ES2627033T3 - Composiciones para uso en el tratamiento de una infección parasitaria en un sujeto mamífero - Google Patents

Composiciones para uso en el tratamiento de una infección parasitaria en un sujeto mamífero Download PDF

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Abstract

Una composición para uso en el tratamiento o la prevención de una infección parasitaria en un sujeto mamífero, que comprende para-cimeno, linalol, alfa-pineno, timol y aceite de soja, donde la concentración de para-cimeno está entre el 25 y el 35 %, la concentración de linalol está entre el 1 y el 10 %, la concentración de alfa-pineno está entre el 1 y el 10 %, la concentración de timol está entre el 35 y el 45 %, y la concentración de aceite de soja está entre el 20 y el 30 % en peso, donde la composición demuestra un efecto anti-parasitario que supera el de cualquiera de sus componentes.

Description

DESCRIPCION
Composiciones para uso en el tratamiento de una infeccion parasitaria en un sujeto mamffero 5 SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica prioridad de las solicitudes provisionales de Estados Unidos con numeros de serie 60/8 05.963 presentada el 27 de junio de 2006; 60/822.067 presentada el 10 de agosto de 2006; 60/865.109 presentada el 9 de noviembre de 2006; y 60/891.813 presentada el 27 de febrero de 2007.
10
CAMPO TECNICO
El objeto divulgado en el presente documento se refiere al uso de composiciones para tratar infecciones parasitarias en un sujeto mamffero.
15
INTRODUCCION Y CONSIDERACIONES GENERALES
Las infecciones parasitarias de plantas, seres humanos y otros animales plantean un problema en todo el mundo. Por ejemplo, mas de 650 millones de personas estan en riesgo de infeccion parasitaria gastrointestinal, y 20 aproximadamente 200 millones estan realmente infectados. Diversas condiciones contribuyen al desarrollo y la propagacion de las infecciones parasitarias, incluyendo: malas condiciones sanitarias; baja resistencia del huesped; expansion de la poblacion; inadecuado control de vectores y reservorios de infeccion; aumento de la migracion de los vectores; y aumento de la migracion de los huespedes, por ejemplo, viajes por todo el mundo debido a operaciones militares o turismo.
25
Dichas infecciones parasitarias presentan gran cantidad de problemas medicos y sociales. Por ejemplo, la infeccion en un huesped puede socavar el desarrollo del nino, los logros educativos, la salud reproductiva y el desarrollo social y economico. De hecho, algunas infecciones parasitarias pueden causar morbilidad y mortalidad. A pesar de los graves efectos que pueden tener las infecciones parasitarias, hay relativamente pocas opciones de tratamiento 30 disponibles.
Los tratamientos disponibles para las infecciones parasitarias son limitados, y los tratamientos para algunas infecciones parasitarias son inexistentes. En la decada de 1960, se identifico la niclosamida (tambien conocida como Yomesan) para uso en el tratamiento de ciertas infecciones parasitarias helmfnticas; Sin embargo, la niclosamida 35 presenta ciertos inconvenientes. Por ejemplo, en muchos casos una dosis unica de la niclosamida no proporciona un efecto curativo, mas bien, sobreviene una recafda debido a que el compuesto tiene dificultades para acceder a cisticercoides enterrados profundamente dentro de las vellosidades mucosales. Por lo tanto, los resultados satisfactorios requieren un tratamiento prolongado con niclosamida durante aproximadamente 7 dfas. Vease por ejemplo, Davis, Drug treatment of intestinal helminthiasis, Organizacion Mundial de la Salud (OMS), Ginebra, 1973. 40
Otro farmaco que se ha usado para tratar las infecciones parasitarias helmfnticas es Praziquantel (2- (ciclohexilcarbonil)-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino(2,1-a)isoquinofin-4-ona; tambien conocido como Biltracide). Vease Pearson y Gurrant, Praziquantel: a major advance in anthelminthic therapy. Annals of Internal Medicine, 99: 195-198, 1983. El praziquantel se puede administrar en una dosis unica; sin embargo, las estrategias 45 de tratamiento que usan praziquantel estan en riesgo debido a la posibilidad de desarrollo de resistencia a praziquantel.
Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad en la tecnica de composiciones no perjudiciales que sean eficaces para tratar infecciones parasitarias.
50
RESUMEN
El objeto divulgado en el presente documento satisface algunas o todas de las necesidades identificadas anteriormente, como se volvera evidente para los expertos en la materia despues de un estudio de informacion 55 proporcionada en este documento.
Este resumen describe varias realizaciones del objeto divulgado en el presente documento, y en muchos casos enumera variaciones y permutaciones de estas realizaciones.
60 El objeto divulgado en el presente documento incluye composiciones para uso en el tratamiento de infecciones
parasitarias en un sujeto mamffero.
La composicion para uso en el tratamiento de una infeccion parasitaria en un sujeto mamffero incluye para-cimeno, linalol, alfa-pineno, timol y aceite de soja en concentraciones tal como se especifica en la reivindicacion 1.
La composicion para uso en el tratamiento de una infeccion parasitaria en un sujeto mamffero incluye para-cimeno, linalol, alfa-pineno, timol y aceite de soja.
La composicion incluye el 25-35 % en peso de para-cimeno, el 1-10 % en peso de linalol, el 1-10 % en peso de alfa- 10 pineno, el 35-45 % en peso de timol y el 20-30 % en peso de aceite de soja. En algunas realizaciones, la
composicion incluye el 28,39 % en peso de para-cimeno, el 6,6 % en peso de linalol, el 3,8 % en peso de alfa-
pineno, el 37,2 % en peso de timol y el 24 % en peso de aceite de soja.
La composicion incluye el 25-35 % en volumen de para-cimeno, el 1-10 % en volumen de linalol, el 1-10 % en
15 volumen de alfa-pineno, el 35-45 % en volumen de timol y el 20-30 % en volumen de aceite de soja. En algunas
realizaciones, la composicion incluye el 30 % en volumen de para-cimeno, el 7 % en volumen de linalol, el 4 % en volumen de alfa-pineno, el 35 % en volumen de timol y el 24 % en volumen de aceite de soja.
Se describe una composicion que incluye tres o mas compuestos seleccionados de entre: trans-anetol, para-cimeno, 20 linalol, alfa-pineno y timol. La composicion incluye cuatro o mas compuestos seleccionados de entre: trans-anetol, para-cimeno, linalol, alfa-pineno y timol. En algunas realizaciones, la composicion incluye trans-anetol, para-cimeno, linalol, alfa-pineno y timol.
Se describe una composicion que incluye el 15-25 % en peso de trans-anetol, el 30-40 % en peso de para-cimeno, 25 el 1-10 % en peso de linalol, el 1-10 % en peso de alfa-pineno y el 35-45 % en peso de timol. La composicion incluye el 18,2 % en peso de trans-anetol, el 34,4 % en peso de para-cimeno, el 4,7 % en peso de linalol, el 1,9 % en peso de alfa-pineno y el 40,8 % en peso de timol.
Se describe una composicion que incluye el 10-20 % en volumen de trans-anetol, el 30-40 % en volumen de para- 30 cimeno, el 1-10 % en volumen de linalol, el 1-10 % en volumen de alfa-pineno y el 35-45 % en volumen de timol. La composicion incluye el 17 % en volumen de trans-anetol, el 37 % en volumen de para-cimeno, el 5 % en volumen de linalol, el 2 % en volumen de alfa-pineno y el 39 % en volumen de timol.
Se describe una composicion que incluye el 15-25 % en peso de trans-anetol, el 1-10 % en peso de para-cimeno, el 35 35-45 % en peso de linalol, el 1-10 % en peso de alfa-pineno y el 30-40 % en peso de timol. La composicion incluye el 18,2 % en peso de trans-anetol, el 1,9 % en peso de para-cimeno, el 40,8 % en peso de linalol, el 4,7 % en peso de alfa-pineno y el 34,4 % en peso de timol.
Se describe una composicion que incluye el 15-25 % en volumen de trans-anetol, el 1-10 % en volumen de para- 40 cimeno, el 35-45 % en volumen de linalol, el 1-10 % en volumen de alfa-pineno y el 30-40 % en volumen de timol. La composicion incluye el 17 % en volumen de trans-anetol, el 2 % en volumen de para-cimeno, el 39 % en volumen de linalol, el 5 % en volumen de alfa-pineno y el 37 % en volumen de timol.
En algunas realizaciones, los compuestos de la composicion juntos demuestran un efecto anti-parasitario sinergico. 45 En algunas realizaciones, el efecto porcentual real de la composicion es mayor que el efecto porcentual esperado de la composicion. En algunas realizaciones, hay un coeficiente de sinergia con respecto a un componente de la composicion que es mayor que 5, 10, 25, 50, 75 o 100.
En algunas realizaciones, la infeccion parasitaria es por un parasito protozoo. En algunas realizaciones, el parasito 50 se selecciona de entre protozoos intestinales, protozoos tisulares y protozoos sangufneos. En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre: Entamoeba hystolytica, Giardia dambdia, Cryptosporidium muris, Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida rhodesiense, Trypanosomatida crusi, Leishmania mexicana, Leishmania brazidiensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Toxopdasma gondii, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malarial, Plasmodium falciparum, Trichomonas vaginadis e Histomonas 55 meleagridis.
En algunas realizaciones, la infeccion parasitaria es por un parasito helminto. En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre nematodos. En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre Adenophorea. En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre Secementea. En algunas realizaciones, el parasito se 60 selecciona de entre: Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides,, Enterobius vermicudaris, Ancydostoma duodenale,
Necator americanus, Strongydoides stercoradis, Wuchereria bancrofti, Dracunculus medinensis. En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre trematodos. En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre: duelas sangufneas, duelas hepaticas, duelas intestinales y duelas pulmonares. En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre: Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, 5 Fasciola hepatica, Fasciola gigantica, Heterophyes heterophyes, Paragonimus westermani.
En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre cestodos. En algunas realizaciones, el parasito se selecciona de entre Taenia sodium, Taenia saginata, Hymenodepis nana, Echinococcus granulosus.
10 En algunas realizaciones, la composicion se proporciona en una formulacion. La formulacion puede incluir la composicion y un vehfculo, tal como un producto alimentario. En algunas realizaciones, la formulacion incluye la composicion encapsulada o microencapsulada con un material de envuelta externa.
El objeto divulgado en el presente documento incluye el uso de una composicion para tratar una infeccion parasitaria 15 en un sujeto mamffero. En el presente documento se describen procedimientos de administracion al sujeto mamffero de una cantidad efectiva de una composicion.
Se describe un procedimiento para seleccionar una composicion para uso en el tratamiento de una infeccion parasitaria. El procedimiento incluye: proporcionar una celula que expresa un receptor de tiramina; poner en 20 contacto los compuestos de ensayo con la celula; medir la afinidad de union al receptor de los compuestos; medir al menos un parametro seleccionado de entre, (i) nivel de AMPc intracelular, y (ii) nivel de Ca2+ intracelular; identificar un primer compuesto para la composicion que es capaz de alterar al menos uno de dichos parametros, y que tiene una elevada afinidad de union al receptor por el receptor de tiramina; identificar un segundo compuesto para la composicion que es capaz de alterar al menos uno de dichos parametros, y que tiene una baja afinidad de union al 25 receptor por el receptor de tiramina; y seleccionar una composicion que incluye los primer y segundo compuestos. La composicion seleccionada demuestra un efecto anti-parasitario que supera el efecto anti-parasitario de cualquiera de los compuestos cuando se usan solos.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
30
La figura 1 es un grafico de barras que demuestra las tasas de curacion de animales infectados por H. nana y tratados con compuestos divulgados en el presente documento.
La figura 2 es una serie de graficos lineales que demuestran la destruccion eficaz de S. mansoni in vitro mediante diferentes concentraciones de compuestos divulgados en el presente documento. TL100 = tiempo letal requerido 35 para inducir un 100 % de mortalidad entre gusanos tratados. ppm = mg (peso) en 1 l (volumen). Por ejemplo 100 ppm igualan a 100 mg (peso) en 1 l (volumen) de solucion salina.
La figura 3 es un grafico de barras que demuestra la destruccion eficaz de S. mansoni in vitro mediante una concentracion de 100 ppm de compuestos divulgados en el presente documento, solos o en combinacion entre si. TL100 = tiempo letal requerido para inducir un 100 % de mortalidad entre gusanos tratados.
40 La figura 4 es una serie de graficos lineales que demuestran la destruccion eficaz de H. meleagridis in vitro mediante diferentes concentraciones de compuestos divulgados en el presente documento.
La figura 5 es una serie de graficos lineales que demuestran la destruccion eficaz de H. meleagridis in vitro mediante diferentes concentraciones de compuestos divulgados en el presente documento.
45 DESCRIPCION DE REALIZACIONES EJEMPLARES
Los detalles de una o mas realizaciones del objeto divulgado en el presente documento se describen en este documento.
50 El objeto divulgado en el presente documento incluye el uso de composiciones para tratar infecciones parasitarias en un sujeto mamffero.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "infeccion parasitaria" se refiere a la infeccion de un huesped vegetal o animal por un parasito, tal como una invasion con exito de un huesped por un endoparasito, 55 incluyendo por ejemplo un parasito protozoo o un parasito helminto.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "parasito" incluye parasitos, tales como aunque sin limitarse a, protozoos, incluyendo protozoos intestinales, protozoos tisulares y protozoos sangufneos. Los ejemplos de protozoos intestinales incluyen, aunque no se limitan a: Entamoeba hystolytica, Giardia dambdia y Cryptosporidium 60 muris. Los ejemplos de protozoos tisulares incluyen, aunque no se limitan a: Trypanosomatida gambiense,
Trypanosomatida rhodesiense, Trypanosomatida crusi, Leishmania mexicana, Leishmania brazidiensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii y Trichomonas vaginadis. Los ejemplos de protozoos sangufneos incluyen, aunque no se limitan a Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malarial y Plasmodium falciparum. Histomonas meleagridis es otro ejemplo mas de un parasito protozoo.
5
Tal como se usa en el presente documento, el termino "parasito" incluye ademas, aunque no se limita a: helmintos o gusanos parasitos, incluyendo nematodos (gusanos redondos) y platelmintos (gusanos planos). Los ejemplos de nematodos incluyen, aunque no se limitan a: nematodos de animales y plantas de la clase adenophorea, tales como el nematodo intestinal Trichuris trichiura (tricocefalo) y el nematodo de plantas Trichodorus obtusus (nematodo de las 10 rafces cortas); nematodos intestinales de la clase secementea, tales como Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis (oxiuro), Ancydostoma duodenale (anquilostoma), Necator americanus (anquilostoma) y Strongydoides stercoralis; y nematodos tisulares de la clase secementea, tales como Wuchereria bancrofti (Filaria bancrofti) y Dracunculus medinensis (gusano de Guinea). Los ejemplos de platelmintos incluyen, aunque no se limitan a: Trematodos (duelas), incluyendo duelas sangufneas, tales como Schistosoma mansoni (esquistosomiasis 15 intestinal), Schistosoma haematobium y Schistosoma japonicum; duelas hepaticas, tales como Fasciola hepatica y Fasciola gigantica; duelas intestinales, tales como Heterophyes heterophyes; y duelas pulmonares tales como Paragonimus westermani. Los ejemplos de platelmintos incluyen, aunque no se limitan a: Cestodos (tenias), incluyendo Taenia solium, Taenia saginata, Hymenolepis nana y Echinococcus granulosus.
20 Las composiciones del objeto divulgado en el presente documento pueden usarse para tratar infecciones parasitarias en un sujeto mamffero. La presente invencion se refiere a una composicion para uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion parasitaria en un sujeto mamifero. comprende para-cimeno, linalol, alfa-pineno, timol y aceite de soja, donde la concentracion de para-cimeno esta entre el 25 y el 35 %, la concentracion de linalol esta entre el 1 y el 10 %, la concentracion de alfa-pineno esta entre el 1 y el 10 %, la concentracion de timol esta entre el 25 35 y el 45 %, y la concentracion de aceite de soja esta entre el 20 y el 30 % en peso, donde la composicion demuestra un efecto anti-parasitario que supera el de cualquiera de sus componentes. En algunas realizaciones, las composiciones pueden incluir compuestos que se consideran en general seguros (compuestos GRAS). En algunas realizaciones, las composiciones pueden incluir compuestos de origen vegetal, tales como aceites esenciales vegetales o monoterpenoides de aceites esenciales vegetales. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen 30 dos o mas compuestos. En algunas realizaciones, las composiciones pueden incluir cualquiera de los siguientes aceites, o mezclas de los mismos:
t-anetol
aceite de mafz aceite de flor de lila (LFO) piperonal
sulfuro de alilo
p-costol aceite de lima piperonilo
trisulfuro de alilo
criptona d-limoneno acetato de piperonilo
disulfuro de alilo
aceite de comino linalol alcohol piperonflico
alcohol de artemisia
curzerenona acetato de linalilo piperonil amina
acetato
p-cimeno antranilato de linalilo prenal
benzaldehfdo
davanona lindestreno pulegona
acido benzoico
tetrasulfuro de dialilo lindenol quinina
acetato de bencilo
ftalato de dietilo aceite de linaza aceite de romero
alcohol bencflico
dihidropirocurceren metil-alil-trisulfuro sabineno
bergamoteno
ona mentol acetato de sabinilo
p-bisaboleno
dihidrotagentona mentona aceite de cartamo
oxido de bisaboleno
beta-elemeno 2-metoxi a-santaleno
a-bisabolol
gamma-elemeno furanodieno santalol
oxido de bisabolol
Elmol acetato de mentilo sativen
oxido p de bisobolol
Estragol cinnamato de metilo 6-selineno
acetato de bornilo
2-etil-2-hexen-1-ol citrato de metilo aceite de sesamo
p-bourboneno
eugenol dihidrojasmonato de p-sesquifelandreno
aceite de comino negro (BSO)
acetato de eugenol metilo fluido de silicona
a-cadinol
a-farneseno salicilato de mentilo lauril sulfato sodico
canfeno
(Z,E)-a-farneseno aceite mineral aceite de soja
a-canfoleno
E-p-farneseno almizcle ambreta espatulenol
a-canfoleno aldehfdo
fenchona mirceno tagetona
alcanfor
furanodieno mirtenal aceite de mandarina
carvacrol
furanoeudesma-1,3-dieno acetato de a-terpineno
d-carvona
furanoeudesma-1,4-dieno neraldimetilo nerolidol terpineno 900
1-carvona
nonanona a-terpineol
oxido de cariofileno
furano germacra 1,10(15)- gamma-nonalactona a-terpinoleno
trans-cariofileno
dien-6-ona aceite de poleo gamma-terpineol
aceite de ricino
furanosesquiterpeno aceite de oliva acetato de
aceite de cedro
aceite de ajo aceite de naranja terpinilo 2-terc-butil-p-
camazuleno
geraniol dulce 1-octanol quinona
1,8-cineol
acetato de geraniol E ocimenona a-tujona
cinnamaldehfdo
germacreno D Z ocimenona aceite de tomillo
alcohol cinnamflico
germacreno B 3-octanona timol
aceite de canela
aceite de pomelo ocimeno timil metil eter
citral A
a-gurjuneno acetato de octilo gamma-
citral B
a-humuleno aceite de cacahuete undecalactona
citrato de isopropilo
a-ionona alcohol perililico anhfdrido valerico
citronelal
p-ionona aceite de menta vanillina
aceite de citronela
isoborneol a-felandreno trans-verbenol
citronelol
isofuranogermacreno p-felandreno cis-verbenol
acetato de citronelilo
iso-mentona proprionato de verbenona
formiato de citronelilo
iso-pulegona fenetilo fenil acetaldehfdo aceite miner
aceite de clavo
jasmona a-pineno blanco alcohol Yomogi
a-copaeno
lecitina p-pineno zingibereno
aceite de menta
aceite de limon aceite de pino
japonesa
aceite de hierbaluisa trans-pinocarveol
a
En algunas realizaciones, las composiciones incluyen dos o mas compuestos seleccionados de entre los siguientes compuestos:
Compuestos
N°. de registro CAS
trans-anetol
4180-23-8
terc-butil-p-benzoquinona
3602-55-9
aceite de comino negro
977017-84-7
borneol
507-70-0
canfeno
79-92-5
beta-cariofileno
87-44-5
cineol
470-82-6
citrato de trietilo
77-93-0
para-cimeno
99-87-6
geraniol
106-24-1
hedion
24851-98-7
heliotropina
120-57-0
Hercolyn D
8050-15-5
aceite de flor de lila
aceite de lima
d-limoneno
5989-27-5
linalol
78-70-6
etil linalol
10339-55-6
tetrahidrolinalol
78-69-3
salicilato de metilo
119-36-8
alfa-pineno
80-56-8
beta-Pineno
127-91-3
alfa-Terpineno
99-86-5
alfa-Tuieno
2867-05-2
aceite de tomillo
8007-46-3
timol
89-83-8
aceite de gaulteria
68-917-75-9
En algunas realizaciones, las composiciones incluyen dos o mas compuestos seleccionados de entre los siguientes compuestos:
Compuestos
N°. de registro CAS
trans-anetol
4180-23-8
para-cimeno
99-87-6
linalol
78-70-6
alfa-pineno
80-56-8
timol
89-83-8
5
En algunas realizaciones de las composiciones que incluyen aceite de flor de lila, uno o mas de los siguientes compuestos pueden ser sustituidos por aceite de flor de lila: tetrahidrolinalol; etil linalol; heliotropina; hedion; Hercolyn D; y citrato de trietilo.
10 En algunas realizaciones de las composiciones que incluyen aceite de comino negro, uno o mas de los siguientes compuestos pueden ser sustituidos por aceite de comino negro: alfa-tujeno, a-pineno, p-pineno, p-cimeno, limoneno y terc-butil-p-benzoquinona.
En algunas realizaciones de las composiciones que incluyen aceite de tomillo, uno o mas de los siguientes 15 compuestos pueden ser sustituidos por aceite de tomillo: timol, a-tujona; a-pineno, canfeno, p-pineno, p-cimeno, a- terpineno, linalol, borneol y p-cariofileno. En algunas realizaciones de las composiciones que incluyen timol, el aceite de tomillo puede ser sustituido. En algunas realizaciones de las composiciones que incluyen aceite de tomillo, puede ser deseable incluir un tipo especffico de aceite de tomillo. A este respecto, el aceite de tomillo (blanco) se prefiere al aceite de tomillo (rojo) dado que se ha descubierto que este ultimo causa efectos secundarios negativos para el 20 sujeto o huesped.
Los compuestos usados para preparar realizaciones de las composiciones pueden obtenerse, por ejemplo, de las siguientes fuentes: Millennium Chemicals, Inc. (Jacksonville, FL), Ungerer Company (Lincoln Park, NJ), SAFC (Milwaukee, WI), IFF Inc. (Hazlet, NJ); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO); y The Lebermuth Company, Inc. 25 (Southbend, IN).
En algunas realizaciones de las composiciones, puede ser deseable incluir una version de origen natural o una version sintetica de un compuesto. Por ejemplo, en ciertas realizaciones puede ser deseable incluir Lime Oil 410, un aceite de lima sintetico que se puede obtener, por ejemplo, de Millennium Chemicals, Inc. En ciertas composiciones 30 ejemplares, puede ser deseable incluir un compuesto que esta designado que cumple el Food Chemical Codex (FCC), por ejemplo, geraniol Fine FCC o Tetrahidrolinalol FCC, compuestos que pueden obtenerse, por ejemplo, de Millennium Chemicals, Inc.
En algunas realizaciones de las composiciones, puede ser deseable incluir un compuesto que tenga una pureza 35 especffica. En algunas realizaciones de las composiciones, puede ser deseable incluir compuestos que tienen, cada uno, una pureza de al menos aproximadamente el 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %. Por ejemplo, en algunas realizaciones de las composiciones que incluyen alfa-pineno, puede seleccionarse un alfa-pineno que es al menos aproximadamente un 98 % puro. Como otro ejemplo, en algunas realizaciones de las composiciones que incluyen linalol, puede 40 seleccionarse un linalol que es al menos aproximadamente un 97-99 % puro (por ejemplo linalool coeur).
En algunas realizaciones de las composiciones, puede ser deseable incluir compuestos que tienen, cada uno, una pureza de aproximadamente el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %. Por ejemplo, en algunas realizaciones de las composiciones que incluyen geraniol, puede ser deseable incluir un geraniol que es al menos 45 aproximadamente el 60 %, 85 % o 95 % puro. En algunas realizaciones, puede ser deseable incluir un tipo especffico de geraniol. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones pueden incluir: geraniol 60, geraniol 85 o geraniol 95. Cuando se obtiene geraniol como geraniol 60, geraniol 85 o geraniol 95, entonces el cuarenta por ciento, el quince por ciento o el cinco por ciento del aceite puede ser nerol. El nerol es un monoterpeno (C10H18O), que puede extraerse de esencia de rosas, aceite de flores de naranjo y aceite de lavanda.
Se describen composiciones que incluyen dos o mas compuestos seleccionados de entre los siguientes compuestos: linalol, timol, alfa-pineno, para-cimeno y trans-anetol. Las composiciones pueden incluir dos o mas compuestos seleccionados de entre los siguientes compuestos: linalol, timol, alfa-pineno, para-cimeno y trans-anetol. Las composiciones pueden incluir cuatro o mas compuestos seleccionados de entre los siguientes compuestos: 5 linalol, timol, alfa-pineno, para-cimeno y trans-anetol. Las composiciones pueden incluir: linalol, timol, alfa-pineno, para-cimeno y trans-anetol. En algunas realizaciones, se prefiere que se use un alfa-pineno que es al menos aproximadamente el 98 % puro. En algunas realizaciones, se prefiere que se use un linalol que es un linalool coeur. La composicion incluye, ademas, aceite de soja.
10 En algunas realizaciones, las composiciones incluyen: linalol, timol, alfa-pineno, para-cimeno y aceite de soja. En algunas realizaciones, se prefiere que se use un alfa-pineno que es al menos aproximadamente el 98 % puro. En algunas realizaciones, se prefiere que se use un linalol que es un Linalool coeur.
Tal como se usan en el presente documento, debe entenderse que las cantidades en %, en peso o en volumen, de 15 compuestos se refieren a cantidades relativas de los compuestos. Por lo tanto, por ejemplo, puede decirse que una composicion que incluye el 7 % de linalol, el 35 % de timol, el 4 % de alfa-pineno, el 30 % de para-cimeno y el 24 % de aceite de soja ( % en vol/vol) incluye una relacion de 7 a 35 a 4 a 30 a 24 de linalol, timol, alfa-pineno, para- cimeno y aceite de soja, respectivamente (en volumen). Por lo tanto, si un compuesto se retira de la composicion, o se anaden compuestos adicionales u otros ingredientes a la composicion, se contempla que los compuestos 20 restantes puedan proporcionarse en las mismas cantidades relativas. Por ejemplo, si se retiro aceite de soja de la composicion ejemplar, la composicion resultante incluirfa de 7 a 35 a 4 a 40 de linalol, timol, alfa-pineno y para- cimeno, respectivamente (en volumen). Esta composicion resultante incluirfa el 9,21 % de linalol, el 46,05 % de timol, el 5,26 % de alfa-pineno y el 39,48 % de para-cimeno ( % en vol/vol). Como otro ejemplo, si se anadio aceite de cartamo a la composicion original para dar una composicion final que contiene el 40 % (vol/vol) de aceite de 25 cartamo, entonces la composicion resultante incluirfa el 4,2 % de linalol, el 21 % de timol, el 2,4 % de alfa-pineno, el 18 % de para-cimeno, el 14,4 % de aceite de soja, y el 40 % de aceite de cartamo ( % en vol/vol).
En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 1-5 %, o aproximadamente el 5-10 % de linalol, segun lo medido en volumen ( % en vol/vol). En algunas realizaciones, la composicion incluye 30 aproximadamente el 4,5 - 5,5 %, de linalol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 5 %, de linalol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 6,5-7,5 %, de linalol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 7 %, de linalol, segun lo medido en volumen.
35 En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 4,2-5,2 %, de linalol, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 4,7 %, de linalol, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 6,1 -7,1 %, de linalol, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 6,6 %, de linalol, segun lo medido en peso.
40
En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 35-40 %, o aproximadamente el 40-45 % de timol, segun lo medido en volumen ( % en vol/vol). En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 38-40 %, de timol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 39 %, de timol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion 45 incluye aproximadamente el 36-38 %, de timol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 37 %, de timol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 34-36 %, de timol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 35 %, de timol, segun lo medido en volumen.
50 En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 35-40 %, o aproximadamente el 40-45 % de timol, segun lo medido en peso ( % en p/p). En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 40,3-41,3 %, de timol, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 40,8 %, de timol, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 36,7-37,7 %, de timol, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente 55 el 37,2 %, de timol, segun lo medido en peso.
En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 1-5 %, o aproximadamente el 5-10 % de alfa- pineno, segun lo medido en volumen ( % en vol/vol). En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 1,5-2,5 %, de alfa-pineno, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la 60 composicion incluye aproximadamente el 2 %, de alfa-pineno, segun lo medido en volumen. En algunas
realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 4,5-5,5 %, de alfa-pineno, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 5 %, de alfa-pineno, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 3,5-4,5 %, de alfa-pineno, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 4 %, de alfa-pineno, 5 segun lo medido en volumen.
En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 1,4-2,4 %, de alfa-pineno, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 1,9 %, de alfa-pineno, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 4,2-5,2 %, de alfa-pineno, segun lo 10 medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 4,7 %, de alfa-pineno, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 3,3-4,3 %, de alfa-pineno, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 3,8 %, de alfa- pineno, segun lo medido en peso.
15 En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 25-30 %, o aproximadamente el 30-35 % de para-cimeno, segun lo medido en volumen ( % en vol/vol). En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 29,5-30,5 %, de para-cimeno, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 30 %, de para-cimeno, segun lo medido en volumen.
20 En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 33,9-34,9 %, de para-cimeno, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 34,4 %, de para-cimeno, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 27,9-28,9 %, de para-cimeno, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 28,4 %, de para-cimeno, segun lo medido en peso.
25
En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 1-5 %, aproximadamente el 5-10 %, aproximadamente el 10-15 %, aproximadamente el 15-20 %, aproximadamente el 20-25 %, aproximadamente el 2530 %, aproximadamente el 30-35 %, aproximadamente el 35-40 %, aproximadamente el 40-45 %, aproximadamente el 45-50 %, aproximadamente el 50-60 %, aproximadamente el 60-75 % o aproximadamente el 75-99 % de trans- 30 anetol, segun lo medido en volumen ( % en vol/vol). En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 16,5-17,5 %, de trans-anetol, segun lo medido en volumen. En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 17 %, de trans-anetol, segun lo medido en volumen.
En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 1-5 %, aproximadamente el 5-10 %, 35 aproximadamente el 10-15 %, aproximadamente el 15-20 %, aproximadamente el 20-25 %, aproximadamente el 2530 %, aproximadamente el 30-35 %, aproximadamente el 35-40 %, aproximadamente el 40-45 %, aproximadamente el 45-50 %, aproximadamente el 50-60 %, aproximadamente el 60-75 % o aproximadamente el 75-99 % de trans- anetol, segun lo medido en peso ( % en p/p). En algunas realizaciones, la composicion incluye aproximadamente el 17,7-18,7 %, de trans-anetol, segun lo medido en peso. En algunas realizaciones, la composicion incluye 40 aproximadamente el 18,2 %, de trans-anetol, segun lo medido en peso.
Se describe una composicion que incluye los siguientes compuestos en las siguientes cantidades relativas, donde las cantidades relativas de los compuestos se expresan como % en p/p: el 18,2 % de trans-anetol, el 34,4 % de para-cimeno, el 4,7 % de linalol, el 1,9 % de alfa-pineno y el 40,8 % de timol.
45
En algunas realizaciones, la composicion incluye los siguientes compuestos en las siguientes cantidades relativas, donde las cantidades relativas de los compuestos se expresan como % en p/p: el 25-35 % de para-cimeno, el 1-10 % de linalol, el 1-10 % de alfa-pineno, el 20-30 % de aceite de soja y el 35-45 % de timol. En algunas realizaciones, la composicion incluye los siguientes compuestos en las siguientes cantidades relativas, donde las cantidades 50 relativas de los compuestos se expresan como % en p/p: el 28,39 % de para-cimeno, el 6,6 % de linalol, el 3,8 % de alfa-pineno, el 24 % de aceite de soja y el 37,2 % de timol.
En algunas realizaciones, la composicion incluye los siguientes compuestos en las siguientes cantidades relativas, donde las cantidades relativas de los compuestos se expresan como % en vol/vol: el 25-35 % de para-cimeno, el 155 10 % de linalol, el 1-10 % de alfa-pineno, el 20-30 % de aceite de soja y el 35-45 % de timol. En algunas realizaciones, la composicion incluye los siguientes compuestos en las siguientes cantidades relativas, donde las cantidades relativas de los compuestos se expresan como % en vol/vol: el 30 % de para-cimeno, el 7 % de linalol, el 4 % de alfa-pineno, el 24 % de aceite de soja y el 35 % de timol.
60 Sorprendentemente, mediante mezcla de ciertos compuestos en ciertas cantidades relativas, la composicion
resultante demuestra un efecto anti-parasitario que supera el efecto antiparasitario de cualquier componente de la composicion. Tal como se usa en el presente documento, "componente de una composicion" se refiere a un compuesto, o un subconjunto de compuestos incluidos en una composicion, por ejemplo, la composicion completa menos al menos un compuesto. Tal como se usa en el presente documento, un "efecto anti-parasitario" se refiere a 5 cualquier parametro medible relacionado con la eficacia de una composicion para el tratamiento de una infeccion parasitaria. El efecto puede ser un parametro relacionado con la viabilidad, la destruccion, la profilaxis, o cualquier otro parametro util y cuantificable para un punto temporal establecido, o puede ser el tiempo para alcanzar un resultado definido, por ejemplo, el tiempo para alcanzar un 100 % de destruccion con una dosis establecida. A este respecto, cuando se comparan un primer efecto y un segundo efecto, el primer efecto puede indicar una mayor 10 eficacia para el tratamiento de una infeccion parasitaria si supera el segundo efecto. Por ejemplo, cuando el efecto que se mide es un tiempo para alcanzar el l0o % de destruccion, un tiempo mas corto es un efecto anti-parasitario que supera un tiempo mas largo. Como otro ejemplo, cuando el efecto que se mide es un % de destruccion de parasitos diana, un mayor % de destruccion es un efecto anti-parasitario que supera un menor % de destruccion. Los efectos que se pueden medir incluyen, aunque no se limitan a: el tiempo para destruir un porcentaje dado de un 15 parasito diana in vivo o in vitro; el porcentaje de viabilidad o el porcentaje de destruccion de un parasito diana in vivo o in vitro; el porcentaje de viabilidad de los huevos de un parasito diana; el porcentaje de una poblacion huesped que se cura de una infestacion por un parasito diana; el porcentaje de una poblacion huesped que esta protegida contra la infeccion por un parasito diana (efecto profilactico); la perturbacion de un mensaje celular o senal celular en un parasito diana, tal como, por ejemplo, calcio, AMP cfclico, y similares; y la disminucion de la actividad o 20 efectos cadena abajo de una diana molecular en un parasito diana.
Un procedimiento in vivo ejemplar para valorar el efecto anti-parasitario de una composicion particular, o componente de la composicion, puede llevarse a cabo usando animales huesped. Los animales huesped se infectan con un parasito diana. La composicion o componente de interes se administra al animal huesped. La administracion 25 de la composicion o componente de interes puede iniciarse en diversos momentos antes y/o despues de la infeccion del animal huesped, dependiendo del parasito diana que esta siendo ensayado. Los huevos generados por el parasito en el animal huesped se cuantifican. Por ejemplo, los huevos en una muestra de heces recogidas del animal pueden cuantificarse. La cuantificacion de los huevos generados por el parasito en el animal huesped que recibe la composicion o componente de interes se puede comparar con la cuantificacion de huevos generados por el 30 parasito en otro animal huesped, tal como un animal huesped que recibe otra composicion o componente de interes, o un animal huesped que sirve como control, por ejemplo, control no infectado, o control no tratado.
Un procedimiento in vivo ejemplar para valorar el efecto anti-parasitario de una composicion particular, o componente de la composicion, puede llevarse a cabo usando parasitos diana proporcionados en placas de ensayo. 35 La composicion o componente de interes se pone en contacto con los parasitos diana, y se observa el efecto, por ejemplo, el efecto de la composicion o componente de interes sobre la vitalidad de los parasitos diana. El efecto del tratamiento sobre los parasitos diana se puede comparar con el efecto de otro tratamiento sobre parasitos diana, tales como parasitos diana tratados con otra composicion o componente de interes, o parasitos diana que sirve como control, por ejemplo, control no infectado, o control no tratado.
40
Pueden usarse otros procedimientos para valorar el efecto antiparasitario de una composicion o componente particular, procedimientos que seran evidentes para un experto en la materia, o pueden ser determinados para uso en un caso particular por un experto en la materia usando experimentacion rutinaria solamente. Informacion adicional relacionada con la valoracion del efecto anti-parasitario se puede encontrar en los ejemplos expuestos en 45 este documento.
En algunas realizaciones, se consigue un efecto anti-parasitario sinergico cuando se combinan ciertos compuestos, y el efecto sinergico se puede mejorar cuando ciertos compuestos se combinan en ciertas cantidades o relaciones relativas. En otras palabras, las composiciones que incluyen ciertas combinaciones de los compuestos pueden tener 50 una capacidad mejorada para tratar infecciones parasitarias, en comparacion con cada uno de los compuestos tomados solos.
Tal como se usa en el presente documento, "sinergia" y "efecto sinergico" pueden referirse a cualquier mejora sustancial, en una composicion de al menos dos compuestos, de un efecto medible, por ejemplo, un efecto anti- 55 parasitario, en comparacion con el efecto de un componente de la composicion, por ejemplo, un compuesto activo solo, o la mezcla de compuestos completa menos al menos un compuesto. La sinergia es una caracterfstica especffica de una mezcla de compuestos, y esta por encima de cualquier nivel de fondo de mejora que serfa debida unicamente a, por ejemplo, efectos aditivos de cualquier combinacion aleatoria de ingredientes.
60 En algunas realizaciones, una mejora sustancial de un efecto medible puede expresarse como un coeficiente de
sinergia. Un coeficiente de sinergia es una expresion de una comparacion entre los efectos medidos de una composicion y los efectos medidos de una composicion de comparacion. La composicion de comparacion puede ser un componente de la composicion. En algunas realizaciones, el coeficiente de sinergia se puede ajustar para diferencias en la concentracion de la mezcla completa y la composicion de comparacion.
5
Los coeficientes de sinergia pueden calcularse de la siguiente manera. Una relacion de actividad (R) tambien puede calcularse dividiendo el % de efecto de la composicion (Ab) por el % de efecto de la composicion de comparacion (Xn), de la siguiente manera:
10 R = Ab/Xiv Formula 1
Un factor de ajuste de la concentracion (F) puede calcularse basandose en la concentracion (Cn), es decir, % (p/p) o % (vol/vol), o la composicion de comparacion en la composicion, de la siguiente manera:
15 F = 100/Cn Formula 2
El coeficiente de sinergia (S) puede calcularse a continuacion multiplicando la relacion de actividad (R) y el factor de ajuste de la concentracion (F), de la siguiente manera:
20 S = (R)(F) Formula 3
Por lo tanto, el coeficiente de sinergia (S) tambien puede calcularse, de la siguiente manera:
25
S = [(AB/Xn)(100)]Cn Formula 4
En la formula 4, Ab se expresa como % de efecto de la mezcla, Xn se expresa como % del efecto de la composicion de comparacion (Xn), y Cn se expresa como % (p/p) o % (vol/vol) de concentracion de la composicion de comparacion en la mezcla.
30 En algunas realizaciones, un coeficiente de sinergia de aproximadamente 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 o 1,5 puede ser sustancial y deseable comercialmente. En otras realizaciones, el coeficiente de sinergia puede ser de aproximadamente 1,6 a aproximadamente 5, incluyendo aunque sin limitacion a aproximadamente 1,8, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0 y 4,5. En otras realizaciones, el coeficiente de sinergia puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 50, incluyendo aunque sin limitacion a aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 40 y 45. En otras 35 realizaciones, el coeficiente de sinergia puede ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 o mas, incluyendo aunque sin limitacion a aproximadamente 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400 y 450. Cualquier coeficiente de sinergia por encima de 500 tambien esta contemplado dentro de realizaciones de las composiciones.
Dado que se puede encontrar un amplio intervalo de sinergias en diversas realizaciones descritas en el presente 40 documento, se indica expresamente que un coeficiente de sinergia puede describirse como "mayor que" un numero dado y, por lo tanto, no necesariamente limitado a estar dentro de los lfmites de un intervalo que tiene un lfmite numerico inferior y superior. Del mismo modo, en algunas realizaciones descritas en el presente documento, ciertos coeficientes de sinergia bajos, o los extremos inferiores de los intervalos, estan expresamente excluidos. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la sinergia puede expresarse como "mayor que" un numero dado que 45 constituye un lfmite inferior de sinergia para dicha realizacion. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el coeficiente de sinergia es igual o mayor que 25; en dicha realizacion, todos los coeficientes de sinergia inferiores a 25, incluso aunque sean sustanciales, se excluyen expresamente.
En algunas realizaciones, la sinergia o el efecto sinergico asociados con una composicion pueden determinarse 50 usando calculos similares a los descritos en Colby, S. R., "Calculating synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations," Weeds (1967) 15:1, pags. 20-22, que se incorpora en el presente documento como referencia. A este respecto, la siguiente formula puede usarse para expresar un % de efecto esperado (E) de una composicion que incluye dos compuestos, el compuesto X y el compuesto Y:
55 E = X + Y - (X*Y/100) Formula 5
En la formula 5, X es el % de efecto real medido del compuesto X en la composicion, e Y es el % de efecto real medido del compuesto Y de la composicion. El % de efecto esperado (E) de la composicion se compara a continuacion con un % de efecto real medido (A) de la composicion. Si el % de efecto real (A) que se mide difiere 60 del % de efecto esperado (E), tal como se calcula mediante la formula, entonces la diferencia se debe a una
interaccion de los compuestos. Por lo tanto, la composicion tiene sinergia (una interaccion positiva de los compuestos) cuando A > E. Ademas, hay una interaccion negativa (antagonismo) cuando A < E.
La formula 5 puede extenderse para representar cualquier numero de compuestos en una composicion; sin 5 embargo, se vuelve mas compleja a medida que se expande, tal como se ilustra mediante la siguiente formula para una composicion que incluye tres compuestos, compuesto X, compuesto Y y compuesto Z:
E = X+ Y +Z - ((XY + XZ + YZ)/100) + (X*Y*Z/10000) Formula 6
10 Se puede proporcionar una formula facil de usar que tiene en cuenta composiciones con cualquier numero de compuestos mediante la modificacion de las formulas 5 y 6. Dicha modificacion de la formula se describira a continuacion. Cuando se usan las formulas 5 y 6, un valor de control no tratado (no tratado con la composicion o el compuesto) se establece al 100 %, por ejemplo, si el efecto que esta siendo medido en la cantidad de parasitos diana destruidos, el valor de control se establecerfa en el 100 % de supervivencia del parasito diana. A este 15 respecto, si el tratamiento con el compuesto A da como resultado un 80 % de destruccion de un parasito diana, entonces puede decirse que el tratamiento con el compuesto A da como resultado un 20 % de supervivencia, o un 20 % del valor de control. Las relaciones entre valores expresados como un porcentaje de efecto y valores expresados como un porcentaje de control se muestran en las siguientes formulas, donde E' es el % esperado de control de la composicion, Xn es el % de efecto real medido de un compuesto individual (compuesto Xn) de la 20 composicion, Xn' es el % de control de un compuesto individual de la composicion, y A' es el % medido real de control de la composicion.
E = 100 - E' Formula 7
25 Xn = 100 = Xn' Formula 8
A = 100 - A' Formula 9
Sustituyendo por el porcentaje de valores de control el porcentaje de valores de efecto de las formulas 5 y 6, y 30 realizando modificaciones para tener en cuenta cualquier numero (n) de compuestos, se proporciona la siguiente formula para calcular el % esperado de control (E') de la composicion:
imagen1
Formula 10
35 De acuerdo con la formula 10, el % esperado de control (E') para la composicion se calcula dividiendo el producto del % real medido de los valores de control (Xn') para cada compuesto de la composicion por 100n-1. El % esperado de control (E') de la composicion se compara a continuacion con un % real medido de control (A') de la composicion. Si el % real de control (A') que se mide difiere del % esperado de control (E'), tal como se calcula mediante la formula 10, entonces la diferencia se debe a una interaccion de los compuestos. Por lo tanto, la composicion 40 presenta sinergia (una interaccion positiva de los compuestos) cuando A' < E'. Ademas, existe una interaccion negativa (antagonismo) cuando A'> E'.
Las composiciones que contienen dos o mas compuestos en ciertas relaciones o cantidades relativas pueden ser ensayados para un efecto sinergico mediante la comparacion del efecto anti-parasitario de una composicion de 45 compuestos particular con el efecto anti-parasitario de un componente de la composicion. Informacion adicional relacionada con la realizacion de una determinacion de la sinergia se puede encontrar en los ejemplos expuestos en este documento.
Se contempla que las composiciones del objeto divulgado en el presente documento podrfan formularse para y 50 administrarse mediante vehfculos, incluyendo productos alimentarios. Por ejemplo, los aditivos se anaden a productos horneados, tales como galletas, pan, pasteles, etc., para mejorar o modificar el sabor o el color, aumentar la vida util, mejorar su valor nutricional y, en general, producir un efecto deseado. Del mismo modo, las composiciones del objeto divulgado en el presente documento podrfan formularse con productos alimentarios como vehfculos y administrarse por ingestion para producir su efecto deseado. Por supuesto, podrfan utilizarse numerosos 55 tipos de alimentos para administrar las composiciones, incluyendo aunque sin limitarse a: bebidas, cereales para el
desayuno y mezclas de bebidas en polvo.
Ademas, las composiciones divulgadas en el presente documento pueden asumir formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehnculos oleosos u acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como 5 agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Para administracion oral, las composiciones pueden asumir la forma de, por ejemplo, comprimidos o capsulas preparadas mediante una tecnica convencional con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sflice); disgregantes (por ejemplo, 10 almidon de patata o almidon glicolato sodico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sodico). Los comprimidos se pueden revestir mediante procedimiento conocidos en la tecnica. Por ejemplo, una composicion divulgada en el presente documento puede formularse teniendo un revestimiento enterico o de liberacion retardada que protege la composicion hasta que alcanza el colon.
15 Las preparaciones lfquidas para administracion oral pueden asumir la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones. Dichas preparaciones lfquidas pueden prepararse mediante tecnicas convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vetnculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos, alcohol etflico o aceites vegetales fraccionados) y 20 conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o acido sorbico). Las preparaciones lfquidas para administracion oral tambien pueden formularse para liberacion retardada, tal como por ejemplo en "capsulas de gel".
En ciertas realizaciones, las composiciones podnan proporcionarse en una forma encapsulada o microencapsulada. 25 La microencapsulacion es un proceso donde las pequenas partfculas de la composicion estan revestidas o encapsuladas con un material de envuelta externa para controlar la liberacion de la composicion o para proteger la composicion. El material de envuelta externa ejemplar incluye protemas, polisacaridos, almidones, ceras, grasas, polfmeros naturales y sinteticos, y resinas. La microencapsulacion puede realizarse qmmica o ffsicamente. Por ejemplo, los procedimientos ffsicos de encapsulacion de las composiciones podnan incluir: secado por pulverizacion, 30 enfriamiento por pulverizacion, revestimiento mediante bombo o coextrusion. Los procedimientos qmmicos de encapsulacion pueden incluir coacervacion, separacion de fases, extraccion con disolvente o evaporacion del disolvente.
Como un ejemplo, para la coextrusion de un nucleo lfquido, materiales del nucleo lfquido y de envuelta son 35 bombeados a traves de orificios concentricos, con el material del nucleo fluyendo en el orificio central, y el material de envuelta fluyendo a traves del anillo externo. Una gota de compuesto encerrado se forma cuando una gotita de fluido de nucleo es recubierta por una capa de fluido de la envuelta. La envuelta se endurece a continuacion por medios apropiados; por ejemplo, por reticulacion qmmica en el caso de los polfmeros, refrigeracion en el caso de las grasas o ceras, o evaporacion del disolvente. Informacion adicional acerca de los procedimientos y sistemas para 40 proporcionar composiciones formuladas para y administradas a traves de los productos alimentarios puede encontrarse en las patentes de Estados Unidos numeros. 5.418.010, 5.407.609, 4.211.668, 3.971.852 y 3.943.063.
Las composiciones del objeto divulgado en el presente documento pueden usarse para tratar infecciones parasitarias en un sujeto mairnfero. El objeto divulgado en el presente documento incluye procedimientos para tratar 45 una infeccion parasitaria en un sujeto, que incluyen administrar una cantidad efectiva de una composicion descrita en el presente documento.
Tal como se usan en el presente documento, los terminos "huesped" y "sujeto" se usan de forma intercambiable y se refieren a un animal capaz de ser infectado por un parasito. El animal puede ser un vertebrado. El vertebrado puede 50 ser de sangre caliente. El vertebrado de sangre caliente puede ser un mai^ero. El mam^era puede ser un ser humano. El ser humano puede ser un adulto o un nino. Tal como se usan en el presente documento, los terminos "huesped" y "sujeto" incluyen huespedes y sujetos humanos y animales. Por lo tanto, se proporcionan usos terapeuticos veterinarios de acuerdo con el objeto divulgado en el presente documento. Por tanto, el objeto divulgado en el presente documento posibilita el tratamiento de mam^feros tales como seres humanos, asf como 55 aquellos mam^feros de importancia debido al peligro de extincion, tales como los tigres siberianos o leopardos de las nieves; de importancia economica, tales como animales criados en granjas para el consumo por seres humanos; y/o animales de importancia social para los seres humanos, tales como animales mantenidos como mascotas o en zoologicos. Ejemplos de dichos animales incluyen, aunque no se limitan a: carmvoros tales como gatos y perros; ganado porcino, incluyendo cerdos, puercos y jabalfes; rumiantes y/o ungulados tales como vacas, bueyes, ovejas, 60 jirafas, ciervos, cabras, bisontes y camelidos; y caballos. Tambien se proporciona el tratamiento de aves, incluyendo
el tratamiento de aquellos tipos de aves que estan en peligro y/o mantenidas en zoologicos, asf como aves, y mas particularmente aves domesticadas, es decir, aves de corral, tales como pavos, pollos, patos, gansos, gallinas de Guinea, y similares, ya que tambien son de importancia economica para los seres humanos. Por lo tanto, tambien se proporciona el tratamiento de ganado, incluyendo, aunque sin limitarse a, ganado porcino domesticado, rumiantes, 5 ungulados, caballos (incluyendo caballos de carreras), aves de corral, y similares.
Tal como se usan en el presente documento, los terminos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a: conferir proteccion contra la infeccion; prevenir la infeccion; aliviar la infeccion; reducir la gravedad de los sfntomas y/o secuelas de la infeccion; eliminar la infeccion; y/o prevenir la recafda de la infeccion. Tal como se usan en el 10 presente documento, los terminos "tratar", "que trata" y "tratamiento" tambien se refieren a conferir proteccion contra, prevenir, aliviar, reducir la gravedad de, eliminar y/o prevenir la recafda asociada con una enfermedad o los sfntomas causados por una infeccion parasitaria.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad efectiva" se refiere a una dosis suficiente para 15 proporcionar tratamiento para una infeccion parasitaria. La cantidad exacta que se requiere puede variar, por ejemplo, dependiendo del parasito diana, el tratamiento que esta siendo asignado, la edad y el estado general del sujeto, la formulacion particular que esta siendo utilizada, la via de administracion, y similares. Por tanto, la cantidad efectiva puede variar en funcion de las circunstancias particulares, y una cantidad efectiva apropiada puede ser determinada en un caso particular por un experto en la materia usando solo experimentacion rutinaria.
20
Se describen procedimientos de cribado para composiciones utiles para el tratamiento de una infeccion parasitaria. El procedimiento de cribado es util para reducir el alcance de los posibles compuestos que son identificados como componentes para una composicion para el tratamiento de una infeccion parasitaria en un sujeto mamffero.
25 Se describe un procedimiento de seleccion de una composicion para uso en el tratamiento de una infeccion parasitaria que incluye lo siguiente. Una celula que expresa un receptor de tiramina se proporciona y se pone en contacto con compuestos de ensayo. Se mide la afinidad de union al receptor de los compuestos. Se mide al menos un parametro seleccionado de entre los siguientes parametros: nivel de AMPc intracelular, y nivel de Ca2+ intracelular. Se identifica un primer compuesto para la composicion, que es capaz de alterar al menos uno de los 30 parametros, y que tiene una alta afinidad de union por el receptor de tiramina; y se identifica un segundo compuesto para la composicion, que es capaz de alterar al menos uno de los parametros, y que tiene una baja afinidad de union por el receptor de tiramina. Se selecciona una composicion que incluye los primer y segundo compuestos. Se selecciona una composicion que incluye los primer y segundo compuestos y demuestra un efecto anti-parasitario que supera el efecto anti-parasitario de cualquiera de los compuestos cuando se usan solos.
35
La celula usada para el procedimiento puede ser cualquier celula capaz de ser transfectada con y expresar un receptor de tiramina (TyrR). Los ejemplos de celulas incluyen, aunque no se limitan a: celulas de insectos, tales como celulas de Schneider de Drosophilia, celulas de Schneider 2 de Drosophilia (celulas S2), y celulas de Spodoptera frugiperda (por ejemplo, Sf9 o Sf21); o celulas de mamffero, tales como celulas de rinon embrionario 40 humano (celulas HEK-293), celulas de fibroblastos de rinon de mono verde africano (celulas COS-7), celulas HeLa, y celulas de queratinocitos humanos (celulas HaCaT). Informacion adicional acerca de la preparacion de celulas que expresan receptores se puede encontrar en las solicitudes de patente de Estados Unidos con numeros de serie 10/832.022; 11/086.615; y 11/365.426.
45 El receptor de tiramina (TyrR) puede ser un TyrR de longitud completa, un fragmento funcional de un TyrR, o una variante funcional de un TyrR. Un fragmento funcional de un TyrR es un TyrR en el que los residuos de aminoacidos se delecionan en comparacion con el polipeptido de referencia, es decir, TyrR de longitud completa, pero donde la secuencia de aminoacidos restante conserva la afinidad de union del polipeptido de referencia por tiramina. Una variante funcional de un TyrR es un TyrR con inserciones de aminoacidos, deleciones de aminoacidos, o 50 sustituciones conservativas de aminoacidos, que conserva la afinidad de union del polipeptido de referencia por tiramina. Una "sustitucion de aminoacidos preservadora" es una sustitucion de un residuo de aminoacido con un residuo funcionalmente similar. Ejemplos de sustituciones preservadoras incluyen la sustitucion de un residuo no polar (hidrofobo) tal como isoleucina, valina, leucina o metionina por otro; la sustitucion de un residuo polar (hidrofilo) por otro tal como entre arginina y lisina, entre glutamina y asparagina, entre glicina y serina; la sustitucion de un 55 residuo basico tal como lisina, arginina o histidina por otro; o la sustitucion de un residuo acido, tal como acido aspartico o acido glutamico por otro. Una sustitucion de aminoacidos conservativa tambien incluye la sustitucion de un residuo con un residuo derivatizado qufmicamente, siempre que el resultante conserve la afinidad de union del polipeptido de referencia por tiramina. Los ejemplos de TyrR incluyen, aunque no se limitan a: TyrR, tales como, TyrR de Drosophilia medanogaster (numero de entrada al GENBANK® (GAN) CAA38565), TyrR de Locusta 60 migratoria (GAN: Q25321), TyrR de otros invertebrados, y TyrR de nematodos, incluyendo Ascaris.
Se pueden emplear otros receptores, tales como receptores acoplados a protefna G (GPCR), ya tenga afinidad nativa por tiramina u otros ligandos, en procedimientos de cribado para composiciones utiles para tratar una infeccion parasitaria. Los ejemplos de receptores que pueden usarse incluyen, aunque no se limitan a: Anophedes 5 gambiae (GAN: EAA07468), Heliothis virescens (GAN: Q25188), Mamestra brassicae (GAN: AAK14402), Tribodium castaneum (GAN: XP_970290), Aedes aegypti (GAN: EAT41524), Boophilus micropdus (GAN:
CAA09335); Schistosoma mansoni (GAN: AAF73286); y Schistosoma mansoni (GAN: AAW21822).
Algunos de los receptores divulgados en el presente documento presentan referencias cruzadas a los numeros de 10 entrada al GENBANK®.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "afinidad de union al receptor" se refiere a una interaccion entre una composicion o componente, por ejemplo, compuesto, y un sitio de union al receptor. La interaccion entre una composicion o componente, y el sitio de union al receptor, puede identificarse como especffica o inespecffica. La 15 especificidad de una interaccion entre una composicion o componente, y un sitio de union a TyrR, se puede determinar de la siguiente manera. Se proporcionan una mosca de tipo silvestre (Drosophila melanogaster) y una mosca mutante, donde la mosca mutante carece de un TyrR. Las moscas de tipo silvestre y mutante se exponen a una composicion o componente de interes. Si la exposicion afecta negativamente a la mosca de tipo silvestre, (por ejemplo, derribo, muerte), pero no afecta negativamente a la mosca mutante, entonces puede decirse que el 20 tratamiento con la composicion o componente de interes es especffico para el TyrR. Si la exposicion afecta negativamente a la mosca de tipo silvestre, y a la mosca mutante, entonces puede decirse que el tratamiento con la composicion o componente de interes es inespecffico para el TyrR.
Una "alta afinidad de union al receptor" puede ser una interaccion especffica entre una composicion o componente, y 25 el sitio de union al receptor. Se descubre una alta afinidad de union al receptor cuando la constante de disociacion en equilibrio (Kd) es menor de aproximadamente 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM o 2 nM. Se descubre una alta afinidad de union al receptor cuando la constante de disociacion de inhibidor en equilibrio (Ki) es menor de aproximadamente 100 pM, 75 pM, 50 pM, 25 pM, 20 pM, 10 pM, 5 pM o 2 pM, cuando compite con tiramina. Se descubre una alta afinidad de union al receptor cuando la concentracion efectiva a la que la union a 30 tiramina es inhibida un 50 % (CE50) es menor de aproximadamente 500 pM, 400 pM, 300 pM, 100 pM, 50 pM, 25 pM o 10 pM.
Una "baja afinidad de union al receptor" puede ser una interaccion inespecffica entre una composicion o componente, y el sitio de union al receptor. En algunas realizaciones, se descubre una baja afinidad de union al 35 receptor cuando la constante de disociacion en equilibrio (Kd) es mayor de aproximadamente 100 nM, 125 nM, 150 nM, 175 nM, 200 nM, 225 nM o 250 nM. En algunas realizaciones, se descubre una baja afinidad de union al receptor cuando la constante de disociacion de inhibidor en equilibrio (K,) es mayor de aproximadamente 100 pM, 125 pM, 150 pM, 175 pM, 200 pM, 225 pM o 250 pM, cuando compite con tiramina. Se descubre una baja afinidad de union al receptor cuando la concentracion efectiva a la que la union a tiramina es inhibida un 50 % (CE50) es 40 mayor de aproximadamente 500 pM, 625 pM, 750 pM, 875 pM, 1000 pM, 1125 pM o 1250 pM.
A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece el objeto divulgado en el presente documento. Aunque pueden usarse cualesquiera procedimientos y materiales similares o 45 equivalentes a los descritos en el presente documento en la practica o ensayo del objeto divulgado en el presente documento, a continuacion se describen los procedimientos y materiales representativos
Siguiendo una convencion legal de patentes consolidada, los terminos "un", "una" y "el" se refieren a "uno o mas" cuando se usan en esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones. De este modo, por ejemplo, la referencia a "una 50 celula" incluye una pluralidad de dichas celulas, y asf sucesivamente.
Tal como se usa en el presente documento, se entiende que el termino "aproximadamente", cuando se refiere a un valor o a una cantidad de masa, peso, tiempo, volumen, concentracion o porcentaje abarca variaciones de en algunas realizaciones ± 20 %, en algunas realizaciones ± 10 %, en algunas realizaciones ± 5 %, en algunas 55 realizaciones ± 1 %, en algunas realizaciones ± 0,5 %, y en algunas realizaciones ± 0,1 % de la cantidad especificada, ya que dichas variaciones son apropiadas para llevar a cabo el procedimiento descrito.
El objeto divulgado en el presente documento se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos especfficos pero no limitantes. Los siguientes ejemplos pueden incluir las compilaciones de datos que son representativos de los 60 datos recopilados en distintos momentos en el transcurso del desarrollo y experimentacion en relacion con el objeto
divulgado en el presente documento. Los siguientes ejemplos incluyen ejemplos profeticos.
EJEMPLOS 5 EJEMPLOS 1-3
Un ejemplo de un parasito que infecta comunmente a seres humanos es Hymenolepis nana, que es un parasito intestinal. H. nana es un gusano diffcil de eliminar del intestino humano. Vease John Rim, Treatment of Hymenodepis nana infection. Post-Graduate Doctor Journal. Middle East Edition, 5: 330-334, 1985. H. nana se 10 encuentra en todo el mundo y la infeccion puede producirse en seres humanos de cualquier edad; sin embargo, debido a la mayor probabilidad de exposicion a heces humanas, los ninos pequenos presentan el mayor riesgo de contraer himenolepiasis, la enfermedad asociada con infeccion por H. nana.
H. nana tiene un ciclo de vida caracterfstico de aproximadamente 7 dfas. Cuando un huesped ha sido infectado, los 15 huevos de H. nana pasan al fleo del intestino delgado y eclosionen en oncosferas, larvas moviles de H. nana, que penetran en la lamina propia de las vellosidades del intestino delgado. En el plazo de aproximadamente 3 a 4 dfas, las larvas maduran a cisticercoides pre-adultos, que a continuacion entran en la luz intestinal, fijandose a la mucosa de las vellosidades del intestino delgado. Muchas infecciones son asintomaticas, lo que evita que algunos individuos infectados busquen tratamiento medico y sean curados. Las formas sintomaticas de la infeccion se caracterizan por 20 irritabilidad, diarrea, dolor abdominal, sueno agitado, prurito anal, prurito nasal, trastornos de comportamiento y convulsiones.
En los presentes ejemplos, Hymenodepis nana se selecciona como un parasito ejemplar usado para estudiar la eficacia in vitro e in vivo de composiciones divulgadas en el presente documento para tratar infecciones parasitarias. 25 Ratones suizos albinos criados en laboratorio se usaron como animales huesped. Se usan machos y hembras no infectados. Las hembras embarazadas se afslan de otros ratones. Las crfas recien nacidas son mantenidas para evitar infeccion de las mismas. Los ratones madre se verifican dos veces por semana mediante frotis fecal con solucion salina directo y la muestra negativa se examina de nuevo mediante tecnicas de flotacion por centrifugado con sulfato de zinc y sedimentacion con solucion salina para excluir a aquellos parasitologicamente 30 infectados. Vease Melvin y Brooke, Laboratory procedures for the diagnosis of intestinal parasites. DHEW Publications No. (CDC) 76-828, Public Health Services, 1975, incorporado en el presente documento como referencia en su totalidad.
Despues del destete las crfas, los ratones se verifican dos veces por semana y las crfas no infectadas se usan para 35 los ejemplos. Los ratones se mantienen en condiciones higienicas escrupulosas y se alimentaron con leche un dfa y trigo otro dfa. La dieta y el agua estan disponibles ad libitum.
Huevos de H. nana, libres de residuos, extrafdos de segmentos gravidos, se usan para infeccion. Vease Ito, In vitro oncospheral agglutination given by immune sera from mice infected and rabbits injected with eggs of Hymenolepis 40 nana. Parasito, 71: 465, 1975, incorporado en el presente documento como referencia en su totalidad. Antes de la inoculacion, las cascaras de los huevos se retiran y a cada raton se le inocula con un numero conocido de huevos para mantener el ciclo de infeccion. Vease Bernetzen y Voge, In vitro hatching of oncosphere of Hymenolepidid cestodes. J. Parasitol., 5: 235, 1965, incorporado en el presente documento como referencia en su totalidad.
45 La dosis maxima tolerada (DMT) de cada agente de ensayo se determina antes de comenzar el estudio in vivo. En el experimento se usan ratones de 5 semanas de edad (25-30 gramos) libres de gusanos. A cada raton se le inoculan 150 huevos. A continuacion se subdividen en grupos, conteniendo cada grupo 15 ratones. Cada uno de estos grupos esta especificado para ensayar la eficacia de un agente de ensayo como un potencial farmaco terapeutico contra el gusano adulto de Hymenodepis nana. Un grupo de control compuesto por 15 ratones tambien se infecta 50 con el mismo numero de huevos, pero no se somete a los agentes de ensayo. La infeccion se controla y se determina un recuento de huevos de base de las heces para cada raton (grupos experimental y de control).
EJEMPLO 1
55 Las siguientes composiciones se ensayaron, cada una, para los efectos antiparasitarios contra H. nana in vivo: Rx1 - aceite de comino de comino negro; RX2 - aceite de flor de lila; Rx3 - aceite de tomillo (blanco); Rx4 - carvacrol; RX5 - geraniol; Rx6 - cineol; y Rx7 - aceite de gaulteria; RX8 - aceite de flor de lila-V3; RX9 - trans-anetol; RX10 - p- cimeno; Rx11 - timol.
60 A cada raton en los grupos experimentales se le inoculo por via oral 400 mg/kg de peso corporal del compuesto de
ensayo especificado (Rx) a diario durante 5 dfas sucesivos comenzando 24 horas despues de la deteccion de huevos en las heces. Al mismo tiempo, a cada raton del grupo de control se le inocularon por via oral 400 mg/kg de peso corporal del material de suspension en solitario, es decir, aceite de soja, a diario durante 5 dfas sucesivos. Se determino el recuento de huevos de cada raton (experimental y de control) diariamente durante los perfodos de 5 tratamiento y durante 2 dfas mas despues de la ultima dosis de tratamiento. A los 3 dfas despues de la ultima dosis del tratamiento, se determino la tasa de curacion. Los criterios para la curacion se valoraron de acuerdo con: (1) la determinacion de la tasa de reduccion de huevos; y (2) la ausencia de los gusanos adultos. El raton que estaba siendo valorado se sacrifico por decapitacion y el intestino delgado se disecciono para detectar los gusanos adultos.
10 Con referencia a la tabla 1 y la figura 1, la tasa de curacion vario entre aproximadamente el 30 % y aproximadamente el 70 % despues del tratamiento con los compuestos ensayados. Se determino que un animal infectado estaba curado cuando estaba completamente libre de gusanos y huevos en el momento de la valoracion. Diversas composiciones mostraron una tasa de curacion significativa, incluyendo: Rx2 (tasa de curacion: 71,4 %), RX5 (tasa de curacion: 66,6 %), y Rx7 (tasa de curacion: 60 %).
15
Tabla 1
Recuento de huevos (X ± SD)
Variable
Control Rx 1 Rx 2 Rx 3 Rx 4 Rx 5 Rx 6 Rx 7
Previamente al tratamiento (datos iniciales)
3 ± 1 2 ± 1 3 ± 1,2 3 ± 1,2 3 ± 1 3 ± 1 3,1 ± 1,2 3 ± 1
Durante el tratamiento
1° dfa
3 ± 1 2 ± 1 1 ± 1,2 12 ± 9,1 5 ± 0,6 14 ± 13,9 5 ± 9,5 1,4 ± 1,1
03 o CM
5 ± 9,5 17,7 ± 45,9 0,8 ± 0,9 26 ± 25,6 2,2 ± 3,4 1,4 ± 2,1 3,8 ± 14,3 10,6 ± 17,9
3° dfa
31 ± 14 17,5 ± 19 1,8 ± 2,5 66 ± 57,9 1 ± 1,9 4,1 ± 9,6 1 ± 1,2 22,7 ± 39,7
4° dfa
27 ± 17 33,4 ± 55,7 3,3 ± 3,2 25,4 ± 15,4 0,9 ± 1,2 2,6 ± 7,4 1,8 ± 1,7 9,8 ± 13,2
5° dfa
5,3 ± 4,7 33,5 ± 25,7 1.7 ± 1.8 5,3 ± 8,9 2 ± 2 2,3 ± 3,6 1,6 ± 1,5 1,6 ± 1,7
Posteriormente al tratamiento
2 dfas despues de la ultima dosis
125 ± 42,1 75,8 ± 21,3 2 ± 3,6 17,5 ± 20,3 1,3 ± 1,1 0,5 ± 0,9 2,5 ± 3,5 2,8 ± 5,2
3 dfas despues de la ultima dosis
Tasa de positividad ( %)
100 66,7 28,6 66,7 71,4 33,4 45,5 40
Tasa de curacion ( %)
0 33,3 71,4 33,3 28,6 66,6 54,5 60
La diseccion posterior al tratamiento de los ratones infectados positivos mostro lo siguiente: los gusanos estaban intactos, vivos y activos; el escolex (cabeza) del gusano estaba intacto manteniendo su caracterfstica anatomica con el rostelo movil y las ventosas contractiles; el cuello, que se considera la zona de la segmentacion (que produce 20 nuevos segmentos), estaba intacta; y el estrobilo (el cuerpo del gusano) estaba intacto, manteniendo su caracterfstica anatomica con 3 grupos de segmentos (segmentos inmaduros o segmentos con los organos reproductores inmaduros, segmentos maduros o segmentos con organos reproductores maduros, y segmentos gravidos o segmentos con uteros llenos de huevos maduros). Los gusanos estaban ausentes o muertos en los ratones tratados durante 5 dfas consecutivos con Rx2 (71 %), RX5 (67 %) y Rx7 (60 %).
25
Estos experimentos tambien pueden llevarse a cabo para estudiar la eficacia del tratamiento de las composiciones proporcionadas en el presente documento contra Trichuris trichiura in vivo.
EJEMPLO 2
30
Los compuestos se combinan para producir las composiciones que tienen propiedades anti-parasitarias divulgadas en el presente documento. Las composiciones ensayadas se exponen en la Tabla 2. Una "X" en una celda de la tabla indica que un compuesto particular esta incluido en una composicion de ensayo particular. Por ejemplo, en la columna etiquetada "S1", hay una X en la fila que describe el timol. Por tanto, la composicion "S1" incluye timol. La
composicion S1 incluye ademas carvacrol, trans-anetol y p-cimeno
TABLA 2
S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 811 S12 S13 S14 S15 S16
timol
X X X X X X X X
aceite de tomillo (blanco)
X X X X X X X
linalol
X
carvacrol
X X X X X
trans-anetol
X X X X X X
a-pineno
X
p-cimeno
X X X
aceite de comino negro
X X X
aceite de flor de lila
X X X
geraniol
X X X X
aceite de gaulteria
X X
cineol
X X
aceite de lima
X X X
d-limoneno
X
5
A cada raton en los grupos experimentales se le inocularon por via oral 400 mg/kg de peso corporal de la composicion de ensayo especificada a diario durante 5 dfas sucesivos. Al mismo tiempo, a cada raton del grupo de control se le inoculan por via oral 400 mg/kg de peso corporal a diario durante 5 dfas sucesivos del material de suspension en solitario, es decir, aceite de soja. Se determino el recuento de huevos de cada raton (experimental y 10 de control) diariamente durante los penodos de tratamiento y durante 2 dfas mas despues de la ultima dosis de tratamiento. A los 3 dfas despues de la ultima dosis del tratamiento, se determina la tasa de curacion. Los criterios para la curacion se valoran de acuerdo con: (1) la determinacion de la tasa de reduccion de huevos; y (2) la ausencia de gusanos adultos. El raton que estaba siendo valorado se sacrifica por decapitacion y el intestino delgado se disecciona para detectar los gusanos adultos.
15
Se espera que la tasa de curacion este entre aproximadamente el 25 % y el 80 % despues del tratamiento con las composiciones S1 a S16. Se determina que un animal infectado esta curado cuando esta completamente libre de gusanos y huevos en el momento de la valoracion. Los gusanos estan ausentes o muertos en ratones tratados durante varios dfas consecutivos con las composiciones que tienen tasas de curacion de aproximadamente el 60 % 20 o superiores.
Estos experimentos tambien pueden llevarse a cabo para estudiar la eficacia del tratamiento de las composiciones proporcionadas en el presente documento contra Trichuris trichiura in vivo.
25 EJEMPLO 3
Las siguientes composiciones y composiciones de mezcla se ensayaron, cada una, para los efectos antiparasitarios contra H. nana in vivo: (1) p-cimeno; (2) timol; (3) a-pineno; (4) linalol; (5) aceite de soja (control); y (6) mezcla del 30 % de p-cimeno, el 35 % de timol, el 4 % de a-pineno, el 7 % de linalol, y el 24 % de aceite de soja, donde los 30 porcentajes son en peso.
A cada raton en los grupos experimentales se le inocularon por via oral 100 mg/kg de peso corporal de la composicion o composicion de mezcla especificada a diario durante 5 dfas sucesivos. Se determino el recuento de huevos de cada raton (experimental y de control) diariamente durante los penodos de tratamiento y durante 2 dfas 35 mas despues de la ultima dosis de tratamiento. Despues del 3° dfa desde de la ultima dosis del tratamiento, se determino la tasa de curacion. Los criterios para la curacion se valoraron de acuerdo con: (1) la determinacion de la tasa de reduccion de huevos; y (2) la ausencia de los gusanos adultos. El raton que estaba siendo valorado se sacrifico por decapitacion y el intestino delgado se disecciono para detectar los gusanos adultos.
Con referencia a la tabla 3, la tasa de curacion variaba entre el 0 %, para el aceite de soja (control), y el 100 %, para la composicion de mezcla que contema el 30 % de p-cimeno, el 35 % de timol, el 4 % de a-pineno, el 7 % de linalol y el 24 % de aceite de soja. La tasa de curacion representa el numero de animales infectados que no demuestran huevos en las heces y tampoco se encuentran gusanos en el intestino despues del tratamiento con los compuestos 5 ensayados.
TABLA 3
Grupo
Compuesto Dosis ensayada (mg/kg p.c.) Tasa de curacion ( %)
1
p-cimeno 100 13,3
2
timol 100 33,3
3
a-pineno 100 25,0
4
linalol 100 23,3
5
aceite de soja (control) 100 00,0
6
composicion de mezcla* 100 100
*30 % de p-cimeno, 35 % de timol, 4 % de a-pineno, 7 % de linalol y 24 % de aceite de soja
Tal como se indica mediante los datos anteriores, la composicion de mezcla tiene un efecto sinergico, en 10 comparacion con los compuestos individuales que son componentes de la mezcla. Se puede calcular un coeficiente de sinergia para la mezcla, en relacion con cada compuesto individual, es decir, composicion de comparacion. Dichos coeficientes de sinergia se exponen en la tabla 4.
TABLA 4
Composicion de comparacion
Tasa de curacion ( %) Relacion de actividad Concentracion de composicion de comparacion en la mezcla ( %, en peso) Factor de ajuste de la concentracion Coeficiente de sinergia
p-cimeno
13,3 (1,00)/(0,133)= 7,52 30 (1,00)/(0,300)= 3,33 25,1
timol
33,3 (1,00)/(0,333)= 3,00 35 (1,00)/(0,350)= 2,86 8,57
a-pineno
25,0 (1,00)/(0,250)= 4,00 4 (1,00)/(0,040)= 25,0 100
linalol
23,3 (1,00)/(0,233)= 4,29 7 (1,00)/(0,070)= 14,29 61,3
aceite de soja (control)
00,0 — 24 (1,00)/(0,240)= 4,17 —
mezcla
100 (1,00)/(1,00)= 1,00 100 (1,00)/(1,00)= 1,00 1,00
15
Por ejemplo, la relacion de actividad para p-cimeno es 7,52 dado que el efecto de la mezcla es una tasa de curacion del 100 %, mientras que el efecto de p-cimeno solo es un 13,3 % [(1,00)/(0,133)=7,52]. El factor de ajuste de la concentracion para p-cimeno es 3,33 dado que la mezcla contiene el 30 % de p-cimeno, en comparacion con el 100 % de p-cimeno ensayado solo [(1,00)/(0,300)=3,33]. El coeficiente de sinergia de la mezcla, con respecto a p-cimeno 20 (Sp-cimeno) es, por lo tanto, 25,1 [((1,00)/(0,133))/(0,300)=25,1]. Con referencia adicional a la tabla 4, los coeficientes de sinergia para la mezcla son los siguientes: S p-cimeno = 25,1; Stimol = 8,57; Sa-pineno = 100; y S linalol = 61,3.
EJEMPLO 4
25 En el presente ejemplo, Schistosoma mansoni se selecciona como un parasito ejemplar usado para estudiar la eficacia in vivo de composiciones divulgadas en el presente documento para tratar infecciones parasitarias. La valoracion de la eficacia de las composiciones ensayadas contra infeccion por S. mansoni es con respecto a la carga de gusanos, la relacion de sexo de los gusanos, la distribucion de los gusanos, fecundidad de gusanos hembra y puesta de huevos en el tngado y el intestino.
Ratones suizos albinos, de 8 semanas de edad, de 18-22 g de peso, que pueden obtenerse del Theodore Bilharz Research Institute, El Cairo, son infectados por via percutanea por cercarias de S. mansoni (100 cercarias/raton), cada grupo consiste en 15 ratones.
Para cada composicion de ensayo, se ensayan tres concentraciones. Para cada concentracion, se estudian nueve grupos de ratones. Un grupo de ratones infectados por S. mansoni recibe Praziquantel (PZQ), que es el farmaco antiesquistosomico estandar actual. Tres grupos de ratones no infectados reciben el compuesto de ensayo en el mismo programa y a la misma concentracion que los grupos de farmacos de ensayo. Un grupo de ratones no 5 infectados y no tratados y un grupo de ratones infectados por S. mansoni que no reciben ningun tratamiento se mantienen como controles.
Se determinan tres concentraciones diferentes de cada una de las composiciones de ensayo despues de la estimacion de la DL50. El programa para administracion de farmacos es el siguiente: (1) cuatro dfas post-infeccion 10 (PI); (2) una semana PI; y siete semanas PI. Praziquantel (Distocida), 600 mg/kg de peso corporal, se administra siete semanas PI. Todos los farmacos se administran por via oral usando un tubo estomacal.
Para los estudios parasitologicos, se llevan a cabo recuentos de huecos fecales para todos los grupos infectados dos veces por semana a partir de la 5a semana PI.
15
Los ratones se sacrifican 9 semanas PI. Se realiza perfusion del sistema portal para la recuperacion de los gusanos esquistosomas. Se determinan el numero total, el sexo, la maduracion y la distribucion de los gusanos. Cuatro porciones, dos del yeyuno y dos del fleon, se toman de cada raton, se lavan con PBS, se abren y se comprimen entre dos portaobjetos y se examinaron microscopicamente para la deteccion de la fase de maduracion. 0,3 gramos 20 del hfgado y del intestino se digieren en hidroxido de potasio al 4 % durante la noche, y se cuentan los huevos de S. mansoni.
EJEMPLO 5
25 Tres grupos de ratones se tratan con cada compuesto de ensayo o composicion de mezcla de compuestos. Para los grupos 1 y 2, el tratamiento comienza 4 y 7 dfas despues de la infeccion, respectivamente. Para el grupo 3, el tratamiento comienza 7 semanas despues de la infeccion. Para el grupo control, a los ratones se les inyecta 7 semanas despues de la infeccion Praziquantel a 600 mg/kg. La eficacia de los agentes de ensayo se determina basandose en: la carga de gusanos; la relacion de sexos; la distribucion de los gusanos; la fecundidad de gusanos 30 hembra; y la puesta de huevos en el hfgado y el intestino.
EJEMPLO 6
Se recogieron S. mansoni macho y hembra adultos de ratones infectados y se transfirieron a 100 ml de solucion 35 salina tratada con composiciones de ensayo Rx1-Rx10 (tal como se divulga en el ejemplo 1) o Praziquantel a concentraciones variables y se incubaron a 37°C en CO2 al 5 %. En muchos casos los machos y hembras adultos se recogen como parejas. La viabilidad de los gusanos se examina en un microscopio binuclear. Los controles se tratan en paralelo. El experimento se termina bien cuando todos los gusanos estan muertos en las muestras tratadas o cuando se descubre la primera muerte entre los controles.
40
Cada uno de los compuestos se ensayaron individualmente a concentraciones diferentes y los datos de estos experimentos se presentan en la figura 2. A continuacion, cada compuesto se ensayo por sf mismo a 100 ppm de concentracion final y luego se combinaron composiciones a relaciones 1:1 cuando se combinaron dos compuestos o relaciones 1:1:1 cuando se combinaron tres compuestos y cada composicion combinada se ensayo a 100 ppm de 45 concentracion final. Los datos de estos experimentos se presentan en la figura 3.
EJEMPLO 7
El presente ejemplo proporciona un estudio in vitro que ensaya el tratamiento de Histomonas meleagridis un parasito 50 protozoo que causa histomoniasis de pollos y pavos, usando los compuestos divulgados en el presente documento y composiciones de mezcla de los compuestos.
H. meleagridis se cultiva in vitro y se prepara para uso en viales de vidrio con tapon de rosca que contenfan 1 ml de medio de Dwyer y se inoculan con 20.000 celulas. Los compuestos y/o composiciones de ensayo se diluyen a 55 concentraciones apropiadas, de modo que la dosis deseada se administre a los tubos en 0,1 ml. Cada tratamiento se replica en cultivos por duplicado. Los cultivos se incuban durante 2 dfas.
El numero de celulas de H. meleagridis/ml puede contarse usando un hemocitometro estandar (Neubauer) y el numero real de celulas/ml se notifica.
Cada compuesto y/o composicion se ensaya al 1, 0,1, 0,01, 0,001 y 0,0001 %. Se incluyen controles como no tratados y con disolvente (etanol). Los datos de estos experimentos se presentan en las figuras 4 y 5.
EJEMPLO 8
5
Trichuris trichiura es una infeccion por nematodo comun en el mundo. La prevalencia mas alta se produce en climas tropicales con malas practicas de saneamiento, dado que presenta transmision fecal/oral.
Trichuris trichiura no migra a traves de los tejidos, y no causa eosinofilia. Puede sobrevivir 6 anos en un huesped (3 10 anos de promedio), viviendo en el intestino grueso con su cabeza embebida en la mucosa intestinal, pero virtualmente no hay ninguna respuesta celular. El diagnostico de Trichuris trichiura se realiza a traves del descubrimiento de los huevos en las heces.
La infeccion con Trichuris trichiura frecuentemente es asintomatica. Sin embargo, en infeccion fuerte en ninos 15 malnutridos, Trichuris trichiura puede causar prolapso rectal despues de diarrea sanguinolenta cronica.
Pueden ensayarse compuestos y composiciones mezcladas de los compuestos, tal como se divulgan en el presente documento, para actividad anti-parasitaria in vitro usando los siguientes protocolos. Pueden ensayarse diez grupos (8 concentraciones diferentes de composiciones y 2 controles). Se realizan ensayos en placas de seis pocillos 20 esteriles con 1-4 gusanos por pocillo. Cada pocillo contiene 3 ml de RPMI 1640 que contiene una solucion 10X antibiotica/antimicotica (penicilina/estreptomicina/anfotericina B) para prevenir la proliferacion de organismos contaminantes. La motilidad de los gusanos se observa en todos los puntos temporales iniciales, asf como 24 horas despues del tratamiento, es decir despues de lavado y colocacion en medios sin compuestos de ensayo.
25 Tal como se indica, se ensayan ocho concentraciones y dos controles. Los controles indicados para estos ensayos seran un control tensioactivo y un control de medios. El protocolo utiliza 5 - 10X de las concentraciones finales de compuestos de ensayo a anadir a los medios en el momento del ensayo.
Una vez que el ensayo se ha iniciado, la motilidad se comprueba a los 15, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos despues 30 del tratamiento. Despues del ultimo punto temporal, los gusanos se retiran de los medios tratados, se aclaran y se colocan en medios no tratados. Se realiza una ultima comprobacion de motilidad 24 despues del tratamiento. Los gusanos en los que no se observaba motilidad son pinchados con una varilla aplicadora de madera esteril (autoclavada) para confirmar la falta de sensibilidad.
35 EJEMPLO9
Pueden ensayarse compuestos y composiciones mezcladas de los compuestos, tal como se divulgan en el presente documento, para actividad anti-parasitaria in vitro usando los siguientes protocolos. Pueden ensayarse diez grupos (8 concentraciones diferentes de composiciones y 2 controles). Se realizan ensayos en matraces de 150 40 cm3 esteriles con 1-2 gusanos por matraz. Cada matraz contiene 200 ml de RPMI 1640 que contiene una solucion 10X antibiotica/antimicotica (penicilina/estreptomicina/anfotericina B) para prevenir la proliferacion de organismos contaminantes. La motilidad de los gusanos se observa en todos los puntos temporales iniciales, asf como 24 horas despues del tratamiento, es decir despues de lavado y colocacion en medios sin compuestos de ensayo.
45 Tal como se indica, se ensayan ocho concentraciones y dos controles. Los controles indicados para estos ensayos seran un control tensioactivo y un control de medios. El protocolo utiliza 5 - 10X de las concentraciones finales de compuestos de ensayo a anadir a los medios en el momento del ensayo.
Una vez que el ensayo se ha iniciado, la motilidad se comprueba a los 15, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos despues 50 del tratamiento. Despues del ultimo punto temporal, los gusanos se retiran de los medios tratados, se aclaran y se colocan en medios no tratados. Se realiza una ultima comprobacion de motilidad 24 despues del tratamiento. Los gusanos en los que no se observaba motilidad son pinchados con una varilla aplicadora de madera esteril (autoclavada) para confirmar la falta de sensibilidad.
55 EJEMPLO 10
Se usa una composicion de ensayo ejemplar, que comprende: 7 % (vol/vol) de linalol; 35 % (vol/vol) de timol; 4 % (vol/vol) de alfa-pineno; 30 % (vol/vol) de p-cimeno; y 24 % (vol/vol) de aceite de soja. Las dosis de ensayo son: 1 mg / kg de peso corporal (PC), 10 mg/kg PC, 20 mg/kg PC, son 100 mg/kg de PC.
Los criterios de curacion usados para los experimentos son: (1) tiempo de exposicion y nivel de dosis eficaz para producir un 100 % de destruccion de H. nana en un mmimo del 80 % de ratones infectados (por ejemplo, curacion = 0 gusanos viables en el intestino y 0 huevos viables en las heces). El corto ciclo de vida de H. nana puede facilitar un rapido ensayo profilactico. H. nana presenta un ciclo de vida de aproximadamente 14 dfas desde la infeccion del 5 huevo hasta la maduracion y la puesta de huevos.
Se implementan varios protocolos de administracion para ensayar la eficacia de la composicion ejemplar contra la infeccion. En un primer protocolo, se administra una dosis oral a 5 grupos de ratones a traves de una capsula de gel 3 dfas antes de la infeccion y a diario hasta que los ratones son sacrificados. En un segundo protocolo, se administra 10 una dosis oral a 5 grupos de ratones a traves de una capsula de gel 3 semanas antes de la infeccion y a diario hasta que los ratones son sacrificados. En un tercer protocolo, se administra una dosis oral a 5 grupos de ratones a traves de una capsula de gel a diario comenzando 3 semanas antes de la infeccion y el tratamiento se interrumpe despues de la infeccion hasta que los ratones son sacrificados. Los grupos de control de ratones en cada uno de los protocolos reciben dosis de aceite de soja solamente. Datos de los tres protocolos que usan diferentes mg/kg PC de 15 la composicion de ensayo ejemplar se presentan en las tablas 5-8.
TABLA 5
Dosis ensayada
Numero total de animales Numero de animales que portan gusanos % de Curacion
Positivos
Negativos
Control Infectado solamente
25 13 (52 %) 12 64,0 %
20 mg/kg 3 semanas interrumpido
25 9 16
Control Infectado solamente
25 18 (72 %) 7 76,0 %
20 mg/kg 3 semanas continuado
25 6 19
Control Infectado solamente
24 18 (75 %) 6 87,8 %
20 mg/kg 3 dfas continuado
41 5 36
TABLA 6
% de reduccion de la produccion de huevos en las heces a dfa 14 % de reduccion del recuento de huevos/gusano
Control Infectado solamente
0,0 % ND
20 mg/kg 3 semanas interrumpido
76,39 % ND
Control Infectado solamente
0,0 % 0,0 %
20 mg/kg 3 semanas continuado
93,59 % (77,85 %)
Control Infectado solamente
0,0 % 0,0 %
20 mg/kg 3 dfas continuado
68,44 % (40,58 %)
TABLA 7
Grupos
% de reduccion de la produccion de huevos en las heces
Dfa 10
Dfa 14
Control Infectado solamente
0,0 % 0,0 %
10 mg/kg 3 dfas continuado
0,0 % 0,0 %
Control*
0,0 % 0,0 %
10 mg/kg 3 semanas continuado
100 % 79 %
10 mg/kg 3 semanas interrumpido
85 % 43 %
TABLA 8
Grupos
% de % de reduccion del recuento de
curacion huevos/gusano
Control Infectado solamente
0,0 % ND
10 mg/kg 3 dias
52,0 % ND
continuado Control
0,0 % 0,0 %
10 mg/kg 3 semanas
91,3 % 95 %
continuado
10 mg/kg 3 semanas
80 % 91 %
interrumpido
TABLA 9
Tratamiento
N Estado de infeccion % de reduccion de la produccion de huevos/g de heces/raton Numero de gusano/raton % de reduccion de huevos/gusano % de tasa de curacion
+vo
vo dfa 10 postinfeccion dfa 14 postinfeccion
Control
23 12 11 5,72 ± 12
10 mg/kg 3 semanas continuado
23 2 21 100 %** 79 % 0,4 ± 2,3 95 % 91,3 %*
Control Infectado solamente
24 18 6 9,75 ± 28,2
20 mg/kg 3 dfas continuado
41 5 36 ND 68,4 0,07 ± 0,35 40,6 % 87,8 %*
5
EJEMPLO 11
Se usa una composicion de ensayo ejemplar, que comprende: 7 % (vol/vol) de linalol; 35 % (vol/vol) de timol; 4 % (vol/vol) de alfa-pineno; 30 % (vol/vol) de p-cimeno; y 24 % (vol/vol) de aceite de soja.
10
Se proporcionan grupos de ensayo de ratones para la infeccion y el tratamiento, que contienen cada uno aproximadamente 20 ratones (por ejemplo, 5 grupos de ensayo x 20 ratones por grupo de ensayo = 100 ratones). Los animales son seleccionados y examinados para asegurarse de que estan libres de gusanos. Los siguientes grupos de ensayo se designan para ser infectados y para recibir el siguiente tratamiento:
15
Grupo 1: vehfculo aceite de soja solamente;
Grupo 2: 1 mg/kg de peso corporal (PC) de composicion;
Grupo 3: 10 mg/kg PC de composicion;
Grupo 4: 20 mg/kg PC de composicion; y 20 Grupo 5: 100 mg/kg PC de composicion.
Se puede proporcionar un grupo de control adicional que no esta infectado y administrarsele la composicion ejemplar.
25 Se infectan grupos de ratones designados para infeccion. Se determina que aproximadamente 150 huevos viables por raton son utiles para infectar ratones de modo que la exposicion de los animales de ensayo a la fase infecciosa del parasito es predictiva de la exposicion ambiental realista.
Una dosis oral se administra a traves de una capsula de gel a los grupos de ensayo de ratones 2 dfas despues de 30 que se observo propagacion de huevos. La dosis oral se administra diariamente hasta que los ratones son sacrificados. La semivida de dosis de composicion ejemplar puede determinarse en la sangre de mamfferos para guiar la especificacion de regfmenes profilacticos y terapeuticos.
EJEMPLO 12
Se llevan a cabo estudios de resistencia de composiciones ejemplares. Se usa una composicion de ensayo ejemplar, que comprende: 7 % (vol/vol) de linalol; 35 % (vol/vol) de timol; 4 % (vol/vol) de alfa-pineno; 30 % (vol/vol) de p-cimeno; y 24 % (vol/vol) de aceite de soja.
5 Se proporcionan grupos de ensayo de ratones, que contienen cada uno aproximadamente 20 ratones (por ejemplo, 5 grupos de ensayo x 20 ratones por grupo de ensayo = 100 ratones). Los animales son seleccionados y examinados para asegurarse de que estan libres de gusanos. Los siguientes grupos de ensayo se designan para ser infectados y para recibir el siguiente tratamiento:
10 Grupo 1: vehfculo aceite de soja solamente;
Grupo 2: 1 mg/kg de peso corporal (PC) de composicion;
Grupo 3: 10 mg/kg PC de composicion;
Grupo 4: 20 mg/kg PC de composicion; y Grupo 5: 100 mg/kg PC de composicion.
15
Se puede proporcionar un grupo de control adicional que no esta infectado y administrarsele la composicion ejemplar.
Se infectan grupos de ratones designados para infeccion. Se determina que aproximadamente 150 huevos viables 20 por raton son utiles para infectar ratones de modo que la exposicion de los animales de ensayo a la fase infecciosa del parasito es predictiva de la exposicion ambiental realista. El ADN diana de los huevos usados para la infeccion inicial se secuencia antes del tratamiento con composiciones ejemplares, para uso como una secuencia de control.
Una dosis oral se administra a traves de una capsula de gel a los grupos de ensayo de ratones 2 dfas despues de 25 que se observo propagacion de huevos. La dosis oral se administra diariamente hasta que los ratones son sacrificados. Los huevos viables se cuentan y se recogen. Los huevos viables recogidos se usan para volver a infectar el grupo de ensayo de animales previamente no infectados, que se tratan a continuacion con la composicion ejemplar como anteriormente. La etapa se repite, para un total de tres recuentos y recogidas de huevos viables. T ras el tercer recuento y recogida de huevos viables, se secuencia el ADN diana de huevos viables.
30
Se supone que el parasito ha pasado por tres ciclos reproductivos. La secuencia de ADN no expuesto de control puede compararse con la secuencia de ADN diana obtenido a partir de huevos despues del tercer ciclo, que tiene tres exposiciones sucesivas a las composiciones de tratamiento ejemplares. La resistencia se determina considerando: ningun cambio en la secuencia de ADN diana expuesto frente a la secuencia de ADN diana de control 35 da como resultado uno o mas cambios de aminoacidos.
EJEMPLO 13
Se llevan a cabo estudios de seguridad de composiciones ejemplares. Los estudios de seguridad incluyen ensayos 40 de toxicidad aguda (de busqueda del intervalo), estudios de toxicologfa genetica in vitro, y estudio de toxicidad subcronica para roedores (90 dfas) realizados de conformidad con las Buenas Practicas de Laboratorio (BPL).
Los animales son expuestos a dosis diarias de las composiciones terapeuticas que estan siendo ensayadas. Por ejemplo, puede usarse usa una composicion de ensayo ejemplar, que comprende: 7 % (vol/vol) de linalol; 35 % 45 (vol/vol) de timol; 4 % (vol/vol) de alfa-pineno; 30 % (vol/vol) de p-cimeno; y 24 % (vol/vol) de aceite de soja. Los siguientes grupos de ensayo se designan para recibir el siguiente tratamiento:
Grupo 1: vehfculo aceite de soja solamente;
Grupo 2: 0,07 g/kg de peso corporal (PC) por dfa;
50 Grupo 3: 0,7 g/kg PC por dfa; y Grupo 4: 7g/kg PC por dfa.
Se realizan todos los ensayos observacionales y clfnicos apropiados (incluyendo histopatologfa) para valorar cualesquiera efectos relacionados con el tratamiento. Las mediciones de seguridad (vease la tabla 10) se realizan a 55 100X la dosis eficaz usando un protocolo de eficacia profilactica. Por ejemplo, si la dosis eficaz es 10 mg/kg, la dosis de ensayo de seguridad es 1 g/kg.
TABLA 10
Mediciones de seguridad
Tamano de muestra (n° de ratones) Medicion clave
cambios de peso corporal
20-40 menos del 11 % de cambio de peso corporal, ensayo frente a control
cambios en la ingesta de agua
20-40 menos del 11 % de diferencial, ensayo frente a control
cambios en la ingesta de alimento
20-40 menos del 11 % de diferencial, ensayo frente a control
recuento de globulos rojos
20-40 ninguna diferencia significativa frente a control o dentro de un intervalo normal
recuento de globulos blancos
20-40 ninguna diferencia significativa frente a control o dentro de un intervalo normal
hemoglobina
20-40 ninguna diferencia significativa frente a control o dentro de un intervalo normal
sGOT (funcion hepatica)
20-40 ninguna diferencia significativa frente a control o dentro de un intervalo normal
sGPT (funcion hepatica)
20-40 ninguna diferencia significativa frente a control o dentro de un intervalo normal
creatinina
20-40 ninguna diferencia significativa frente a control o dentro de un intervalo normal
consistencia de la materia fecal
20-40 ninguna diferencia significativa frente a control o dentro de un intervalo normal
El sabor agradable relativo de composiciones ejemplares tambien se ensaya. Pueden disenarse combinaciones 5 sinergicas de compuestos para favorecer compuestos con sabor agradable preferido
EJEMPLO 14
Un gen receptor que codifica el receptor de tiramina (TyrR) ha sido aislado de la cucaracha americana, la mosca de 10 la fruta, mosquitos y otros organismos. Se describen procedimientos de utilizacion de la protefna TyrR expresada en celulas para cribar compuestos utiles para tratar infecciones parasitarias.
En el presente ejemplo, los genes que codifican TyrR se incorporaron en celulas modelo en cultivo que imitan los receptores en los insectos. El proceso de seleccion usa las celulas cultivadas en combinacion con ensayos de 15 medicion de [Ca2+]i y [AMPc]i para determinar cuantitativamente la eficacia del compuesto de ensayo para tratar infecciones parasitarias. El proceso de cribado permite la identificacion de compuestos que producen composiciones antiparasitarias altamente eficaces.
Las etapas del ensayo son las siguientes. Una celula que expresa un receptor de tiramina se pone en contacto con 20 un compuesto de ensayo y se mide la afinidad de union al receptor del compuesto de ensayo. Los niveles de AMPc y/o Ca2+ dentro de la celula tambien se monitorizan y cualquier cambio resultante de la puesta en contacto del compuesto de ensayo con la celula se indica para cada compuesto ensayado. Un compuesto de ensayo se identifica como un compuesto terapeutico potencial si exhibe una alta afinidad de union al receptor por el receptor de tiramina, asf como una capacidad de efectuar el cambio en los niveles de AMPc y/o Ca2+ dentro de la celula. Un compuesto 25 de ensayo tambien se identifica como un compuesto terapeutico potencial si exhibe una baja afinidad de union al receptor por el receptor de tiramina, asf como una capacidad de efectuar el cambio en los niveles de AMPc y/o Ca2+ dentro de la celula. A continuacion puede seleccionarse una composicion para uso en el tratamiento de una formulacion parasitaria, que incluye una pluralidad de los compuestos identificados. En particular, la composicion puede comprender al menos un compuesto identificado como que tiene una alta afinidad de union al receptor por el 30 receptor de tiramina, asf como una capacidad de efectuar el cambio en los niveles de AMPc y/o Ca2+ niveles dentro de la celula y al menos un compuesto adicional identificados como que tiene una baja afinidad de union al receptor por el receptor de tiramina, asf como una capacidad de efectuar el cambio en los niveles de AMPc y/o Ca2+ dentro de la celula.
35 La tabla 11 enumera los compuestos ensayados con el presente procedimiento de cribado y la capacidad determinada de cada compuesto de unirse al receptor de tiramina, producir Ca2+ intracelular producir AMPc intracelular. Estos resultados pueden ser utilizados a continuacion para seleccionar una composicion que comprende
dos o mas de los compuestos ensayados con caracterfsticas deseables. Por ejemplo, p-cimeno y linalol pueden ser seleccionados para incluirlos en una composicion para el tratamiento de infecciones parasitarias de acuerdo con los criterios del procedimiento de cribado dado que p-cimeno exhibe baja afinidad de union al receptor de tiramina, el linalol exhibe alta afinidad de union al receptor de tiramina, y ambos compuestos producen el cambio en los niveles 5 de AMPc y/o Ca2 +. Del mismo modo, p-cimeno y timol pueden ser seleccionados para incluirlos en una composicion para el tratamiento de infecciones parasitarias de acuerdo con los criterios del procedimiento de cribado dado que p-cimeno exhibe baja afinidad de union al receptor de tiramina, el timol exhibe alta afinidad de union al receptor de tiramina, y ambos compuestos producen el cambio en los niveles de AMPc y/o Ca2 +. Ademas, pueden formularse composiciones para el tratamiento de infecciones parasitarias que incluyen mas de dos compuestos, tal 10 como por ejemplo una composicion que incluye alfa-pineno, p-cimeno, linalol, timol y aceite de soja. Puede ser preferible formular una composicion que muestra un efecto anti-parasitario superior al efecto anti-parasitario de cualquiera de los compuestos cuando se usan solos.
TABLA 11
Compuesto
Afinidad de union al receptor de tiramina Produce Ca2+ intracelular Produce AMPc intracelular
(Alta o baja) (Sf o no) (Sf o no)
alfa-pineno
Baja No No
anetol
Baja Si Sf
alcohol bencflico
Baja No Sf
aceite de comino negro
Alta Si Sf
aceite de cedro
Baja Si Sf
cineol
Baja Si Sf
aceite de canela
Baja No No
alcohol cinnamflico
Baja Si No
aceite de citronela
Baja No Sf
aceite de clavo
Baja Si Sf
p-cimeno
Baja Si Sf
d-limoneno
Alta Si Sf
Eugenol
Baja Si No
aceite de aio
Baja Si Sf
aceite de limon
Baja No No
aceite de citronela
Baja No No
aceite de flor de lila
Alta Si Sf
aceite de lima
Baja Si Sf
d-limoneno
Baja Si No
linalol
Alta Si No
aceite de linaza
Baja No No
aceite de poleo
Baja Si Sf
aceite de naranja dulce
Baja Si No
aceite de menta
Baja No Sf
proprionato de fenetilo
Baja No Sf
aceite de pino
Baja No No
aceite de romero
Baja No No
lauril sulfato sodico
Baja No No
aceite de soja
Baja No No
aceite de tomillo
Alta Si Sf
timol
Alta Si No
vanillina
Baja Si No
aceite mineral blanco
Baja Si Sf
geraniol
Alta Si Sf
tetrahidrolinalol
Alta Si Sf

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion para uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion parasitaria en un sujeto
    mamffero, que comprende para-cimeno, linalol, alfa-pineno, timol y aceite de soja, donde la concentracion de para- 5 cimeno esta entre el 25 y el 35 %, la concentracion de linalol esta entre el 1 y el 10 %, la concentracion de alfa- pineno esta entre el 1 y el 10 %, la concentracion de timol esta entre el 35 y el 45 %, y la concentracion de aceite de soja esta entre el 20 y el 30 % en peso, donde la composicion demuestra un efecto anti-parasitario que supera el de cualquiera de sus componentes.
    10 2. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la infeccion parasitaria es por un
    parasito seleccionado de entre: un protozoo, un nematodo, un trematodo o un cestodo.
  2. 3. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, donde el parasito se selecciona de entre: Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia, Cryptosporidium muris, Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida
    15 rhodesiense, Trypanosomatida crusi, Leishmania mexicana, Leishmania braziliensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Trichomonas vaginalis, Histomonas meleagridis, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis, Wuchereria bancrofti, Dracunculus medinensis, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Fasciola hepatica, Fasciola 20 gigantica, Heterophyes heterophyes, Paragonimus westermani, Taenia solium, Taenia saginata, Hymenolepis nana y Echinococcus granulosus.
  3. 4. La composicion para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3 y un vehfculo acuoso u oleoso.
    25
  4. 5. La composicion para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4 y un vehfculo de producto alimentario.
  5. 6. La composicion para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 encapsulada o 30 microencapsulada con un material de envuelta externa.
  6. 7. Uso de la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la fabricacion de un medicamento para tratar o prevenir una infeccion parasitaria.
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