ES2643235T3 - Pirimidinas como bloqueantes del canal de sodio - Google Patents

Pirimidinas como bloqueantes del canal de sodio Download PDF

Info

Publication number
ES2643235T3
ES2643235T3 ES12770217.3T ES12770217T ES2643235T3 ES 2643235 T3 ES2643235 T3 ES 2643235T3 ES 12770217 T ES12770217 T ES 12770217T ES 2643235 T3 ES2643235 T3 ES 2643235T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
pyrimidin
phenyl
pain
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12770217.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Chiyou Ni
Minnie Park
Bin Shao
Laykea Tafesse
Jiangchao Yao
Mark Youngman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Purdue Pharma LP
Original Assignee
Purdue Pharma LP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Pharma LP filed Critical Purdue Pharma LP
Application granted granted Critical
Publication of ES2643235T3 publication Critical patent/ES2643235T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: W1 y W2 son N y W3 es CR3; o A1 es piridilo sustituido que tiene uno o dos sustituyentes o fenilo sustituido que tiene uno, dos o tres sustituyentes; en donde el piridilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureído, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, hidroxi alquilamino, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, (ciano)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo, (heterociclo)alquilo y (heteroaril)alquilo;en donde el fenilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, hidroxialquilamino, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, (ciano)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo, (heterociclo)alquilo o (heteroaril)alquilo; X es -O-; A2 se selecciona del grupo que consiste en: a) arilo opcionalmente sustituido; b) heteroarilo opcionalmente sustituido; c) heterociclo opcionalmente sustituido; y d) cicloalquilo opcionalmente sustituido; E se selecciona del grupo que consiste en: a) hidroxi; b) alcoxi; y c) -NR1R2; ...

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
EP 2753606
b) alcoxi; y c) -NR1R2; R1 se selecciona del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilo; c) aralquilo; d) (heterociclo)alquilo; e) (heteroaril)alquilo; f) (amino)alquilo; g) (alquilamino)alquilo; h) (dialquilamino)alquilo; i) (carboxamido)alquilo; j) (ciano)alquilo; k) alcoxialquilo; l) hidroxialquilo; y m) heteroalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido
de 3 a 8 miembros; R3 se selecciona del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) halo; c) nitro; d) ciano; e) hidroxi; f) amino; g) alquilamino; h) dialquilamino; i) haloalquilo; j) hidroxialquilo; k) alcoxi; l) haloalcoxi; y m) alcoxialquilo; Z se selecciona del grupo que consiste en -NR5-y -O-; R4 se selecciona del grupo que consiste en:
EP 2753606
imagen6
c) hidroxialquilo; d) hidroxi(cicloalquil)alquilo; y
5 e) (heterociclo)alquilo; cada R10a, R10b, R10c y R10d se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) hidroxi; c) alquilo opcionalmente sustituido;
10 d) aralquilo; e) (heterociclo)alquilo; f) (heteroaril)alquilo; g) (amino)alquilo; h) (alquilamino)alquilo;
15 i) (dialquilamino)alquilo; j) (carboxamido)alquilo; k) (ciano)alquilo; l) alcoxialquilo; m) hidroxialquilo;
20 n) heteroalquilo; o) cicloalquilo opcionalmente sustituido; p) arilo opcionalmente sustituido; q) heterociclo opcionalmente sustituido; y r) heteroarilo opcionalmente sustituido; o
25 R10a y R10b tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; r es 1, 2 ó 3; s es 1, 2ó 3; R11 se selecciona del grupo que consiste en: 30 a) hidroxi; b) alcoxi; y
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
EP 2753606
imagen11
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1, X, E, R4, W1, W2, W3 y Z son como se definieron con anterioridad en conexión con la fórmula I, y R6a y R6b son como se definieron con anterioridad en conexión con la fórmula II.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos representados por la fórmula V:
imagen12
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1, X, E, R4, W1, W2, W3 y Z son como se definieron con anterioridad en conexión con la fórmula I, y R6a y R6b son como se definieron con anterioridad en conexión con la fórmula II.
10 En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos representados por la fórmula VI:
imagen13
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1, R1, R2, R4, W1, W2, W3 y Z son como se definieron con anterioridad en conexión con la fórmula I.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos representados por la fórmula VII:
imagen14
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1, R1, R2, R4, W1, W2, W3 y Z son como se definieron con anterioridad en conexión con la fórmula I.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos representados por la fórmula VII y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
imagen15
imagen16
imagen17
EP 2753606
imagen18
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-IX, XII o XIII y sus
imagen19
imagen20
imagen21
5
10
15
20
25
30
35
40
EP 2753606
imagen22
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-IX, XII o XIII y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-IX, XII o XIII y sus
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1 es arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas VIII, XII o XIII y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula I, siempre que, cuando A2 está
ausente, entonces X sea -O-y A1 es arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos representados por la fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, siempre que, cuando A2 está ausente, entonces X sea -(CR7aR7b)m-, m es 0, y A1 es heterociclo opcionalmente sustituido.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos representados por la fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A2 es cicloalquilo C4-8 opcionalmente sustituido que está parcialmente insaturado, es decir, A2 es un cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido. En otra realización, A2 es un cicloalquenilo C6.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula IX, en donde A1 es arilo
opcionalmente sustituido y X es -O-. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-IX, XII o XIII y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1 es arilo opcionalmente sustituido y los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halo, ciano, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi y haloalcoxi.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-IX, XII o XIII y sus
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde E es -NR1R2. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-IX, XII o XIII y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde E es -NR1R2, R1 se selecciona del grupo que consiste en:
a) hidrógeno; b) (heterociclo)alquilo; c) (heteroaril)alquilo; d) (amino)alquilo; e) (alquilamino)alquilo; f) (dialquilamino)alquilo; g) (carboxamido)alquilo; h) (ciano)alquilo; i) alcoxialquilo; j) hidroxialquilo; y k) heteroalquilo, y R2 es hidrógeno. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-IX, XII o XIII y sus
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde E es –NH2. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-V y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde X se selecciona del grupo que consiste en:
imagen23
5
10
15
20
25
30
EP 2753606
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula X o XI, en donde:
W1y W2son N y W3 es CH; o
W1y W3sonN y W2 es CH; o
W2y W3son N y W1 es CH;
A1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido;
Z se selecciona del grupo que consiste en -O-y -NH-;
R1a se selecciona del grupo que consiste en:
a) hidrógeno;
b) alquilo;
c) (amino)alquilo;
d) (alquilamino)alquilo;
e) (dialquilamino)alquilo;
f) (carboxamido)alquilo; y
g) hidroxialquilo; y
R2a es hidrógeno; o
R1a y R2a tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente sustituido, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas X o XI, en donde A1 es fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas X o XI, en donde Z es -NH-.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas X o XI, en donde Z es -O-.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas X o XI, en donde R1a y R2a son
hidrógeno. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas X o XI, en donde: W1y W2son N y W3 es CH; A1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido; Z es -O-; y R1a y R2a son hidrógeno, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula XIV:
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
EP 2753606
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1, W1, W2, W3 y Z son como se definieron con anterioridad en conexión con la fórmula I.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula XV:
imagen25
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde A1, W1, W2, W3 y Z son como se definieron con anterioridad en conexión con la fórmula I. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula XIV o XV, en donde: W1y W2son N y W3 es CH; o
W1y W3son N y W2 es CH; o
W2y W3son N y W1 es CH; A1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido; y Z se selecciona del grupo que consiste en -O-y -NH-, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas XIV o XV, en donde A1 es fenilo
opcionalmente sustituido.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas XIV o XV, en donde A1 es piridilo opcionalmente sustituido. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas XIV o XV, en donde Z es -NH-. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas XIV o XV, en donde Z es -O-. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de las fórmulas XIV o XV, en donde: W1y W2son N y W3 es CH;
A1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido; y Z es -NH-,
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-XV, en donde A1 es piridilo sustituido que tiene uno o dos sustituyentes o fenilo sustituido que tiene uno, dos o tres sustituyentes.
La descripción pertenece a compuestos de cualquiera de las fórmulas I-XV, en donde A1 es piridilo sustituido que tiene uno o dos sustituyentes o fenilo sustituido que tiene uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquilo.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-XV, en donde A1 es piridilo sustituido que tiene un sustituyente o fenilo sustituido que tiene uno o dos sustituyentes, en donde cada sustituyente se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquilo.
En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de cualquiera de las fórmulas I-XV, en donde A1 es piridilo sustituido que tiene un sustituyente o fenilo sustituido que tiene uno o dos sustituyentes, en donde cada sustituyente se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, haloalquilo C1-4 (por ejemplo, F3C-), haloalcoxi C1-4 (por ejemplo, F3CO-), alcoxi C1-4 y alquilo C1-C4.
imagen26
EP 2753606
imagen27
EP 2753606
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
EP 2753606
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
EP 2753606
imagen38
* Los compuestos indicados son compuestos de referencia
EP 2753606
Los nombres químicos de los ejemplos de compuestos se proporcionan en la TABLA 3. TABLA 3
Compuesto Ejemplo N.º
Nombre químico
1
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
2
6-((2-amino-2-oxoetil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
3
(S)-6-((1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carbo xamida
4
(S)-6-((1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-car boxamida
5
(S)-6-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
6
(S)-6-((1-amino-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fe nil)pirimidin-4-carboxamida
7
(S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((2-oxopirrolidin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
8
6-((1-carbamoilciclopropil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
9
6-((1-carbamoilciclobutil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
10
6-((1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxa mida
11
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidi n-4-carboxamida
12
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(3-ciano-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidi n-4-carboxamida
13
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidi n-4-carboxamida
14
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carb oxamida
15
1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo
16
1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)indolin-2-carboxilato de (S)-etilo
17
1-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciclopropancarboxilato de etilo
18
2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)-2-metilpropanoato de metilo
19
6-((3-amino-3-oxopropil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
20
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)(metil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carbox amida
21
(R)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
22
6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
23
6-((4-amino-4-oxobutan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
EP 2753606
24
6-(3-carbamoilpiperidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
25
4-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)morfolin-3-carboxamida
26
4-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)morfolin-2-carboxamida
27
6-(2-carbamoilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
28
ácido (S)-2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)propanoico
29
ácido (S)-6-(2-carboxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico
30
(S)-1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-carboxílico
31
(S)-1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)indolin-2-carboxílico
32
2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo
33
ácido (S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxílico
34
6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo
35
ácido (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico
36
(S)-1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)indolin-2-carboxamida
37
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((5-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-carb oxamida
38
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(5-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carb oxamida
39
2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-metilo
40
ácido (S)-6-((1-carboxietil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico
41
2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(3-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-carboxamida
42
(S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
43
(S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-carboxamida
44
2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)pirimidin-4-carboxamida
45
2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(((1-hidroxiciclohexil)metil)amino)pirimidin-4-carboxamida
46
(S)-6-((2,3-dihidroxipropil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
47
6-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
48
2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida
49
6-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
EP 2753606
50
(S)-6-((3-amino-2-hidroxi-3-oxopropil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxa mida
51
ácido (S)-3-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)-2-hidroxipropanoico
52
6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metilsulfonamido)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimid in-4-carboxamida
53
6-(N-(2,3-dihidroxipropil)metilsulfonamido)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxami da
54*
(S)-2-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
55*
(S)-4-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-2-carboxamida
56
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
57
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((4-trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin -4-carboxamida
58
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((3-trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin -4-carboxamida
59
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((6-trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin -4-carboxamida
60
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((6-trifluorometil)piridin-3-il)oxi)fenil)pirimidin -4-carboxamida
61
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-carb oxamida
62
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-carb oxamida
63
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-carbo xamida
64
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carb oxamida
65*
amida de ácido 6-((S)-1-carbamoil-etilamino)-2-(4-hidroxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
66
amida de ácido 6-((S)-1-carbamoil-etilamino)-2-[4-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-pirimidin-4-carboxílico
67*
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(2-(2-aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi)pirimidin-4 -carboxamida
68
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(2-(4-fluorofenoxi)piridin-4-il)pirimidin-4-carbox amida
69
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carbox amida
70*
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)pirimidin-4-carbo xamida
71*
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazin-1-il)pirimidin -4-carboxamida
EP 2753606 5
72*
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(2-(piridazin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi)pirimidi n-4-carboxamida
73*
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(1,3-dihidroespiro[inden-2,4'-piperidin]-r-il)pirim idin-4-carboxamida
74
6-(3-carbamoilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
75
(S)-2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)-6-((2-oxopirrolidin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
76
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carbo xamida
77
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
78
(S)-6-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
79
6-((3 S ,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
80
6-((3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
81
6-(2-carbamoil-4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxa mida
82
6-(2-carbamoil-4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
83
6-(2-carbamoil-4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxam ida
84
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)pirimidin-4-car boxamida
85
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)fenil)pirimidin-4-c arboxamida
86
6-(2-carbamoilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
87
(S)-6-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-(4-(5-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
88
(S)-6-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-carbo xamida
89
(S)-6-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
90
(S)-2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)fenil)-6-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)pirimidin-4-carboxam ida
91
(S)-6-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida
92
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(5-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxa mida
93
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxa mida
94
(S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-((2-hidroxietil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin4-carboxamida
95
(S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-morfolino-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxam ida
96
5-(4-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-6-carbamoilpirimidin-2-il)-2-(4-fluorofenoxi)benzoa to de (S)-metilo
10
15
20
25
30
35
EP 2753606
97
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)-3-(hidroximetil)fenil)pirimidin -4-carboxamida
98
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxa mida
99
(S)-6-((2-oxopirrolidin-3-il)amino)-2-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4carboxamida
100
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-cianofenoxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-carb oxamida
101
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(3-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)azetidin-1-il)pirimid in-4-carboxamida
102
6-(((S)-2-oxopirrolidin-3-il)oxi)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohex-1-en-1-il)pirimidin-4-ca rboxamida
103
6-(((S)-1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohex-1-en-1-il)piri midin-4-carboxamida
* Los compuestos indicados son compuestos de referencia.
A los fines de la presente descripción, el término “alquilo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificado que contiene uno a doce átomos de carbono (es decir, alquilo C1-12) o la cantidad de átomos de carbono designada (es decir, un alquilo C1 como metilo, un alquilo C2 como etilo, un alquilo C3 como propilo o isopropilo, etc.). En una realización, el grupo alquilo se selecciona de un grupo alquilo C1-10 de cadena lineal. En otra realización, el grupo alquilo se selecciona de un grupo alquilo C1-10 de cadena ramificada. En otra realización, el grupo alquilo se selecciona de un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal. En otra realización, el grupo alquilo se selecciona de un grupo alquilo C1-6 de cadena ramificada. En otra realización, el grupo alquilo se selecciona de un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal. En otra realización, el grupo alquilo se selecciona de un grupo alquilo C1-4 de cadena ramificada. En otra realización, el grupo alquilo se selecciona de un grupo alquilo C2-4 lineal o ramificado. Los grupos alquilo C1-10 no limitativos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, iso-butilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares. Los grupos alquilo C1-4 no limitativos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo e iso-butilo.
A los fines de la presente descripción, la expresión “alquilo opcionalmente sustituido” usado por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el alquilo como se definió con anterioridad no está sustituido o está sustituido con uno, dos
o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de nitro, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureído, guanidino, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, y similares. En una realización, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con dos sustituyentes. En otra realización, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con un sustituyente. Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos no limitativos de ejemplo incluyen -CH2CH2NO2, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh, -CH2C6H11, y similares.
A los fines de la presente descripción, el término “cicloalquilo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos alifáticos cíclicos saturados y parcialmente insaturados (que contienen uno o dos enlaces dobles) que contienen uno a tres anillos que tienen de tres a doce átomos de carbono (es decir, cicloalquilo C3-12) o la cantidad de carbonos designados. En una realización, el grupo cicloalquilo tiene dos anillos. En una realización, el grupo cicloalquilo tiene un anillo. En otra realización, el grupo cicloalquilo se selecciona de un grupo cicloalquilo C3-8. En otra realización, el grupo cicloalquilo se selecciona de un grupo cicloalquilo C3-6. Los grupos cicloalquilo no limitativos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbomilo, decalina, adamantilo, ciclohexenilo, y similares.
A los fines de la presente descripción, la expresión “cicloalquilo opcionalmente sustituido” usado por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el cicloalquilo como se definió con anterioridad no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureído, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, hidroxialquilamino, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, (ciano)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo, (heterociclo)alquilo y (heteroaril)alquilo. En una realización, el cicloalquilo opcionalmente sustituido está sustituido con dos sustituyentes. En otra realización, el cicloalquilo opcionalmente sustituido está sustituido con un sustituyente. Los grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos no limitativos de ejemplo incluyen:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
EP 2753606
imagen39
A los fines de la presente descripción, el término “cicloalquenilo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo cicloalquilo parcialmente insaturado como se definió con anterioridad. En una realización, el cicloalquenilo tiene un enlace doble de carbono-carbono. En otra realización, el grupo cicloalquenilo se selecciona de un grupo cicloalquenilo C4-8. Los grupos cicloalquenilo de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, y similares.
A los fines de la presente descripción, la expresión “cicloalquenilo opcionalmente sustituido” usado por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el cicloalquenilo como se definió con anterioridad no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, monohidroxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureído, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, hidroxialquilamino, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, (ciano)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo, (heterociclo)alquilo y (heteroaril)alquilo. En una realización, el cicloalquenilo opcionalmente sustituido está sustituido con dos sustituyentes. En otra realización, el cicloalquenilo opcionalmente sustituido está sustituido con un sustituyente. En otra realización, el cicloalquenilo no está sustituido.
A los fines de la presente descripción, el término “alquenilo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo como se definió con anterioridad que contiene un, dos o tres enlaces dobles de carbono-carbono. En una realización, el grupo alquenilo se selecciona de un grupo alquenilo C2-6. En otra realización, el grupo alquenilo se selecciona de un grupo alquenilo C2-4. Los grupos alquenilo no limitativos de ejemplo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, sec-butenilo, pentenilo y hexenilo.
A los fines de la presente descripción, la expresión “alquenilo opcionalmente sustituido” como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el alquenilo como se definió con anterioridad no está sustituido
o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureído, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclo.
A los fines de la presente descripción, el término “alquinilo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo como se definió con anterioridad que contiene uno a tres enlaces triples de carbono-carbono. En una realización, el alquinilo tiene un enlace triple de carbono-carbono. En una realización, el grupo alquinilo se selecciona de un grupo alquinilo C2-6. En otra realización, el grupo alquinilo se selecciona de un grupo alquinilo C2-4. Los grupos alquinilo no limitativos de ejemplo incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo, 2-butinilo, pentinilo y hexinilo.
A los fines de la presente descripción, la expresión “alquinilo opcionalmente sustituido” como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el alquinilo como se definió con anterioridad no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureído, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclo.
A los fines de la presente descripción, el término “haloalquilo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o varios átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo. En una realización, el grupo alquilo está sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor y/o cloro. En otra realización, el grupo haloalquilo se selecciona de un grupo haloalquilo C1-4. Los grupos haloalquilo no limitativos de ejemplo incluyen grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y triclorometilo.
A los fines de la presente descripción, el término “hidroxialquilo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o varios, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi. En una realización, el grupo hidroxialquilo es un grupo monohidroxialquilo, es decir, sustituido con un grupo hidroxi. En otra realización, el grupo hidroxialquilo es un grupo dihidroxialquilo, es decir, sustituido con dos grupos hidroxi. En otra realización, el grupo hidroxialquilo se selecciona de un grupo hidroxialquilo C1-4. Los grupos hidroxialquilo no limitativos de ejemplo incluyen grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo, tales como 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo y 1,3-dihidroxiprop-2-ilo.
A los fines de la presente descripción, el término “(cicloalquil)alquilo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se
imagen40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
EP 2753606
2,6-di-clorofenilo, 2-metilo, 3-metoxifenilo, 2-etilo, 3-metoxifenilo, 3,4-di-metoxifenilo, 3,5-di-fluorofenilo, 3,5-di-metilfenilo, 3,5-dimetoxi, 4-metilfenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo y 3-cloro-4-fluorofenilo. La expresión arilo opcionalmente sustituido significa que incluye grupos que tienen anillo cicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido y anillo heterociclo fusionado opcionalmente sustituido. Los ejemplos incluyen
imagen41
A los fines de la presente descripción, el término “ariloxi” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un arilo opcionalmente sustituido unido con un átomo de oxígeno terminal. Un grupo ariloxi no limitativo de ejemplo es PhO-.
A los fines de la presente descripción, el término “aralquiloxi” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo aralquilo unido con un átomo de oxígeno terminal. Un grupo aralquiloxi no limitativo de ejemplo es PhCH2O-.
A los fines de la presente descripción, el término “heteroarilo” o “heteroaromático” se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que tienen 5 a 14 átomos de anillo (es decir, heteroarilo C5-C14) y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. En una realización, el heteroarilo tiene tres heteroátomos. En otra realización, el heteroarilo tiene dos heteroátomos. En otra realización, el heteroarilo tiene un heteroátomo. En una realización, el heteroarilo es un heteroarilo C5. En otra realización, el heteroarilo es un heteroarilo C6. Los grupos heteroarilo no limitativos de ejemplo incluyen tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, benzofurilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzooxazonilo, cromenilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo,imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo. En una realización, el heteroarilo se selecciona de tienilo (por ejemplo, tien-2-ilo y tien-3-ilo), furilo (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), pirrolilo (por ejemplo, 1H-pirrol-2-ilo y 1H-pirrol-3-ilo), imidazolilo (por ejemplo, 2H-imidazol-2-ilo y 2H-imidazol-4-ilo), pirazolilo (por ejemplo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo y 1H-pirazol-5-ilo), piridilo (por ejemplo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y pirimidin-5-ilo), tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), isotiazolilo (por ejemplo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo), oxazolilo (por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo) e isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo). El término “heteroarilo” también pretende incluir posibles N-óxidos. Los N-óxidos de ejemplo incluyen piridil N-óxido y similares.
A los fines de la presente descripción, la expresión “heteroarilo opcionalmente sustituido” usado por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el heteroarilo como se definió con anterioridad no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes, por ejemplo, uno o dos sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureído, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo,(amino)alquilo, hidroxialquilamino, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, (ciano)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo, (heterociclo)alquilo y (heteroaril)alquilo. En una realización, el heteroarilo opcionalmente sustituido tiene un sustituyente. En una realización, el heteroarilo opcionalmente sustituido es un piridilo opcionalmente sustituido, es decir, 2-, 3-o 4-piridilo. Cualquier átomo de carbono o nitrógeno asequible puede estar sustituido. En otra realización, el heteroarilo opcionalmente sustituido es un indol opcionalmente sustituido.
A los fines de la presente descripción, el término “heterociclo” o “heterociclo” usado por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cíclicos saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, que contienen uno o dos enlaces dobles) que contienen uno, dos o tres anillos que tienen de tres a catorce miembros del anillo (es decir, un heterociclo de 3 a 14 miembros) y al menos un heteroátomo. Cada heteroátomo se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en oxígeno, azufre que incluye sulfóxido y sulfona, y/o átomos de nitrógeno, que se pueden cuaternizar. El término “heterociclo” pretende incluir grupos ureído cíclicos tales como 2-imidazolidinona y grupos amida cíclicos tales como β-lactama, γ-lactama, δ-lactama y ε-lactama. El término “heterociclo” también pretende incluir grupos que tienen grupos arilo fusionados opcionalmente sustituidos, por ejemplo, indolinilo. En una realización, el grupo heterociclo se selecciona de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un anillo y uno o dos átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno. El heterociclo se puede ligar opcionalmente con el resto de la molécula a través de un átomo de carbono o de nitrógeno. Los grupos heterociclo no limitativos de ejemplo incluyen 2-imidazolidinona, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo e indolinilo.
A los fines de la presente descripción, la expresión “heterociclo opcionalmente sustituido” como se usa en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el heterociclo como se definió con anterioridad no está sustituido
o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, nitro, ciano, hidroxi,
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
5
15
25
35
45
55
EP 2753606
farmacéuticamente aceptable, tal como agua, metanol, etanol, y similares, y se considera que la descripción incluye tanto formas solvatadas como no solvatadas de los compuestos de la invención. Un tipo de solvato es un hidrato. Un “hidrato” se refiere a un subgrupo particular de solvatos en los que la molécula de solvente es agua. Los solvatos normalmente pueden funcionar como equivalentes farmacológicos. La preparación de solvatos es conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), que describe la preparación de solvatos de fluconazol con acetato de etilo y con agua. Una preparación similar de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describe en E.C. van Tonder et al., AAPS Pharrn. Sci. Tech., 5(1) Article 12 (2004), y A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitante, de preparación de un solvato puede implicar disolver un compuesto de la invención en un solvente deseado (orgánico, agua o una mezcla de estos) a temperaturas por encima de 20 ºC a aproximadamente 25 ºC, luego se enfría a la solución a una velocidad suficiente para formar cristales, y se aíslan los cristales por métodos conocidos, por ejemplo, filtración. Se pueden usar técnicas analíticas tales como espectroscopia infrarroja para confirmar la presencia del solvente en un cristal del solvato.
Debido a que los compuestos de la invención son bloqueantes de los canales de sodio (Na+), numerosas enfermedades y afecciones mediadas por el flujo de ion sodio se pueden tratar mediante el empleo de estos compuestos. La presente descripción en consecuencia se dirige generalmente a un método para el tratamiento de un trastorno que responde al bloqueo de los canales de sodio en un animal que sufre de, o está en riesgo de sufrir de, dicho trastorno, dicho método que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención.
La presente descripción también se dirige a un método de modulación de los canales de sodio en un animal que lo necesita, dicho método comprende administrar al animal una cantidad eficaz la modulación de al menos un compuesto de la invención.
Más específicamente, la presente descripción proporciona un método de tratamiento de accidente cerebrovascular, daño neuronal resultante de un traumatismo craneal, epilepsia, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, que incluye, pero sin limitación dolor neuropático, dolor posoperatorio, y dolor inflamatorio, o dolor quirúrgico), un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), o enfermedad de Parkinson), migraña, depresión maníaca, tinnitus, miotonía, un trastorno del movimiento, o arritmia cardíaca, o proporcionar anestesia local. En una realización, la descripción proporciona un método de tratamiento de dolor. En otra realización, el tipo de dolor es dolor crónico. En otra realización, el tipo de dolor es dolor neuropático. En otra realización, el tipo de dolor es dolor posoperatorio. En otra realización, el tipo de dolor es dolor inflamatorio. En otra realización, el tipo de dolor es dolor quirúrgico. En otra realización, el tipo de dolor es dolor agudo. En otra realización, el tratamiento del dolor es (por ejemplo, dolor crónico, tal como dolor neuropático, dolor posoperatorio, o dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor quirúrgico) es preventivo. En otra realización, el tratamiento del dolor es paliativo. En cada caso, tal método de tratamiento requiere administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la invención que es terapéuticamente efectivo en la obtención de dicho tratamiento. En una realización, la cantidad de tal compuesto es la cantidad que es efectiva para bloquear los canales de sodio in vitro. En una realización, la cantidad de tal compuesto es la cantidad que es efectiva para bloquear los canales de sodio in vivo.
El dolor crónico incluye, pero sin limitación, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor del cáncer, dolor de la osteoartritis asociado con cáncer metastásico, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética y posherpética aguda, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpática refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, dolor quemante y otras formas de neuralgia neuropática, y síndromes de dolor idiopático.
El dolor somático crónico generalmente resulta de respuestas inflamatorias a lesiones tisulares tales como compresión de nervios, procedimientos quirúrgicos, cáncer o artritis
(Brower, Nature Biotechnology 18:387-391 (2000)).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares activados en respuesta a la lesión tisular o la presencia de sustancias extrañas (Levine, Inflammatory Pain, En: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994). La inflamación ocurre a menudo en el sitio del tejido dañado, del material extraño, y contribuye al proceso de la reparación y de la curación del tejido. Los signos cardinales de la inflamación incluyen eritema (enrojecimiento), calor, edema (inflamación), dolor y pérdida de función (ibid.). La mayoría de los pacientes con dolor inflamatorio no experimentan dolor continuamente, sino más bien experimentan dolor intenso cuando el sitio inflamado se mueve o se toca. El dolor inflamatorio incluye, pero sin limitación, el que se asocia con osteoartritis y artritis reumatoide.
Dolor crónico neuropático es un estado patológico heterogéneo con una etiología poco clara. En el dolor crónico neuropático, el dolor puede ser mediado por múltiples mecanismos. Este tipo de dolor generalmente surge de una lesión en el tejido nervioso periférico o central. Los síndromes incluyen dolor asociado con lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, neuralgia pos-herpética, neuralgia del trigémino, dolor fantasma, causalgia, distrofia simpática refleja y dolor lumbar. El dolor crónico es distinto al dolor agudo en que los pacientes sufren las sensaciones dolorosas anormales que se pueden describir como dolor espontáneo, dolor quemante superficial continuo y dolor profundo. El
imagen46
imagen47
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
EP 2753606
de bloqueo del canal de Na + usando métodos conocidos en la técnica y por los siguientes ensayos de imágenes por fluorescencia y electrofisiológicos in vitro y/o ensayos in vivo.
En una realización, los compuestos de la invención demuestran sustancialmente ninguna penetración a través de la barrera hematoencefálica del SNC en un mamífero. Tales compuestos se denominan “restringidos periféricamente” como un medio para designar su selectividad tisular PNS versus SNC.
En una realización, la relación de concentración de PNS:CNS de un compuesto de la invención restringido periféricamente es aproximadamente 5:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 30:1; aproximadamente 50:1; aproximadamente 100:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 500:1, aproximadamente 1000:1, aproximadamente 5,000:1, aproximadamente 10,000:1, o más. Los compuestos de la invención se pueden analizar su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central usando métodos in vitro e in vivo conocidos en la técnica.
Protocolos de ensayo in vitro
Ensayos FLIPR®
Línea celular Nav1.7 recombinante: Se realizaron ensayos in vitro en una línea celular recombinante que expresa ADNc que codifica la subunidad alfa (Nav1.7, SCN9a, PN1, NE) de Nav1.7 humano (número de acceso NM 002977). La línea celular fue proporcionada por investigadores de la Universidad de Yale (Cummins y col., J. Neurosci. 18 (23): 9607 -9619 (1998)). Para la selección dominante de los clones que expresan Nav1.7, el plásmido de expresión coexpresó el gen de resistencia a la neomicina. La línea celular se construyó en la línea de células de riñón embrionario humano, HEK293, bajo la influencia del promotor tardío mayor de CMV, y los clones estables se seleccionaron usando clonación de dilución limitante y selección de antibióticos usando el análogo de neomicina G418. Las subunidades beta y gamma recombinantes no se introdujeron en esta línea celular. También se pueden usar líneas celulares adicionales que expresan Nav1.7 recombinante clonado de otras especies, solas o en combinación con varias subunidades beta, subunidades gamma o chaperonas.
Líneas celulares no recombinantes que expresan Nav1.7 no recombinantes: Alternativamente, se pueden realizar ensayos in vitro en una línea celular que expresa Nav1.7 nativo, no recombinante, tal como la línea celular híbrida ND7/23 de ganglio de raíz dorsal de rata de neuroblastoma X de ratón ND7 (DRG), disponible en European Cell Culture Collection (Catálogo N.º 92090903, Salisbury, Wiltshire, Reino Unido). Los ensayos también se pueden realizar en otras líneas celulares que expresan Nav1.7 nativo, no recombinante, de varias especies, o en cultivos de neuronas sensoriales frescas o conservadas, tales como células del ganglio de la raíz dorsal (DRG), aisladas de diversas especies. También pueden realizarse pruebas primarias o contra-pruebas de otros canales de sodio activados por voltaje, y las líneas celulares se pueden construir usando métodos conocidos en la técnica, adquiridos de colaboradores o establecimientos comerciales, y pueden expresar canales recombinantes o nativos. La contra-prueba principal es para uno de los canales neuronales centrales de sodio, Nav1.2 (rBIIa), expresado en células huésped HEK293 (Ilyin et al., Br. J.Pharmacol. 144:801-812 (2005)). El perfil farmacológico para estas contra-pruebas se lleva a cabo en condiciones similares a las de los ensayos Nav1.7 primarios o alternativos descriptos a continuación.
Mantenimiento celular: A menos que se indique lo contrario, se adquirieron reactivos de cultivo celular de Mediatech de Herndon, VA. Las células Nav1.7/HEK293 recombinantes se cultivaron de forma rutinaria en medio de crecimiento que consistía en el medio esencial mínimo de Dulbecco que contiene suero bovino fetal 10% (FBS, Hyclone, Thermo Fisher Scientific, Logan, UT), 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina, L-glutamina 2-4 mM y 500 mg/ml de G418. Para líneas celulares naturales no recombinantes, se omitió el antibiótico selectivo y se pueden aplicar formulaciones de medios adicionales según sea necesario.
Tampón de ensayo: El tampón de ensayo se formuló mediante la eliminación de 120 ml de un frasco de 1 litro de dH2O fresca y estéril (Mediatech, Herndon, VA) y la adición de 100 ml de HBSS 10X que no contenía Ca++ o Mg++ (Gibco, Invitrogen, Grand Island, NY) seguido de 20 ml de Hepes 1,0 M, pH 7,3 (Fisher Scientific, BP299 -100). El tampón final consiste en Hepes 20 mM, pH 7,3, CaCl2 1,261 mM, MgCl2 0,493 mM, Mg(SO)4 0,407 mM, KCl 5,33 mM, KH2PO4 0,441 mM, NaCl 137 mM, Na2HPO4 0,336 mM y D-glucosa 0,556 mM (Hanks et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71:196 (1949)), y la formulación simple era típicamente el tampón básico durante todo el ensayo (es decir, todas las etapas de lavado y adición).
Colorante verde AM Na+ CoroNaTM para el ensayo de fluorescencia primario: El indicador de fluorescencia usado en el ensayo de fluorescencia primaria fue la versión de penetración celular de verde CoroNaTM (Invitrogen, Molecular Probes, Eugene, O), un colorante que emite luz en el rango de fluorescencia (Harootunian et al., J. Biol. Chem. 264 (32): 19458 -19467 (1989)). La intensidad de esta emisión, pero no el rango de longitud de onda, se incrementa cuando el colorante se expone a iones Na+, que se puede unir con selectividad parcial. Las células que expresan Nav1.7 u otros canales de sodio se cargaron con el colorante verde CoroNaTM inmediatamente antes del ensayo de fluorescencia y después, tras la estimulación del agonista, se detectó la movilización de iones Na+ cuando los iones Na+ fluían desde el fluido extracelular hacia el interior del citoplasma a través de los poros activados del canal de sodio. El colorante se almacenó en la oscuridad como un polvo liofilizado, y después se disolvió una alícuota inmediatamente antes del procedimiento de carga celular, de acuerdo con las instrucciones del fabricante a una concentración del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
EP 2753606
patrón de 10 mM en DMSO. Después se diluyó en el tampón de ensayo a una solución de trabajo concentrada 4X, de manera que la concentración final de colorante en el tampón de carga celular fue 5 μM.
Colorante del potencial de membrana para los ensayos de fluorescencia alternativos: Un indicador de fluorescencia que se puede usar en ensayos de fluorescencia alternativos es el colorante del potencial de membrana de versión azul (MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA), un colorante que detecta cambios en las moléculas después de un cambio en el potencial de membrana. Se espera un aumento en la fluorescencia si la estimulación agonista provoca un cambio en el potencial de membrana. Las células que expresan Nav1.7 u otros canales de sodio se incuban con el colorante del potencial de membrana 30-60 minutos antes del ensayo de fluorescencia. En el caso de la versión de pre-estimulación KCl del ensayo, el colorante y todos los demás componentes se lavan inmediatamente antes del ensayo, y el colorante luego se reemplaza. En la versión que carece de preestimulación, el colorante permanece en las células y no se lava o reemplaza. El colorante se almacena en la oscuridad como un polvo liofilizado, y a continuación se puede usar una alícuota disuelta en tampón de ensayo para formar una solución patrón concentrada 20X que se puede usar durante varias semanas.
Agonistas: En los ensayos de fluorescencia, se usaron dos agonistas en combinación, a saber 1) veratridina; Y 2) el veneno del escorpión amarillo, Leiurus quinquestriatus hebraeus. La veratridina es una molécula pequeña de alcaloide que facilita la captura de aberturas de canales mediante la inhibición de la inactivación y el veneno de escorpión es una preparación natural que incluye toxinas peptídicas selectivas para diferentes subconjuntos de canales de sodio activados con voltaje. Estas toxinas del escorpión inhiben la inactivación rápida de sus canales blanco cognados. Las soluciones patrón de los agonistas se prepararon a 40 mM en DMSO (veratridina) y 1 mg/ml en dH2O (veneno de escorpión), y luego se diluyeron para formar un patrón de 4X o 2X (de acuerdo con el ensayo particular) en tampón de ensayo, la concentración final es 100 μM (veratridina) y 10 μg/ml (veneno de escorpión). Ambos agonistas se adquirieron en Sigma Aldrich, St. Louis, MO.
Compuestos de ensayo: Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO para producir soluciones patrón 10 mM. Las soluciones patrón se diluyeron adicionalmente usando DMSO en etapas de dilución seriadas 1: 3 con 10 puntos (10,000 μM, 3,333 μM, 1,111 μM, 370 μM, 123 μM, 41 μM, 14 μM, 4,6 μM, 1,5 μM y 0,5 μM). Las soluciones patrón se diluyeron adicionalmente en tampón de ensayo (1: 125) en forma de diluciones seriadas 4X con una concentración de DMSO de 0,8% (DMSO final), en el ensayo, a partir del componente de compuestos = 0,2%), de modo que las concentraciones finales de los compuestos fueron 20 μM, 6,7 μM, 2,2 μM, 0,74 μM, 0,25 μM y 0,08 μM, 0,03 μM, 0,01 μM, 0,003 μM y 0,001 μM. Si un artículo de ensayo particular parecía ser especialmente potente, entonces la curva de concentración se ajustó, por ejemplo, a concentraciones 10 veces menores, con el fin de realizar la dosis-respuesta en un rango de concentración más relevante. Se añadieron diluciones de compuesto durante la etapa de carga de colorante y preestimulación, y luego de nuevo durante el ensayo de fluorescencia, al comienzo de la lectura cinética. Se añadieron diluciones de compuesto en filas duplicadas a través de los 80 pocillos medios de la placa de 96 pocillos, mientras que los controles totalmente estimulados y totalmente inhibidos (positivos y negativos) se localizaron en los 4 pocillos laterales superiores y los 4 pocillos laterales inferiores 4, respectivamente, en los lados izquierdo y derecho de la placa de ensayo.
Análisis de datos: Los datos se analizaron de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica o usando el programa GraphPad® Prism, versión 4,0 o superior (disponible de GraphPad Software, San Diego, CA) para determinar el valor de IC50 para el artículo de ensayo. Al menos un compuesto de referencia estándar se evaluó durante cada experimento.
Ensayo del colorante de sodio FLIPR® o FLIPRTETRA® con KCl y preincubación del artículo de ensayo: Las células se prepararon mediante la siembra de las células HEK293 recombinantes u otras células huésped que expresan una subunidad alfa Nav1.7 nativa recombinante o no recombinante, solas o en combinación con varias subunidades beta y gamma a una densidad de ~ 40,000 células/pocillo en una placa 96 pocillos negra, de fondo transparente, recubierta con PDL. El ensayo se puede adaptar a un formato de 384 pocillos o 1.536 pocillos, si se desea, utilizando proporcionalmente menos células y menos medios. La placa luego se incubó en medio de crecimiento, con o sin antibiótico selectivo, durante la noche a 37 ºC a CO2 5%, 95% de humedad, en la preparación para el ensayo. Para las contra-pruebas de otros canales de sodio activados por voltaje, el procedimiento fue muy similar, aunque las densidades óptimas de células, medios y componentes de ensayo subsiguientes se pueden ajustar para la línea celular o isoforma particular.
Al día siguiente, al comienzo del ensayo, se agitó el medio de las células y se lavaron los pocillos una vez con 50 μl/pocillo de tampón de ensayo (1 x solución salina equilibrada de Hank sin bicarbonato sódico o rojo de fenol, Hepes 20 mM, pH 7,3) y luego se pre-incubaron con los artículos de ensayo, colorante de sodio verde CoroNaTM AM (para la carga de células) y KCl para la repolarización y sincronización de los canales en la población entera de células. Para esta etapa de carga de colorante y preestimulación, los componentes se añadieron como sigue, inmediatamente después de la etapa de lavado: 1) primero, las diluciones y controles del compuesto se añadieron como concentrados 4X en tampón de ensayo a 50 μl/pocillo; 2) el colorante verde CoroNaTM AM se diluyó a partir de la solución patrón a 20 μM en tampón de ensayo (concentrado 4X) y se añadió a la placa a 50 μl/pocillo; y 3) finalmente, se preparó una solución de KCl 180 mM (2X) diluyendo una solución patrón 2 M en tampón de ensayo y la solución se añadió a las células a razón de 100 μl/pocillo. Las células se incubaron a 25 °C en la oscuridad durante 30 min antes de medir su fluorescencia.
5
15
25
35
45
55
EP 2753606
Las placas que contienen células cargadas con colorante se agitaron luego para eliminar los componentes de preincubación y se lavaron una vez con tampón de ensayo de 100 μl/pocillo. Una alícuota de 100 μl/pocillo de tampón de ensayo se añadió de nuevo a la placa y se comenzó el ensayo en tiempo real. La fluorescencia de las células se midió usando un lector de placas de fluorescencia (FLIPRTETRA® o FLIPR384®, MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las muestras se excitaron mediante una fuente de luz láser o PMT (longitud de onda de excitación = 470-495 nM) y las emisiones se filtran (longitud de onda de emisión = 515-575 nM). Las adiciones del compuesto y los activadores de canal en este ensayo basado en células de rendimiento medio a alto se realizaron en el lector de placas de fluorescencia y los resultados (expresados como unidades de fluorescencia relativa) se capturaron por medio de disparos de cámara cada 1-3 seg, luego se visualizaron en tiempo real y se almacenaron. Generalmente, hubo una línea de base de 15 seg con disparos de cámara tomados cada 1,5 segundos, luego se añadieron los compuestos de ensayo, después otros 120 segundos. Se realizó la línea de base, con disparos de cámara tomados cada 3 seg; y finalmente, se añadió la solución agonista (que contiene veratridina y veneno de escorpión). La amplitud del aumento de fluorescencia, resultante de la unión de los iones Na+ al colorante verde CoroNaTM, se capturó durante ~180 seg a partir de este momento. Los resultados se expresaron en unidades de fluorescencia relativa (RFU) y se pueden determinar usando la señal máxima durante la última parte de la estimulación; o el máximo menos el mínimo durante el período de estimulación del agonista completo; o tomando el área bajo la curva durante el período de estimulación completo.
El ensayo se puede realizar como un ensayo de detección, así como con los artículos de ensayo presentes en cantidades estándar (por ejemplo, 10 μM) en solo uno o dos pocillos de una placa de múltiples pocillos durante la prueba primaria. Los resultados de esta prueba se perfilaron típicamente de forma más exhaustiva (múltiples veces), se sometieron a ensayos de dosis-respuesta o de competición y se analizaron en contrapruebas contra otros canales de sodio activados por voltaje u otras moléculas blanco biológicamente relevantes.
Ensayo del potencial de membrana FLIPR® o FLIPRTETRA® con KCl y preincubación del artículo de prueba: Las células se preparan mediante la siembra de las células HEK293 recombinantes o otras células huésped que expresan una subunidad alpha Nav1.7 nativa, recombinante o no recombinante, sola o en combinación con varias subunidades beta y gamma a una densidad de ~40,000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos negra, de fondo transparente, recubierta con PDL. El ensayo se puede adaptar a un formato de 384 pocillos o 1.536 pocillos, si se desea, utilizando proporcionalmente menos células y menos medios. La placa luego se incuba en medio de crecimiento, con o sin antibiótico selectivo, durante la noche a 37 ºC a CO2 5%, 95% de humedad, en la preparación para el ensayo (ver, por ejemplo, Benjamin et. al., J. Biomol. Screen 10(4):365-373 (2005)). Para las pruebas y contra-pruebas de otros canales de sodio activados por voltaje, el procedimiento fue muy similar, aunque las densidades óptimas de células, medios y componentes de ensayo subsiguientes se pueden ajustar para la línea celular o isoforma del canal de sodio particular que se está analizando.
Al día siguiente, al comienzo del ensayo, se agita el medio de las células y se lavan los pocillos una vez con 50 μl/pocillo de tampón de ensayo (1 x solución salina equilibrada de Hank sin bicarbonato sódico o rojo de fenol, Hepes 20 mM, pH 7,3) y luego se pre-incuban con los artículos de ensayo, el colorante de potencial de membrana (para la carga de células) y KCl para la repolarización y sincronización de los canales en la población entera de células. Para esta etapa de carga de colorante y preestimulación, los componentes se añaden como sigue, inmediatamente después de la etapa de lavado: 1) primero, las diluciones y controles del compuesto se añaden como concentrados 4X en tampón de ensayo a 50 μl/pocillo; 2) el colorante de potencial de membrana se diluye a partir de la solución patrón en tampón de ensayo (concentrado 4X) y se añade a la placa a 50 μl/pocillo; y 3) finalmente, se prepara una solución de KCl 180 mM (2X) diluyendo una solución patrón 2 M en tampón de ensayo y la solución se añade a las células a razón de 100 μl/pocillo. Las células se incuban a 37 °C en la oscuridad durante 30-60 min antes de medir su fluorescencia.
Las placas que contienen células cargadas con colorante luego se agitan para eliminar los componentes de preincubación y se lavan una vez con tampón de ensayo de 50 μl/pocillo. Una alícuota de 50 μl/pocillo de colorante de potencial de membrana se añade de nuevo a la placa y se comienza el ensayo en tiempo real. La fluorescencia de las células se mide usando un lector de placas de fluorescencia (FLIPRTETRA® o FLIPR384®, MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las muestras se excitan mediante una fuente de luz láser o PMT (longitud de onda de excitación = 510-545 nM) y las emisiones se filtran (longitud de onda de emisión = 565-625 nM). Las adiciones del compuesto (primero) y los activadores de canal (después) en este ensayo se realizan en el lector de placas de fluorescencia y los resultados expresados como unidades de fluorescencia relativa (RFU) se capturan por medio de disparos de cámara cada 1-3 seg, luego se visualizan en tiempo real y se almacenan. Generalmente, existe una línea de base de 15 seg con disparos de cámara tomados cada 1,5 segundos, luego se añaden los compuestos de ensayo, después otros 120 segundos. Se realiza la línea de base, con disparos de cámara tomados cada 3 seg; y finalmente, se añade la solución agonista (que contiene veratridina y veneno de escorpión). La amplitud del aumento de fluorescencia, resultante de la detección del cambio de potencial de membrana se captura durante ~120 seg a partir de este momento. Los resultados se expresan en unidades de fluorescencia relativa (RFU) y se pueden determinar usando la señal máxima durante la última parte de la estimulación; o el máximo menos el mínimo durante el período de estimulación del agonista completo; o tomando el área bajo la curva durante el período de estimulación completo.
El ensayo se puede realizar como un ensayo de detección, así como con los artículos de ensayo presentes en cantidades estándar (por ejemplo, 10 μM) en solo uno o dos pocillos de una placa de múltiples pocillos durante la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
EP 2753606
prueba primaria. Los resultados de esta prueba se perfilan típicamente de forma más exhaustiva (múltiples veces), se someten a ensayos de dosis-respuesta o de competición y se analizan en contra-pruebas contra otros canales de sodio activados por voltaje u otras moléculas blanco biológicamente relevantes.
Ensayo de colorante de sodio FLIPR® o FLIPRTETRA® sin KCl y preincubación de artículo de ensayo: Las células se preparan mediante la siembra de las células HEK293 recombinantes o otras células huésped que expresan una subunidad alpha Nav1.7 nativa, recombinante o no recombinante, sola o en combinación con varias subunidades beta y gamma a una densidad de ~ 40,000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos negra, de fondo transparente, recubierta con PDL. El ensayo se puede adaptar a un formato de 384 pocillos o 1.536 pocillos, si se desea, utilizando proporcionalmente menos células y medios. La placa luego se incuba en medio de crecimiento, con o sin antibiótico selectivo, durante la noche a 37 ºC a CO2 5%, 95% de humedad, en la preparación para el ensayo. Para las contra-pruebas de otros canales de sodio activados por voltaje, el procedimiento fue muy similar, aunque las densidades óptimas de células, medios y componentes de ensayo subsiguientes se pueden ajustar para la línea celular o isoforma particular.
Al día siguiente, al comienzo del ensayo, se agita el medio de las células y se lavan los pocillos una vez con 50 μl/pocillo de tampón de ensayo (1 x solución salina equilibrada de Hank sin bicarbonato sódico o rojo de fenol, Hepes 20 mM, pH 7,3). El colorante de potencial de membrana luego se añade a cada pocillo de la placa de 96 pocillos (50 μl/pocillo)) a partir de la muestra recién diluida del patrón (ahora a una concentración 4X) en tampón de ensayo. Las células se incuban a 37 °C en la oscuridad durante 30-60 min antes de medir su fluorescencia.
En este ensayo estándar de potencial de membrana, la placa de 96 pocillos que contiene células cargadas de colorante se carga luego directamente sobre el lector de placas sin aspirar la solución de colorante y sin ningún lavado adicional de las células. La fluorescencia de las células se mide usando un lector de placas de fluorescencia (FLIPRTETRA® o FLIPR384®, MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las muestras se excitan mediante una fuente de luz láser o PMT (longitud de onda de excitación = 510-545 nM) y las emisiones se filtran (longitud de onda de emisión = 565-625 nM. Las adiciones de los compuestos (primero 50 μM/pocillo a partir de una placa patrón 4X) y a continuación los activadores de canal (después 100 μM/pocillo a partir de una solución patrón 2X) en el ensayo cinético se realizan en el lector de placas de fluorescencia y los resultados,
expresados como unidades de fluorescencia relativa (RFU) se capturan por medio de disparos de cámara cada 1-3 seg, luego se visualizan en tiempo real y se almacenan. Generalmente, existe una línea de base de 15 seg con disparos de cámara tomados cada 1,5 segundos, luego se añadieron los compuestos de ensayo, después otros 120 segundos, luego se añaden los compuestos, luego se realiza otra línea de base de 120 seg, con disparos de cámara tomados cada 3 seg; y finalmente, se añade la solución agonista (que contiene veratridina y veneno de escorpión). La amplitud del aumento de fluorescencia, resultante de la detección del cambio de potencial de membrana se captura durante ~120 seg. a partir de este momento. Los resultados se expresan en unidades de fluorescencia relativa (RFU) y se pueden determinar usando la señal máxima durante la última parte de la estimulación; o el máximo menos el mínimo durante el período de estimulación del agonista completo; o tomando el área bajo la curva durante el período de estimulación completo.
El ensayo se puede realizar como un ensayo de detección, así como con los artículos de ensayo presentes en cantidades estándar (por ejemplo, 10 μM) en solo uno o dos pocillos de una placa de múltiples pocillos durante la prueba primaria. Los resultados de esta prueba se perfilan típicamente de forma más exhaustiva (múltiples veces), se someten a ensayos de dosis-respuesta o de competición y se analizan en contra-pruebas contra otros canales de sodio activados por voltaje u otras moléculas blanco biológicamente relevantes.
Ensayo de electrofisiología
Células: Las células HEK-293 que expresan hNav1.7 se sembraron en placas de cultivo de 35 milímetros previamente recubiertas con poli-D-lisina en medio de cultivo DMEM estándar (Mediatech, Inc., Herndon, VA) y se incubaron en un incubador de CO2 5% a 37 ° C. Las células cultivadas se utilizaron aproximadamente 12 -48 h después de la siembra.
Electrofisiología: El día de la experimentación, la placa de 35 mm se colocó en la platina de un microscopio invertido provisto de un sistema de perfusión que perfunde continuamente la placa de cultivo con medios de registro frescos. Se utilizó un sistema de superfusión impulsado por gravedad para aplicar soluciones de ensayo directamente a la célula bajo evaluación. Este sistema consiste en una matriz de cristal de pipeta de vidrio conectado a un traductor horizontal motorizado. La salida del disparador se colocó aproximadamente 100 μm desde la célula de interés.
Las corrientes de células enteras se registraron usando la configuración del pinzamiento zonal de célula entera usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, CA de Foster), un convertidor A/D 1322A (Axon Instruments) y un software pClamp (v. 8; Axon Instruments) y se almacenaron en una computadora personal. Se formaron gigasellos y se estableció la configuración de células enteras en modo de pinzamiento de voltaje, y las corrientes de membranas generadas por hNav1.7 se registraron en modo libre de brechas. Las pipetas de vidrio de borosilicato tienen valores de resistencia entre 1,5 y 2,0 MΏ cuando se llenaron con solución de pipeta y la resistencia en serie (<5 MΏ) se compensó 75-80%. Las señales se muestrearon a 50 kHz y se filtraron a paso bajo a 3 kHz.
Protocolos de voltaje: Después de establecer la configuración de la célula entera en modo de pinzamiento de voltaje,
imagen48
5
15
25
35
45
55
EP 2753606
experimento. Los ratones se colocan en frascos de plexiglás durante al menos 1 hora para aclimatarse al medio ambiente. Después del período de aclimatación, los ratones se pesan y se les proporciona el compuesto de interés administrado i.p. o p.o., o el volumen apropiado de vehículo (por ejemplo, Tween-80 al 10% o solución salina 0,9%, y otros vehículos farmacéuticamente aceptables) como control. Quince minutos después de la dosificación i.p. y 30 minutos después de la dosificación p.o. los ratones se inyectan con formalina (20 μl, de solución de formaldehído 5% en solución salina) en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Los ratones se transfieren a los frascos de plexiglás y se controlan durante la cantidad de tiempo que pasan lamiendo o mordiendo la pata inyectada. Los períodos de lamida o mordida se registran en intervalos de 5 minutos durante 1 hora después de la inyección de formalina. Todos los experimentos se realizan de manera ciega durante el ciclo de luz. La fase temprana de la respuesta de formalina se mide como lamida/mordida entre 0-5 minutos, y la fase tardía se mide de 15-50 minutos. Las diferencias entre los grupos tratados con vehículo y fármacos se pueden analizar mediante análisis de varianza de una vía (ANOVA). Un valor de p <0,05 se considera significativo.
Los compuestos se consideran eficaces para el tratamiento de dolor agudo y crónico si tienen actividad en el bloqueo tanto de la fase temprana como de la segunda fase de la actividad de lamido de pata inducida por formalina.
Ensayos in vivo para dolor inflamatorio o neuropático
Animales de prueba: Cada experimento utiliza ratas que pesan entre 200 y 260 g al inicio del experimento. Las ratas se alojan en grupos y tienen acceso libre a alimentos y agua en todo momento, excepto antes de la administración oral de un compuesto de prueba cuando se retiran los alimentos durante 16 horas antes de la dosificación. Un grupo de control actúa como una comparación con ratas tratadas con un compuesto de la invención. Se administra al grupo de control el portador tal como se utiliza para el compuesto de prueba. El volumen de portador administrado al grupo de control es el mismo que el volumen del portador y el compuesto de prueba administrado al grupo de prueba.
Dolor inflamatorio: Para evaluar las acciones de compuestos de la invención en el tratamiento del dolor inflamatorio se utiliza el modelo de dolor inflamatorio con adyuvante completo de Freund (“FCA”). La inflamación inducida por FCA de la pata trasera de la rata se asocia con el desarrollo de hiperalgesia inflamatoria mecánica y termal persistente y proporciona una predicción confiable de la acción antihiperalgésica de fármacos analgésicos clínicamente útiles Bartho et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666 670 (1990)). Se administra a la pata trasera izquierda de cada animal una inyección intraplantar de 50 μl FCA 50%. 24 horas después de la inyección, se evalúa la respuesta del animal a los estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación del umbral de retirada de la pata (PWT), o a los estímulos térmicos nocivos mediante la determinación de la latencia de retirada de la pata (PWL), como se describe a continuación. A las ratas se les administra luego una inyección única de un compuesto de ensayo o 30 mg/Kg de un compuesto de control positivo (por ejemplo, indometacina). Las respuestas a los estímulos mecánicos o térmicos nocivos se determinan luego 1, 3, 5 y 24 horas después de la administración (admin). El porcentaje de reversión de la hiperalgesia para cada animal se define como:
% reversión = [(PWT o PWL pos administración)-( PWT o PWL preadministración)]
[PWT o PWL basal) -(PWT o PWL preadministración)] X 100
Dolor neuropático: Para evaluar las acciones de los compuestos de ensayo para el tratamiento del dolor neuropático se puede utilizar el modelo Seltzer del modelo Chung.
En el modelo de Seltzer, el modelo de ligamiento del nervio ciático parcial de dolor neuropático se utiliza para producir hiperalgesia neuropática en ratas (Seltzer et al., Pain 43:205-218 (1990)). El ligamiento parcial del nervio ciático izquierdo se realiza bajo anestesia por inhalación de isoflurano/O2. Después de la inducción de la anestesia, el muslo izquierdo de la rata se afeita y el nervio ciático se expone a nivel del muslo alto a través de una pequeña incisión y se limpia cuidadosamente de los tejidos conectivos circundantes en un sitio cerca del trocánter justo en forma distal al punto en el que el nervio semitendinoso del bíceps posterior se ramifica del ciático común. Se inserta una sutura de seda 7-0 en el nervio con una miniaguja de corte invertido, curvada 3/8 y se liga fuertemente de modo que el dorsal 1/3 a 1/2 del espesor del nervio se mantiene dentro de la ligadura. La herida se cierra con una sutura muscular única (nylon 4-0 (Vicryl)) y pegamento de tejido vetbond. Después de la cirugía, el área de la herida se espolvorea con polvo antibiótico. Las ratas tratadas en forma simulada se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el nervio ciático no se manipula. Después de la cirugía, los animales se pesan y se colocan en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. Los animales luego retornan a sus jaulas de origen hasta que comiencen las pruebas de comportamiento. Los animales se evalúan en cuanto a la respuesta a estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación de PWT, como se describe a continuación, antes de la cirugía (valor basal), luego inmediatamente antes y 1, 3 y 5 horas después de la administración del fármaco para la pata trasera del animal. La reversión porcentual de la hiperalgesia neuropática se define como:
% reversión = [(PWT pos-administración)-( PWT pre-administración)]
[PWT basal) -(PWT preadministración)] X 100
En el modelo de Chung, el modelo de ligamiento nervioso espinal (SNL) del dolor neuropático se utiliza para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. La cirugía se realiza bajo anestesia por
imagen49
imagen50
5
15
25
35
45
55
EP 2753606
una realización, se administra un compuesto de la invención en forma concurrente con un segundo agente terapéutico; por ejemplo, se puede administrar una composición única que comprende tanto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención como una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En consecuencia, la presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención, el segundo agente terapéutico, y un portador farmacéuticamente aceptable. En forma alternativa, una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En otra realización, se administra una cantidad eficaz de un compuesto de la invención antes o después de la administración de una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En esta realización, se administra el compuesto de la invención mientras que el segundo agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el segundo agente terapéutico se administra mientras el compuesto de la invención ejerce su efecto terapéutico para tratar un trastorno o afección.
El segundo agente terapéutico puede ser un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroide, un agente antimigraña, un inhibidor de Cox-II, un bloqueante β-adrenérgico, un anticonvulsivante, un antidepresivo, un agente anticáncer, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar epilepsia, un agente para tratar una convulsión, un agente para tratar un accidente cerebrovascular, un agente para tratar una afección con prurito, un agente para tratar la psicosis, un agente para tratar ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar los vómitos, un agente para tratar la disquinesia, o un agente para tratar la depresión, o una mezcla de estos.
Los ejemplos de agonistas opioides útiles incluyen, pero sin limitación, alfentanilo, allilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocine, ethoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide se selecciona de codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas.
Los ejemplos de analgésicos no opioides útiles incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxen, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas. Los ejemplos de analgésicos no opioides adecuados incluyen las siguientes clases químicas no limitantes de fármacos antiinflamatorios analgésicos y antipiréticos no esteroides; derivados del ácido salicílico, que incluyen aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados de para-aminofenol que incluyen acetaminofeno y fenacetina; ácidos indol e indenacético, que incluyen indometacina, sulindac, y etodolac; ácidos heteroaril acéticos, que incluyen tolmetina, diclofenac, y ketorolac; {acidos antranílicos (fenamatos), que incluyen ácido mefenámico, y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, que incluyen oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifentartazona); yalcanonas, que incluyen nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAID, ver Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, en Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) and Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) que se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Los inhibidores de Cox-II y los inhibidores de 5-lipoxigenasa adecuados, así como sus combinaciones, se describen en la Patente U.S. N.º 6.136.839, que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los ejemplos de inhibidores de Cox II útiles incluyen, pero sin limitación, rofecoxib, y celecoxib.
Los ejemplos de agentes antimigraña útiles incluyen, pero sin limitación, alpiroprida. bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, ketanserina, lisurida. lomerizina, metilergonovina, metisergida. metoprolol, naratriptan, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptan, y sus mezclas.
Los ejemplos de bloqueantes β-adrenérgicos útiles incluyen, pero sin limitación, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol,nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronethalol, propranolol, sotalol,
EP 2753606
sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.
Los ejemplos de anticonvulsivantes útiles incluyen, pero sin limitación, acetilfeneturida, albitoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramate, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamate, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato de sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiam, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
Los ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, pero sin limitación, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilin, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvox amina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina, y zimeldina.
Los ejemplos de agentes anticáncer útiles incluyen, pero sin limitación, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleukina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfano cactinomicina, calusterona caracemida, carbetimer, carboplatino carmustina, clorhidrato de carrubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, y cisplatino.
Los agentes terapéuticos útiles para tratar un trastorno adictivo útiles incluyen, pero sin limitación, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiato, 3-fenoxipiridina, o un antagonista de serotonina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar enfermedad de Parkinson y parkinsonismo incluyen, pero sin limitación, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar ansiedad incluyen, pero sin limitación, benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiazepoxida, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, y triazolam; agentes no benzodiacepinas, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbituratos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, y tiopental; y carbamatos de propanodiol, tales como meprobamato y tibamato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar epilepsia o convulsiones incluyen, pero sin limitación, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, gamma-vinil GABA, acetazolamida, y felbamato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar accidentes cerebrovasculares incluyen, pero sin limitación, anticoagulantes tales como heparina, agentes que rompen coágulos tales como estreptoquinasa o Activador del plasminógeno tisular, agentes que reducen la inflamación tales como manitol o corticosteroides y ácido acetilsalicílico.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar una afección prurítica incluyen, pero sin limitación, naltrexone; nalmefeno; danazol; tricíclicos como amitriptilina, imipramina, y doxepina; antidepresivos tales como los dados a continuación; mentol; alcanfor; fenol; pramoxina; capsaicina; alquitrán; esteroides; y antihistaminas.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar psicosis incluyen, pero sin limitación, fenotiazinas tales como clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, y clorhidrato de toridazina; tioxantenos tales como cloroprotixeno y clorhidrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; clorhidrato de molindona; pimozida; y ziprasidona.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar ALS incluyen, pero sin limitación, baclofeno, factores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiacepinas tales como clonazepan y dantroleno.
imagen51
5
10
15
20
25
30 EP 2753606
suspensión puede contener opcionalmente estabilizantes.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, de los compuestos, composiciones y métodos de la presente descripción. Las modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en la terapia clínica que son evidentes para los expertos en la técnica a la vista de esta descripción están dentro del alcance de la descripción.
EJEMPLOS
Los ejemplos que no están comprendidos en las reivindicaciones anexas no están reivindicados. EJEMPLO 1 Preparación de 2-fluoro-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina Esquema 1
imagen52
Un recipiente de vidrio sellado a presión que contenía la mezcla de 2,6-difluoropiridina (2,1 g, 18 mmol, Aldrich), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dixoaborolan-2-il)fenol (4 g, 18 mmol) y CS2CO3 (7 g, 21 mmol, Aldrich) en DMF (25 mL) se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotativo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexano) para dar 2-fluoro-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina en forma de líquido viscoso (3,6 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,87 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,76 (1H, q, J = 7,6Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,73 (1H, dd, J = 1,6, 8 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,8, 8Hz), 1,37 (12H, s). LC/MS: m/z = 316 [M+H]+. A menos que se indique otra cosa, todos los desplazamientos químicos de 1H RMN informados en la presente se indican con la escala delta (δ).
Los siguientes dioxaborolanos se prepararon de una manera similar: 5-fluoro-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina:
imagen53
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,02 (1H, m), 7,85 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,1 (2H, m), 6,9 (1H, m), 1,32 (12H, s). LC/MS: m/z = 316 [M+H]+.
5-cloro-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina:
imagen54
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,06 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,8, 8,8Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,8Hz), 1,27 (12H, s). LC/MS: m/z = 322 [M+H]+.
2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridina:
imagen55
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,87 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (1H, q, J = 7,6Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,19 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8Hz), 1,38 (12H, s). LC/MS: m/z = 366 [M+H]+.
2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-4-(trifluorometil)piridina:
imagen56
5
10
15
20
25
30
EP 2753606
se cromatografió en gel de sílice con 10-50% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío y el residuo sólido resultante se trituró con 10 mL de 10% de EtOAc/hexanos y se filtró para dar 2,6-dicloropirimidin-4-carboxamida en forma de un sólido cristalino anaranjado (9,743 g, 50,74 mmol, 41% de rendimiento). LC/MS: m/z = 192,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,40 (1 H, br s), 8,16 (1 H, br s), 8,10(1 H, s).
Esquema 4
imagen57
2-((6-carbamoil-2-cloropirimidin-4-il)amino)propanoato de (S)-metilo (A) y 2-((4-carbamoil-6-cloropirimidin-2-il)amino)propanoato de (S)-metilo (B):
A una mezcla de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxamida (4,800 g, 25,00 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se añadió 2-aminopropanoato de (S)-metilo clorhidrato (3,565 g, 25,54 mmol) e iPr2NEt (9,60 mL, 55,11 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con 20-60% de acetona en hexanos. Dos isómeros se obtuvieron de la cromatografía. El primer isómero para eluir era 2-((6-carbamoil-2-cloropirimidin-4-il)amino)propanoato de (S)-metilo (A) y el segundo para eluir era 2-((4-carbamoil-6-cloropirimidin-2-il)amino)propanoato de (S)-metilo (B). Por separado, las fracciones de producto apropiadas se evaporaron al vacío para dar 2-((6-carbamoil-2-cloropirimidin-4-il)amino)propanoato (A) de (S)-metilo en forma de un polvo marrón (5,133 g, 19,84 mmol, 79% de rendimiento). LC/MS: m/z = 259,2 [M+H]+ y 2-((4-carbamoil-6-cloropirimidin-2-il)amino)propanoato de (S)-metilo (B) en forma de un polvo marrón (0,652 g, 2,52 mmol, 10% de rendimiento). LC/MS: m/z = 259,2 [M+H]+.
Esquema 5
imagen58
2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)propanoato de (S)-metilo:
A una suspensión de 2-((6-carbamoil-2-cloropirimidin-4-il)amino)propanoato de (S)-metilo (5,133 g, 19,84 mmol) en dioxano (100 mL) se añadió 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,858 g, 21,83 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (19,9 mL, 39,8 mmol) y PdCl2(dppf) (0,809 g, 0,99 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 500 mL de EtOAc y se lavó con salmuera (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se cromatografió en gel de sílice con 20-60% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se aislaron y se evaporaron al vacío para dar el producto 2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)propanoato de (S)-metilo en forma de un sólido anaranjado amarillento (4,128 g, 10,05 mmol, 51% de rendimiento). LC/MS: m/z = 411,2 [M+H]+.
Esquema 6
imagen59
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida: Una solución de 2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)propanoato de (S)-metilo (4,128 g, 10,05
5
10
15
20
25
30
35
40 EP 2753606
mmol) en amoníaco 7 M en metanol (100 mL, 700 mmol) se calentó en un tubo sellado durante 3 días a 50 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se trituró con 150 mL de metanol y se filtró para obtener el primer lote de producto. El filtrado se evaporó y se cromatografió en gel de sílice con 50-100% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se aislaron y se evaporaron al vacío. Este residuo se trituró con 40 mL de metanol y se filtró para dar el segundo lote de producto. El primer y el segundo lote de producto se combinaron y se trituraron una vez más con 10 mL de metanol, se filtraron y se secaron al vacío a 50 °C para dar (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 1) en forma de un polvo gris amarronado pálido (2,620 g, 6,63 mmol, 66% de rendimiento). LC/MS: m/z = 396,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,54 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1 H, s), 7,95 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,19-7,13 (2 H, m), 7,08 (1 H, s), 7,04-6,97 (3 H, m), 4,60-4,51 (1 H, m), 1,36 (3 H, d, J = 7,0 Hz).
EJEMPLO 3
Preparación de 6-(2-carbamoilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 27)
Esquema 7
imagen60
A una suspensión lechosa de 3-carbamoil-4-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0,363 g, 0,677 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió HCl 4 M en dioxano (2 mL, 8 mmol). Después de agitar durante 3 días, la reacción se concentró al vacío. El residuo sólido se dividió en 10 mL de EtOAc y 2 mL de solución acuosa 2 M de Na2CO3. La mezcla se diluyó con 25 mL de EtOAc, 8 mL de agua y 25 mL de salmuera. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo cuatro veces con 25 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con 2 mL de 1:1 EtOAc / hexanos, se filtró y se evaporó una vez con 2 mL de 1:1 EtOAc / hexanos. El sólido se secó al vacío a 40 °C para dar el producto 6-(2-carbamoilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo marrón pálido (0,212 g, 0,486 mmol, 72% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,50 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,36 (1 H, s), 7,19-7,08 (4 H, m), 7,03 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 5,32 (1 H, br s), 4,14 (1 H, br s), 3,62-3,47 (2 H, m), 3,19-3,12 (1 H, m), 3,08 (1 H, dd, J = 13,4 Hz, 5,0 Hz), 2,87 (1 H, dt, J = 12,7 Hz, 3,5 Hz). LC/MS: m/z = 437,1 [M+H]+.
EJEMPLO 4
Preparación de ácido (S)-2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)propanoico (comp. N.º 28)
Esquema 8
imagen61
A una solución de 2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)propanoato de (S)-metilo (0,123 g, 0,300 mmol) en 5:1 de THF / agua (5 mL) se añadió LiOH·H2O (0,025 g, 0,60 mmol). Después de agitar 3 días, la reacción se neutralizó con HCl acuoso 1 N (0,60 mL). La mezcla se evaporó al vacío, luego se cromatografió usando HPLC en fase inversa con un gradiente del 40-100% de acetonitrilo en agua (+0,1% de TFA). Las fracciones de producto se reunieron y se concentraron para dar una suspensión sólida. Después de enfriar, el precipitado sólido se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío a 50 °C para dar ácido (S)-2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)propanoico en forma de un polvo blanco (0,049 g, 0,12 mmol, 41% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,57 (1 H, s), 8,50 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,18-7,12 (2 H, m), 7,07 (1 H, s), 7,03 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 4,56 (1 H, m), 1,44 (3 H, d, J = 7,5 Hz). LC/MS: m/z = 397,1 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
EP 2753606
EJEMPLO 5
Preparación de ácido (S)-6-(2-carboxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico (A) (comp. N.º 29) y ácido (S)-1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-carboxílico (B) (comp. N.º 30) Esquema 9
imagen62
A una mezcla de 1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo (0,439 g, 1,01 mmol) en 5:1 THF / agua (10 mL) se añadió LiOH·H2O (0,084 g, 2,00 mmol). Después de agitar durante 3 días, la reacción se neutralizó con HCl acuoso 1 N (2,00 mL). La mezcla se evaporó al vacío luego se cromatografió usando HPCL en fase inversa con un gradiente del 40-100% de acetonitrilo en agua (+0,1% de TFA). El primer producto para eluir era el ácido (S)-6-(2-carboxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico (A) seguido por el ácido (S)-1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-carboxílico (B). Por separado, las fracciones de producto para cada producto se reunieron y se concentraron para dar suspensiones sólidas. Los precipitados sólidos se filtraron, se enjuagaron con agua y se secaron al vacío a 50 °C para dar ácido (S)-6-(2-carboxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico (A) en forma de un polvo marrón claro (0,170 g, 0,402 mmol, 40% de rendimiento) y ácido (S)-1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-carboxílico (B) en forma de un polvo blanquecino (0,125 g, 0,296 g, 29% de rendimiento). Ácido (S)-6-(2-carboxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico (A): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Existe como una relación aproximada 80:20 de rotámeros: 13,71-12,30 (2 H, br m), 8,43 (0,4 H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1,6 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,24 (2 H, m), 7,20-7,13 (2 H, m), 7,09-6,99 (2,8 H, m), 6,79 (0,2 H, s), 4,62-4,55 (1 H, m), 3,87-3,48 (2 H, m), 2,38-2,29 (1 H, m), 2,24-1,98 (3 H, m). LC/MS: m/z = 424,1 [M+H]+. Ácido (S)-1-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-carboxílico (B): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Existe como una relación aproximada 80:20 de rotámeros: 13,05 (0,2 H, br s), 12,60 (0,8 H, br s), 8,57 (0,4 H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1,6 H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,32-7,24 (2 H, m), 7,20-7,13 (2 H, m), 7,08-6,97 (2,8 H, m), 6,79 (0,2 H, s), 4,62-4,52 (1 H, m), 3,86-3,72 (0,4 H, m), 3,66-3,55 (1,6 H, m), 2,40-2,28 (1 H, m), 2,22-1,95 (3 H, m). LC/MS: m/z = 423,1 [M+H]+.
EJEMPLO 6
Preparación de sal de ácido trifluoroacético de ácido (S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxílico
Esquema 10
imagen63
2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de ter-butilo:
A una solución de cloruro de 2,6-dicloropirimidin-4-carbonilo (1,026 g, 4,85 mmol) en DCM (25 mL) se añadió iPr2NEt (1,01 mL, 5,80 mmol) y t-butanol (0,51 mL, 5,3 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, luego se añadió piridina (0,39 mL, 4,8 mmol) y la agitación se continuó durante otra noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo resultante se cromatografió en gel de sílice con 0-40% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para dar 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de ter-butilo en forma de un sólido ceroso anaranjado amarillento (0,310 g, 1,24 mmol, 26% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,15 (1 H, s), 1,56 (9 H, s). LC/MS: m/z = 271,1 [M+Na]+.
Esquema 11
5
10
15
20
25
30
35 EP 2753606
imagen64
2-cloro-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo:
A una mezcla de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de ter-butilo (0,310 g, 1,24 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadieron 2-aminopropanoato de (S)-metilo clorhidrato (0,177 g, 1,27 mmol) e iPr2NEt (0,48 mL, 2,8 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con 10-50% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para obtener 2-cloro-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo en forma de un vidrio incoloro (0,347 g, 1,10 mmol, 89% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,70 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,12 (1 H, s), 4,56-4,47 (1 H, m), 3,65 (3 H, s), 1,53 (9 H, s), 1,39 (3 H, d, J = 7,2 Hz). LC/MS: m/z = 316,2 [M+H]+.
Esquema 12
imagen65
2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo (comp. N.º 32):
A una mezcla del 2-cloro-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo (0,347 g, 1,10 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,348 g, 1,11 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (1,10 mL, 2,20 mmol) y PdCl2 (dppf) (0,050 g, 0,061 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 80 °C durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 10-40% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para dar 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4
carboxilato de (S)-ter-butilo en forma de una espuma blanquecina (0,316 g, 0,676 mmol, 61% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,31-8,25 (3 H, m), 7,32-7,24 (2 H, m), 7,19-7,14 (2 H, m), 7,06 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (1 H, s), 4,60-4,51 (1 H, m), 3,63 (3 H, s), 1,56 (9 H, s), 1,44 (3 H, d, J = 7,2 Hz). LC/MS: m/z = 468,2 [M+H]+.
Esquema 13
imagen66
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxílico (comp. N.º 33):
A una solución de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo (0,312 g, 0,667 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TFA (5 mL, 67 mmol). Después de agitar durante 3 días, la reacción se evaporó al vacío y el residuo se trituró con hexanos, se filtró y se secó bajo una corriente de nitrógeno para dar ácido (S)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxílico en forma de la sal de ácido trifluoroacético como un polvo de color crema (0,326 g, 0,620 mmol, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,36-8,26 (3 H, m), 7,32-7,24 (2 H, m), 7,20-7,13 (2 H, m), 7,10-7,03 (3 H, m), 4,60-4,52 (1 H, m), 3,64 (3 H, s), 1,45 (3 H, d, J = 7,2 Hz). LC/MS: m/z = 412,1 [M+H]+.
EJEMPLO 7
Preparación de ácido (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi) fenil)pirimidin-4-carboxílico (comp. N.º 35)
imagen67
5
10
15
20
25
30
EP 2753606
Preparación de (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 14)
Esquema 17
imagen68
2-cloro-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-metilo:
A una mezcla de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (5,175 g, 25,00 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se añadió 2-aminopropanoato de (S)-metilo clorhidrato (3,497 g, 25,05 mmol) e iPr2NEt (9,6 mL, 55,1 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche luego se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con 30-70% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para obtener 2-cloro-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-metilo en forma de un aceite anaranjado amarillento espeso (4,194 g, 15,33 mmol, 61% de rendimiento). LC/MS: m/z = 274,2 [M+H]+.
Esquema 18
imagen69
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-cloropirimidin-4-carboxamida:
Una solución de 2-cloro-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-metilo (3,719 g, 13,59 mmol) en amoníaco 7 M en metanol (20 mL, 140 mmol) se calentó en un tubo sellado durante 3 días a 50 °C. Después de enfriar, el sólido precipitado se filtró y se evaporó con MeOH (2 x 5 mL), luego se secó al vacío a 40 °C para dar (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-cloropirimidin-4-carboxamida en polvo amarillo pálido (2,946 g, 12,09 mmol, 89% de rendimiento). LC/MS: m/z = 244,2 [M+H]+.
Esquema 19
imagen70
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida:
A una suspensión de (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-cloropirimidin-4-carboxamida (0,244 g, 1,00 mmol) en dioxano (5,0 mL) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (0,403 g, 1,11 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (1,0 mL, 2,0 mmol) y PdCl2 (dppf) (0,044 g, 0,054 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 50-100% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío y el sólido resultante se trituró con 2 mL de MeOH, se filtró y se secó al vacío a 42 °C para dar (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo de color crema (0,283 g, 0,635 mmol, 64% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,61 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 7,80-7,73 (3 H, m), 7,55 (1 H, s), 7,25-7,16 (4 H, m), 7,11 (1 H, s), 7,01 (1 H, s), 4,62-4,53 (1 H, m), 1,37 (3 H, d, J = 7,0 Hz). LC/MS: m/z = 446,1 [M+H]+.
EJEMPLO 9
5
10
15
20
25
30
imagen71
EP 2753606
Preparación de ácido (S)-6-((1-carboxietil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico (comp. N.º 40) Esquema 20
mmol) en dioxano (100 mL) se añadieron 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(6,651 g, 21,17 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (17,6 mL, 35,2 mmol) y PdCl2 (dppf) (0,727 g, 0,89 mmol). El recipiente se lavó con argón, se selló y se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 30 minutos. El recipiente se rompió. La mayor parte posible de la mezcla de reacción se dividió en metanol y hexanos. Los hexanos se removieron y la capa de metanol se lavó una segunda vez. La fracción metanólica se evaporó al vacío y se cromatografió en gel de sílice con 20-60% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se aislaron y se evaporaron al vacío y se cromatografíaaron una segunda vez en gel de sílice con 10-50% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío y el sólido resultante se trituró con 2 mL de MeOH, se filtró, se enjuagó una vez con 1 mL de MeOH y se secó al vacío a 40 °C para dar 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-metilo en forma de un polvo amarillo (0,140 g, 0,329 mmol, 2% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,34-8,25 (3 H, m), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,19-7,14 (2 H, m), 7,10 (1 H, s), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 4,60-4,52 (1 H, m), 3,89 (3 H, s), 3,64 (3 H, s), 1,45 (3 H, d, J = 7,2 Hz). LC/MS: m/z = 426,1 [M+H]+.
Esquema 21
imagen72
Ácido (S)-6-((1-carboxietil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico:
A una solución de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de (S)-metilo (0,125 g, 0,294 mmol) en 5:1 THF / agua (5 mL) se añadió en porciones durante 2 días LiOH·H2O (0,030 g, 0,71 mmol). Después de la adición final, la reacción se agitó durante 2 h, luego se diluyó con 5 mL de agua y se neutralizó con 0,70 mL de solución acuosa de HCl 1 N. El sólido resultante se filtró, se secó al vacío a 40 °C, se trituró con 2 mL de 20% de EtOAc en hexanos, luego hexanos, se filtró y se secó al vacío a 40 °C para dar ácido (S)-6-((1-carboxietil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxílico en forma de un polvo marrón pálido (0,094 g, 0,24 mmol, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,21 (1 H, br s), 12,63 (1 H, br s), 8,37 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,19-7,13 (2 H, m), 7,08 (1 H, s), 7,05 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 4,57-4,47 (1 H, m), 1,44 (3 H, d, J = 7,2 Hz). LC/MS: m/z = 398,0 [M+H]+.
EJEMPLO 10
Preparación de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(3-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 41)
Esquema 22
imagen73
5
10
15
20
25
30
35
40 EP 2753606
A una mezcla de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxamida (0,384 g, 2,00 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió morfolin-3-ilmetanol clorhidrato (0,310 g, 2,02 mmol) e iPr2NEt (0,77 mL, 4,4 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con 25-75% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para obtener 2-cloro-6-(3-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-carboxamida en forma de un sólido marrón pálido (0,501 g, 1,84 mmol, 92% de rendimiento). LC/MS: m/z = 273,2 [M+H]+.
Esquema 23
imagen74
2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(3-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-carboxamida:
A una mezcla de 2-cloro-6-(3-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-carboxamida (0,501 g, 1,84 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,637 g, 2,03 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (1,8 mL, 3,6 mmol) y PdCh(dppf) (0,078 g, 0,096 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 25-75% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto que eran menos del 97% isoméricamente puras se evaporaron al vacío y el sólido resultante se trituró con 3 mL de acetona, se filtró y se evaporó con 1 mL de acetona. Este sólido luego se combinó con las fracciones de la cromatografía que eran más del 97% isoméricamente puras. Este material combinado se trituró con 5 mL de acetona, se filtró y se evaporó una vez con 5 mL de acetona. El sólido se secó al vacío a 40 °C para obtener 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(3-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo blanquecino (0,384 g, 0,905 mmol, 49% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,54 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,22 (1 H, s), 7,19-7,13 (2 H, m), 7,04 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 4,99 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 4,60 (1 H, s muy amplio), 4,14 (1 H, s muy amplio), 4,04 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,94 (1 H, dd, J = 11,6 Hz, 3,5 Hz), 3,76-3,68 (1 H, m), 3,59-3,43 (3 H, m), 3,25-3,13 (1 H, m). LC/MS: m/z = 425,1 [M+H]+.
EJEMPLO 11
Preparación de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 48)
Esquema 24
imagen75
A una solución de 4-(6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0,848 g, 1,62 mmol) en dioxano (25 mL) se añadió HCl 4 M en dioxano (5 mL, 20 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró al vacío. El residuo se trituró con 10 mL de acetonitrilo, se filtró y se evaporó con 10 mL de acetonitrilo. El sólido luego se suspendió sucesivamente y se filtró tres veces de acetonitrilo caliente. El residuo sólido luego se dividió en 10 mL de EtOAc y 2 mL de solución acuosa 2 M de Na2CO3. La mezcla se diluyó con 50 mL de EtOAc y 25 mL de agua, la capa orgánica se retiró y la emulsión acuosa se lavó una vez más con 50 mL de EtOAc. La emulsión acuosa se filtró y se evaporó con agua. El sólido pastoso resultante se trituró con 2 mL de acetonitrilo, se filtró, se enjuagó una vez con 1 mL de acetonitrilo y se secó al vacío para dar 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo marrón pálido (0,198 g, 0,468 mmol, 29% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,52 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,22-7,12 (3 H, m), 7,04 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 4,85 (1 H, s), 4,79-4,60 (1 H, s muy amplio), 3,83-3,74 (1 H, m), 3,56 (1 H, br s), 3,17-3,09 (1 H, m), 3,05-2,94 (2 H, m), 2,73-2,65 (1 H, m), 2,63-2,54 (1 H, m), 2,49-2,32 (2 H, m). LC/MS: m/z = 424,2 [M+H]+.
EJEMPLO 12
5
10
15
20
25
30
35 EP 2753606
Preparación de 6-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 49) Esquema 25
imagen76
6-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida:
A una suspensión de 6-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi) fenil)pirimidin-4-carboxamida (0,333 g, 0,885 mmol) en DCM (25 mL) se añadió mCPBA (0,201 g, 0,897 mmol, 77% de sólido). Después de 2 h, se añadió más mCPBA (0,198 g, 0,883 mmol, 77% de sólido). Después de agitar durante la noche, más mCPBA se añadió (0,202 g, 0,901 mmol, 77% de sólido) y la reacción se calentó a reflujo. Después 5 h, se añadió más mCPBA (0,200 g, 0,892 mmol, 77% de sólido). Después de 2 h, se añadió más mCPBA (0,202 g, 0,901 mmol, 77% de sólido) y se continuó el reflujo durante la noche. Una vez enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de DCM, se lavó dos veces con 25 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y una vez con 25 mL de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron en un residuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con 25-75% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío y el sólido resultante se trituró con 1 mL de acetona, se filtró, se enjuagó una vez con 0,5 mL de acetona y se secó al vacío a 40 °C para dar 6-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo blanquecino (0,052 g, 0,13 mmol, 15% de rendimiento). LC/MS: m/z = 393,2 [M+H]+.
Esquema 26
imagen77
(racémico, trans diol)
6-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fhiorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida:
A una suspensión de 6-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (0,050 g, 0,13 mmol) en THF (5 mL) y agua (1 mL) se añadió a solución al 60% de HClO4 (0,1 mL). Después de agitar durante la noche, la reacción se calentó a 50 °C durante 2 días. Después la reacción, se enfrió, se neutralizó con NaHCO3 y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con 50-100% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron y el residuo resultante se disolvió en 1 mL de acetonitrilo con calentamiento. Después del calentamiento, se formó un sólido. El sólido se filtró y se evaporó una vez con 1 mL de acetonitrilo. El sólido restante se suspendió en 1 mL de acetonitrilo caliente, se filtró y se secó al aire para dar 6-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo cristalino (0,009 g, 0,02 mmol, 17%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,55 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,19-7,13 (2 H, m), 7,05 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (1 H, s), 5,29 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 5,22 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 4,14-4,10 (1 H, m), 4,09-4,05 (1 H, m), 3,76-3,63 (3 H, m), 3,35-3,30 (1 H, m). LC/MS: m/z = 411,1 [M+H]+.
EJEMPLO 13
Preparación de (S)-6-((3-amino-2-hidroxi-3-oxopropil)amino)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 50)
Esquema 27
imagen78
5
10
15
20
25
30
35
40 EP 2753606
acuoso 1 N, agua y MeOH. El sólido luego se disolvió en 3 mL de DMSO con calentamiento y se diluyó con 15 mL de MeOH. Después de reposar, la solución depositó un sólido que se filtró y se enjuagó dos veces con 5 mL de MeOH y una vez con 2:1 acetonitrilo / DMSO. El sólido restante se purificó por cromatografía en fase inversa usando un gradiente del 40-70% de acetonitrilo en agua (+0,1% de TFA). Las fracciones de producto se reunieron y se liofilizaron para dar (S)-6-((3-amino-2-hidroxi-3-oxopropil)amino)-2-(4-(4
fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo de color crema (0,115 g, 0,280 mmol, 20% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,54 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,26 (1 H, s), 7,91-7,84 (1 H, m), 7,73 (1 H, s), 7,33-7,23 (4 H, m), 7,19-7,13 (2 H, m), 7,08-7,01 (3 H, m), 5,78 (1 H, br s), 4,14-4,07 (1 H, m), 3,92-3,83 (1 H, m),3,53-3,45 (1 H, m). LC/MS: m/z = 412,0 [M+H]+.
EJEMPLO 14
Preparación de ácido (S)-3-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)-2-hidroxipropanoico (comp. N.º 51)
Esquema 31
imagen79
A una mezcla de 3-((6-carbamoil-2-cloropirimidin-4-il)amino)-2-hidroxipropanoato de (S)-metilo (0,408 g, 1,49 mmol) en dioxano (10 mL) se añadieron 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,517 g, 1,65 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (1,50 mL, 3,00 mmol) y PdCl2 (dppf) (0,066 g, 0,081 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetona y se decantó. Se añadió agua al residuo insoluble para preparar una suspensión. El sólido se filtró, se lavó sucesivamente con agua, acetona, HCl acuoso 1 N, luego MeOH. El sólido se secó al vacío a 40 °C para dar el producto ácido (S)-3-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)-2-hidroxipropanoico en forma de un polvo marrón claro (0,053 g, 0,13 mmol, 9% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,61 (1 H, s), 8,53 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1 H, s), 7,99-7,93 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,19-7,13 (2 H, m), 7,08-7,01 (3 H, m), 5,60 (1 H, s), 4,26 (1 H, s), 3,90-3,80 (1 H, s), 3,64-3,54 (1 H, m). LC/MS: m/z = 413,1 [M+H]+.
EJEMPLO 15
Preparación de 6-(N-(2,3-dihidroxipropil)metilsulfonamido)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 53)
Esquema 32
imagen80
N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metansulfonamida:
A una solución de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (4,616 g, 35,19 mmol) en éter dietílico (100 mL) se añadió piridina (2,90 mL, 35,9 mmol). Una solución de cloruro de metansulfonilo (2,75 mL, 35,4 mmol) en éter dietílico (50 mL)se añadió a la solución de amina durante 30 minutos. Después de agitar durante 2 h, la reacción se lavó una vez con 25 mL de agua, luego dos veces con 25 mL de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en un residuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-100% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para dar N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metansulfonamida en forma de un aceite casi incoloro (0,875 g, 4,18 mmol, 12% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,17 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13-4,06 (1 H, m), 3,98 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 6,4 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 5,7 Hz), 3,09-2,98 (2 H, m), 2,91 (3 H, s), 1,33 (3 H, s), 1,26 (3 H, s).
Esquema 33
5
10
15
20
25
30
35 EP 2753606
imagen81
2-cloro-6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metilsulfonamido) pirimidin-4-carboxilato de metilo:
A una solución de N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metansulfonamida (0,875 g, 4,18 mmol) en DMF (25 mL) se añadió 60% de NaH en aceite mineral (0,193 g, 4,83 mmol). Después 10 minutos, se añadió 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (0,871 g, 4,21 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó en 100 mL de agua y se extrajo tres veces con 50 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 25 mL de salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a un residuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice con 30-60% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se concentraron al vacío. Después de reposar durante la noche, se formó un sólido cristalino. El sólido se decantó y se secó al vacío para dar 2-cloro-6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil) metilsulfonamido)pirimidin-4-carboxilato de metilo en forma de un polvo de color crema (0,911 g, 2,40 mmol, 57% de rendimiento). LC/MS: m/z = 380,2 [M+H]+.
Esquema 34
imagen82
2-cloro-6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metilsulfonamido)pirimidin-4-carboxamida:
A una mezcla de 2-cloro-6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metilsulfonamido)pirimidin-4-carboxilato de metilo (0,911 g, 2,40 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió amoníaco 7 M en MeOH (10 mL, 70 mmol). Se inició como una suspensión, luego se disolvió y luego dio un precipitado. Después de 3 h, el sólido se filtró, se enjuagó una vez con 5 mL de MeOH y se secó al aire para dar el producto 2-cloro-6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metilsulfonamido)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo blanco (0,715 g, 1,96 mmol, 82% de rendimiento). LC/MS: m/z = 365,2 [M+H]+.
Esquema 35
imagen83
6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metilsulfonamido)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 52):
A una mezcla de 2-cloro-6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metilsulfonamido)pirimidin-4-carboxamida (0,365 g, 1,00 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,379 g, 1,21 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (1,0 mL, 2,0 mmol)y PdCl2 (dppf) (0,046 g, 0,056 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío en un residuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con 30-80% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron en un residuo y se trituraron con 5 mL 1:1 de EtOAc / hexanos. El sólido se filtró, se enjuagó dos veces con 1 mL 1:1 de EtOAc / hexanos y se secó al vacío a 40 °C para dar 6-(N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)metilsulfonamido)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo anaranjado amarronado (0,416 g, 0,805 mmol, 80% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,61-8,55 (3 H, m), 8,01 (1 H, s), 7,94-7,91 (1 H, m), 7,33-7,26 (2 H, m), 7,23-7,17 (2 H, m), 7,10 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 4,44-4,37 (1 H, m), 4,35-4,28 (1 H, m), 4,22-4,15 (1 H, m), 4,07 (1 H, dd, J = 8,8 Hz, 6,6 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, 5,3 Hz), 3,52 (3 H, s), 1,35 (3 H, s), 1,23 (3 H, s). LC/MS: m/z = 517,2 [M+H]+.
imagen84
EP 2753606
polvo blanco (0,713 g, 1,80 mmol, 81% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,20 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,21-7,08 (4 H, m), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 4,47 (1 H, br s), 1,54 (3 H, d, J = 7,2 Hz). LC/MS: m/z = 396,1 [M+H]+.
EJEMPLO 17 Preparación de (S)-4-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-2-carboxamida (comp. N.º 55; compuesto de referencia)
Esquema 39
imagen85
4-cloro-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-2-carboxilato de metilo:
10 A una mezcla de ácido 4,6-dicloropirimidin-2-carboxílico (1,931 g, 10,01 mmol) en dioxano (50 mL) se añadió 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,459 g, 11,01 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (10,0 mL, 20,0 mmol) y PdCl2 (dppf) (0,413 g, 0,506 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 100 °C durante 5 h. Después de enfriar, la reacción se dividió en 100 mL de EtOAc y 50 mL de agua. Se formó algo de sólido y se filtró. Las capas orgánicas se separaron y se lavaron una vez más con 25 mL de salmuera que hizo que se
15 formara más sólido. La capa orgánica y los sólidos filtrados se recombinaron y se evaporaron al vacío. A este residuo, se añadió MeOH (100 mL) y H2SO4 concentrado (1 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, luego se enfrió y se neutralizó por adición de NaHCO3 sólido. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 5-30% de EtOAc / hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron y el residuo se trituró con 10 mL 1:1 de EtOAc / hexanos. El sólido se filtró, se enjuagó dos veces con 2 mL 1:1 de EtOAc / hexanos y se secó al aire para dar
20 4-cloro-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-2-carboxilato de metilo en forma de un polvo blanco (1,240 g, 3,46 mmol, 35% de rendimiento). LC/MS: m/z = 359,2 [M+H]+.
Esquema 40
imagen86
4-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-2-carboxilato de (S)-metilo:
25 A una suspensión de 4-cloro-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-2-carboxilato de metilo (0,719 g, 2,00 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió 2-aminopropanoato de (S)-metilo clorhidrato (0,310 g, 2,22 mmol) e iPr2NEt (0,77 mL, 4,4 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h, luego 80 °C durante 6 días. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 20-60% de EtOAc / hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para dar 4-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-2-carboxilato de (S)-metilo
30 en forma de un aceite marrón pálido (0,479 g, 1,13 mmol, 56% de rendimiento). LC/MS: m/z = 426,2 [M+H]+.
Esquema 41
EP 2753606
imagen87
(S)-4-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-2-carboxamida:
Una solución de 4-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-((1-metoxi-1-oxopropan-2-il)amino)pirimidin-2-carboxilato de (S)-metilo (0,479 g, 1,13 mmol) en amoníaco 7 M en metanol (70 mmol) se calentó en un tubo sellado durante la noche a 50 °C. 5 Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se trituró con 5 mL 1:1 de acetona / hexanos, se filtró, se enjuagó una vez con 5 mL 1:1 de acetona / hexanos y se secó al vacío a 40 °C para dar (S)-4-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-2-carboxamida en forma de un polvo blanco (0,344 g, 0,870 mmol, 77% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,08 (2 H, br d, J = 6,6 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,77 (1 H, br d, J = 6,8 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,55 (1 H, s), 7,32-7,24 (2 H, m), 7,21-7,14 (2 H, m), 7,13-7,04 (4 H, m),
10 4,69-4,58 (1 H, m), 1,33 (3 H, d, J = 6,8 Hz). LC/MS: m/z = 396,1 [M+H]+.
EJEMPLO 18
Preparación de (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 56)
Esquema 42
imagen88
2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (S)-etilo:
A una solución de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxamida (0,385 g, 2,01 mmol) en THF (10 mL) se añadió 2-hidroxipropanoato de (S)-etilo (0,26 mL, 2,3 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de acetona en hielo seco y se añadió 60% de NaH en aceite mineral (0,094 g, 2,4 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente y después de 2 h, 20 se neutralizó con 2 mL de solución al 10% de ácido cítrico. La mezcla de reacción se dividió en 50 mL de EtOAc y 25 mL de salmuera y la fracción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dioxano (10 mL) y se añadieron 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,691 g, 2,20 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (2,0 mL, 4,0 mmol) y PdCl2 (dppf) (0,091 g, 0,11 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío
25 y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 10-50% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para dar 2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite marrón pálido (0,762 g, 1,79 mmol, 90% de rendimiento). LC/MS: m/z = 426,2 [M+H]+.
Esquema 43
imagen89
5
10
15
20
25
30
35
40 EP 2753606
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida:
Una solución de 2-((6-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (S)-etilo (0,762 g, 1,79 mmol) en amoníaco 7 M en metanol (10 mL, 70 mmol) se calentó en un tubo sellado durante la noche a 50 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 25-100% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío y el residuo se trituró con 5 mL de MeOH. El sólido se filtró y se enjuagó otra vez con 2 mL de MeOH. El filtrado de MeOH y los lavados se evaporaron al vacío y se trituraron con 2 mL de MeOH, se filtraron y se evaporaron otra vez con 1 mL de MeOH. El primer y el segundo lote de sólido se combinaron y se secaron al vacío a 40 °C para dar (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo blanco (0,220 g, 0,555 mmol, 31% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 7,69 (1 H, s), 7,33-7,25 (2 H, m), 7,24 (1 H, s), 7,23-7,15 (3 H, m), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 5,36 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 1,52 (3 H, d, J = 7,0 Hz). LC/MS: m/z = 397,0 [M+H]+.
EJEMPLO 19
Preparación de (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((4-trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 57)
Esquema 44
imagen90
Un vial de vidrio sellado que contenía una mezcla de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-4-(trifluorometil)piridina (182 mg, 0,5 mmol), amida de ácido 6-(1-carbamoil-etilamino)-2-cloro-pirimidin-4-carboxílico (122 mg, 0,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (28 mg, 0,04 mmol, Aldrich), CS2CO3 (325 mg, 1 mmol, Aldrich) en un disolvente mixto de etilenglicoldimetiléter (1 mL), agua (1 mL) y etanol (0,5 mL) se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera (2 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotativo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/CH2Cl2) para dar (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-((4-trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un sólido blanco, que luego se trituró con metanol y se secó al vacío (59 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,32 (1H, br), 7,98 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,74 (1H, bs), 7,57-7,52 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,13 (1H, s), 7,02 (1H, bs), 4,59 (1H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,2 Hz). LC/MS: m/z = 447 [M+H]+.
EJEMPLO 20
Preparación de amida de ácido 6-((S)-1-carbamoil-etilamino)-2-(4-hidroxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico (comp. N.º 65; compuesto de referencia)
Esquema 45
imagen91
Un recipiente de base redonda de 100 mL se cargó con ácido 4-hidroxifenilborónico (1 g, 7,25 mmol), amida de ácido 6-((S)-1-carbamoil-etilamino)-2-cloro-pirimidin-4-carboxílico (7,25 mmol, 1,76 g), PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 0,5 mmol, 0,3562 g), Na2CO3 (7,25 mL, solución acuosa 2 M) y dioxano (5 mL). El recipiente se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 100 °C durante 16 h en cuyo momento la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en 50% de MeOH en DCM, se filtró al vacío y la torta filtrante se descartó. El filtrado se concentró a presión reducida y se suspendió en DCM, se agitó durante una hora y se filtró por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo marrón claro (2 g, 91%). 1H RMN (CD3OD) 8,25-8,09 (m, 2 H), 7,09-6,92 (m, 1 H), 6,82-6,70 (m, 2 H), 4,62-4,40 (m, 1 H), 1,49-1,31 (m, 3 H). LC/MS: m/z 301[M+H]+.
imagen92
imagen93
EP 2753606
imagen94
2-(4-fluoro-fenoxi)-5-yodo-piridina:
Una mezcla de 4-fluorofenol (1,12 g, 10 mmol), 2-bromo-5-yodopiridina (2,84 g, 10 mmol) y CS2CO3 (3,83 g, 10 mmol) en DMF se agitó a 120 °C durante 4 hrs. La reacción se elaboró con EtOAc para dar 2-(4-fluoro-fenoxi)-5-yodo-piridina que se usó para la siguiente etapa sin ulterior purificación (rendimiento crudo del 100%, sólido amarillento). LC/MS: m/z = 317 [M+H]+.
Esquema 52
imagen95
2-(4-fluoro-fenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina:
10 Una mezcla de 2-(4-fluoro-fenoxi)-5-yodo-piridina (6,75 g, 21,3 mmol), pinacol diborano (5,42 g, 21,3 mmol), KOAc (6,26 g, 64 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,82 g, 1 mmol) en dioxanos se purgó con Ar durante 2 minutos. La mezcla se agitó bajo Ar durante 14 hrs y se elaboró con EtOAc. La remoción de EtOAc después de cromatografía flash en gel de sílice (Hexanos/EtOAc) dio 2-(4-fluoro-fenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina en forma de un sólido incoloro (4,5 g, rendimiento del 67%). LC/MS: m/z = 317 [M+H]+
15 Esquema 53
imagen96
(S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida:
Una mezcla de 2-(4-fluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina (158 mg, 0,5 mmol), (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-cloropirimidin-4-carboxamida (121 mg, 0,5 mmol), Na2CO3 (2 M, 1 mL, 2
20 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg, 0,025 mmol) en DME/EtOH/H2O (2 mL/1 mL/2 mL) se purgó con Ar durante un minuto, luego se agitó a 100 °C durante 14 hrs. La mezcla de reacción luego se elaboró con DCM. La DCM se aisló, se secó sobre MgSO4 y se removió al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de sílice en gel de sílice usando diclorometano/metanol como el eluyente para dar (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(6-(4
fluorofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida en forma de un sólido gris (100 mg, rendimiento del 50%). 1H RMN
25 (DMSO-d6): 9,3 (1H, s), 8,9 (1H, m), 8,3 (1H, s), 8,05 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,2-7,4 (4H, m), 6,95-7,15 (2H, m), 6,80 (1H, s), 4,5 (1H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz). LC/MS: m/z = 398 [M+H]+.
EJEMPLO 26
Preparación de (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 70; compuesto de referencia)
30 Esquema 54
imagen97
imagen98
5
10
15
25
30
35 EP 2753606
selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 25-100% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío y el residuo luego se cromatografió usando cromatografía en fase inversa con un gradiente del 40-70% de acetonitrilo en agua (+0,1% de TFA). Las fracciones de producto se reunieron y se liofilizaron. El residuo se trituró con acetonitrilo (3 mL). El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo (1x1 mL) y se secó al vacío a 40 °C para dar (S)-6-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo blanquecino (0,152 g, 0,333 mmol, 33% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Existe como una relación aprox. 70:30 de rotámeros: 8,60-8,52 (2 H, m), 8,35 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,73-7,67 (1,3 H, m), 7,51 (0,7 H, s), 7,38-7,28 (2 H, m), 7,23 (0,3 H, s), 7,09 (0,6 H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1,4 H, d, J = 8,8 Hz), 7,00-6,94 (1,4 H, m), 6,77 (0,3 H, s), 4,58-4,52 (0,7 H, m), 4,33-4,27 (0,3 H, m), 3,90-3,81 (0,3 H, m), 3,79-3,70 (0,3 H, m), 3,70-3,62 (0,7 H, m), 3,56-3,47 (0,7 H, m), 2,38-2,17 (1 H, m), 2,11-1,91 (3 H, m). LC/MS:  456,1 [M+H]+.
EJEMPLO 28
Preparación de 6-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 79)
Esquema 58
imagen99
2-cloro-6-((3 S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo:
Una mezcla de (3S,4S)-pirrolidin-3,4-diol clorhidrato (0,773 g, 5,54 mmol), 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (1,038 g, 5,01 mmol) e iPr2NEt (2,00 mL, 11,5 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 25-75% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para dar 2-cloro-6-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo en forma de un polvo marrón claro (1,132 g, 4,14 mmol, 83% de rendimiento). LC/MS: m/z = 274,2 [M+H]+.
Esquema 59
imagen100
2-Cloro-6-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirimidin-4-carboxamida:
Una solución de 2-cloro-6-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (1,132 g, 4,14 mmol) en amoníaco 7 M en MeOH (12 mL) se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se extrajo en EtOAc (10 mL). El residuo se disolvió primero, luego se precipitó rápidamente un sólido. Después de volver a enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró, luego se secó al vacío a 40 °C para dar 2-cloro-6-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirimidin-4-carboxamida en forma de un
EP 2753606
polvo marrón (0,969 g, 3,75 mmol, 91% de rendimiento). LC/MS: m/z = 259,2 [M+H]+. Esquema 60
imagen101
6-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida:
5 A una mezcla de 2-cloro-6-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirimidin-4-carboxamida (0,261 g, 1,01 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,349 g, 1,11 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (1,0 mL, 2,0 mmol) y PdCl2(dppf) (0,045 g, 0,055 mmol). El recipiente de reacción se lavó con argón, se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 50-100% de acetona en hexanos. Las fracciones de producto se
10 evaporaron al vacío y el residuo se trituró con acetonitrilo (2 mL). El sólido se filtró, se enjuagó con acetonitrilo (1x1 mL), y se secó al vacío a 40 °C para dar 6-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida en forma de un polvo de color crema (0,307 g, 0,748 mmol, 74% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,55 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,32-7,24 (2 H, m), 7,20-7,13 (2 H, m), 7,05 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1 H, s), 5,29 (1 H, d, J = 3,3 Hz),
15 5,21 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 4,15-4,09 (1 H, m), 4,09-4,05 (1 H, m), 3,77-3,62 (3 H, m), 3,35-3,30 (1 H, m). LC/MS: m/z = 411,1 [M+H]+.
EJEMPLO 29
Preparación de 6-(2-carbamoil-4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida (comp. N.º 81)
20 Esquema 61
imagen102
4-(2-cloro-6-(metoxicarbonil)pirimidin-4-il)piperazin-1,3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo:
Una mezcla de piperazin-1,3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo (5,133 g, 21,01 mmol), 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (4,354 g, 21,03 mmol) e iPr2NEt (4,0 mL, 23,0 mmol) en acetonitrilo (50 mL)
25 se calentó a 50 °C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 20-70% de EtOAc en hexanos. Las fracciones de producto se evaporaron al vacío para dar 4-(2-cloro-6-(metoxicarbonil)pirimidin-4-il)piperazin-1,3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo en forma de un polvo amarillo muy pálido (6,626 g, 15,97 mmol, 76% de rendimiento). LC/MS: m/z = 415,2 [M+H]+.
Esquema 62
imagen103
3-carbamoil-4-(6-carbamoil-2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo:
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
imagen116
imagen117
imagen118
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128
imagen129
EP 2753606 EP 2753606 EP 2753606 EP 2753606
Actividad de Nav1.7 (µM)
6
0,13 0,25 4,78
7
0,17 0,053 1,89
8
0,42
9
0,35
10
0,18
11
0,72
12
0,4
13
0,99 0,42 168,67
14
0,17 0,024 0,84
15
0,86 0,35 10,42
16
>20
17
0,10
18
0,20
19
>20
20
0,22
21
0,60 0,23 7,25
22
0,55
23
0,3
24
10-20
25
0,36
26
0,26
27
0,26
28
10-20
29
>20
30
>20
31
>20
32
2,00
33
0,97
34
1,15
Actividad de Nav1.7 (µM)
35
>20 20,50 102,0
36
>20
37
10-20
38
0,11 0,067 1,55
39
0,95
40
>20 41,05 109,5
41
0,037
42
0,069 0,024 2,04
43
0,15
44
0,11
45
0,22
46
>20
47
0,46
48
0,17
49
0,17
50
>20
51
>20
52
0,088
53
0,14 0,27 4,08
54
1,75
55
2,09
56
0,22 0,053 5,04
57
3,25
58
1,27
59
2,04
60
1,66
61
6,46
62
2,98
63
0,79 0,60 27,96
Actividad de Nav1.7 (µM)
64
0,18 0,016 0,73
65
>20
66
0,41
67
>20
68
>20
69
6,10
70
3,76
71
>20
72
1,42
73
1,80
74
0,25
75
0,12
76
0,16
77
0,29
78
0,12
79
0,41
80
0,38
81
0,49
82
0,34
83
0,31
84
0,18
85
0,21
86
0,36
87
0,14
88
1,18
89
0,41
90
0,54
91
0,20
92
0,27
Actividad de Nav1.7 (µM)
93
0,083
94
1,59
95
0,43
96
0,53
97
5,72
98
0,17 0,054 1,16
99
0,57 0,083 4,65
100
4,57
101
0,87
102
0,22
103
1,08
Habiendo descrito ahora completamente esta descripción, los expertos en la técnica comprenderán que ella se puede llevar a cabo dentro de un rango amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la descripción o realización de ella.
Otras realizaciones de la descripción serán obvias para los expertos en la técnica considerando la memoria descriptiva y la práctica de la invención aquí revelada. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos sean considerados sólo a modo de ejemplo, indicando un alcance real por medio de las siguientes reivindicaciones.

Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    EP 2753606
    imagen7
    en donde: R13a, R13b, R13c, R13d, R13e y R13f se seleccionan, de modo independiente, del grupo que consiste en: a) hidrógeno;
    5 b) hidroxi; c) hidroxi alquilo; d) carboxi; e) alcoxicarbonilo; y f) carboxamido;
    10 Y se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR14; y R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo,
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  2. 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde i) R4 es:
    imagen8
    R11 es -NR1aR2a , o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; o ii) R4 es:
    imagen9
    20 R10a y R10b tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y R11 es -NR1aR2a , o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; o iii) R4 se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen10
    124
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    EP 2753606
    6-(((S)-1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohex-1-en-1-il)pirimidin-4-carboxamida,
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y se selecciona preferentemente del grupo que consiste en: (S)-6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)-2-(4-(4-(trifluorometil) fenoxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida; y (S)-6-((2-oxopirrolidin-3-il)amino)-2-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-carboxamida,
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  3. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable.
  4. 14.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de ACV, daño neuronal resultante de trauma de cabeza, epilepsia, convulsiones, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, dolor, migraña, eritromelalgia primaria, trastorno de dolor extremo paroxismal, atrofia cerebelar, ataxia, retraso mental, un trastorno neurodegenerativo, depresión maníaca, tinnitus, miotonía, un trastorno del movimiento o arritmia cardíaca o que proporciona anestesia local en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto a un mamífero que necesita de dicho tratamiento y en donde, con preferencia, dicho uso es para tratar dolor y
    en donde, con mayor preferencia aún,
    i) dicho uso es para un tratamiento del dolor preventivo o paliativo; o
    ii) dicho dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo y dolor quirúrgico.
  5. 15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la producción de un medicamento para tratar ACV, daño neuronal resultante de trauma de la cabeza, epilepsia, convulsiones, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, dolor, migraña, eritromelalgia primaria, trastorno de dolor extremo paroxismal, atrofia cerebelar, ataxia, retraso mental, un trastorno neurodegenerativo, depresión maníaca, tinnitus, miotonía, un trastorno del movimiento o arritmia cardíaca o suministro de anestesia local en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto y
    en donde preferentemente dicho uso es para tratar dolor y
    en donde, con mayor preferencia aún,
    i) dicho uso es para tratamiento del dolor preventivo o paliativo o
    ii) dicho dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo y dolor quirúrgico.
    129
ES12770217.3T 2011-09-02 2012-08-31 Pirimidinas como bloqueantes del canal de sodio Active ES2643235T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161530678P 2011-09-02 2011-09-02
US201161530678P 2011-09-02
US201261651611P 2012-05-25 2012-05-25
US201261651611P 2012-05-25
PCT/IB2012/001871 WO2013030665A1 (en) 2011-09-02 2012-08-31 Pyrimidines as sodium channel blockers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2643235T3 true ES2643235T3 (es) 2017-11-21

Family

ID=47010645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12770217.3T Active ES2643235T3 (es) 2011-09-02 2012-08-31 Pirimidinas como bloqueantes del canal de sodio

Country Status (19)

Country Link
US (4) US9163008B2 (es)
EP (2) EP3255041A1 (es)
JP (2) JP5941546B2 (es)
AR (1) AR088029A1 (es)
AU (1) AU2012300567B2 (es)
CA (1) CA2846463C (es)
CY (1) CY1119327T1 (es)
DK (1) DK2753606T3 (es)
ES (1) ES2643235T3 (es)
HR (1) HRP20171389T1 (es)
HU (1) HUE034925T2 (es)
LT (1) LT2753606T (es)
ME (1) ME02873B (es)
PL (1) PL2753606T3 (es)
PT (1) PT2753606T (es)
RS (1) RS56342B1 (es)
SI (1) SI2753606T1 (es)
TW (1) TW201331186A (es)
WO (1) WO2013030665A1 (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013530180A (ja) 2010-06-16 2013-07-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アリール置換インドールおよびその使用
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2616441B1 (en) 2010-09-17 2019-08-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
MX2013003923A (es) 2010-10-05 2013-07-12 Purdue Pharma Lp Compuestos de quinazolina como bloqueadores del canal de sodio.
AU2011346751A1 (en) 2010-12-22 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
TW201331186A (zh) * 2011-09-02 2013-08-01 Purdue Pharma Lp 作為鈉通道阻斷劑之嘧啶類
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013064884A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
EP2917182B1 (en) 2012-11-09 2018-01-03 Purdue Pharma LP Benzomorphan analogs and the use thereof
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
ES2859148T3 (es) * 2013-03-04 2021-10-01 Purdue Pharma Lp Carboxamidas de pirimidina como bloqueantes de los canales de sodio
JP6186494B2 (ja) * 2013-03-15 2017-08-23 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ カルボキサミド誘導体及びその使用
PT3013813T (pt) 2013-06-27 2019-06-14 Pfizer Compostos heteroaromáticos e a sua utilização como ligandos de d1 de dopamina
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015061247A2 (en) * 2013-10-21 2015-04-30 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
KR102435145B1 (ko) * 2013-12-13 2022-08-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 피리돈 아미드의 프로드럭
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
EP3087059B1 (en) 2013-12-23 2020-04-29 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
WO2015112801A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
CN106103422B (zh) 2014-02-12 2020-09-18 普渡制药公司 异喹啉衍生物及其用途
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
MA39956A (fr) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma Lp Analogues du benzomorphane et leur utilisation
MA40170A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés hétérocycliques de morphinan et leur utilisation
US10202382B2 (en) 2014-06-13 2019-02-12 Purdue Pharma L.P. Azamorphinan derivatives and use thereof
MX2017010682A (es) 2015-02-19 2018-04-24 Purdue Pharma Lp Metodos y composiciones para disminuir el vaciado gastrico.
US10745402B2 (en) 2017-01-02 2020-08-18 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof
IL270680B (en) 2017-05-16 2022-06-01 Vertex Pharma Deuterium-converted pyridone amides and their prodrugs as sodium channel modulators
JP7114394B2 (ja) * 2017-08-18 2022-08-08 住友化学株式会社 化合物、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
US20190343817A1 (en) 2018-02-12 2019-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of treating pain

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL260746A (es) * 1960-02-02
EP0833622B8 (en) 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle &amp; Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5739127A (en) * 1996-11-08 1998-04-14 Bayer Aktiengesellschaft 2,4'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
ATE289295T1 (de) 1997-04-22 2005-03-15 Euro Celtique Sa Die verwendung von durch carbozyklische und heterozyklische reste substituierte semicarbazonen und thiosemicarbazonen als natriumkanalblocker
US6479484B1 (en) 1997-11-21 2002-11-12 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
DE60044395D1 (de) 1999-03-26 2010-06-24 Euro Celtique Sa Arylsubstituierte pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole und pyrrole, sowie deren verwendung
ATE303162T1 (de) 1999-04-09 2005-09-15 Euro Celtique Sa Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
MXPA02009279A (es) 2000-03-24 2004-09-10 Euro Celtique Sa Pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de sodio.
AU2001249610B2 (en) 2000-03-31 2005-03-24 Euro-Celtique S.A. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
MXPA04000411A (es) 2001-07-16 2004-03-18 Euro Celtique Sa Tiazolidinonas arilo sustituidas y uso de las mismas.
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
PT1441734E (pt) * 2001-10-26 2007-05-31 Isti Di Ric Di Bio Moleco P An Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1483247B1 (en) 2002-03-13 2009-06-24 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
AU2003220184A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Schering Aktiengesellschaft Substituted piperazine antithrombotic pai-1 inhibitors
US6675042B2 (en) 2002-04-15 2004-01-06 Charles D. Swerdlow Defibrillation shock strength determination technology
AU2003257033A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
CN1671387A (zh) 2002-07-31 2005-09-21 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的乙内酰脲化合物及其作为钠通道阻滞剂的应用
US20040152696A1 (en) 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
WO2004048365A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
JP2006521357A (ja) * 2003-03-24 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換６員複素環化合物
WO2004087679A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Aponetics Ag 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2005014849A2 (en) 2003-07-03 2005-02-17 Euro-Celtique, S.A. Genes associated with responses to neuropathic pain
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
US20050282824A1 (en) 2004-05-07 2005-12-22 Xiaobing Li Substituted pyrimidines as inhibitors of bacterial type III protein secretion systems
WO2006001509A1 (ja) 2004-06-25 2006-01-05 Ibiden Co., Ltd. 多孔体の製造方法、多孔体及びハニカム構造体
TW200616974A (en) 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008519034A (ja) * 2004-11-03 2008-06-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネル調節剤としてのピリミジン誘導体および使用方法
TW200640877A (en) 2005-04-28 2006-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
CA2609392A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20100160255A1 (en) 2005-07-29 2010-06-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-cyclic compound
WO2007089382A2 (en) 2006-01-03 2007-08-09 Pharmagic, Inc. Nanofactory compositions and methods of making and using nanofactories
AU2007204208A1 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
AU2007287428B2 (en) * 2006-08-24 2011-08-11 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
EP2146981A1 (en) * 2007-04-12 2010-01-27 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compounds
KR20100042643A (ko) 2007-07-09 2010-04-26 아스트라제네카 아베 증식성 질환을 치료하기 위한 삼중치환된 피리미딘 유도체
WO2009066084A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
US20120108565A1 (en) * 2008-07-30 2012-05-03 Lalima Sharma Pyrrole carboxylic acid derivatives as antibacterial agents
WO2010030027A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
JP5728024B2 (ja) 2009-12-22 2015-06-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー Ｈｃｎ遮断薬としてのアミノ−ヘテロアリール誘導体
WO2011080568A2 (en) * 2009-12-28 2011-07-07 Development Center For Biotechnology Novel pyrimidine compounds as mtor and p13k inhibitors
WO2011103196A1 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
EP2382865A1 (de) 2010-04-28 2011-11-02 Bayer CropScience AG Synergistische Wirkstoffkombinationen
EP2569298B1 (en) * 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013530180A (ja) 2010-06-16 2013-07-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アリール置換インドールおよびその使用
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2616441B1 (en) 2010-09-17 2019-08-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
MX2013003923A (es) 2010-10-05 2013-07-12 Purdue Pharma Lp Compuestos de quinazolina como bloqueadores del canal de sodio.
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2011329734B2 (en) * 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
AU2011346751A1 (en) 2010-12-22 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
EP2731941B1 (en) * 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
TW201331186A (zh) * 2011-09-02 2013-08-01 Purdue Pharma Lp 作為鈉通道阻斷劑之嘧啶類
WO2013064884A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
US9718865B2 (en) 2012-07-27 2017-08-01 Purdue Pharma L.P. Sodium channel blocking peptides and the use thereof
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
ES2859148T3 (es) * 2013-03-04 2021-10-01 Purdue Pharma Lp Carboxamidas de pirimidina como bloqueantes de los canales de sodio
JP6186494B2 (ja) * 2013-03-15 2017-08-23 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ カルボキサミド誘導体及びその使用
US9346802B2 (en) * 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
EA201591532A1 (ru) * 2013-03-15 2016-03-31 Эпизим, Инк. Ингибиторы carm1 и их применение
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
EP3087059B1 (en) * 2013-12-23 2020-04-29 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
MX2017010682A (es) 2015-02-19 2018-04-24 Purdue Pharma Lp Metodos y composiciones para disminuir el vaciado gastrico.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012300567B2 (en) 2016-03-10
LT2753606T (lt) 2017-09-25
PL2753606T3 (pl) 2018-02-28
US20170298027A1 (en) 2017-10-19
JP5941546B2 (ja) 2016-06-29
PT2753606T (pt) 2017-10-02
JP2016175940A (ja) 2016-10-06
RS56342B1 (sr) 2017-12-29
CA2846463C (en) 2017-10-24
TW201331186A (zh) 2013-08-01
US20140303139A1 (en) 2014-10-09
CY1119327T1 (el) 2018-02-14
US10774050B2 (en) 2020-09-15
HRP20171389T1 (hr) 2017-11-03
EP3255041A1 (en) 2017-12-13
JP6239688B2 (ja) 2017-11-29
ME02873B (me) 2018-04-20
US20190002412A1 (en) 2019-01-03
SI2753606T1 (sl) 2017-10-30
US9163008B2 (en) 2015-10-20
US9656968B2 (en) 2017-05-23
EP2753606A1 (en) 2014-07-16
DK2753606T3 (en) 2017-10-02
US10059675B2 (en) 2018-08-28
AU2012300567A1 (en) 2013-05-02
JP2014525431A (ja) 2014-09-29
US20160024022A1 (en) 2016-01-28
EP2753606B1 (en) 2017-07-05
CA2846463A1 (en) 2013-03-07
WO2013030665A1 (en) 2013-03-07
AR088029A1 (es) 2014-05-07
HUE034925T2 (en) 2018-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2643235T3 (es) Pirimidinas como bloqueantes del canal de sodio
US9975858B2 (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
US9539253B2 (en) Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
US9624194B2 (en) Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
US9765029B2 (en) Pyridine compounds as sodium channel blockers
US9718780B2 (en) Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9656959B2 (en) Substituted pyridines as sodium channel blockers