물.
29. 제22항에 있어서, 상기 약제 조성물은 대상에게 피하 또는 정맥 내 투여되는 약제 조성물.
30. 제22항에 있어서, 상기 약제 조성물은 경구 투여되지 않는 약제 조성물.
31. 제22항에 있어서, 상기 대상은 내인성 항-Gal 항체를 갖는 약제 조성물.
32. 제22항에 있어서, 상기 대상은 인간인 약제 조성물.
33. 삭제
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