ES2614113T3 - Uso de tricloro (dioxietilen-O,O’) telurato de amonio (AS101) para la inhibición de la enzima convertidora de interleucina-1 beta - Google Patents

Uso de tricloro (dioxietilen-O,O’) telurato de amonio (AS101) para la inhibición de la enzima convertidora de interleucina-1 beta Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto que contiene telurio en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion en la que la inhibicion de la enzima convertidora de interleucina-1ß es beneficiosa, siendo dicho compuesto que contiene telurio tricloro (dioxietilen-O,O') telurato de amonio (AS101) y seleccionandose dicha afeccion del grupo que consiste en esclerodermia, cicatrizacion, envejecimiento, dermatitis atopica, melanoma metastasico, sarcoma de Kaposi y quemaduras.

Description

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ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), derivados del EDTA, o cualquier combinación de los mismos.
Los conservantes adecuados que se pueden utilizar en el contexto de la presente composición incluyen, sin limitación, uno o más alcanoles, EDTA de disodio (tetraacetato de etilendiamina), sales de EDTA, los conjugados de 5 ácidos grasos de EDTA, isotiazolinona, parabenos, tales como metilparabeno y propilparabeno, propilenglicoles, sorbatos, derivados de urea tales como diazolindinil urea, o cualquier combinación de los mismos.
Los emulsionantes adecuados que se pueden utilizar en el contexto de la presente invención incluyen, por ejemplo, uno o más sorbitanos, alcoholes grasos alcoxilados, alquilpoliglicósidos, jabones, alquilsulfatos, monoalquil y dialquilfosfatos, alquilsulfonatos, acilisetionatos, o cualquier combinaciones de los mismos.
Los agentes adecuados oclusivos que se pueden utilizar en el contexto de la presente invención incluyen, por ejemplo, vaselina, aceite mineral, cera de abejas, aceite de silicona, lanolina y derivados de lanolina solubles en aceite, alcoholes grasos saturados e insaturados tales como alcohol behenílico, hidrocarburos tales como escualano
15 y diversos aceites animales y vegetales como el aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de linaza, aceite de jojoba, aceite de hueso de albaricoque, nueces, nueces de palma, nueces de pistacho, semillas de sésamo, semillas de colza, aceite de cade, aceite de maíz, aceite de hueso de melocotón, aceite de semilla de amapola, aceite de pino, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de avellana, aceite de oliva, aceite de semilla de uva y aceite de semilla de girasol.
Los emolientes adecuados, que se pueden utilizar en el contexto de la presente invención incluyen, por ejemplo, dodecano, escualano, colesterol, isohexadecano, isononanoato de isononilo, éteres de PPG, vaselina, lanolina, aceite de cártamo, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de almendra de palma, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de soja, ésteres de poliol de ácido carboxílico, derivados de los mismos
25 y mezclas de los mismos.
Los espesantes adecuados que se pueden utilizar en el contexto de la presente invención incluyen, por ejemplo, polímeros no iónicos solubles en agua tales como hidroxietilcelulosa (disponible en el mercado bajo la marca Natrosol™ 250 o 350), polímeros catiónicos solubles en agua tales como Policuat 37 (disponible en el mercado bajo la marca comercial Synthalen™ CN), alcoholes grasos, ácidos grasos y sus sales alcalinas y sus mezclas.
Los ejemplos representativos de agentes solubilizantes que se pueden utilizar en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, solubilizantes formadores de complejos tales como ácido cítrico, etilendiaminatetraacetato, meta-fosfato de sodio, ácido succínico, urea, ciclodextrina, polivinilpirrolidona, orto-benzoato de
35 dietilamonio, y solubilizantes formadores de micelas tales como Tweens y Spans, por ejemplo, Tween 80. Otros solubilizantes que se pueden utilizar para las composiciones de la presente invención son, por ejemplo, éster de polioxietilen sorbitán de ácido graso, éteres de polioxietileno n-alquilo, n-óxidos de n-alquil amina, poloxámeros, disolventes orgánicos, fosfolípidos y ciclodextrinas.
Los potenciadores de la penetración adecuados que se pueden usar en el contexto de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetil formamida (DMF), alantoína, urazol, N,Ndimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido (C10 MSO), monolaurato de polietileno (PEGML), propilenglicol (PG), monolaurato de propilenglicol (PGML), monolaurato de glicerol (GML), lecitina, las azacicloheptan-2-onas 1sustituidas, particularmente 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona (disponible bajo la marca comercial Azone™ de
45 Whitby Research Incorporated, Richmond, Va.), alcoholes, y similares. El potenciador de la penetración también puede ser un aceite vegetal. Dichos aceites incluyen, por ejemplo, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y aceite de maíz.
Los anti-irritantes adecuados que se pueden utilizar en el contexto de la presente invención incluyen, por ejemplo, agentes antiinflamatorios esteroides y no esteroides u otros materiales tales como aloe vera, manzanilla, alfabisabolol, extracto de cola nitida, extracto de té verde, aceite de árbol del té, extracto de regaliz, alantoína, cafeína u otras xantinas, ácido glicirrícico y sus derivados.
Las composiciones de la presente invención se pueden envasar o presentarse en cualquier forma conveniente. Por
55 ejemplo, se pueden envasar en un tubo, sustratos moteados, o un contenedor presurizado, utilizando técnicas bien conocidas para los expertos en la técnica y como se establece en obras de referencia como Remington's Pharmaceutical Science 15a Ed. Se prefiere que el embalaje se realice de tal manera que se minimice el contacto de las composiciones utilizadas con el medio ambiente, con el fin de minimizar la contaminación de las composiciones antes y a continuación de abrir el envase.
Las composiciones se identifican preferentemente en la impresión, en o sobre el material de embalaje, para su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la ECI.
Los objetos adicionales, ventajas y características novedosas de la presente invención serán evidentes para alguien
65 de experto en la técnica tras el examen de los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitantes. Además, cada una de las diversas realizaciones y aspectos de la presente invención tal como se exponen anteriormente y como se
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El tratamiento con AS101 demostró que disminuye los niveles de secreción inducida por SAC de IL-18 (Figura 2a) e IL-1-β (Figura 2B) después de 24 horas, de una manera dependiente con la concentración. La disminución de la secreción de IL-18 e IL-β parte de forma significativa de 0,5 a 1 µg/ml (p <0,05) y de 1,5 a 2 µg/ml (p <0,01).
5 Efecto inhibidor de AS101 sobre los niveles intracelulares de LPS y la forma activa inducida por PMA de IL18 en los queratinocitos humanos HaCaT:
La IL-18 se produce constitutivamente por los queratinocitos después del tratamiento con LPS o PMA. Con el fin de determinar si el efecto inhibidor de AS101 en la formación de la forma activa de IL-18 es consistente y se repetirá en
10 otro tipo de célula cultivada, se realizó el análisis de Western Blot de las proteínas celulares totales de queratinocitos humanos HaCaT con anticuerpos dirigidos IL-18. Las concentraciones de PMA (10 ng/ml) y LPS (50 ng/ml), eran óptimas para la producción de IL-18.
Se preincubaron durante 2 horas queratinocitos cultivados (1 x 106 células/ml) con AS101 (1 µg/ml) y a continuación
15 se trataron con PMA o LPS. La expresión de IL-18 se evaluó mediante análisis de WB, mientras que se utilizó αtubulina como control interno. Cada línea se cargó con 30 µg de proteínas totales de los queratinocitos humanos que se dejaron sin tratar (control) o se trataron con PMA (Figura 3a) o LPS (Figura 3b) y se trataron con AS101 (Figura 3c).
20 Los resultados muestran que el pretratamiento de los queratinocitos con AS101 (1 µg/ml) usando las concentraciones óptimas de PMA y LPS, produce una disminución en las cantidades de la forma activa de IL-18. Estos datos son representativos de tres experimentos diferentes.
Efecto de AS101 sobre los niveles de ARNm de IL18 en células HaCat:
25 A fin de establecer si la inhibición de la producción de IL-18 se ejerce a nivel transcripcional o post-transcripcional, se examinó el efecto de AS101 sobre los niveles de ARNm de IL-18, en condiciones experimentales similares a las del experimento anterior.
30 Se estudiaron los cambios a nivel del ARNm de IL-18 cuando los queratinocitos fueron pretratados con AS101 (1 µg/ml) usando las concentraciones óptimas de PMA (10 ng/ml) y LPS (50 ng/ml). El ARN total se aisló de lisados de células enteras. Se utilizó GAPDH como control interno. Los queratinocitos cultivados (1 x 106 células/ml) se dejaron sin tratar (línea 1) o se trataron con PMA a 5 ng/ml y 10 ng/ml (línea 2 y 3 respectivamente) y con LPS a 40 ng/ml y 50 ng/ml (línea 4 y 5 respectivamente).
35 La inducción dependiente de la concentración de IL-18 por PMA o LPS en el ARNm se muestra en la Figura 4a. La Figura 4b muestra queratinocitos cultivados sin tratar (línea 1) o tratados con PMA (10 ng/ml) (línea 2) o con LPS (50 ng/ml) (línea 4) o pre-incubados durante 2 horas con AS101 (1 µg/ml) y a continuación tratados con PMA (10 ng/ml) (línea 3) y LPS (50 ng/ml) (línea 5), respectivamente. Los productos de la PCR se amplificaron durante 29 ciclos. No
40 se detectaron cambios en los niveles de ARNm, independientemente de que se hubiesen pretratado o no con AS101 (Figura 4b). Estos resultados confirman que el AS101 inhibe la IL-18 en un nivel post-transcripcional. Los resultados muestran un experimento representativo de los dos realizados.
Papel del óxido nítrico en la capacidad de AS101 para inhibir la actividad de la caspasa1 y la liberación de 45 IL18 madura:
Con el fin de examinar si la eliminación de NO abroga la actividad AS101 de inhibición de IL-18, se estudió el efecto de inhibidor de la óxido nítrico sintasa (L-NAME).
50 Se administró L-NAME/D-NAME (20 nM) a PBMC (2,5 x 106 células/ml) 2 horas antes de AS101 (0,5 µg/ml). Se añadió SAC (103 v/v) 1 hora después de AS101. Se recogieron los sobrenadantes después de 24 horas y se evaluaron para los niveles de IL-18.
La Figura 5 muestra que el efecto inhibidor de AS101 no disminuyó después de usar L-NAME.
55 Los resultados representan la media ± SE de tres experimentos in vitro. * p <0,01 disminución vs SAC. # p <0,01 disminución vs SAC + D-NAME. ** p <0,01 disminución vs SAC + L-NAME.
Papel del IFNγ en la capacidad de AS101 para inhibir la actividad de la caspasa1 y la liberación de IL18 60 madura:
Con el fin de investigar la posibilidad de que el aumento de los niveles de IFN- γ por AS101 pudiera tener un efecto sinérgico sobre la inhibición de IL-18, Se administró anticuerpo que neutraliza el rhIFN-γ (0,1 µg/ml) a PBMC (2,5 x 106 células/ml) 2 horas antes de AS101 (0,5 µg/ml). Se añadió SAC (103 v/v) 1 hora después de AS101. Se
65 recogieron los sobrenadantes después de 24 horas y se evaluaron para los niveles de IL-18.
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ES05779639.3T 2004-09-17 2005-09-15 Uso de tricloro (dioxietilen-O,O’) telurato de amonio (AS101) para la inhibición de la enzima convertidora de interleucina-1 beta Active ES2614113T3 (es)

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