ES2610104T3 - Aclidinio para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias - Google Patents

Aclidinio para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias Download PDF

Info

Publication number
ES2610104T3
ES2610104T3 ES12712699.3T ES12712699T ES2610104T3 ES 2610104 T3 ES2610104 T3 ES 2610104T3 ES 12712699 T ES12712699 T ES 12712699T ES 2610104 T3 ES2610104 T3 ES 2610104T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
aclidinium
sleep
patients
respiratory diseases
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12712699.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Esther GARCIA GIL
Gonzalo De Miquel Serra
Maria Jose SALA PEINADO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2610104T3 publication Critical patent/ES2610104T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Aclidinio o uno de sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias.

Description

DESCRIPCIÓN
Aclidinio para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias.
Campo de la invención 5
La invención se refiere a un nuevo uso del aclidinio, el cual se puede usar ventajosamente para mejorar la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias.
Antecedentes de la invención 10
Las enfermedades respiratorias como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) constituyen un importante programa de salud global cuya incidencia está aumentando en todo el mundo. Generalmente se caracterizan por una disfunción inflamatoria de las vías respiratorias que provoca broncoconstricción.
15
En el asma, la inflamación es provocada por la exposición a diversos desencadenantes, incluidos alérgenos y virus, que activan componentes de las respuestas inmunológicas tanto innatas como adquiridas. En la EPOC, la inflamación se debe principalmente a la exposición a partículas y gases nocivos, en particular a humo de cigarrillo. El término EPOC no abarca un solo estado patológico sino varios trastornos, tales como bronquitis crónica o enfisema.
20
Como consecuencia de los síntomas pulmonares, tales como disnea (falta de aliento), fatiga, tos, sibilancia, opresión o congestión en el pecho y producción de esputo, el asma y la EPOC con frecuencia están asociadas a un grave deterioro de las funciones físicas. Muchos pacientes con enfermedades respiratorias se quejan de la gran repercusión de estos síntomas en la calidad del sueño.
25
Después de la disnea y la fatiga, las quejas relacionadas con el sueño constituyen el tercer síntoma comunicado con más frecuencia por los pacientes con EPOC (Kinsman y col., Chest, 1983, 83, 755-761). En el caso del asma, el 80% de los pacientes se despiertan al menos ocasionalmente a causa de sibilancias y tos nocturnas, y muchos pacientes con asma estable grave se despiertan prácticamente todas las noches (Turner-Warwick, M.; Am. J. Med., 1988, 85 (supl. 1B), 6-8). 30
Las quejas relacionadas con el sueño comunicadas con frecuencia por los pacientes con enfermedades respiratorias son, por ejemplo, prolongación de la latencia del sueño, dificultad para mantener el sueño, agitación y despertares frecuentes, sueño ligero, reducción del periodo total de sueño, despertar precoz e incapacidad para volver a conciliar el sueño, insomnio generalizado y, en conjunto, una mala calidad del sueño. Una somnolencia diurna excesiva y una 35 actividad física limitada durante el día debido a la falta de aliento por la mañana también son consecuencias comunes de la peor calidad del sueño.
Estos trastornos del sueño tienden a volverse más graves a medida que avanza la enfermedad y reducen sustancialmente la calidad de vida de los pacientes con enfermedades respiratorias. 40
Habitualmente se prescriben a los pacientes que sufren de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, tales como asma o EPOC, agentes broncodilatadores para inhalación, como los agonistas beta-adrenérgicos o los antagonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos (conocidos comúnmente como anticolinérgicos o antimuscarínicos). Todos los anticolinérgicos disponibles en el mercado son derivados sintéticos del tropano e 45 incluyen ipratropio, oxitropio y tiotropio. El tiotropio es el único anticolinérgico de acción prolongada disponible actualmente en el mercado.
Se sabe que la influencia del ritmo circadiano sobre la capacidad de respuesta de las vías respiratorias y la resistencia de las vías respiratorias es mucho mayor en los pacientes con enfermedades respiratorias que en los 50 individuos normales. En consecuencia, los pacientes con enfermedades respiratorias son especialmente propensos a la broncoconstricción durante la noche y de madrugada, siendo este el factor principal que afecta a la calidad del sueño. Por lo tanto, resulta muy deseable disponer de un tratamiento dirigido a superar o prevenir la broncoconstricción durante la noche. Sin embargo, un estudio realizado por Calverley y col., Thorax, 2003, 58 (10), 855-860, muestra que la administración del broncodilatador de acción prolongada tiotropio por la tarde no provoca 55 una mayor broncodilatación durante la noche que cuando se administra solo por la mañana.
Sorprendentemente se ha descubierto ahora que el aclidinio disminuye significativamente la incidencia de los trastornos del sueño observados comúnmente en los pacientes con enfermedades respiratorias, aumentando de este modo la calidad del sueño y la calidad de vida en general.
El aclidinio es 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano, un antagonista de receptores muscarínicos de acción prolongada que se está desarrollando en Almirall para el tratamiento de las enfermedades respiratorias, especialmente del asma y la EPOC, por vía inhalatoria. Se ha descrito por primera vez 5 en el documento WO 01/04118.
El documento EP 2100599 A1 describe una composición para inhalación que contiene aclidinio para el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
10
Virk D, European Journal of Neurology, vol. 17, nº supl. 3, septiembre de 2010 (09/2010), página 623, analiza los trastornos del sueño en individuos con diagnóstico de enfermedades respiratorias; asma, broncoectasia, EPOC y asbestosis.
El aclidinio se hidroliza rápidamente en el plasma humano para producir dos metabolitos inactivos, por lo que 15 presenta un potencial menor para provocar efectos secundarios sistémicos y un margen de seguridad más amplio que los tratamientos anticolinérgicos inhalados disponibles actualmente. Su efecto adicional de mejorar la calidad del sueño es un descubrimiento inesperado de esta invención.
Resumen de la invención 20
La presente invención proporciona aclidinio o uno de sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias.
25
Preferentemente, el aclidinio se presenta en forma de una sal con un anión X-. Con especial preferencia, el anión X- es bromuro.
En una realización preferida, el paciente con enfermedades respiratorias sufre una enfermedad seleccionada de entre bronquitis aguda o crónica, enfisema, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, preferentemente asma 30 y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con especial preferencia enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En otra realización, el aclidinio se administra en forma de una composición farmacéutica adecuada para inhalación, preferentemente en forma de un polvo seco. La composición se puede administrar por medio de un dispositivo inhalador, más preferentemente por medio de Genuair®. 35
Una formulación de polvo seco comprende típicamente un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre mono-, di- o polisacáridos y alcoholes de azúcar. Preferentemente, el vehículo es lactosa.
El aclidinio se administra al menos una vez al día, preferentemente por la mañana o por la noche. Más 40 preferentemente, el aclidinio se administra dos veces al día. En una realización especialmente preferida, el aclidinio se administra dos veces al día, una vez por la mañana y otra por la noche.
La dosis eficaz de aclidinio que se ha de usar por inhalación es la equivalente a una dosis medida nominal de 100 a 1.000 microgramos de bromuro de aclidinio en polvo seco para inhalación, con más preferencia de 200 o 400 45 microgramos de bromuro de aclidinio.
En otra realización preferida, el aclidinio se administra conjuntamente con una medicación adicional adecuada para el tratamiento de enfermedades respiratorias, seleccionada, por ejemplo, de entre uno o más de los siguientes: corticosteroides, agonistas beta-adrenérgicos, inhibidores de la PDE4, antihistamínicos, anticuerpos anti-IgE, 50 inhibidores de leucotrieno D4, inhibidores de la egfr quinasa, inhibidores de la p38 quinasa y/o antagonistas del receptor NK1. Las medicaciones adicionales pueden presentarse en la misma composición farmacéutica que el aclidinio o en composiciones farmacéuticas separadas. Preferentemente, la medicación adicional se selecciona de entre corticosteroides, agonistas beta-adrenérgicos y/o inhibidores de la PDE4.
55
La mejora de la calidad del sueño en el paciente con enfermedades respiratorias obtenida con aclidinio se puede medir observando la reducción de uno o más de los síntomas siguientes:
a) Latencia del sueño
b) Número total de despertares
c) Despertares precoces
d) Dificultad para mantener el sueño
e) Sueño ligero
f) Insomnio 5
g) Somnolencia o fatiga diurna
h) Limitación de las actividades durante la mañana
y/o mediante el aumento del periodo total de sueño.
10
Entre los factores clínicos que pueden contribuir a mejorar la calidad del sueño por medio de aclidinio se encuentra la reducción de una o más de las molestias respiratorias siguientes durante el periodo de sueño:
a) Gravedad y/o frecuencia de la tos
b) Producción de esputo 15
c) Sibilancias
d) Opresión en el pecho
e) Congestión en el pecho
f) Broncoconstricción
g) Apnea 20
h) Necesidad de medicación de rescate
La invención proporciona asimismo una composición farmacéutica que comprende aclidinio para mejorar la calidad del sueño en los pacientes con enfermedades respiratorios.
25
Descripción detallada de la invención
El aclidinio se administra típicamente en forma de una sal con un anión X-, siendo X- un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente. Más típicamente, X- es un anión derivado de un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o de un ácido orgánico, tal como ácido 30 metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Con más preferencia, el aclidinio se encuentra en forma de bromuro de aclidinio.
El compuesto de la invención puede existir en las formas solvatadas y no solvatadas. El término solvato se utiliza en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una 35 cantidad de una o más moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables. El término hidrato se emplea cuando dicho disolvente es agua. Ejemplos de formas solvatadas incluyen sin limitación los compuestos de la invención asociados con agua, acetona, diclorometano, 2-propanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina o mezclas de los mismos. En la presente invención se contempla específicamente que una molécula de disolvente esté asociada con una molécula de los compuestos de la presente invención, como un 40 hidrato.
Se entiende que los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan el alivio de los síntomas de una enfermedad o afección y/o la eliminación o reducción de la causa de la enfermedad o afección y/o la prevención de la aparición de la enfermedad o sus síntomas. 45
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para lograr el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento.
El aclidinio también se puede usar en combinación con otros fármacos conocidos por ser eficaces en el tratamiento 50 de las enfermedades o los trastornos indicados anteriormente. El aclidinio se puede combinar, por ejemplo, con corticosteroides o glucocorticoides, agonistas beta-adrenérgicos, inhibidores de la PDE4, antihistamínicos, anticuerpos anti-IgE, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de la egfr quinasa, inhibidores de la p38 quinasa y/o agonistas del receptor NK-1.
55
Los corticosteroides que se pueden combinar con aclidinio en la presente invención incluyen, en particular, aquellos que son adecuados para la administración por inhalación en el tratamiento de enfermedades o afecciones respiratorias, por ejemplo prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de 5 betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona. Se prefieren especialmente la budesonida y la mometasona.
Los agonistas beta-adrenérgicos que se pueden combinar con aclidinio en la presente invención incluyen, en 10 particular, los agonistas β2-adrenérgicos útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones respiratorias, seleccionados, por ejemplo, del grupo formado por arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, vilanterol, olodaterol, KUL-1248, LAS-100977, carmoterol e indacaterol, en forma 15 libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El agonista β2-adrenérgico es preferentemente un agonista β2-adrenérgico de acción prolongada seleccionado, por ejemplo, del grupo formado por formoterol, salmeterol, carmoterol, vilanterol, olodaterol, LAS-100977 e indacaterol, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
Los inhibidores de la PDE4 que se pueden combinar con aclidinio en la presente invención incluyen denbufilina, 20 rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida, hidrocloruro de 3-[3-25 (ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (supl. 45): resumen 2557) y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT número WO03/097613 y el documento PCT/EP03/14722 y en la solicitud de patente española número P200302613. 30
El aclidinio para uso en la presente invención se puede administrar por cualquier vía adecuada para proporcionar una acción antimuscarínica local. Preferentemente se administra por inhalación, por ejemplo en forma de polvo, spray o aerosol, preferentemente en forma de polvo seco. Las composiciones farmacéuticas que comprenden aclidinio se pueden preparar usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica 35 galénica.
Los medicamentos de administración en polvo seco para inhalación presentan idealmente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema bronquial es normalmente de 1-10 µm, preferentemente de 2-5 µm. Las partículas con un tamaño superior a 20 µm son generalmente demasiado grandes 40 para penetrar en las vías respiratorias pequeñas cuando se inhalan. Para alcanzar estos tamaños de partícula, el tamaño de las partículas del principio activo producido se puede reducir mediante medios convencionales, por ejemplo por micronización o técnicas de fluidos supercríticos. La fracción deseada se puede separar por clasificación por aire o tamizado. Preferentemente, las partículas son cristalinas.
45
Resulta difícil obtener una reproducibilidad a dosis altas con polvos micronizados debido a su escasa fluidez y su tendencia extrema a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco las partículas deberán ser grandes mientras permanecen en el inhalador pero pequeñas cuando se descargan en el tracto respiratorio. Por ello, generalmente se emplea un excipiente, por ejemplo un mono-, di- o polisacárido o un alcohol de azúcar, como lactosa, manitol o glucosa. El tamaño de partícula del excipiente normalmente es mucho mayor que 50 el del medicamento inhalado de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, esta se presenta típicamente en forma de partículas de lactosa, preferentemente alfa-lactosa monohidrato cristalino, con un tamaño medio de partícula comprendido en el intervalo de, por ejemplo, 20-1000 µm, preferentemente en el intervalo de 90-150 µm. En una realización, las partículas de lactosa para uso en las formulaciones de la invención presentan un d10 de 90-160 µm, un d50 de 170-270 µm y un d90 de 290-400 µm. 55
Los materiales de lactosa adecuados para el uso en la presente invención se pueden adquirir en el mercado, por ejemplo de DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH); y Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300 y Lactohale 100-300).
La relación en peso entre las partículas de lactosa y el aclidinio depende del dispositivo inhalador usado, pero típicamente es, por ejemplo, de 5:1 a 200:1, por ejemplo de 50:1 a 150:1, por ejemplo de 60-70:1.
En una realización preferida, el aclidinio se administra en forma de una formulación de polvo seco de bromuro de 5 aclidinio en mezcla con lactosa, en una relación en peso entre aclidinio y lactosa de 1:50 a 1:150 adecuada para la administración mediante un inhalador de polvo seco, presentando las partículas de aclidinio un tamaño medio de partícula de 2 a 5 µm de diámetro, por ejemplo inferior a 3 µm de diámetro, y presentando las partículas de lactosa un d10 de 90-160 µm, un d50 de 170-270 µm y un d90 de 290-400 µm.
10
Las composiciones de polvo seco para la liberación tópica en el pulmón por inhalación se pueden presentar, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres de, por ejemplo, hoja de aluminio laminada, para el uso en un inhalador o insuflador. Cada cápsula o cartucho puede contener en general entre 0,001 y 50 mg, más preferentemente entre 0,01 y 5 mg, del principio activo o la cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De forma alternativa, el/los principio(s) activo(s) se pueden presentar sin excipientes. 15
El envase de la formulación puede ser adecuado para la administración de dosis unitarias o de dosis múltiples. En el caso de la administración de dosis múltiples la formulación se puede medir previamente o medir durante el uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican así en tres grupos: dispositivos de (a) dosis única, (b) dosis unitarias múltiples y (c) multidosis. 20
El aclidinio se administra preferentemente con un inhalador multidosis, más preferentemente con Genuair® (conocido anteriormente como Nocolizer SD2FL), que se describe en las siguientes solicitudes de patente nº: WO97/000703, WO03/000325 y WO2006/008027.
25
Las dosis variarán dependiendo, por ejemplo, del individuo, el modo y la frecuencia de administración y la naturaleza y la gravedad de la afección que se ha de tratar. Las dosis diarias para un ser humano adulto de 70 kg pueden ser típicamente del orden de, por ejemplo, 100-1.000 microgramos de principio activo en forma de polvo seco para inhalación.
30
Ejemplo 1
En un ensayo de fase IIa cruzado, doble ciego, aleatorizado los pacientes con EPOC moderada a grave recibieron durante 15 días aclidinio 400 microgramos dos veces al día (por la mañana a las 9 h y por la tarde a las 21 h) y placebo, con un periodo de lavado de 9 a 15 días entre los periodos de tratamiento. 35
La calidad del sueño se valoró mediante registros diarios en un diario de pacientes usando una escala del 0 al 4 de acuerdo con los siguientes criterios:
0
Ningún despertar
1
Despertar precoz o un solo despertar durante la noche
2
Despertar precoz o dos o más despertares durante la noche
3
Despertares durante la mayor parte de la noche
4
El paciente no pudo dormir en absoluto
40
Los pacientes tratados con aclidinio mostraron una calidad del sueño mejorada significativamente en comparación con los pacientes no tratados.
Ejemplo 2
45
En un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se valoraron la calidad del sueño y el uso de medicación de rescate durante el tratamiento con bromuro de aclidinio dos veces al día en pacientes con EPOC.
Los pacientes con EPOC y una relación FEV1/FVC <70% se aleatorizaron (1:1:1) a aclidinio 200 microgramos, 400 microgramos o placebo. La calidad del sueño se registró diariamente usando diarios electrónicos y un cuestionario 50 que valoraba la frecuencia y gravedad de los síntomas y su efecto en las actividades matutinas. Igualmente se valoró el uso de medicación de rescate.
En la semana 12, el aclidinio había mejorado significativamente la calidad del sueño en comparación con placebo. El aclidinio 200 µg y 400 µg redujo significativamente la gravedad de la apnea y la tos durante la noche, la frecuencia de despertares y la dificultad para volver a conciliar el sueño. Igualmente se redujeron la producción de esputo y el uso de medicación de rescate.
Ambas dosis de aclidinio redujeron significativamente la gravedad de la apnea de madrugada y la repercusión de la 5 apnea y la tos en las actividades matutinas.
Ejemplo 3
En un ensayo de fase IIa cruzado, aleatorizado, doble ciego y doble simulación los pacientes con EPOC moderada a 10 grave recibieron durante 15 días aclidinio 400 µg inhalado dos veces al día, tiotropio 18 µg una vez al día y placebo, con un periodo de lavado de 9-15 días entre los periodos de tratamiento.
La incidencia de dificultades para dormir se registró diariamente en un diario de pacientes. Como en el ejemplo 1, las puntuaciones iban de 0 (ninguna dificultad para dormir) a 1-4 (gravedad creciente de las dificultades para dormir). 15 Después se midió el cambio en la puntuación producido por cada tratamiento con respecto a la inicial.
La puntuación media (+/- ETM) de los pacientes tratados con tiotropio ascendió a -0,011 (0,091), que es prácticamente idéntica a la inicial y muy similar a la puntuación de 0,061 (0,088) observada en los pacientes tratados con placebo. No hay diferencias estadísticamente significativas entre estas dos puntuaciones (p>0,05). Por el 20 contrario, la puntuación de los pacientes tratados con aclidinio ascendió a -0,123 (0,089). En este caso sí existe una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo (p<0,05).
Los resultados de este ensayo de fase IIa demuestran que la notable mejora de la calidad del sueño producida por aclidinio no se observa cuando los pacientes son tratados con tiotropio, el fármaco anticolinérgico de referencia 25 disponible actualmente en el mercado. Por lo tanto, este efecto inesperado del aclidinio no es obvio e implica un paso inventivo.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Aclidinio o uno de sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias. 5
  2. 2. Aclidinio para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el aclidinio está presente en forma de bromuro de aclidinio.
  3. 3. Aclidinio para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el paciente con enfermedades 10 respiratorias sufre asma o la enfermedad pulmonar oclusiva crónica (EPOC).
  4. 4. Aclidinio para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el aclidinio está presente en forma de una formulación de polvo seco adecuada para inhalación.
    15
  5. 5. Aclidinio para el uso en una formulación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 4, que proporciona una dosis nominal medida de aclidinio equivalente a entre 100 y 1.000 microgramos de bromuro de aclidinio por inhalación, preferentemente a 200 o 400 microgramos de bromuro de aclidinio.
  6. 6. Aclidinio para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el aclidinio 20 se administra una o más veces al día, preferentemente dos veces al día.
  7. 7. Aclidinio para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el aclidinio se administra conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, un agonista beta-adrenérgico y/o un inhibidor de la PDE4. 25
  8. 8. Aclidinio para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la calidad del sueño se mejora reduciendo uno o más de lo siguiente:
    a) Latencia del sueño 30
    b) Número total de despertares
    c) Despertares precoces
    d) Dificultad para mantener el sueño
    e) Sueño ligero
    f) Insomnio 35
    g) Somnolencia o fatiga diurna
    h) Limitación de las actividades durante la mañana
    y/o aumentando el tiempo total de sueño.
    40
  9. 9. Composición farmacéutica que comprende aclidinio como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
ES12712699.3T 2011-04-15 2012-04-11 Aclidinio para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias Active ES2610104T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11382114 2011-04-15
EP11382114A EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2011-04-15 Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US201161497771P 2011-06-16 2011-06-16
US201161497771P 2011-06-16
PCT/EP2012/056575 WO2012140081A1 (en) 2011-04-15 2012-04-11 Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2610104T3 true ES2610104T3 (es) 2017-04-25

Family

ID=44558460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12712699.3T Active ES2610104T3 (es) 2011-04-15 2012-04-11 Aclidinio para el uso en la mejora de la calidad del sueño en pacientes con enfermedades respiratorias

Country Status (30)

Country Link
US (2) US20140100246A1 (es)
EP (2) EP2510928A1 (es)
JP (1) JP6322570B2 (es)
KR (1) KR20140007929A (es)
CN (2) CN103476412B (es)
AR (1) AR085998A1 (es)
AU (1) AU2012241858A1 (es)
BR (1) BR112013024791A2 (es)
CA (1) CA2826188A1 (es)
CL (1) CL2013002996A1 (es)
CR (1) CR20130532A (es)
CY (1) CY1118786T1 (es)
DK (1) DK2696871T3 (es)
EA (1) EA201301168A1 (es)
ES (1) ES2610104T3 (es)
GT (1) GT201300249A (es)
HR (1) HRP20170248T1 (es)
HU (1) HUE031442T2 (es)
IL (1) IL227666A0 (es)
LT (1) LT2696871T (es)
ME (1) ME02610B (es)
MX (1) MX2013011772A (es)
PL (1) PL2696871T3 (es)
PT (1) PT2696871T (es)
RS (1) RS55731B1 (es)
SG (1) SG193912A1 (es)
SI (1) SI2696871T1 (es)
SM (1) SMT201700098B (es)
UY (1) UY34016A (es)
WO (1) WO2012140081A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2015091288A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Almirall S.A. Aclidinium for use in the treatment of cough
WO2017108917A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
CA2073005C (en) 1990-09-06 1998-11-10 Alan Stobie Antimuscarinic bronchodilators
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
DE69132850T2 (de) 1990-09-26 2002-05-29 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-Pulverinhalator
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
DE69324161T2 (de) 1992-12-09 1999-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
UA27961C2 (uk) 1992-12-18 2000-10-16 Шерінг Корпорейшн Інгалятор для порошкових ліків
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
DE69515310T2 (de) 1994-07-29 2000-07-27 Minnesota Mining & Mfg Acrylsirup welcher zu einem vernetzten viscoelastischen material härtbar ist
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
RO119116B1 (ro) 1995-04-14 2004-04-30 Glaxo Wellcome Inc. Inhalator pentru dozarea salmeterolului
TR199701665T1 (xx) 1995-06-21 1998-06-22 Asta Med�Ca Aktingesellschaft B�t�nle�ik �l�me cihaz�na sahip farmas�tik toz kartu�u ve toz halinde t�bbi maddeler i�in soluma cihaz�.
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
CN1161104C (zh) 1998-06-18 2004-08-11 贝林格尔·英格海姆药物公司 有二种或多种活性物质的气溶胶药物制剂
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
PT1102579E (pt) 1998-08-04 2003-07-31 Jago Res Ag Formulacoes de aerossol medicinais
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
EP1258253A1 (en) 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
KR20020071029A (ko) 2000-01-31 2002-09-11 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ４ 이소자임 억제제로 유용한 피리미딘카르복스아미드
ATE347557T1 (de) 2000-03-23 2006-12-15 Takeda Pharmaceutical Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
AU5070100A (en) 2000-05-22 2001-12-03 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
JP2004512359A (ja) 2000-10-31 2004-04-22 ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト 抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
EP1345937B1 (en) 2000-12-22 2005-09-28 Almirall Prodesfarma AG Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
CZ301209B6 (cs) 2000-12-28 2009-12-09 Laboratorios Almirall, S.A. Nové chinuklidinové deriváty a medicinální kompozice s jejich obsahem
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
HUP0400037A2 (hu) 2001-05-25 2004-04-28 Pfizer Inc. Obstruktív légúti megbetegedések kezelésére szolgáló PDE4 inhibitor és antikolinerg hatóanyag-kombináció és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
ES2276942T3 (es) 2001-05-25 2007-07-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Combinacion de un inhibidor de pde4 y tiotropio o un derivado del mismo para tratar vias respiratorias obstructivas y otras enfermedades inflamatorias.
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
WO2003024452A1 (de) 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittel zur inhalation
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
BRPI0308274B8 (pt) 2002-03-01 2021-05-25 Chiesi Farm Spa formulação de formoterol superfino
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
CN1655819A (zh) 2002-05-17 2005-08-17 诺瓦提斯公司 包含肾素抑制剂、钙通道阻断剂和利尿药的药物组合物
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
EP1567136A1 (en) 2002-11-27 2005-08-31 ALTANA Pharma AG Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
EP1610788A1 (en) 2003-03-28 2006-01-04 ALTANA Pharma AG Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
SI1610787T1 (sl) 2003-03-28 2008-06-30 Nycomed Gmbh Sinergistična kombinacija, ki obsega roflumilastin antiholinergično sredstvo, izbrano izmed tiotropijevih soli, za zdravljenje respiratornih bolezni
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
MXPA06001047A (es) 2003-07-29 2006-04-24 Boehringer Ingelheim Int Medicamentos para inhalacion que comprenden betamimeticos y un anticolinergico.
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
EP1651236A1 (en) 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
CA2534125A1 (en) 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
JP2007500676A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
DK1718336T3 (da) 2004-02-06 2008-10-20 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Ny kombination af anticholinergikum og beta-mimetika til behandling af luftvejssygdomme
CA2550848C (en) 2004-02-06 2013-02-26 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
EP1713473B1 (en) 2004-02-06 2013-03-13 MEDA Pharma GmbH & Co. KG The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
RU2379033C2 (ru) 2004-05-31 2010-01-20 Лабораториос Альмираль, С.А. Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
UA93031C2 (uk) 2004-07-16 2011-01-10 Алміралл, С.А. Інгалятор для порошкових медикаментів, фармацевтичний порошковий картридж для використання з інгалятором та спосіб використання інгалятора
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
WO2008102128A2 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
WO2008101591A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Almirall, S.A. Novel methods
EP2100599A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
PL2931275T3 (pl) 2012-12-17 2022-09-05 Almirall S.A. Aklidyna do zastosowania w zwiększaniu aktywności fizycznej w codziennym życiu u pacjenta z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc

Also Published As

Publication number Publication date
CN103476412A (zh) 2013-12-25
SMT201700098B (it) 2017-03-08
BR112013024791A2 (pt) 2016-12-20
PT2696871T (pt) 2017-02-17
CY1118786T1 (el) 2017-07-12
UY34016A (es) 2012-10-31
MX2013011772A (es) 2013-11-01
RS55731B1 (sr) 2017-07-31
DK2696871T3 (en) 2017-02-20
EP2696871B1 (en) 2016-11-16
GT201300249A (es) 2015-02-23
CN103476412B (zh) 2017-07-14
EA201301168A1 (ru) 2014-03-31
CL2013002996A1 (es) 2014-03-07
AU2012241858A1 (en) 2013-08-15
US20140100246A1 (en) 2014-04-10
CR20130532A (es) 2014-03-17
AR085998A1 (es) 2013-11-13
SI2696871T1 (sl) 2017-03-31
CA2826188A1 (en) 2012-10-18
HRP20170248T1 (hr) 2017-04-07
JP2014510771A (ja) 2014-05-01
ME02610B (me) 2017-06-20
SG193912A1 (en) 2013-11-29
CN107050024A (zh) 2017-08-18
KR20140007929A (ko) 2014-01-20
LT2696871T (lt) 2017-02-10
HUE031442T2 (en) 2017-07-28
US20160263091A1 (en) 2016-09-15
EP2510928A1 (en) 2012-10-17
WO2012140081A1 (en) 2012-10-18
PL2696871T3 (pl) 2017-06-30
US9737520B2 (en) 2017-08-22
JP6322570B2 (ja) 2018-05-09
IL227666A0 (en) 2013-09-30
EP2696871A1 (en) 2014-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9737520B2 (en) Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
TWI419691B (zh) 藥劑組成物（一）
US20160038470A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
TWI439296B (zh) 藥劑組成物（二）
JP2018168172A (ja) ロフルミラストｎ−酸化物の吸入によって自己免疫、呼吸器性および炎症性の障害を処置する方法
JP2015028029A (ja) ５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１ｈ）−オンおよび肺疾患の処置におけるその使用
AU2010214854A1 (en) 5- (2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl] amino} -1-hydroxyethyl) -8-hydroxyquinolin-2 (IH)-one for the treatment of lung function
US20180000798A1 (en) Use of aclidinium
TW201302195A (zh) 阿地銨（ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ）之新用途