ES2625118T3

ES2625118T3 - Un sistema con una matriz magnética para manipular partículas magnéticas en una muestra, y métodos que usan la matriz magnética

Info

Publication number: ES2625118T3
Application number: ES08728915.3T
Authority: ES
Inventors: Luis Miguel Garcia Gros; Mark Talmer; Gerhardt P. Schroeder; Jose Serra DOMÈNECH; Paul C. Dahlstrom
Original assignee: Biokit SA
Current assignee: Biokit SA
Priority date: 2007-02-08
Filing date: 2008-02-04
Publication date: 2017-07-18
Anticipated expiration: 2028-02-04
Also published as: JP5416756B2; JP2010518400A; AU2008213968B2; AU2008213968A1; AU2008213968C1; JP2012063364A; ES2748236T3; US20140322098A1; JP4886859B2; US11536718B2; EP3219389B1; US20080190458A1; EP2109504B1; EP3219389A1; WO2008097896A1; EP2109504A1; EP2109504A4; US8795609B2; CA2676042A1

Abstract

Un sistema para manipular partículas magnéticas en un vial (46) para muestras que comprende: (a) un elemento (42) de alojamiento de viales para muestras para sujetar el vial (46) para muestras que contiene partículas magnéticas; y, (b) una matriz (34) de imanes que comprende, (i) un primer imán (56) que tiene una superficie horizontal superior, en el cual un polo norte de dicho primer imán (56) está situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras situado en dicho elemento (42) de alojamiento de viales para muestras, (ii) un separador (58) que tiene una superficie horizontal superior, en el cual dicho separador (58) está situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho primer imán (56), (iii) un segundo imán (60) que tiene una superficie horizontal superior, dicho segundo imán (60) está situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho separador (58), en el cual un polo norte de dicho segundo imán (60) está situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras, y (iv) un tercer imán (62) situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho segundo imán (60), en el cual un polo sur de dicho tercer imán (62) está situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras, en el cual, dicha matriz (34) de imanes genera un campo magnético para manipular dichas partículas magnéticas existentes en dicho vial (46) para muestras.

Description

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DESCRIPCION

Un sistema con una matriz magnetica para manipular partfculas magneticas en una muestra, y metodos que usan la matriz magnetica

Campo de la Invencion

La presente invencion esta relacionada con un sistema analizador de instrumentos clmicos y en concreto con una estacion de lavado de partfculas magneticas.

Antecedentes de la Invencion

La separacion, el aislamiento, y la concentracion son pasos de proceso habituales para un analisis qmmico. A menudo, estos pasos se realizan para eliminar substancias interferentes de modo que se pueda realizar un analisis qmmico posterior. Esta etapa de separacion se puede realizar de varias maneras incluyendo extraccion con disolventes, evaporacion de disolventes, e intercambio con resina. La separacion magnetica, otra tecnica para eliminar substancias interferentes, es un proceso de separacion, aislamiento, y concentracion en el que la substancia que se esta buscando se fija o se une a partfculas magneticas. Las partfculas magneticas ofrecen ventajas de manipulacion incluidas velocidad, conveniencia, y baja entrada de energfa. El uso de partfculas magneticas es especialmente apropiado para manipular muestras de pequeno volumen.

Las tecnicas de separacion por partfculas magneticas anteriores han implicado el movimiento de una substancia de muestra a traves de una serie de imanes. Esta tecnica, aunque efectiva, es engorrosa y esta sujeta a fallos mecanicos. Ademas, dado que durante el proceso de separacion las muestras se estan moviendo a traves de una serie de imanes, es diffcil controlar el ambiente que rodea a las muestras, ya que dichas muestras no se pueden encerrar por completo. Por lo tanto, sena deseable eliminar la serie de imanes y proporcionar una tecnica de separacion magnetica en la que las muestras no se tengan que hacer pasar a traves de varios imanes para completar el proceso de separacion.

La patente US5827478, que se considera que es la tecnica anterior mas cercana, describe un analizador para inmunoensayos automatico con un conjunto de iman dividido (Figura 5) de dos parejas de imanes que estan espaciadas horizontalmente y tambien desalineadas en la direccion vertical. Al desalinear verticalmente las parejas de imanes, las partfculas paramagneticas procedentes de las porciones superior e inferior de la cubeta se reunen y se concentran eventualmente formando una pastilla a lo largo del centro de la pareja de imanes inferior.

La Patente EP 0806665 A1 tambien se refiere a inmunoensayos quimioluminiscentes y busca enfocar o localizar partfculas magnetizables durante la separacion y el lavado, para mejorar la generacion de senal en ensayos utilizando separacion magnetica.

Resumen de la Invencion

Por consiguiente, la presente invencion proporciona un sistema de acuerdo con la reivindicacion 1 para manipular partfculas magneticas en un vial para muestras.

La matriz de imanes comprende un primer iman que tiene una superficie horizontal superior, estando situado un polo norte del primer iman de manera que mira hacia el vial situado en el elemento de alojamiento, un separador que tiene una superficie horizontal superior, estando situado el separador sobre la superficie horizontal superior del primer iman, un segundo iman que tiene una superficie horizontal superior, estando situado el segundo iman sobre la superficie horizontal superior del separador, estando situado un polo norte del segundo iman de manera que mira hacia el vial, un tercer iman situado sobre la superficie horizontal superior del segundo iman, estando situado un polo sur del tercer iman de manera que mira hacia el vial, donde, dicha matriz de imanes genera un campo magnetico para manipular las partfculas magneticas existentes en el vial.

En una realizacion el separador esta fabricado de cualquiera de los siguientes materiales: aluminio, fibra de carbono, polfmeros, otros materiales no-magneticos, y combinaciones de los mismos. En una realizacion, la matriz de imanes esta en una posicion fija. En otra realizacion, la matriz de imanes tiene permitido el movimiento. En algunas realizaciones, la matriz de imanes comprende un material que incluye neodimio-hierro-boro (Nd-Fe-B), conocido tfpicamente como neodimio, samario-cobalto (Sm-Co), alnico, o ferrita dura (ceramica). En una realizacion, el sistema comprende ademas cualquiera de los siguientes: un detector de humedad, un regulador de humedad, un apendice empujado por muelle, una camara para viales con regulacion de humedad, un regulador de temperatura, una pipeta aspiradora, o una pipeta inyectora. En algunas realizaciones, la humedad y/o la temperatura estan reguladas. En algunas realizaciones, la proporcion de las matrices de imanes a los elementos para alojamiento de viales es de 1:1. En ciertas realizaciones, la superficie horizontal de los imanes primero y segundo es mayor que la superficie vertical de esos imanes. En algunas realizaciones, los polos sur de los imanes primero y segundo miran hacia el vial y el polo norte del tercer iman mira hacia el vial.

Tambien describimos un modulo de lavado magnetico para lavar partfculas magneticas contenidas en un vial, que comprende una o mas pipetas, uno o mas imanes, un elemento de alojamiento, y un detector de humedad para

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determinar la humedad en el modulo de lavado magnetico.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para moderar la agregacion de partmulas magneticas en un ensayo de diagnostico que comprende proporcionar un modulo de lavado magnetico que comprende una matriz magnetica como se ha definido anteriormente y que comprende ademas una o mas pipetas y una camara para viales; introducir un vial que contiene partmulas magneticas en la camara para viales del modulo de lavado magnetico; y moderar la humedad en la camara para viales para proporcionar una humedad relativa predeterminada. En una realizacion, la humedad se regula controlando el caudal de inyeccion de fluido en el interior del vial. En otra realizacion, la humedad se regula controlando el caudal de aspiracion. En otra realizacion el modulo de lavado magnetico comprende ademas un detector de humedad.

Otra realizacion esta relacionada con un metodo para analisis luminometrico, en el cual un vial para muestras contiene una muestra del paciente y partmulas magneticas que se unen a las moleculas diana existentes en la muestra, comprendiendo transportar el vial para muestras hasta un modulo de lavado magnetico, aplicar un campo magnetico al vial para muestras que contiene los componentes diana y las partmulas magneticas a traves de una pared del vial para muestras mediante la matriz magnetica, inyectar un fluido de lavado en el vial para muestras y aspirarlo para lavar las partmulas magneticas, y transportar el vial para muestras desde el modulo de lavado magnetico hasta un luminometro.

Breve Descripcion de los Dibujos

Estas realizaciones y otros aspectos de esta invencion resultaran facilmente evidentes a partir de la descripcion detallada proporcionada mas adelante y de los dibujos adjuntos, los cuales tienen la intencion de ilustrar la invencion y no de limitarla, y en los cuales:

La Figura 1 es una vista en planta del sistema analizador de instrumentos clmicos de acuerdo con una realizacion de ejemplo de la presente invencion.

La Figura 2 es una vista en perspectiva del modulo de lavado magnetico de acuerdo con una realizacion de ejemplo de la presente invencion.

La Figura 3 es una vista en perspectiva de un vial en el aparato para viales del modulo de lavado magnetico de acuerdo con una realizacion de ejemplo de la presente invencion.

La Figura 4 es una representacion del vial enclavado en la estacion de lavado con imanes de acuerdo con una realizacion de ejemplo de la presente invencion.

La Figura 5 es una representacion de una disposicion de los imanes de acuerdo con una realizacion de ejemplo de la presente invencion.

La Figura 6 es una representacion de otra disposicion de los imanes de acuerdo con una realizacion alternativa (no reivindicada).

La Figura 7 es una representacion de dos disposiciones de imanes de acuerdo con una realizacion alternativa (no reivindicada).

La Figura 8 es una representacion de un vial en la estacion de imanes durante un proceso de lavado magnetico de acuerdo con una realizacion de ejemplo de la invencion.

Las Figuras 9 y 10 son representaciones de pastillas de partmulas magneticas recogidas en el vial de acuerdo con una realizacion de ejemplo de la presente invencion.

Descripcion

La presente invencion se entendera de forma mas completa por medio de la siguiente descripcion, la cual se debena leer en conjunto con los dibujos adjuntos. En esta descripcion, numeros parecidos se refieren a elementos similares en diferentes realizaciones de la presente invencion. Dentro de esta descripcion, se explicara la invencion reivindicada con respecto a realizaciones.

Las realizaciones de la invencion estan relacionadas con un sistema analizador de instrumentos clmicos para el analisis automatico de muestras de pacientes. En una realizacion, el analizador se puede utilizar para analizar muestras de fluidos corporales, tales como, por ejemplo, sangre, plasma, suero sangumeo, orina o lfquido cefalorraqrndeo. Realizaciones de la invencion estan relacionadas con un aparato y un metodo, por ejemplo, un metodo de inmunoensayo, para separar moleculas diana dentro de un campo magnetico y para analizar a continuacion esas moleculas diana con un luminometro.

La Figura 1 es una vista en planta del sistema analizador de instrumentos clmicos de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El sistema 20 analizador de instrumentos clmicos ilustrado contiene una o mas estaciones o modulos para tratamiento y analisis de muestras de pacientes contenidas en un vial 46. El vial 46 puede ser una

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cubeta, un tubo de ensayos, o cualquier otro receptaculo para contener una muestra. En una realizacion, el sistema 20 analizador de instrumentos clmicos incluye al menos los siguientes: un cargador 22 de viales, una estacion de muestras (no mostrada), una estacion de reactivo (no mostrada), un carrusel 28, un modulo 30 de lavado magnetico, una pluralidad de pipetas 24, un luminometro 32, un regulador de humedad (no mostrado), y un calentador o regulador de temperatura (no mostrado) para incubar el vial 46 para muestras.

En una realizacion, el cargador 22 de viales tiene capacidad para una pluralidad de viales 46. El cargador 22 de viales puede, por ejemplo, cargar viales 46 en el carrusel 28 como se describe en la solicitud de patente de EE.UU. presentada simultaneamente con la presente y titulada “Aparato y Metodos para Dispensar Portamuestras” (N° de Expediente del Agente de Propiedad Industrial INL-098). En algunas realizaciones, el cargador 22 de viales comprende un carrusel cargador de viales giratorio con ranuras verticales para sujetar pilas de viales 46. Los viales 46 se apilan dentro de una funda y la funda se puede insertar en el interior del cargador 22 de viales. El cargador 22 de viales expulsa viales 46 de la funda y los carga en el carrusel 28.

Con referencia continuada a la Figura 1, el carrusel 28, en una realizacion, soporta una pluralidad de viales 46, y los distribuye a diferentes estaciones o modulos del sistema 20 analizador de instrumentos clmicos. El carrusel 28 de ejemplo gira por medio de un motor fijado a el y puede encarar cualquier estacion de analisis de una pluralidad de ellas cercanas al carrusel 28. En una realizacion, un brazo de transferencia (no mostrado) mueve viales 46 desde el carrusel 28 hasta las diferentes estaciones de analisis del sistema 20 analizador de instrumentos clmicos.

La pluralidad de estaciones de analisis incluyen, por ejemplo, una estacion de reactivo (no mostrada), un modulo 30 de lavado magnetico, una estacion de adicion de muestras (no mostrada) y una estacion de incubacion (no mostrada). Tambien pueden estar disponibles otras estaciones para procesar la muestra y la invencion no esta limitada a estas estaciones.

En la estacion de adicion de muestras se introduce una muestra en el interior del vial 46. A continuacion, la estacion de reactivo (no mostrada), en una realizacion, deposita los reactivos necesarios en el interior del vial 46 sobre el cual se realizara un analisis deseado.

En una realizacion, la estacion de reactivo incluye una pluralidad de contenedores de reactivo. Los contenedores de reactivo pueden contener uno o mas reactivos, los cuales se pueden inyectar desde el contenedor de reactivo en el interior del vial 46. Dependiendo del analisis que se vaya a realizar sobre la muestra y de que molecula diana se vaya a analizar, la estacion de reactivo puede proporcionar uno o mas fluidos de aclarado, anticuerpos contra la substancia de muestra, una substancia marcadora que contiene luminogenos, y/o partmulas portadoras que son magnetizables. En una realizacion, la substancia marcadora se fija a anticuerpos espedficos dirigidos a la molecula diana de la muestra. En algunas realizaciones, las partmulas portadoras magnetizables (partmulas magneticas) estan hechas de hierro o de cualquier otro material magnetico o magnetizable. En ciertas realizaciones, las partmulas magnetizables son paramagneticas. Las partmulas magnetizables pueden tener un tamano de grano, por ejemplo, dentro del rango de aproximadamente 0,5-6,0 |im, por ejemplo, de 0,9-1,3 |im, de 2,6-3,0 |im o de 4,5-5,0 |im, preferiblemente. En otra realizacion adicional, el exterior de las partmulas magnetizables esta recubierto con una capa de latex que contiene anticuerpos espedficos contra la molecula diana. Los anticuerpos fijados a las partmulas magneticas y los anticuerpos fijados a la substancia marcadora reconocen a las moleculas diana y se unen a ellas en una reaccion inmunoqmmica. Como resultado de esto, se forman complejos espedficos de partmulas magneticas, marcadores, y moleculas diana. Estos complejos espedficos se pueden examinar a continuacion en el luminometro.

El sistema 20 analizador de instrumentos clmicos de acuerdo con una realizacion de la invencion incluye una pluralidad de pipetas 24 como se muestra en la Figura 1. En una realizacion, una o mas pipetas 24 transfieren fluidos, incluidos por ejemplo, fluido de muestra, reactivos, agua, o un fluido de lavado entre, por ejemplo, los contenedores de reactivo y los viales 46, entre contenedores de muestras y los viales 46, entre un contenedor de fluido de lavado y los viales 46, o desde los viales 46 hasta un receptaculo de fluido de lavado para fluido de lavado usado.

Con referencia continuada a la Figura 1, el luminometro 32 puede ser cualquier dispositivo que mide luminiscencia, por ejemplo la luminiscencia del marcador luminiscente en los complejos espedficos. La intensidad de la luminiscencia sirve como una indicacion de la presencia o ausencia de la molecula diana en la muestra de fluido. La radiacion de luminiscencia pasa a traves del vial 46 y puede ser detectada, por ejemplo, por un fotodetector existente en el luminometro 32. Para no distorsionar los resultados de medida, los luminogenos libres que no estan unidos a las moleculas de muestra se eliminan antes de la medida de luminiscencia. En una realizacion, los luminogenos no unidos se eliminan por medio de una serie de ciclos de lavado en la estacion de lavado magnetico como se describe mas adelante. Una vez que se ha medido la luminiscencia para la muestra, se evalua la intensidad de la luminiscencia teniendo en cuenta relaciones de calibracion y medidas de calibracion para la concentracion de la molecula diana.

La Figura 2 es una vista en perspectiva del modulo 30 de lavado magnetico de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El modulo 30 de lavado magnetico de ejemplo incluye lo siguiente: una base 38, una o mas estaciones 35 de imanes, por ejemplo, ocho estaciones de imanes, y un aparato 41 para viales, que incluye uno o

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mas elementos 42 de alojamiento. De acuerdo con una realizacion de la invencion, cada estacion 35 de imanes comprende una matriz 34 de imanes, un portaimanes 36 y un apendice 40 empujado por muelle. El numero de estaciones 35 por modulo 30 de lavado magnetico no esta limitado al numero ilustrado, sino que puede ser cualquier numero. Por ejemplo, en el modulo 30 de lavado magnetico se pueden colocar dos, tres, cuatro, cinco, seis, ocho o mas estaciones 35 de imanes (no mostradas).

Con referencia continuada a la Figura 2, el portaimanes 36 de ejemplo soporta una matriz 34 de imanes. El portaimanes 36 de la estacion 35 de imanes puede estar hecho de, por ejemplo, acero inoxidable, aluminio, otros metales, plasticos, o ceramicas. En una realizacion, el portaimanes 36 tiene forma de L con la matriz 34 de imanes fijada a superficie interior de la seccion vertical de la L.

Con referencia continuada a la Figura 2, la base 38 de la estacion 35 de imanes puede estar hecha de, por ejemplo, acero inoxidable, aluminio, otros metales, plasticos, o ceramicas. La estacion 35 de imanes puede estar fijada de forma no permanente a la base 38 o la estacion 35 magnetica puede estar fijada a la base 38.

Con referencia continuada a la Figura 2, el apendice 40 empujado por muelle puede estar fijado al portaimanes 36 en el extremo de la seccion horizontal de la L por medio de un mecanismo de muelle (no mostrado). El mecanismo de muelle permite que el portaimanes 36 sujete firmemente un vial 46 contra la matriz 34 de imanes. En una realizacion, el apendice 40 empujado por muelle esta compuesto por plastico, pero su composicion no esta limitada a plastico y puede incluir cualquier polfmero, ceramica, o metal. En otra realizacion, el apendice 40 empujado por muelle esta empujado hacia la matriz 34 de imanes. Cuando el vial 46 se introduce en el interior del soporte 35 de imanes, el apendice 40 empujado por muelle se aleja de la matriz 34 de imanes para dar cabida al vial 46.

La Figura 3 es una vista en perspectiva de un vial 46 en el aparato 41 para viales del modulo 30 de lavado magnetico de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El aparato 41 para viales incluye un elemento 42 de alojamiento con chaflanes 47, una o mas pipetas 44 aspiradores, una cubierta 48 del vial, uno o mas separadores 50, una placa 52 inyectora, y una o mas pipetas 54 inyectoras. El aparato 41 para viales esta situado por encima de las estaciones 35 de imanes. El aparato 41 para viales de ejemplo recibe los viales 46 procedentes del carrusel 28 por medio de un brazo de transferencia (no mostrado).

Con referencia continuada a la Figura 3, en una realizacion, el elemento 42 de alojamiento sujeta a los viales 46 en su sitio mientras los viales 46 son procesados en la estacion 30 de lavado magnetico. El elemento 42 de alojamiento esta dimensionado y conformado para que encaje en el un vial. Por ejemplo, el elemento 42 de alojamiento de viales puede ser de forma rectangular, cuadrada, circular, o semicircular con una entrada 45 para alojar al vial 46 de forma similar o parecida. El elemento 42 de alojamiento puede estar compuesto por, por ejemplo, plastico, ceramica o metal. El vial 46 puede ser guiado a su sitio en el elemento 42 de alojamiento por, por ejemplo, chaflanes 47, es decir, pequenos surcos o canales, en la entrada 45 del elemento 42 de alojamiento. Un brazo de transferencia (no mostrado) puede utilizar, por ejemplo, un sensor de proximidad para confirmar que ha entregado un vial 46 a cada elemento 42 de alojamiento que se puede utilizar. En una realizacion, el numero de elementos 42 de alojamiento es tal que la proporcion de viales 46 en un elemento 42 de alojamiento a estaciones 35 de imanes es de uno a uno.

Con referencia continuada a la Figura 3, cada vial 46 se puede colocar debajo de una pipeta 44 aspiradora y de una pipeta 54 inyectora. La pipeta 44 aspiradora, por ejemplo, transfiere gas, aire, y/o fluido sobrante o residual desde el vial 46. La pipeta 54 inyectora, por ejemplo, suministra solucion de lavado lfquida a los viales 46. En una realizacion, tanto la pipeta 44 aspiradora como la pipeta 54 inyectora pasan a traves de la placa 52 inyectora hasta el vial 46. En una realizacion, las pipetas 44 aspiradoras y las pipetas 54 inyectoras ayudan a mantener humedas las partfculas magneticas durante el proceso de lavado magnetico. Una serie de lavados y aspiraciones, por ejemplo, depositan una fina capa de lfquido sobre las partfculas magneticas que protege a las partfculas magneticas y a los complejos espedficos impidiendo que se aglutinen y se sequen. En algunas realizaciones, un separador 50 con forma de placa esta situado entre el elemento 42 de alojamiento y la placa 52 inyectora. El separador 50 con forma de placa y la placa 52 inyectora pueden estar compuestos por, por ejemplo, plastico, ceramica, o metal.

Volviendo a hacer referencia a la Figura 2, el aparato 41 para viales y las estaciones 35 de imanes situadas sobre la base 38 se pueden mover cada uno de ellos con respecto al otro para engranar el vial 46 en la estacion 35 de imanes. En una realizacion, la base 38, incluida la matriz 34 magnetica, esta fija y el aparato 41 para viales se mueve, por ejemplo hacia abajo, hacia la base 38. En otra realizacion, el aparato 41 para viales esta fijo y la base 38, incluida la matriz 34 magnetica, se mueve, por ejemplo, hacia arriba hacia los viales 46 del aparato 41 para viales. La base 38 se puede mover, por ejemplo, entre una primera posicion y una segunda posicion, con respecto al aparato 41 para viales. La primera posicion puede ser una posicion en la cual la estacion 35 de imanes y el aparato 41 para viales estan separados por una distancia predeterminada. La segunda posicion puede ser una posicion en la cual la estacion 35 de imanes se ha movido hacia el aparato 41 para viales lo suficiente para permitir que la estacion 35 de imanes engrane con el vial 46 del aparato 41 para viales. En otra realizacion adicional, tanto el aparato 41 para viales como la base 38 se mueven.

La Figura 4 representa el vial 46 enclavado en la estacion 35 de imanes de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. En la realizacion de ejemplo, cuando el vial 46 esta enclavado en la estacion 35 de imanes, la pared 73 del vial 46 cercana a la matriz 34 de imanes queda enrasada (es decir, situada en el mismo plano) con la

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matriz 34 de iimanes. Cuando el vial 46 engrana con la estacion 35 de imanes, el vial 46 engrana con un muelle (no mostrado) contenido en el interior del apendice 40 empujado por muelle y lo comprime empujando al apendice 40 empujado por muelle para alejarlo de la matriz 34 de imanes. La tension del muelle del apendice 40 empujado por muelle sujeta al vial 46 en su sitio en la estacion 35 de imanes.

Las Figuras 5 y 6 son esquemas de dos realizaciones de configuraciones de matriz 34 de imanes. Los imanes pueden estar compuestos por, por ejemplo, neodimio-hierro-boro (Nd-Fe-B), tipicamente conocido como neodimio, samario-cobalto (Sm-Co), alnico, o ferrita dura (ceramica).

La Figura 5 representa una realizacion de la configuracion de matriz 34 de imanes que incluye tres imanes. Esta realizacion consiste en un primer iman 56, un segundo iman 60, un tercer iman 62, y un separador 58. El primer iman 56 esta situado en la parte inferior. El tercer iman esta situado en la parte superior, y el segundo iman 60 esta situado entre el primer iman 56 y el tercer iman 62.

Con referencia continuada a la Figura 5, se representa en ella el lado de la matriz 34 de imanes que mira hacia el vial 46. En una realizacion, el primer iman 56, el mas grande de los tres imanes, tiene una superficie horizontal superior y esta situado de tal manera que el polo norte del primer iman 56 mira hacia el vial 46 (no mostrado). Un separador 58, que tiene una superficie horizontal superior, esta situado sobre la superficie horizontal superior del primer iman 56 entre el primer iman 56 y el segundo iman 60. El segundo iman 60, situado sobre la superficie horizontal superior del separador 58, tiene una superficie horizontal superior y tiene su polo norte orientado de la misma manera que el primer iman 56, es decir, mirando hacia el vial 46. El tercer iman 62 esta situado sobre la superficie horizontal superior del segundo iman 60 y tiene su polo sur orientado en una direccion opuesta al segundo iman 60 y al primer iman 56, es decir, mirando hacia el vial. En otra realizacion, los imanes estan distribuidos de tal manera que el polo sur del primer iman 56 y el polo sur del segundo iman 60 miran hacia el vial 46 y el polo norte del tercer iman 62 mira hacia el vial 46. Dicho de otra manera, la orientacion de la polaridad del tercer iman 62 es opuesta a la orientacion de la polaridad del primer iman 56 y del segundo iman 60.

En una realizacion, con referencia continuada a la Figura 5, el segundo iman 60 y el tercer iman 62 estan configurados de tal manera que el eje horizontal de cada iman es mayor que el eje vertical del iman. Esta orientacion de los imanes produce pocas interacciones con los imanes de las otras estaciones 35 de imanes (no mostradas). De esta manera, cuando se colocan en el modulo 30 de lavado magnetico, todas las matrices 34 de imanes pueden, por ejemplo, tener la misma orientacion. Sin embargo, las matrices 34 de imanes pueden estar colocadas en orientaciones diversas y las orientaciones no estan limitadas a las ilustradas.

La Figura 6 representa una disposicion alternativa (no reivindicada) de la configuracion de la matriz 34 de imanes. Esta disposicion incluye una configuracion vertical de los imanes individuales que incluyen un primer iman 64 vertical, un segundo iman 65 vertical, un tercer iman 67 vertical, un primer separador 66, un cuarto iman 68 vertical, un segundo separador 70 y un quinto iman 72 vertical. En una version de la disposicion, el primer iman 64 vertical, el segundo iman 65 vertical, el tercer iman 67 vertical, el cuarto iman 68 vertical, y el quinto iman 72 vertical, tienen cada uno de ellos un eje vertical mas largo que el eje horizontal.

Con referencia continuada a la Figura 6, el primer iman 64 vertical, el segundo iman 65 vertical, y el tercer iman 67 vertical estan colocados segun una matriz Halbach. Una matriz Halbach es una disposicion de imanes en la cual el campo magnetico puede estar aumentado en un lado de la matriz, el lado que mira hacia el vial 46 (no mostrado), y puede ser cercano a cero en el lado opuesto de la matriz. En una version de la disposicion, ilustrada en Figura 6, esta matriz puede estar situada de tal manera que el primer iman 64 tiene su polo sur mirando hacia el vial 46, un segundo iman 65 adyacente al primer iman 63 en el que ni su polo norte ni su polo sur miran hacia el vial 46, y un tercer iman 67 adyacente al segundo iman 65 pero no al primer iman 63, que tiene su polo norte mirando hacia el vial 46. El primer iman 64 vertical, el segundo iman 65 vertical, y el tercer iman 67 vertical pueden estar colocados en cualquier otra configuracion que produzca un campo magnetico en el lado de la matriz que mira hacia el vial 46 y un campo magnetico cercano a cero en el lado opuesto. Ademas, las presentes ensenanzas no estan limitadas a tres imanes en la parte inferior de la matriz. Por ejemplo, se podnan implementar cuatro, cinco, seis, o mas siempre que el campo magnetico este aumentado en el lado que mira hacia el vial 46 y sea cercano a cero en el lado opuesto.

Con referencia continuada a la Figura 6, en una version de la disposicion, el primer separador 66 esta situado sobre la superficie horizontal superior, del primer iman vertical 64, del segundo iman 65 vertical, y del tercer iman 67 vertical. Situados encima del primer separador 66 estan el cuarto iman 68 vertical, que incluye un polo norte que mira hacia el vial 46, un quinto iman 72 vertical, que incluye un polo sur que mira hacia el vial 46, y un segundo separador 70 situado entre el cuarto iman 68 vertical y el quinto iman 72 vertical. Esta version de la configuracion de la matriz 34 de imanes puede provocar efectos de interferencia si varias matrices 34 de imanes de esta configuracion son cercanas entre sf Por lo tanto, como se muestra en la Figura 7, matrices 34 de imanes con esta configuracion se debenan utilizar en configuraciones especulares, de tal manera que una matriz 34 de imanes sea una imagen especular de una matriz 34 de imanes adyacente.

Con referencia a las Figuras 5 y 6, los separadores 58, 66, y 70 estan dimensionados en el rango de, por ejemplo, 0,5 mm a 1,5 mm de anchura. Los separadores 58, 66, y 70 estan compuestos por, por ejemplo, aluminio, plastico,

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ceramica, fibra de carbono, poUmeros, combinaciones de los anteriores, o cualquier otro material no magnetico.

La Figura 8 representa un vial 46 situado en una estacion 35 de imanes durante un proceso de lavado magnetico de acuerdo con una realizacion de la invencion. Una vez que el vial 46 es engranado por la estacion 35 de imanes, el campo magnetico generado por la matriz 34 de imanes atrae a los complejos 43 espedficos de partmulas magneticas, marcadores, y moleculas diana. De esta manera, los complejos 43 espedficos existentes en el vial 46 son sujetados sobre la pared 73 interior del vial 46 cercana a la matriz 34 de imanes. Una serie de lavados y aspiraciones por medio de las pipetas 44 aspiradores y de la pipeta 54 inyectora acoplados con la aplicacion de campo magnetico produce una pastilla 74 de los complejos 43 espedficos en el vial como se muestra, por ejemplo, en las Figuras 9 y 10. Para facilitar la produccion de la pastilla 74, la matriz 34 de imanes y el vial 46 se pueden mover una con respecto al otro. Por ejemplo, si el vial 46 esta estacionario, la matriz 34 de imanes se puede mover hacia arriba y hacia abajo para ayudar a crear la pastilla 74.

La Figura 9 representa una pastilla 74 de ejemplo conformada con el uso de la matriz de imanes de la Figura 5. La Figura 10 representa una pastilla 74 de ejemplo conformada con el uso de la segunda matriz 34 de imanes representada en la Figura 6. La pastilla 74 se conforma en la misma posicion con el uso de cualquiera de las matrices 34 magneticas de ejemplo (no mostradas). La pastilla 74 se conforma concentrando las lmeas de campo magnetico procedentes de la matriz 34 magnetica en la posicion de la pared 73 del vial en la que se forma la pastilla 74. Debido a la alta concentracion de lmeas de campo magnetico, los complejos 43 espedficos (que contienen las partmulas magneticas, las moleculas diana y los marcadores) seran atrafdos a esa region de la pared 73 y se aglutinaran, conformando eventualmente la pastilla 74. La pastilla 74, una vez extrafda del vial 46 y analizada en el luminometro 32, puede facilitar el analisis de las moleculas diana en el luminometro 32 (no mostrado).

En otra realizacion (no mostrada), el modulo 30 de lavado magnetico comprende una camara para viales, la cual puede tener regulacion de humedad. La camara para viales es, por ejemplo, una caja rectangular que encierra al modulo 30 de lavado magnetico. La camara para viales se puede sellar una vez que los viales 46 se hayan colocado en los elementos 42 de alojamiento de viales. La camara para viales sellada no permite la transferencia de aire hacia dentro y hacia fuera de la camara. De forma alternativa, el sistema 20 analizador de instrumentos clmicos se mantiene dentro de una carcasa y la humedad del interior de la carcasa esta regulada.

En una realizacion, la camara para viales impide, por ejemplo, que el vial 46 haga contacto con el aire ambiente y permite la moderacion de la humedad en los viales 46 para proporcionar una humedad relativa predeterminada. La regulacion o moderacion de humedad puede impedir agregacion no deseada de partmulas antes de la agregacion deseada para formar una pastilla 74 de los complejos espedficos provocada por la accion del campo magnetico en la estacion 35 de lavado magnetico. El sellado de los viales 46 con respecto al aire exterior permite, por ejemplo, la monitorizacion de la humedad del aire inmediatamente circundante a los viales 46. El nivel de humedad afecta a las prestaciones del modulo 30 de lavado magnetico. En ciertas realizaciones, un detector de humedad determina la humedad dentro de la camara para viales. Una vez que la humedad ha sido determinada por el detector de humedad, la humedad de la camara para viales se puede modificar y regular, por ejemplo, controlando el caudal de inyeccion de fluido proporcionado por la pipeta 54 inyectora o el caudal de aspiracion proporcionado por la pipeta 44 aspiradora hacia en el interior del vial 46.

En algunas realizaciones, las pipetas 44 aspiradora y 54 inyectora se utilizan para garantizar que las partmulas no se secan o se aglutinan antes de la aplicacion del campo magnetico. En una realizacion, despues de la aspiracion, la pipeta 44 inyectora dispensa una pequena cantidad de lfquido, en el rango de 15 a 20 |il, al interior del vial 46.

En otra realizacion, la pipeta 44 aspiradora se utiliza para regular la humedad, Por ejemplo, la pipeta 44 aspiradora se sumerge en el lfquido contenido en el interior del vial 46. La profundidad de la pipeta 44 aspiradora va desde, por ejemplo, justo por debajo de la superficie del lfquido contenido en el interior del vial 46 hasta aproximadamente 0,5 mm desde el fondo del vial. Una vez que la pipeta 44 aspiradora se ha sumergido, la pipeta 44 aspiradora extrae lfquido del vial 46. El flujo de lfquido a traves de la pipeta 44 aspiradora esta dentro del rango de, por ejemplo, desde 400 ml de lfquido en 0,5 segundos hasta 400 |il en 5 segundos, de forma alternativa desde 5 mL/min hasta 20 mL/min, preferiblemente 10 mL/min. Esta tasa de flujo suave, baja, se puede lograr mediante el uso de, por ejemplo, una bomba de vado o peristaltica.

En algunas realizaciones, la pipeta 44 aspiradora o la pipeta 54 inyectora contienen solucion de lavado. La solucion de lavado tambien puede contener, por ejemplo, tensioactivos para reducir la tension superficial en la disolucion mitigando de este modo el aglutinamiento de partmulas.

El control de humedad no esta limitado a estos ejemplos, sino que se puede controlar mediante cualquier medio conocido de regulacion de humedad, como por ejemplo por inyeccion de aire humedo y/o seco en el interior de la camara, pulverizacion de una niebla de agua en el interior de la camara y varios otros metodos. El fluido se puede inyectar en el interior de la camara con un caudal de 25 mL/min o 60 mL/min, dependiendo del diametro del inyector, o preferiblemente en el rango de 20 mL/min a 100 mL/min.

En otra realizacion, el modulo 30 de lavado magnetico comprende un regulador de temperatura (no mostrado). El regulador de temperatura puede garantizar que la temperatura de la camara para viales permanece a un nivel

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predeterminado, constante y deseado.

Otro aspecto de la invencion es un metodo de lavado de partfculas magneticas utilizado en un ensayo de diagnostico realizado mediante un sistema 20 analizador de instrumentos clmicos. De acuerdo con el metodo, se proporciona un sistema 20 analizador de instrumentos clmicos automatico que incluye un cargador 22 de viales, una estacion de muestras (no mostrada), una estacion de reactivo (no mostrada), un carrusel 28, un modulo 30 de lavado magnetico, una pluralidad de pipetas 24, un luminometro 32 y un calentador. Por ejemplo, el cargador 22 de viales carga un vial 46 en el carrusel 28. El vial 46 es llevado desde el cargador 22 de viales por medio del carrusel 28 hasta una estacion de muestras. En una realizacion, la humedad esta regulada.

En la estacion de muestras, una muestra de un paciente, incluyendo las moleculas diana a analizar, se introduce en el vial 46. En la estacion de reactivo, se introducen en el vial 46 anticuerpos contra la molecula diana, una substancia marcadora que contiene, por ejemplo, luminogenos, y partmulas magnetizables. La substancia marcadora y las partfculas magneticas se recubren con anticuerpos espedficos para la substancia diana. Los anticuerpos reconocen la molecula diana en la muestra del paciente y se unen a ella en una reaccion inmunoqmmica. Como resultado de esto, se forman complejos 43 espedficos de partmulas magneticas, marcadores y moleculas diana. El vial 46 se incuba durante un periodo de tiempo predeterminado y a una temperatura de acuerdo con los requisitos del ensayo.

Despues de la incubacion del vial 46, el carrusel 28 transporta entonces el vial 46 hasta el modulo 30 de lavado magnetico. El vial 46 se coloca en un portaviales 42, el portaviales 42 se puede bajar o elevar, y se aplica el campo magnetico. El campo magnetico de la matriz 34 de imanes de la estacion 35 de imanes atrae a los complejos 43 espedficos hacia la pared 73 interior del vial 46 cercana a la matriz 34 de imanes. A continuacion, en el vial se inyecta y se aspira fluido de lavado una o mas veces a traves de la pipeta 44 aspiradora y de la pipeta 54 inyectora. El vial 46 se aclara una o mas veces por inyeccion o aspiracion para eliminar todas las partmulas restantes excepto las partmulas que han formado complejos en los complejos 43 espedficos.

Una vez que el vial 46 se ha lavado varias veces, se elimina el campo magnetico moviendo la estacion 35 de imanes, o el vial 46, o moviendo la estacion 35 de imanes y el vial 46. A continuacion, el carrusel 22 transporta el vial 46 hasta un luminometro 32. El luminometro 32 analiza la muestra del vial en busca de los complejos 43 espedficos. Dado que el luminogeno esta fijado a la molecula diana de la muestra del paciente en el complejo 43 espedfico, el usuario puede determinar facilmente la cantidad de moleculas diana existentes en la muestra, basandose en la luminiscencia de la pastilla 74.

A personas de experiencia ordinaria en la tecnica se le ocurriran variaciones, modificacion, y otras implementaciones de lo que se describe en este documento sin apartase de la invencion reivindicada. Por consiguiente, la invencion debe estar definida no por la descripcion ilustrativa anterior sino, en su lugar, por las siguientes reivindicaciones.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un sistema para manipular partfculas magneticas en un vial (46) para muestras que comprende:

(a) un elemento (42) de alojamiento de viales para muestras para sujetar el vial (46) para muestras que contiene partfculas magneticas;

y,

(b) una matriz (34) de imanes que comprende,

(i) un primer iman (56) que tiene una superficie horizontal superior, en el cual un polo norte de dicho primer iman (56) esta situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras situado en dicho elemento (42) de alojamiento de viales para muestras,

(ii) un separador (58) que tiene una superficie horizontal superior, en el cual dicho separador (58) esta situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho primer iman (56),

(iii) un segundo iman (60) que tiene una superficie horizontal superior, dicho segundo iman (60) esta situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho separador (58), en el cual un polo norte de dicho segundo iman (60) esta situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras, y

(iv) un tercer iman (62) situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho segundo iman (60),

en el cual un polo sur de dicho tercer iman (62) esta situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras, en el cual, dicha matriz (34) de imanes genera un campo magnetico para manipular dichas partfculas magneticas existentes en dicho vial (46) para muestras.
2. El sistema de la reivindicacion 1, en el cual dicho separador (58) esta fabricado a partir de materiales seleccionados del grupo consistente en aluminio, plastico, fibra de carbono, polfmeros, otros materiales no magneticos, y combinaciones de los mismos.
3. El sistema de la reivindicacion 1, en el cual dicha matriz (34) de imanes esta fijada en su sitio o tiene permitido el movimiento.
4. El sistema de la reivindicacion 1, en el cual dicho primer iman (56), dicho segundo iman (60), o dicho tercer iman (62) comprende un material seleccionado del grupo consistente en neodimio-hierro-boro, samario-cobalto, alnico, y ferrita dura.
5. El sistema de la reivindicacion 1, que comprende ademas:

(a) un regulador de humedad; o

(b) un apendice (40) empujado por muelle; o

(c) un regulador de temperatura; o

(d) una o mas pipetas (24) que comprenden una pipeta (44) aspiradora y una pipeta (54) inyectora; o

(e) una camara para viales con regulacion de humedad.
6. El sistema de la reivindicacion 1, en el cual la proporcion de dichas matrices (34) de imanes a dichos elementos (42) de alojamiento de viales para muestras es de 1:1.
7. El sistema de la reivindicacion 1, en el cual el eje horizontal es mayor que el eje vertical para cada uno de los citados imanes segundo (60) y tercero (62).
8. El sistema de la reivindicacion 1, en el cual los polos sur de dicho primer iman (56) y de dicho segundo iman (60) miran hacia el vial (46) para muestras y el polo norte de dicho tercer iman (62) mira hacia dicho vial (46) para muestras.
9. El sistema de la reivindicacion 1, que comprende ademas: un detector de humedad.
10. Un metodo para moderar la agregacion de partfculas magneticas, que comprende:

(a) proporcionar un modulo (30) de lavado magnetico que comprende una matriz (34) magnetica que comprende,

(i) un primer iman (56) que tiene una superficie horizontal superior, en el cual un polo norte de dicho primer iman (56) esta situado de manera que mire hacia dicho vial (46) para muestras situado en dicho elemento (42) de alojamiento

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de viales para muestras,

(ii) un separador (58) que tiene una superficie horizontal superior, en el cual dicho separador (58) esta situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho primer iman (56),

(iii) un segundo iman (60) que tiene una superficie horizontal superior, dicho segundo iman (60) esta situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho separador (58), en el cual un polo norte de dicho segundo iman (60) esta situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras, y

(iv) un tercer iman (62) situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho segundo iman (56),

en el cual un polo sur de dicho tercer iman (62) esta situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras, en el cual, dicha matriz (34) de imanes genera un campo magnetico para manipular dichas partfculas magneticas existentes en dicho vial (46) para muestras;

(b) proporcionar una o mas pipetas (24) y una camara para viales en dicho modulo (30) de lavado magnetico;

(c) introducir un vial (46) para muestras que contiene partfculas magneticas en el interior de dicha camara para viales de dicho modulo (30) de lavado magnetico; y

(d) moderar la humedad en dicha camara para viales para proporcionar una humedad relativa predeterminada
11. El metodo de la reivindicacion 10 que comprende ademas inyectar un fluido en el interior de dicho vial de muestra y moderar dicha humedad controlando el caudal de inyeccion de fluido en el interior del vial (46) para muestras.
12. El metodo de la reivindicacion 10 que comprende ademas inyectar un fluido en el interior de dicho vial de muestra y moderar dicha humedad controlando el caudal de aspiracion del fluido en el vial (46) para muestras.
13. El metodo de la reivindicacion 10 que comprende ademas detectar dicha humedad con un detector de humedad.
14. Un metodo para analisis luminometrico en el cual un vial (46) para muestras contiene una muestra de un paciente que comprende moleculas diana y partfculas magneticas que se unen a las moleculas diana, que comprende:

(a) transportar dicho vial (46) para muestras hasta un modulo de lavado magnetico que comprende una matriz (34) de imanes que comprende,

(i) un primer iman (56) que tiene una superficie horizontal superior, en el cual un polo norte de dicho primer iman (56) esta situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras situado en dicho elemento (42) de alojamiento de viales para muestras,

(ii) un separador (58) que tiene una superficie horizontal superior, en el cual dicho separador (58) esta situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho primer iman (56),

(iii) un segundo iman (60) que tiene una superficie horizontal superior, dicho segundo iman (60) esta situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho separador (58), en el cual un polo norte de dicho segundo iman (60) esta situado de manera que mira hacia dicho vial (46) para muestras, y

(iv) un tercer iman (62) situado sobre dicha superficie horizontal superior de dicho segundo iman (60),

en el cual un polo sur de dicho tercer iman (62) esta situado de manera que mira hacia dicho vial de muestra, en el cual, dicha matriz (34) de imanes genera un campo magnetico para manipular dichas partfculas magneticas existentes en dicho vial (46) para muestras;

(b) aplicar dicho campo magnetico a dicho vial (46) para muestras que contiene dichas moleculas diana y partfculas magneticas a traves de una pared de dicho vial (46) para muestras mediante la matriz (34) magnetica situada en el mismo lado de dicha pared de dicho vial (46) para muestras;

(c) inyectar y aspirar un fluido de lavado en dicho vial (46) para muestras para lavar dichas partfculas magneticas; y

(d) transportar dicho vial (46) para muestras desde el modulo (30) de lavado magnetico hasta un luminometro (32).