ES2245004T3 - Inhibicion viral mediante alcoholes, alcanos, acidos grasos y amidas de cadena larga. - Google Patents
Inhibicion viral mediante alcoholes, alcanos, acidos grasos y amidas de cadena larga.Info
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Abstract
Se describe composiciones terapéuticas que incluyen un tensioactivo no iónico combinado con ácidos grasos de cadena larga, amidas o alcoholes monoinsaturados, particularmente alcohol estearilo, alcohol erucilo, alcohol brasidilo, alcohol arquidilo, n-docosano, ácido n-docosanoico, erucamida y ácido esteárico, o mezclas de los mismos, como ingredientes activos. Se describe procedimiento para prevenir o tratar infecciones víricas, tratar la inflamación cutánea o de membranas o inhibir la proliferación celular utilizando dichas composiciones.
Description
Inhibición viral mediante alcoholes, alcanos,
ácidos grasos y amidas de cadena larga.
Esta invención se refiere a composiciones para
usar en el tratamiento terapéutico de infecciones virales e
inflamación de la piel. Las composiciones comprenden alcoholes
insaturados de cadena larga, particularmente un agente tensioactivo
no iónico y alcohol estearílico, alcohol erucílico, erucamida,
alcohol brasidílico, alcohol araquidílico,
n-docosanol, n-tolosanos, ácido
n-docosanoico, o ácido esteárico o sus mezclas como
ingredientes acti-
vos.
vos.
Las infecciones virales producen considerable
malestar, enfermedades y pueden ser mortales. Virus tales como los
virus del herpes simple (HSV-1 y
HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de
Epstein-Barr (EBV), virus zóster de la varicela
(VZV), virus de la gripe, virus linfotrófrico humano (p. ej.,
HTLV-1) y virus de la inmunodeficiencia humana (p.
ej., HIV-1) producen una morbilidad y mortalidad
significativa. Los HSV-1 y HSV-2
están asociados con inflamaciones y lesiones de la piel y de las
membranas mucosas, incluyendo las vesículas, las calenturas y las
lesiones por herpes genital. El VZV produce herpes y el EBV está
asociado con la mononucleosis. El virus de la influenza produce
síntomas de gripe y puede ser mortal. El HIV produce
inmunodeficiencia adquirida que debilita y mata a los individuos
infectados. Aunque estos virus pueden permanecer latentes en algunas
células por períodos de tiempo variables, generalmente la
replicación viral produce una destrucción irreversible de la célula
infectada produciendo diferentes manifestaciones clínicas de las
enfermedades que causan.
Las actividades antivirales y antiinflamatorias
de los alcoholes alifáticos que tienen de 20 a 32 átomos de carbono
son conocidas en la técnica tal como se describe en la patente de
EE.UU. nº 4.874.794, en la patente de EE.UU. nº 5.071.879, en la
patente de EE.UU. nº 5.166.219, en la patente de EE.UU. nº 5.194.451
y en la patente de EE.UU. nº 5.534.554. En ellas se describen
composiciones que contienen alcoholes alifáticos y compuestos
relacionados que tienen actividades terapéuticas.
Un alcohol alifático C22,
n-docosanol, suspendido en un agente tensioactivo
presenta una potente actividad antiviral frente a virus incluyendo
el virus herpes simple, HIV-1 y el virus
respiratorio sincitial in vitro y frente al virus de Friend
in vivo (Katz, D.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
EE.UU 88:10825-10829, 1991; patente de EE.UU.
nº 5.534.554). Aunque el mecanismo para la inhibición viral es
desconocido, el n-docosanol no inactiva directamente
al virus y por ello es diferente a los alcoholes insaturados C10 a
C18 que presentan una actividad antiviral semejante a detergente
(Katz, D.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU
88:10825-10829, 1991; Snipes, W. et al,
Antimicrob. Agents Chemother. 11:98-104,
1977). La progresiva unión y digestión del
n-docosanol por las células pueden ser las
responsables de su actividad antiviral debido a que la
pre-incubación de las células con el alcohol produce
una actividad antiviral óptima. Durante la incubación, el 70% del
n-docosanol asociado a la célula se encuentra en los
componentes membranosos celulares y el restante está asociado con
las fracciones solubles de la célula (Katz, D.H., et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 88:10825-10829,
1991). La incorporación del n-docosanol a la
membrana celular no inhibe la unión del virus a la superficie
celular. En cambio, la síntesis de proteínas virales tempranas está
inhibida en más de un 80% y los virus no se localizan en el núcleo
(Marcelletti, J.F. et al, Drugs of the Future
17(19):879-882, 1992). Aunque las
conversiones metabólicas intracelulares del
n-docosanol pueden ser las responsables de su
actividad antiviral (Katz, D.H., et al., Annals N.Y. Acad.
Sciences, 724:472-488, 1994), el alcohol no es
citotóxico hasta concentraciones 300 mM.
Se ha descrito la inactivación de virus usando
alcoholes insaturados de cadena larga C14 a C20 que tienen de uno a
cuatro enlaces insaturados. El más efectivo fue el alcohol
\gamma-linolénico, un alcohol C18 con dobles
enlaces en las posiciones 6,9 y 12; mientras que un alcohol C18 con
doble enlace en cis y un alcohol C20 con cuatro dobles enlaces
fueron significativamente menos efectivos (Sands et al,
Antimicrob. Agents & Chemother. 15:67-73,
1979). Se han descrito composiciones que contienen ácido oleico
(C18, un doble enlace) como agentes anti-herpesvirus
efectivas (solicitud de patente PCT WO 9602244A1).
También se han asociado con actividad antiviral
algunos compuestos que están estructuralmente relacionados con los
alcoholes alifáticos de cadena larga. Por ejemplo, la patente de
EE.UU. nº 4.513.008 describe la actividad virucida de los ácidos
poliinsaturados lineales C20 a C24, aldehídos o alcoholes que tienen
de cinco a siete dobles enlaces. En la patente de EE.UU. nº
5.216.142 se describen compuestos que tienen un grupo acilo graso
de cadena larga, que contiene al menos tres o cuatro enlaces
insaturados, unidos a un nucléosido o análogo de nucléosido como
tratamiento antiviral. La patente relacionada de EE.UU. nº 5.278.020
describe compuestos antivirales que tienen un grupo ácido graso de
cadena larga C16, C18 o C20 unido a un análogo de nucléosido y un
método de tratamiento de infección por virus que utiliza estos
compuestos.
La actividad biológica útil para el tratamiento
de tumores, enfermedades protozoarias y fúngicas, enfermedad
autoinmune y deterioro de la médula espinal se ha atribuido a
fosfolípidos que tienen cadenas laterales erucilo- y brasidilo-,
tales como la erucilfosfocolina (patente de EE.UU. nº 5.436.234)
Aunque algunos alcoholes grasos de cadena larga
afectan al crecimiento celular, tales efectos no están bien
definidos actualmente. Por ejemplo, el
n-hexacosanol, un alcohol C26, estimula el
crecimiento neuronal mientras que otros n-alcoholes
grasos de cadena larga que contienen 16, 20, 22, 24 y 30 átomos de
carbono no lo hacen (Borg. J. et al., FEBS Lett.
213(2):406-410, 1987). El ácido
docosahexaenoico, un ácido graso C22 que tiene seis dobles enlaces,
se concentra en el sistema nervioso central y la retina aunque no
está definida su función fisiológica (Bazan, N., Prog. Clin.
Biol. Res. 312:95-112, 1989).
Se ha descrito actividad antiviral para el
liposomal AL721, una mezcla de glicéridos neutros, fosfatidilcolina
y fosfatidiletanolamina (Antonian, L. et al., Neurosci.
Biobehav. Rev. 11:399-413, 1987). En la patente
de EE.UU. nº 5.208.257 se describen composiciones antimicrobiales
para tratamiento tópico que contienen un monoéster glicérico C15 del
ácido laúrico o un monoéster de un alcohol polihídrico del ácido
laúrico con una mezcla de ácidos grasos (ácido cáprico C10 y ácido
caprílico C8).
En la patente de EE.UU. nº 4.076.799 se describe
un método para prevenir o reducir la irritación de la piel aplicando
un agente protector que contiene polímeros de ácidos grasos de C12 a
C26 antes de la exposición a un agente alergénico. Los polímeros
preferidos tienen de dos a cuatro grupos carboxi o sales de
carboxilo, preferiblemente la sal de trietanolamina del ácido
linoleico dimerizado o su derivado saturado. En la patente de EE.UU.
nº 3.946.035 se describen otros polímeros
anti-inflamatorios que contienen restos
heterocíclicos aromáticos o restos acilo en homopolímeros o
heteropolímeros (p. ej., ésteres vinílicos de ácidos grasos de C8 a
C18; p.m. 2.000 a 1.000.000) y que tienen mayor actividad que los
componentes monómeros.
En la patente de EE.UU. nº5.380.754 se describe
el tratamiento terapéutico de las lesiones por herpes mediante el
uso de la administración tópica de composiciones que contienen un
anestésico, un agente tensioactivo y un vehículo tópico. Un método
de tratamiento de la inflamación mediante la aplicación tópica de
etil-cis,cis(9,12)octadecadienoato
(linoleato de etilo) se describe como tratamiento del herpes labial
en la patente de EE.UU. nº 4.025.645.
La presente invención describe los efectos
antivirales y citotóxicos de compuestos relacionado con alcoholes
alifáticos de cadena larga, incluyendo alcanos, alcoholes, amidas y
ácidos grasos de cadena larga, y particularmente compuestos
relacionados con el n-docosanol. Estos compuestos
relacionados que tienen actividad antiviral incluyen
n-docosano, ácido n-docosanoico,
ácido esteárico, alcohol erucílico, erucamida y alcohol brasidílico.
Además, se describe la proporción óptima de agente tensioactivo e
ingrediente activo para formular una suspensión antiviral y/o
citotóxica efectiva con estos compuestos o con
n-docosanol. Estos compuestos y formulaciones son
útiles como composiciones preventivas antivirales y en tratamientos
terapéuticos.
De acuerdo con la invención, se proporciona una
composición que comprende una mezcla de aproximadamente
1 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1 (p : p) de un agente tensioactivo no iónico y un ingrediente activo en un disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el agente tensioactivo no iónico es un octoxinol y en donde el ingrediente activo es alcohol estearílico, alcohol erucílico, alcohol brasidílico, n-docosanol, alcohol araquidílico, n-docosano, ácido n-docosanoico, erucamida, ácido esteárico o sus mezclas. En una representación, la mezcla comprende aproximadamente 5 : 1(p : p) a aproximadamente 10 : 1(p : p) de agente tensioactivo no iónico y de ingrediente activo. En otra representación, la mezcla comprende aproximadamente de 4 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1 (p : p) de agente tensioactivo no iónico y de n-docosanol. En una representación, la mezcla comprende aproximadamente de 4 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1(p : p) de agente tensioactivo no iónico y de ácido estéarico.
1 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1 (p : p) de un agente tensioactivo no iónico y un ingrediente activo en un disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el agente tensioactivo no iónico es un octoxinol y en donde el ingrediente activo es alcohol estearílico, alcohol erucílico, alcohol brasidílico, n-docosanol, alcohol araquidílico, n-docosano, ácido n-docosanoico, erucamida, ácido esteárico o sus mezclas. En una representación, la mezcla comprende aproximadamente 5 : 1(p : p) a aproximadamente 10 : 1(p : p) de agente tensioactivo no iónico y de ingrediente activo. En otra representación, la mezcla comprende aproximadamente de 4 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1 (p : p) de agente tensioactivo no iónico y de n-docosanol. En una representación, la mezcla comprende aproximadamente de 4 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1(p : p) de agente tensioactivo no iónico y de ácido estéarico.
En una representación, el agente tensioactivo
comprende una mezcla de agentes tensioactivos no iónicos incluyendo,
p. ej., un polímero de bloques que comprende un derivado
polioxialquileno de propilenglicol que tiene un peso molecular de
aproximadamente 25.000, o un polímero de bloques que comprende óxido
de etileno y óxido de propileno con un peso molecular de
aproximadamente 8.400, o n-docosanol. En una
representación, el agente tensioactivo no iónico es
octoxinol-9, octoxinol-10 o una
combinación de ellos. En otra representación, la mezcla comprende de
aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (p : p) de ácido esteárico
y además comprende un estearato con base de azúcar. Otra
representación preferida es una mezcla que comprende de
aproximadamente 10% a aproximadamente 12% (p : p) de
n-docosanol y además comprende un estearato con base
de azúcar. En una representación preferida, la mezcla consiste
esencialmente en una suspensión de un agente tensioactivo no iónico
y ácido esteárico en un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable. Otra representación de la invención proporciona una
composición que comprende una mezcla de acuerdo con una de las
representaciones anteriores para usar en la inhibición del
crecimiento o proliferación celular. Otra representación de la
invención proporciona una composición que comprende una de las
mezclas descritas anteriormente para usar en la prevención o
tratamiento de una infección viral, preferiblemente para la
prevención o tratamiento de una infección causada por un virus
herpes simple, citomegalovirus, virus de
Epstein-Barr, virus zoster de la varicela, virus de
la gripe, virus linfotrópico humano, virus de inmunodeficiencia
humana, virus papiloma o virus respiratorio sincitial. Una
representación de la invención proporciona una cualquiera de la
mezclas descritas anteriormente para usar como alivio en la
inflamación de piel o de la membrana. Otra representación de la
invención es el uso de una composición que comprende una de las
mezclas descritas anteriormente para la preparación de un
medicamento apropiado para aplicación tópica, transmembranal
o
parenteral.
parenteral.
La fig.1 es un diagrama que muestra la inhibición
de la formación en placa del HSV-2 en células Vero
in vitro por suspensiones de n-docosanol
(C22, \blacksquare), alcohol n-tetracosanol
(lignocerilo) (C24, \lozenge), n-hexacosanol (C28,
\medbullet) y n-octacosanol (C28, \Delta) a las
concentraciones que se muestran en el eje X (los datos son
porcentajes de placas observadas comparadas con cultivos control
expuestos a suspensiones de agente tensioactivos exentas de
alcoholes de cadena larga).
La fig. 2A es un diagrama que muestra que
incrementando la proporción de agente tensioactivo con respecto a
n-docosanol disminuye la producción viral en placa
cuando las células Vero se han incubado durante 12 horas con la
suspensión antes de añadir el virus HSV-2; las
proporciones agente tensioactivo:n-docosanol fueron
1 : 1 (\blacksquare), 3 : 1 (\Delta), 5 : 1 (\blacklozenge) y
10 : 1 (\medcirc).
La fig. 2B muestra los correspondientes controles
a los de la fig. 2A usando la misma concentración de agente
tensioactivo en la suspensión que para cada proporción agente
tensioactivo:alcohol mostrado en la fig. 2A pero sin el
n-docosanol (se usan los mismos símbolos que en la
fig. 2A).
La fig. 3 es un diagrama que muestra que las
suspensiones en agente tensioactivo octoxinol de
n-docosanol (\blacksquare) inhibe la formación en
placa del HSV-2 en células Vero incubadas con la
suspensión y el HSV-2 durante 48 horas con
inhibición incrementada correlativamente con el aumento de la
concentración de n-docosanol, mientras que los
cultivos de control incubados con HSV-2 y el agente
tensioactivo octoxinol (\medcirc) no presentaban inhibición. (es
decir, equivalente a controles no tratados que tenían
aproximadamente 50 placas/pocillo); las barras por encima y por
debajo de los puntos de datos muestran la desviación estándar para
muestras duplicadas.
La fig. 4 es un diagrama que muestra que las
suspensiones de agente tensioactivo/n-docosanol
(\blacksquare) y agente tensioactivo /n-docosano
(\Delta) inhiben la formación viral de HSV-2 en
placa en cultivos de células Vero incubadas durante 12 horas con los
compuestos antes de la adición del HSV-2.
La fig. 5 es un diagrama que muestra que las
suspensiones de alcohol estearílico (C18, \blacklozenge) y alcohol
araquidílico (C20, \blacktriangle) son tóxicas para los cultivos
celulares de células-B tumorales incubadas durante
48 horas con las suspensiones a las concentraciones indicadas en el
eje X comparando con controles incubados con suspensiones de agente
tensioactivo sin alcohol (\medcirc) o agente
tensioactivo/n-docosanol (C22, \blacksquare) tal
y como se determina por la incorporación de
timidina-H^{3} al DNA (los datos son los
porcentajes de controles incubados solamente con el medio).
La fig. 6A y la fig. 6B muestran de forma
diagramática los efectos antiproliferativos de las suspensiones de
agente tensioactivo/n-docosanol (\blacksquare) en
fibroblastos de prepucio comparada con células incubadas con
suspensiones de agente tensioactivo/n-docosano
(\Delta) o con controles incubados con una suspensión de agente
tensioactivo sin ingrediente activo (\medcirc) a las
concentraciones mostradas en el eje X (valores medios de ensayos
duplicados cuantificados después de 96 horas de incubación de
células inoculadas a razón de 1000 células/pocillo (fig. 6A) ó
30.000 células/pocillo (fig. 6B) en placas de 96 pocillos).
La fig. 7 es un diagrama que muestra la
dependencia del tiempo de los efectos antiproliferativos celulares
de la suspensión de agente tensioactivo/n-docosanol
después de 72 h (\blacksquare) y 96 h (\medcirc) usando los
métodos descritos para la fig. 6A.
Los métodos de síntesis del
n-docosanol y alcohol erucílico
(cis-13-docosen-1-ol)
son bien conocidos por los expertos en la técnica (p.ej. véase la
patente de EE.UU. nº 4.186.211) El alcohol estearílico puede
sintetizarse según el método de Brown et al. (J. Am. Chem.
Soc. 78:2582, 1956). Los métodos de síntesis de alcanos,
alcoholes alifáticos, amidas y ácidos alifáticos son bien conocidos
en la técnica (p.ej. véase A. Streitwieser, Jr. & C.H.
Heathcock, Introduction to Organic Chemistry, 2ª ed.
Macmillan Publishing Co., Nueva York, N.Y., 1981, en las
páginas 160, 243-247, 303-307,
311-312, 315-317,
401-406, 447-453,
515-516, 544, 548-555,
604-605, 670, 753-754 y 950).
Las composiciones de esta invención apropiadas
para usar en la prevención y tratamiento de infecciones virales
comprenden un ingrediente activo o combinación de compuestos como
ingrediente activo, seleccionados de un grupo que consiste en
alcoholes alifáticos saturados, alcoholes alifáticos
mono-insaturados, alcanos alifáticos, amidas
alifáticas mono-insaturadas y ácidos alifáticos que
tienen una longitud de cadena carbonada de 18 a 28 átomos de carbono
(C18 a C28). La composición preferida incluye como un ingrediente
activo alcohol estearílico, alcohol erucílico, erucamida, alcohol
brasidílico, alcohol araquidílico, n-docosano, ácido
n-docosanoico, ácido esteárico o sus mezclas
combinado con un agente tensioactivo.
Los ingredientes activos comprenden
aproximadamente de 0,1% a aproximadamente 50% en peso de la
composición final, preferiblemente del 1% al 10% en peso. La
actividad antiviral óptima de los ingredientes activos depende la
proporción de agente tensioactivo a ingrediente activo que puede
estar en el intervalo entre 1 : 1 (p : p) hasta 10 : 1 (p : p), y
preferiblemente es 5 : 1 (p : p).
Los métodos para preparar suspensiones de
alcoholes alifáticos, ácidos grasos de cadena larga y alcanos de
cadena larga son bien conocidos en la técnica. Un método apropiado
para preparar una de estas suspensiones es diluir un agente
tensioactivo detergente no iónico hasta 1 a 100 mg/ml en agua o en
una disolución acuosa tal como disolución fisiológica salina y
calentar la disolución (p. ej. de 37ºC a 50ºC). A continuación se
añade el ingrediente activo a esta disolución del agente
tensioactivo para producir la concentración final deseada de
ingrediente activo y se mezcla la combinación (p.ej. mezclando de
forma rotatoria o alterna, agitando o sonicando) para producir una
suspensión de partículas globulares (aproximadamente de 0,1 \mu a
100 \mu de tamaño medio). Otros vehículos aceptables incluyen
emulsiones (aceite-en-agua o
agua-en-aceite), disoluciones,
cremas, lociones, ungüentos, espumas, geles o aerosoles, pudiéndose
preparar todos ellos según métodos bien conocidos.
Los agentes activos y tensioactivos se combinan
con un vehículo que sea fisiológicamente compatible con la piel y la
membrana tisular de una persona o animal al que se le administra.
Esto es, el vehículo es sustancialmente inactivo excepto por las
propiedades de agente tensioactivo utilizadas para la preparación de
una suspensión de los ingredientes activos. Las composiciones pueden
incluir otros constituyentes fisiológicamente activos que no
interfieran con la eficacia de los alcoholes alifáticos saturados,
alcoholes alifáticos mono-insaturados, alcanos
alifáticos y ácidos alifáticos. Una composición ejemplificante se
describe en la patente de EE.UU. nº 3.592.930.
Los vehículos apropiados incluyen vehículos
acuosos y oleaginosos como, por ejemplo, vaselina blanca, miristato
de isopropilo, lanolina o alcoholes de lanolina, aceite mineral,
mono-oleato de sorbitán, propilenglicol, alcohol
cetilestearílico (juntos o en combinaciones variadas), con un
detergente (p.ej. estearato polioxilado o laurilsulfato sódico) y
mezclado con agua para formar una loción, gel, crema o composición
semi-sólida. Otros vehículos apropiados comprenden
mezclas de emulsionantes y emolientes con disolvente tales como
estearato de sacarosa, cocoato de sacarosa, diestearato de sacarosa,
aceite mineral, propilenglicol,
2-etil-1,3-hexanodiol,
éter polioxipropilen-15-estearílico
y agua. También pueden incluirse conservantes en el vehículo
incluyendo metilparabén, propilparabén, alcohol bencílico y sales
etilendiaminotetraacetato. Las suspensiones diluidas sin espesantes
son más apropiadas para repartirse por las superficies de la piel
como pulverizaciones en aerosol, usando métodos bien conocidos de
distribución. La composición también puede incluir un plastificante
tal como glicerol o polietilenglicol (p.m. de 800 a 20.000) y
penetrantes tales como azono. La composición del vehículo puede
variarse todo lo que se quiera mientras no interfiera con la
actividad farmacológica de los ingredientes activos.
Las composiciones también pueden incluir agentes
anti-microbianos, otros agentes virales, agentes
anti-fúngicos, antioxidantes, agentes de
tamponamiento, protectores solares y agentes cosméticos tales como
agentes colorantes, fragancias, lubricantes y agentes humectantes o
secantes. Los agentes anti-microbianos útiles para
su inclusión en las composiciones incluyen polimixina B y
tetraciclina. Otros agentes anti-virales incluidos
en las formulaciones pueden ser análogos de nucleósido tales como
acyclovir o citoquinas. Los agentes anti-fúngicos
que pueden ser incluidos son micatina o tolnaftato. Pueden incluirse
antioxidantes tales como vitamina E. Pueden incluirse protectores
solares tales como ácido para-aminobenzoico. Los
agentes secantes que se pueden incluir son bien conocidos, tales
como, por ejemplo, fenol y alcohol bencílico. También pueden incluir
lubricantes tales como cera de abejas sintética o natural. Los
agentes espesantes añadidos a las composiciones pueden incluir
pululina, xantano, polivinilpirrolidona o carboximetilcelosa.
De forma óptima las composiciones reducen
efectivamente el título viral global en los individuos tratados,
particularmente en el tratamiento sistémico, y en lesiones,
particularmente en el tratamiento tópico de áreas afectadas de la
piel o de la membrana mucosa. Los métodos de tratamiento descritos
también reducen los síntomas de la infección viral (p. ej. el dolor
asociado con lesiones causadas por virus) y promueven una
cicatrización más rápida que las observadas sin tratamiento.
El método de la presente invención incluye la
administración de una composición que contiene el ingrediente activo
y un agente tensioactivo para tratar o prevenir infecciones virales
de personas o animales. La administración se realiza preferiblemente
en la piel o en una membrana mucosa utilizando una crema, loción,
gel, ungüento, suspensión, pulverizado en aerosol o formulación
semi-sólida (p.ej. un supositorio), formulados todos
ellos según métodos bien conocidos en la técnica. Las aplicaciones
de las composiciones que contienen el ingrediente activo y el agente
tensioactivo efectivas en la prevención o tratamiento de una
infección viral consisten en una a diez aplicaciones de 10 mg a 10 g
por aplicación de uno a catorce días. Las aplicaciones se realizan
generalmente una vez cada doce horas y hasta una vez cada cuatro
horas. Preferiblemente de dos a cuatro aplicaciones de la
composición por día, de aproximadamente 0,1 g a 5 g por aplicación,
de uno a siete días son suficiente para prevenir o tratar la
infección viral. En las aplicaciones tópicas, las composiciones se
aplican preferiblemente a las lesiones a diario tan pronto como se
detectan los síntomas (p. ej. dolor, hinchazón o inflamación).
Las composiciones y métodos son útiles para
prevenir o tratar una variedad de infecciones virales tales como las
causadas por virus herpes incluyendo HSV-1,
HSV-2 y HSV-6, citomegalovirus
(CMV), virus de Epstein-Barr (EBV) y virus zóster de
la varicela (VZV), por virus de la gripe, virus linfotrófico
humano (p. ej. HTLV-1), virus de inmunodeficiencia
humana (p. ej. HIV-1) y virus respiratorio
sincitial. Debido a la actividad citostática de alguna de las
composiciones, las composiciones y métodos también son útiles para
inhibir el crecimiento de células malignas y/o la metástasis. Esta
inhibición celular puede combinarse con tratamientos bien conocidos
contra el cáncer (p. ej. irradiación y/o quimioterapia) para
conseguir la remisión total o parcial de un tumor u otro crecimiento
de células cancerosas.
Salvo que se especifique otra cosa, todos los
términos científicos y técnicos utilizados en la presente memoria
tienen el mismo significado que el conocido por los expertos en la
relevante técnica. Salvo que se especifique otra cosa, las técnicas
empleadas o contempladas en la presente memoria son metodologías
estándar bien conocidas por cualquier persona experta en la técnica.
Los ejemplos de las representaciones se dan sólo como
ilustración.
Ejemplo
1
El efecto antiviral de incrementar la proporción
(p : p) de agente tensioactivo con respecto al alcohol alifático se
demostró utilizando proporciones crecientes de PLURONIC
F-68® al n-docosanol (compárese con
el Ejemplo 1 usando una proporción 1 : 1 (p : p) de agente
tensioactivo con respecto al alcohol. La suspensión 1 : 1 tenía una
relación molecular de 26 : 1 de n-docosanol (p.m.
326,57) con respecto a las moléculas de agente tensioactivo (p.m.
8.400). Generalmente, al incrementar la cantidad de agente
tensioactivo disminuye el tamaño de partícula en suspensión y
produce la formación de vesículas de menor tamaño unilaminares, con
preferencia a las multilaminares, (Sandra, A. y R.E. Pagano, J.
Biol. Chem. 254:2244:2249, 1979). Este resultado además de
producirse en el alcohol se produce en la superficie de las
partículas que es el lugar apropiado para la interacción con las
células.
Las suspensiones de n-docosanol
se prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 usando
una cantidad constante de alcohol pero incrementando la cantidad de
agente tensioactivo hasta alcanzar las proporciones 3 : 1, 5 : 1 y
10 : 1 (p : p) de PLURONIC F-68® con respecto a
n-docosanol en la suspensión final. Al incrementar
la proporción agente tensioactivo con respecto al alcohol se
incrementó la efectividad antiviral de la suspensión en el cultivo
de células Vero (fig. 2). Esto es, la suspensión con la proporción 3
: 1 de agente tensioactivo con respecto al alcohol mostró mayor
actividad antiviral que la proporción 1 : 1 (\geq 8 mM en
n-docosanol); la suspensión con proporción 5 : 1
mostró la actividad antiviral aumentada comparada con la proporción
1 : 1 (\geq 4 mM en n-docosanol); y la proporción
10 : 1 presentó todavía más actividad antiviral comparada con la
proporción 1 : 1 (\geq 1mM en n-docosanol). La
actividad antiviral era dependiente del n-docosanol
en la suspensión porque los cultivos de control incubados con la
misma concentración de agente tensioactivo en suspensión para cada
proporción ensayada anteriormente no presentaban esencialmente
actividad antiviral (fig. 2B).
El incremento de la proporción de agente
tensioactivo con respecto al alcohol también se correlacionó con la
cantidad de n-docosanol asociado a las células como
se determinó usando células Vero incubadas durante 24 horas con
suspensiones de n-(1-^{14}C)docosanol. Las
células incubadas con suspensiones que contenían proporción 4 : 1 de
agente tensioactivo con respecto al alcohol enlazaron 7,8 x
10^{-6} \mug/célula, mientras que un cultivo equivalente
incubado con una suspensión con proporción 1 : 1 enlazó 3,1 x
10^{-6} \mug/célula. La actividad antiviral óptima de
n-docosanol se obtuvo con proporciones de agente
tensioactivo con respecto al alcohol de aproximadamente 4 : 1 a 5 :
1 (p : p).
La actividad antiviral de los compuestos
alifáticos no resultó ser una propiedad de una combinación única de
los compuestos alifáticos y un agente tensioactivo no iónico
particular en suspensión. Esto es, otros detergentes producían
suspensiones antivirales efectivas del alcohol alifático. Se
prepararon suspensiones de n-docosanol con un
detergente octoxinol no iónico (TRITON X-100®, Rohm
& Haas) mediante: a) la fusión de 2,5 g de
n-docosanol con 1,5 g de detergente a 90ºC, b)
mezclando la disolución fundida con 500 ml de disolución fisiológica
salina a 90ºC y 1,15 g de polivinilpirrolidona (PVP), c) tratando la
mezcla caliente en un microfluidificador a 1300 psi durante 5
ciclos, y d) ultracentrifugando la mezcla tratada a través de un
cartucho hueco de fibra para eliminar el exceso de detergente y PVP.
Se preparó una suspensión de control del detergente de manera
similar con la excepción de que se omitió el
n-docosanol. Se prepararon esencialmente de la forma
descrita anteriormente suspensiones de n-docosanol
en desoxicolato (proporción 1 : 1 en peso de agente tensioactivo con
respecto al alcohol).
Tanto las suspensiones en octoxinol como en
desoxicolato del n-docosanol inhibieron la
producción en placa del HSV-2 en ensayo sobre
células Vero. Los resultados típicos se muestran en la fig.3. La
suspensión octoxynol/n-docosanol inhibía la
formación en placa en relación al control con octoxynol a
concentraciones de n-docosanol mayores o iguales a 2
mM con un CE_{50} de aproximadamente 4,5 mM. El agente
tensioactivo no iónico usado para preparar la suspensión de alcohol
alifático no es responsable de la actividad antiviral de la
suspensión.
Incrementando la proporción de agente
tensioactivo con relación al n-docosanol se
incrementaba significativamente la actividad antiviral de la
suspensión. Esto es, decrecía la cantidad de
n-docosanol en la suspensión necesaria para inhibir
a 50% la formación en placa (p. ej. de 15 mM a 3 mM).
Aunque la presente invención se ha descrito en el
contexto de ejemplos particulares y representaciones preferidas,
debe entenderse que la invención no está limitada a estas
representaciones y se define en las reivindicaciones como sigue.
Claims (33)
1. Una composición que comprende una mezcla de
aproximadamente 1 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1 (p : p) de un
agente tensioactivo no iónico y un ingrediente activo en un
disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el
agente tensioactivo no iónico es un octoxinol y en donde el
ingrediente activo es alcohol estearílico, alcohol erucílico,
alcohol brasidílico, n-docosanol, alcohol
araquidílico, n-docosano, ácido
n-docosanoico, erucamida, ácido esteárico, o sus
mezclas.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
donde la mezcla comprende de aproximadamente 5 : 1 (p : p) a
aproximadamente 10 : 1 (p : p) de agente tensioactivo no iónico y de
ingrediente activo.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
donde la mezcla comprende de aproximadamente 4 : 1 (p : p) a
aproximadamente 10 : 1 (p : p) de agente tensioactivo no iónico y de
ácido esteárico.
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el agente tensioactivo
comprende una mezcla de detergentes no iónicos.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
donde la mezcla de detergentes no iónicos comprende un copolímero de
bloques difuncional que comprende un derivado polioxialquileno de
propilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente
25.000.
6. Una composición según la reivindicación 4, en
donde la mezcla de detergentes no iónicos comprende un polímero de
bloques de óxido de etileno y óxido de propileno que tiene un peso
molecular de aproximadamente 8.400.
7. Una composición según la reivindicación 4, en
donde la mezcla de detergentes no iónicos, comprende
desoxicolato.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el agente tensioactivo no
iónico es octoxinol-9, octoxinol-10
o una combinación de ellos.
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la mezcla comprende
aproximadamente 5 : 1 (p : p) de octoxinol y ácido
n-docosanoico.
10. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde la mezcla comprende de
aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (p/p) de ácido esteárico y
además comprende un estearato con base de azúcar.
11. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde la mezcla comprende de
aproximadamente 10% a aproximadamente 12% (p/p) de
n-docosanol y además comprende un estearato con base
de azúcar.
12. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde la mezcla consiste esencialmente en
una suspensión de un agente tensioactivo no iónico y ácido esteárico
en un disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición según la reivindicación 12,
en donde el agente tensioactivo no iónico es
octoxinol-9, octoxinol-10 o una
mezcla de ellos.
14. Una composición según la reivindicación 1 ó
2, en donde el ingrediente activo comprende
n-docosanol.
15. Una composición según la reivindicación 1, 2
ó 14, en donde la mezcla consiste esencialmente en una suspensión de
un agente tensioactivo no iónico y n-docosanol en un
disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición según la reivindicación 15,
en donde el agente tensioactivo no iónico es
octoxinol-9, octoxinol-10 o una
mezcla de ellos.
17. Una composición según la reivindicación 14,
en donde la mezcla además comprende un estearato con base de
azúcar.
18. Una composición que comprende una mezcla de
aproximadamente 1 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1 (p : p) de un
octoxinol y n-docosanol en un disolvente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición según la reivindicación 18,
en donde el octoxinol es octoxinol-9,
octoxinol-10, o una combinación de ellos.
20. Una composición según las reivindicaciones
18 ó 19, en donde la mezcla comprende de aproximadamente 5% a
aproximadamente 20% (p : p) de n-docosanol.
21. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, en donde la mezcla comprende de
aproximadamente 10% a aproximadamente 12% (p : p) de
n-docosanol.
22. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, en donde la mezcla comprende además un
estearato con base de azúcar.
23. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 22, en donde la mezcla comprende de
aproximadamente 4 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1 (p : p) de
octoxinol y n-docosanol.
24. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 23, en donde la mezcla comprende de
aproximadamente 5 : 1 (p : p) a aproximadamente 10 : 1 (p : p) de
octoxinol y n-docosanol.
25. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 24, en donde la mezcla comprende
aproximadamente 5 : 1 (p : p) de octoxinol y
n-docosanol.
26. Una composición que comprende una mezcla
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usar en la
inhibición del crecimiento o proliferación celular.
27. Una composición que comprende una mezcla
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usar en la
prevención o tratamiento de una infección viral.
28. Una composición según la reivindicación 27,
en donde la infección viral es causada por un virus herpes simple,
citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus zóster
de la varicela, virus de la gripe, virus linfotrófico humano, virus
de inmunodeficiencia humana, virus papiloma o virus respiratorio
sincitial.
29. Una composición que comprende una mezcla
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usar en el
alivio de la inflamación de la piel o de la membrana.
30. Una composición que comprende una mezcla
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usar en en
el tratamiento de quemaduras.
31. El uso de una composición que comprende una
mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para
preparar un medicamento apropiado para aplicación tópica,
transmembranal o parenteral.
32. El uso de una composición que comprende una
mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para
preparar un medicamento para la prevención o tratamiento de una
infección viral.
33. El uso de una composición que comprende una
mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para
preparar un medicamento para el tratamiento de quemaduras.
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