MXPA06001047A - Medicamentos para inhalacion que comprenden betamimeticos y un anticolinergico. - Google Patents

Medicamentos para inhalacion que comprenden betamimeticos y un anticolinergico.

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Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas nuevas basadas en agonistas beta2 y sales de un anticolinergico, a procesos para prepararlas y a su utilizacion en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Description

MEDICAMENTOS PARA INHALACION QUE COMPRENDEN BETAMIMETICOS Y UN ANTICOLINERGICO Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas nuevas basadas en agonistas beta2 y sales de un anticolinérgico , a procesos para prepararlas y a su utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Descripción de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas nuevas basadas en agonistas beta2 y sales de un anticolinérgico 1, a procesos para prepararlas y a su utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias. En el alcance de la presente invención los agentes anticolinérgicos utilizados son las sales de fórmula 1 en la que X - indica un anión con una única carga negativa, preferiblemente un anión seleccionado del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, REF . : 169308 sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, ' opcionalmente en la forma de los racematos, enantiomeros, e hidratos de éstos. Preferiblemente, se utilizan las sales de fórmula 1 en las que X - indica un anión con una única carga negativa seleccionado de entre el fluoruro, cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metanosulfonato, preferiblemente bromuro, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, e hidratos de éstos . Lo más preferiblemente, se utilizan las sales de fórmula 1 en las que X - indica un anión con una única carga negativa seleccionado de entre el cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, e hidratos de éstos . Según la invención es especialmente preferida la sal de fórmula 1 en la que X - indica bromuro. Según la invención son de especial interés los enantiómeroG de fórmula 1-en en los que X - puede tener los significados que se han mencionado anteriormente en la presente memoria. Sorprendentemente, puede observarse un efecto terapéutico beneficioso inesperado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas .del tracto respiratorio si el anticolinérgico de fórmula 1 se utiliza con uno o más betamimeticos 2 . Este efecto puede observarse tanto cuando las dos sustancias activas se administran simultáneamente en una única formulación de la sustancia activa como cuando se administran sucesivamente en formulaciones diferentes. Según la invención, es preferible administrar los ingredientes de las dos sustancias activas simultáneamente en una única formulación. En las combinaciones farmacéuticas mencionadas más arriba las sustancias activas pueden combinarse en una única preparación o estar contenidas en dos formulaciones diferentes. Son preferidas según la invención las composiciones farmacéuticas que contienen las sustancias activas 1 y 2 en una única preparación. Según la presente invención, los agonistas beta2 2 preferidos en las combinaciones según la invención se seleccionan del grupo que consiste en albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol , hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol , mabuterol, meluadrina, metaproterenol , orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol , salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutali a, tolubuterol, CHF-1035, . HOKU-81, KUL-1248, 3- ( - { 6- [2 -hidroxi-2 - (4-hidroxi-3 -hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi } -butil) -bencenosulfonamida, 5- [2- (5, S-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-líf-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2- { [2- { [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil }etil] -amino}etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2- luoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol , 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2 -metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-N,]Sr-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , -benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2 -propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-OXO-4H-1 , -benzoxacin-8-il] -2- {4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8- (l-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-l,4-benzoxacin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-terc. -butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (tere. -butilamino) etanol, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacológico y los hidratos de éstos. Según la presente invención, los agonistas beta2 2. más preferidos se seleccionan del grupo que consiste en bambuterol , bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formo erol , liexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol , salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3- (4- {6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3 -hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi } -butil) -bencenosulfonamida, 5- [2- (5 , 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-liT-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil}etil] -amino}etil] -2 (3H) -benzotiazolona , 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2 -butilamino] etanol , 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) - 2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4~ benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , -benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxacin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxifenil).-l , 2 , 4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8- (1-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1 , 4-benzoxacin-3- (4H) -ona, 1- (4-ámino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-terc . -butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-cianó-5-fluorofenil) -2 - (tere . -butilamino) etanol , opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacológico y los hidratos de éstos. Más preferiblemente, los betamiméticos 2 utilizados en las composiciones según la invención se seleccionan de entre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3 - (4- { 6- [2 -hidroxi-2 - (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi}-butil) -bencenosulfonamida, 5- [2- (5 , 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2 -metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3 -oxo-4H~l , 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxacin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros , diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido de éstos aceptables desde' un punto de vista farmacológico, y los hidratos de éstos. De los betamiméticos mencionados más arriba los compuestos formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2- (4~hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi} -butil) -bencenosulfonamida, y 5- [2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lJí-quinolin-2-ona son especialmente preferidos, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido de éstos aceptables desde un punto de vista farmacológico, y los hidratos de éstos. De los betamiméticos mencionados más arriba los compuestos formoterol y salmeterol son especialmente preferidos, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido de éstos aceptables desde un punto de vista farmacológico, y los hidratos de éstos . Los ejemplos de sales de adición de ácido de los betamiméticos 2 aceptables desde un punto de vista farmacológico según la invención son las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico que se seleccionan de entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, d ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico , ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido l-hidroxi-2-naftalencarboxílico, ácido -fenilcinámico, ácido 5- (2,4-difluorofenil) salicílico o ácido maleico. Si se desea, también pueden utilizarse mezclas de los ácidos mencionados anteriormente para preparar las sales 2. Según la invención, son preferidas las sales de los betamiméticos 2 seleccionadas de entre el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metanosulfonato, 4-fenilcinamato, 5- (2 , 4-difluorofenil) salicilato, maleato y xinafoato. En el caso del salmeterol son especialmente preferidas las sales de 2 seleccionadas de entre el hidrocloruro, sulfato, 4-fenilcinamato, 5- (2,4-difluorofenil) salicilato y xinafoato, de las cuales son especialmente importantes el -fenilcinamato , 5- (2,4-difluorofenil) salicilato y especialmente el xinafoato. En el caso del formoterol son especialmente preferidas las sales de 2 seleccionadas del hidrocloruro, sulfato y fumarato, de las cuales son especialmente preferidas el hidrocloruro y fumarato. Según la invención tiene una importancia excepcional el fumarato de formoterol. Las sales de salmeterol, formoterol, 3- (4- {6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil~fenil) -etilamino] -hexiloxi} -butil) -bencenosulfonamida, y 5- [2- (5, 6-dietil-indan-2 -ilamino) -l-hidroxi-etil] -8-hidroxi-líT-quinolin-2-ona, se utilizan preferiblemente como los betamiméticos 2 según la invención. Según la invención tienen una importancia especial las sales de salmeterol y formoterol . Cualquier referencia al término betamiméticos 2 también incluye una referencia a los enantiómeros y mezclas relevantes de éstos. En las composiciones farmacéuticas según la invención, los compuestos 2 pueden estar presentes en la forma de sus racematos, enantiómeros o mezclas de éstos. La separación de los enantiómeros de los racematos puede llevarse a cabo utilizando métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, mediante cromatografía en fases quirales, etc.). Si los compuestos 2_ se utilizan en la forma de sus enantiómeros, es especialmente preferible utilizar los enantiómeros en la configuración R en el grupo C-OH. Como ejemplo, cualquier referencia a los compuestos 2 más preferidos según la invención, las sales de salmeterol y formoterol, también incluye las sales enantioméricas relevantes de R-salmeterol , 3- salmeterol, R, R-formoterol , S, S-formoterol , R, S-formoterol , S, R-formoterol y las mezclas de éstos, mientras que las sales enantioméricas de R-salmeterol y R,R- ormoterol tienen una importancia especial. Los compuestos 2 también pueden estar presentes según la invención en la forma de los hidratos o solvatos de éstos . Cuando la presente invención se refiere a betamiméticos que no están en la forma de sales, esto se indica mediante una referencia a los compuestos 2_. Por ejemplo, los betamiméticos 2_ preferidos según la invención que no están en la forma de sales incluyen la base libre de formoterol, salmeterol mientras que los compuestos 2 especialmente preferidos según la invención son xinafoato de salmeterol o fumarato de formoterol . En el alcance de la presente invención los betamiméticos 2 pueden referirse como simpaticomiméticos o agonistas beta-2 (agonistas ß2) . Todos estos términos deben considerarse intercambiables para los fines de la presente invención. En un aspecto la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas mencionadas más arriba que contienen, además de las cantidades eficaces desde un punto de vista terapéutico de 1 y 2, un vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico. En otro aspecto la presente invención se refiere a las composiciones f rmacéuticas mencionadas más arriba que no contienen ningún vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico además de las cantidades eficaces desde un punto de vista terapéutico de 1 y 2. La presente invención también se refiere a la utilización de cantidades eficaces desde un punto de vista terapéutico de las sales 1 para preparar una composición farmacéutica que contiene los betamiméticos 2 para tratar enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio. Preferiblemente, la presente invención se refiere a la utilizació mencionada más arriba para preparar una composición farmacéutica para tratar asma o COPD. En el alcance de. la presente invención los compuestos 1 y 2_ pueden administrarse simultáneamente o sucesivamente, aunque según la invención es preferible administrar los compuestos 1 y 2 simult neamente . La presente invención se refiere además a la utilización de cantidades eficaces desde un punto de vista terapéutico de las sales 1 y de los betamiméticos 2_ para tratar enfermedades respiratorias inflamatorias u obstructivas, especialmente asma o COPD. Las proporciones en las que pueden utilizarse las sustancias activas 1 y 2 en las combinaciones de la sustancia activa según la invención son variables. Las sustancias activas 1 y 2 pueden estar presentes en la forma de sus solvatos o hidratos. Dependiendo de la elección de los compuestos 1 y 2 , las proporciones en peso que pueden utilizarse en el alcance de la presente invención varían en base a los diferentes pesos moleculares de las diferentes formas de sales . Las combinaciones farmacéuticas según la invención pueden contener 1 y 2J_ generalmente en proporciones en peso en el intervalo de 1:5 a 500:1, pref riblemente de 1:10 a 400:1.
Las proporciones en peso especificadas más abajo se basaron en el bromuro del compuesto 1 y las bases libres 2_ de los betamiméticos salmeterol y formoterol que son especialmente preferidos según la invención. Las combinaciones farmacéuticas según la invención pueden contener 1 y 2_, en el caso del formoterol, por ejemplo, en proporciones en peso en el intervalo de 1:10 a 300:1, preferiblemente de 1:5 a 200:1, preferiblemente 1:3 a 150:1, más preferiblemente de 1:2 a 100:1. Por ejemplo, sin restringir con ello el alcance de la invención, las combinaciones preferidas de 1 y 2 según la invención pueden contener el bromuro 1 y el formoterol 2 · en las proporciones en peso siguientes: 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2 : 1, 3:1, , 4 :1, 5 :1, 6 : 1 / 7:1, 8:1, 9:1, 10: :1, 11 :1, 12 :1, 13 •Ir 14 : 1, 15 :1, 16 :1, 17:1, 18 :1, 19:1, 20 :1, 21 :1, 22 :1, 23 :1, 24 : 1, 25 :1, 26 :1, 27:1, 28 :1, 29 :1, 30 :1, 31 :1, 32 :1, 33 :1, 34 : 1, 35 :1, 36 :1, 37:1, 38:1, 39:1, 40 :1, 41 :1, 42 ¦•i, 43 :1, 44 : 1, 45 :1, 46 :1,. 47:1, 48 :1, 49 :1, 50 :1, 51 :1, 52 :1, 53 :1, 54 : 1, 55 :1, 56 :1, 57:1, 58 :1, 59 :1, 60 :1, 61 :1, 62 :1, 63 :1, 64 : 1, 65 :1, 66 :1, 67:1, 68 :1, 69 : 1, 70 :1, 71 :1, 72 :1, 73 •1, 74 : 1, 75 :1, 76 :1, 77:1, 78 :1, 79:1, 80 :1, 81 :1, 82 :1, 83 :1, 84 : 1, 85 :1, 86 :1, 87:1, 88:1, 89:1, 90 :1, 91 :1, 92 :1, 93 :1, 94: 1, 95: 1, 96: 1, 97:1, 98:1, 99:1, 100: 1. Las composiciones f rmacéuticas según la invención que contienen las combinaciones de 1 y 2 se administran habitualmente de manera que el bromuro 1 y el formoterol 2__ están presentes los dos en dosis de 5 a 5.000/¿g, preferiblemente de 10 a 2.000,ug, más preferiblemente de 15 a 1.000µ9, aún mejor de 20 a.800µg por dosis única. Por ejemplo, las combinaciones de 1 y 2_ según la invención contienen una cantidad del bromuro de fórmula 1 y del formoterol 2 _ tal que la dosificación total por dosis única es aproximadamente 10 g, 15Mg, 20µg, 25 g, 30µ<3, 35 g, 45 g/ 50µg, 55µg, 60µg, 65µ<3, 70µ , 75 g, ??µ?, 85µ<3, 0 9, 95 , 100 g, 105 , 110µ , 115µg/ 120µ9, 125 g, 130 9, 135µ , 140 g, 1 5µ9, 150 g, 155µ9, ?ß?µ , 165 9, 170 9, 175µg, 180 g/ 185µ9, 190µ9( 195µ , 200 < , 205µg, 210 g, 215 g, 220 g, 225 9, 230 g, 235 g, 2 0 9, 2 5 9, 250 9, 255µ9, 260µg, 265 9, 270µg, 275µ<3, 28 µ<3, 285 g, 290 9, 295µ , 300 9, 305 9, 310 g/ 315µ<3, 320µ<3, 325 g, 3Qµql · 335µ , 3 0µgí 350µg, 355µg, 360µ9, 365µ5/ 3??µ< , 375µg, 380 g; 385µ , 390 9, 395 9, 405µg, 10µ , 15 g, 20µg, 25 9, 30µg/ 435 g/ 440 9, 445 9, 450 9, 455µg, 60 g, 465µ9, 470 g, 475 5, 480 9, 485 g, 90µ , 495 g/ 500µg 505µ9, 510µg, 515µg, 520µ9, 525 g, 530µ9, 5 5µ , 540 gf 5 5µ9, 550µg7 555 g, 560 g, 565µg/ 570µ5, 575µg, 580µ , 585µ9, 5^g, 595 , 600 9, 605µg, 610µg,' 615µg, S20 g, 625 9, 630 g/ 635µg, 6 0 9 6 5 g, 650 g/ 655µg, 660 g/ 665µ<3, 670µg, 675µ3, 680 3, 685µg, 630µ<5, 695 g, 700µ9, ?05µ<3, 710 g/ 715µ , 720 9, ?25µ< , ?30µ<3, 735 9, 740/ig, 745xg, 750iig, 755 g, 760/zg, 765 g, 770 g, 775 g, 780/ig, 785/g; 790^g, 95µ9, 800µ<3, 805µ9, 810µg, 815 g, 820^g, 825µ , 830 g, 835^gf 840µg, 845 g/ 85C^g, 855 g, 860^g, 865^g, 87(^g, 875Mg, 88C^g, 885 g, 890 g, 895 g, 900/Lig, 905/ig, 910^g, 915^g, 920 3, 925µg, 930 g, 935µg, 940^g, 945/^g, 950µ<3, 955^g, 60 5, 965 g, 970µg/ 75 9, 980/ig, 985/g, 990/xg, 995/zg, l.OOC^g, 1.005 9, 1 . OlC^g, 1.015/xg, 1.020 g, 1. .025/^g, 1.03C^g , 1.035 9, 1 .040 g, 1.045/KJ, 1.050Mg, 1. .055^g, 1.060µg , 1.065µ9, 1 .0 0 gí 1.075 g, 1.080^g, 1.085 g 1.090^g, 1.095µ9, l.lOC^g o semejantes. Resulta evidente para cualquier experto en la técnica que las dosificaciones sugeridas por dosis única especificadas más arriba no deben considerarse limitadas a los valores numéricos indicados . También se incluyen las fluctuaciones de aproximadamente. + 2,5µ9, especialmente en el intervalo decimal, como resultará evidente para el experto en la · técnica. En estos intervalos de dosificación, las sustancias activas 1 y 2' pueden estar presentes en las proporciones en peso indicadas más arriba. Por ejemplo, sin restringir con ello el alcance de la invención, las combinaciones en las que se utiliza el bromuro como la sal 1 y en las que 2 indica que se utiliza fumarato de formoterol como una combinación preferida de 1 y 2, las composiciones- farmacéuticas según la invención pueden contener, por ejemplo, las cantidades siguientes para cada dosis única: 20µ de 1 y 2,9/zg de 2, 2?µ de 1 y 5,7/¿g de 2, 20/xg de 1 y 11,5/xg de 2, 20/xg de 1 y 17,2µg de 2, 20^g de 1 y 22,9µ de 2, 2(^g de 1 y 28,5 9 de 2, 40 9 de 1 y 2,3 de 2, 40^g de 1 y 5,7µg de 2, 40µg de 1 y 11,5 9 de 2, 0µg de 1 y 17,2µ9 de 2, 0 9 de 1 y 22,9 g de 2, 40 g de 1 y 28,5 g de 2_, 60µ de 1 y 2,9 9 de 2, 60 9 de 1 y 5,?µ<3 de 2, 6<-^g de 1 y ll,5^g de 2, 6C^g de 1 y 17,2 g de 2, 6C^g de 1 y 22,9 g de 2, 60µ<3 de 1 y 28,5 g de 2, lOC^g de 1 y 2,9 g de 2, lOC^g de 1 y 5,7µg de 2, 100µ9 de 1 y 11,5µ9 de 2, 100µg de 1 y 17,2 g de 2, 100µg de 1 y 22,9 g de 2, 100µg de 1 y 28,5 9 de 2, 200µ9 de 1 y 2,5µa> de 2, 20C^g de 1 y 5,7^g de 2, 20C^g de 1 y ll,5^g de 2, 200µ9 de 1 y 17,2 g de 2, 20C^g de 1 y 22,9µg de 2, 20C^g de 1 y 28,5µ9 de 2, 30C^g de 1 y 2í9 g de 2, 30(^g de 1 y 5,7µg de 2, 30C^g de 1 y 11,5µ9 de 2, 300µ9 de 1 y 17,2µg de 2, 300 9 de 1 y 22,9 9 de 2, 300 g de 1 y 28,5 9 de 2, 400 9 de 1 y 2,9 g de 2, 400 g de 1 y >,?µ de 2, 400µg de 1 y 11,5µ de 2, 400µg de 1 y 17,2µg de 2, 40Qµg de 1 y 22,9/xg de 2, 400µg de 1 y 28,5 g de 2, 500µg de 1 y 2,9 g de 2, 500µ9 de 1 y 5,7µg de 2, ?00µg de 1 y 11,5 9 de 2, 500µg de 1 y 17,2µg de 2, 500 g de 1 y 22,9µg de 2_, 500 g de 1 y 28,5 9 de 2, 600 g de 1 y 2,9 g de 2, 600 g de 1 y 5,7µg de 2, 600 g de 1 y 11,5µ9 de 2, 600 9 de 1 y 17,2 9 de 2, 60C^g de 1 y 22,9µg de 2, 60(^g de 1 y 2Q ,Sµ de 2, 700 9 de 1 y 2,9µ9 de 2, 700 g de 1 y 5í7µg de 2, 700 g de l'y 11,5 9 de 2, ^00µ de 1 y 17,2µ de 2, 70C^g de 1 y 22,9 g de 2, 70(^g de 1 y 28,5/^ de 2, 800µ9 de 1 y 2,9µg de 2 , 800^g de 1 y 5; 7 g de 2, 800/g de 1 y ll,5^g de 2, 800 g de 1 y 17,2^g de 2, 800/ig de 1 y 22,9^g de 2, 800µg de 1 y 28,5^g de 2, 900^g de 1 y 2/9 g de 2, 900/xg de 1 y 5,7^g de 2, 900^g de 1 y 11,5/xg de 2, 900µg de 1 y 17,2µg de 2_, 900/xg de 1 y 22,9/g de 2, 900^g de 1 y 28,5xg de .2 , ?.???µ^ de 1 y 2,9µ9 de 2, l.OOO/xg de 1 y 5,7tg de 2, 1.000 g de 1 y ll,5//g de 2, l.OOOig de 1 y 17í2 g de 2, l.OOOag de 1 y 22,9^g de 2, 1.000 g de 1 y 28,5 g de 2. Por ejemplo, las combinaciones de la sustancia activa según la invención pueden contener el bromuro 1 y 2J¡_, en el caso del salmeterol, en proporciones en peso en el intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1, preferiblemente 1:25 a 200:1, preferiblemente 1:20 a 100:1, más preferiblemente de 1:15 a 50:1. Por ejemplo, sin restringir con ello el alcance de la invención, las combinaciones preferidas de 1 y 2 según la invención pueden contener el bromuro de fórmula 1 y el salmeterol 2_¿_ en las proporciones en peso siguientes: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1. Las composiciones farmacéuticas según la invención que contienen las combinaciones de 1 y 2 se administran normalmente de manera que el bromuro de fórmula 1 y el salmeterol 2J_ están presentes los. dos en dosificaciones de 5 a 5.000ig, preferiblemente de 10 a 2.000/ng, más preferiblemente de 15 a ?.000 9, aún más preferiblemente de 20 a 800/xg por dosis única. Por ejemplo, las combinaciones de 1 y 2 según la invención contienen una cantidad del bromuro de fórmula 1 y del salmeterol 2J_ tal que la dosificación total por dosis única es aproximadament'e 15µ9, 20µg, 25µg; 30µg, 35µg, 5 g, 50 g, . 55/g7 60//g, 65 g, 70 g, ^Sµg, 80µg, 85µg, 90µg, 95µ9, 100/ig, 105/xg, HC^g, 115 g, 120 g, 125/zgr 130µg, 135 g, 140^g7 145/g, 150 9, 155 g, 160 g, 165 g, 1 0µg, 1 5µg, 180/xg, 185/ig, 190 9, 195 9, 200 g, 205 g, 210µg, 215µg/ 22?µg, 225/xg, 230µ9, 235 g, 240µgí 245 g( 250µg/. 255 g, 260zg, 265/zg, 270µ9, 275 g, 280µg, 285 g, 290µg, 295µg, 300/ig, 305/xg, 310 9, 315 g/ 320 , 325 gí 330µ9, 335 g, 340/ig, 345/g, 350 , 355 , 360 g, 365 g, 370 g, 375µ9, 380/ig, 385^g, 390µ , 3 5 g, 400 gí 405µg, 10 gí 415 9, 420xg, 425/ig, 430µ9, 435 g, 440µg, 445 gí 450 g, 455 9, 460/g, 465 g, 470µ , 75 gí 480 , 485 gí 490µg, 495 9, 500 g, 505µg, 510µ9, 515 g, 520 g, 525 g/ 530 g, 535 g, 0µg, 5 5^, 550 9, 555 g, 560 , 565 g, 570µg, 575 9, 580^g, 585 g/ 590 9, 595 g, 600 9, 605 g, 610 g, 615 g, 620^g, 625^g, 630 g, 635 g, 640 g, 645 g, 650 g, 655 g, 660/ig, 665^g, 6?0µ<3, 6?5µ , 680µg, 685µ9, 690 g, 695µ , 700/xg, 605 tg, 610µ , 615 9, 62(_^g, 625µ?, 630µg, 635µg, 64C^g, 645 .g; ^?µ^, 655µg, 660µ , 665µg, 6??µ^, 675 g, 680µg, 685µg, 690pig, 695 , 700 9, 7<^g, 710µg, 715µ9, 720^g, 725/zg, 730/zg, 735Mg, 740 9, 745 gí 750µg, 755 5/ ?6?>µ<3, ??0µ%, 775 g, 780 g, 785µ9, ?90µ<3, 79?µ9, 800 /¿g , 805/xg, % 0µ3, 815 9, 820µ<3, 825 9, 830 g, 835µg, 840/ig, · 845^g, 850µ<3, 855 , 860µg, 865 9, 870 9, 875 g, 880|iig, 885^g, 890µ , 895 , 900µg, 905 9, 910 , 915 g, 920^g, 925/^g, 930µ , 935 g, 0 g/ 945µg, 95C^g, 955µg, 960//g, 965 9, 970µ , 975^g, 980µg, 985µ9, 990 g, 995µ9, 1. OOO tg, 1.005^g, 1 .010µg) 1. 015µg, 1.020µg, 1 .025 g, 1.030/xg, 1.035/xg, 1 ¦040µ9, 1. 045µ9, 1.05C^g, 1 .055µg, 1.060/ig, 1.065/g, 1 .070jng, 1. 075µg, 1.080µg, 1 ·085 5, 1.090/xg, 1.095µ9, 1 .100/xg, 1. 105µ9, í.nopg, 1 .115µ?, 1.120µ<3, 1.125^g,- 1 .130 g, 1. 135 9, 1.140 g, 1 .145/¿g, 1.150/xg, 1.155ig, 1 .160/¿g, 1. .165µg, 1.170µ9, 1 .175f_g, 1.180/g, 1.185µ9, 1 .190µ , 1. ¦195µ9, 1.200µg, 1 .205µg, 1.210^g, 1.215 9, 1 ¦220µ , 1. ,225µ9, 1.230µ5, 1 .235µg, 1.240/ig, 1.2 5 g, 1 .250µ , 1. ,255µg, 1.260µg, 1 .265 gí 1.270/g, 1.275 , 1 .280µ<3, 1. .285µ9, 1.290 g, 1 .295µ , 1.300pg, 1.3C^g, 1 -310/íg, 1 , ¦315µg, 1.320µ9; 1 .325µg/ 1.330/ig, 1.335 g, 1 ·3 0 9, 1, .345 g, 1.350µ9, 1 .355 9, 1.360/.g, 1.365/i.g, 1 .370 g, 1, .375µg, 1.38(^g, 1 .385µg, 1.390^g, 1.395µ9, 1.40C^g o semejantes. Resulta evidente para cualquier experto en la técnica que las dosificaciones sugeridas por dosis única especificadas más arriba no deben considerarse limitadas a los valores numéricos indicados. También se incluyen las fluctuaciones de aproximadamente + 2,5 ^ig, especialmente en el intervalo decimal, como resultará evidente para el experto en la técnica. En estos intervalos de dosificación, las sustancias activas 1 y 2' pueden estar presentes en las proporciones en peso indicadas más arriba. Por ejemplo, sin restringir con ello el alcance de la invención, las combinaciones en las que se utiliza el bromuro como la sal 1 y en las que 2 indica que se utiliza xinafoato de salmeterol como una combinación preferida de 1 y 2, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener, por ejemplo, las cantidades siguientes para cada dosis única: 20xg de 1 y 18,2^g de 2, 20^g de 1 y 36,3 g de 2, 20xg de 1 y 72,6µg de 2, 2?µg de 1 y 108, 9^g de 2, 20µg de 1 y 145, 2^g de 2, 20/xg de 1 y 290, 4µg de 2, 40 g de 1 y 18,2^g de 2, 40^g de 1 y 36r2µg de 2, 0µg de 1 y 7 , 6jug de 2, 0 g de 1 y 108, g de 2, 40µg de 1 y 145, 2 g de 2, 40 g de 1 y 290í4µg de 2, 60 g de 1 y 18,2 g de 2, 60µg de 1 y 36,3µg de 2, 60 g de 1 y 72,6µg de 2, 60 g de 1 y 108, 9 g de 2, 60 g de 1 y 145, 2 g de 2, 60 g de 1 y 290, g de 2, 100 g de 1 y 18,2 g de 2, 100 g de 1 y 36,3µg de 2, 100 g de 1 y 72,6 g de 2, 100µg de 1 y 108, 9 g de 2, 100 g de 1 y 145, 2 g de 2, 100µg de 1 y 290, g de 2, 00 g de 1 y 18,2 g de 2, 200/j.g de 1 y 36,3p.g de 2, 200µg de 1 y 72,6 g de 2, 200 g de 1 y 108, 9pg de 2, 200 g de 1 y 145, de 2, 200µ9 de 1 y 290, 4µg de 2, 300 g de 1 y 18,2µg de 2, 300µg de 1 y 36,3/¿g de 2, 300 g de 1 y ?2,?>µ de 2, 300 9 de 1 y 108, 9¿g de 2, 300 g de 1 y 145, 2µg de 2, 300^g de 1 y 290,4/¿g de 2, 400 g de 1 y 18,2^g de 2, 400^g de 1 y 36,3^g de 2, 400µg de 1 y 72,6^g de 2, 400µg de 1 y 108,'9 9 de 2, 400 g de 1 y 145, 2µ9 de 2, 400 9 de 1 y 290, 4 g de 2, 500 9 de 1 y 18,2µg de 2_, 500 g de 1 y 36,3 g de 2, 500 g de 1 y ?2,ßµ< de 2, 500 g de 1 y 108, 9 g de 2, 500µg de 1 y 1 5,2µ^ de 2, 500µg de 1 y 290, &µ<3 de 2, SOO^g de 1 y 18,2^g de 2, 600 g de 1 y 36,3 g de 2, 600^g de 1 y 72,6/xg de 2, 600 g de 1 y 108, 9 g de 2, 600 g de 1 y 145, 2µg de 2, .600 g de 1 y 290, 4µ9 de 2, 700^g de 1 y 18,2^g de 2, 700 g de 1 y 36,3µ9 de 2, 700 g de 1 y 72,6 9 de 2, 700 9 de 1 y 108, 9 g de 2, ???µ? de 1 y ±45,2µ<3 de 2, 700µ9 de 1 y 290, µ9 de 2, 800µ9 de 1 y 18,2 9 de 2, 800 de 1 y 36,3 g de 2, 800 g de 1 y 72,6µg de 2, 800 g de 1 y 108, 9 9 de 2, 800µ9 de 1 y 145, 2 g de 2, 800µg de 1 y 290/4µg de 2, 900µg de 1 y 18,2µg de 2, 900 g de 1 y 36,3µg de 2, 900µ<3 de 1 y 72,6µg de 2, 900 g de 1 y 108, 9 9 de 2, 900µ de 1 y 145, 2µa> de 2, 900 9 de 1 y 290, µ< de 2, 1.000 de 1 y 18,2µ<3 de 2, 1.000 9 de 1 y 36,3µg de 2, 1.000 g de 1 y ?2,6µ<3 de 2, 1.000 g de 1 y 108, 9 g de 2, 1.000 g de 1 y 145, 2 9 de 2, 1.000µ de 1 y 290, g de 2. Los ejemplos mencionados anteriormente de posibles dosis aplicables para las combinaciones según la invención deben entenderse como referidos a dosis por aplicación única. Sin embargo, no debe entenderse que estos ejemplos excluyen la posibilidad de administrar las combinaciones según la invención múltiples veces. Dependiendo de las necesidades médicas, los pacientes pueden recibir también múltiples aplicaciones inhalativas. Como ejemplo, los pacientes pueden recibir las combinaciones según la invención, por ejemplo, dos o tres veces (por ejemplo dos o tres puffs con un inhalador de polvo, un DI etc) en la mañana de cada día del tratamiento. Como los ejemplos de dosis mencionados más arriba sólo deben entenderse como ejemplos de dosis por aplicación única (es decir, por puff) la aplicación múltiple de las combinaciones según la invención da lugar a dosis múltiples de los ejemplos mencionados más arriba. La aplicación de las composiciones según la invención puede ser, por ejemplo, una vez al dia o, dependiendo de la duración de la acción del agente anticolinérgico, dos veces al dia, o una vez cada 2 ó 3 días. Más aún, se enfatiza que los ejemplos de dosis mencionados más arriba deben entenderse sólo como ejemplos de dosis medidas. En otros términos, los ejemplos de dosis mencionados más arriba no deben entenderse como las dosis eficaces de las combinaciones según la invención que de hecho alcanzan el pulmón. Resulta evidente para el experto en la técnica que la dosis que llega al pulmón generalmente es menor que la dosis medida de los ingredientes activos administrados . Las combinaciones de las sustancias activas 1 y 2 según la invención se administran preferiblemente por inhalación. Para este propósito, los ingredientes 1 y 2 tienen que estar disponibles en formas adecuadas para la inhalación. Las preparaciones inhalables según la invención incluyen polvos inhalables, aerosoles con dosis medidas que contienen propelentes o disoluciones inhalables sin propelentes. Los polvos inhalables según la invención que contienen la combinación de las sustancias activas 1 y 2 pueden consistir sólo en las sustancias activas o en una mezcla de las sustancias activas con excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico. En el alcance de la presente invención, el término vehículo puede utilizarse opcionalmente en lugar del término excipiente. En el alcance de la presente invención, el término disoluciones inhalables sin propelente también incluye concentrados o disoluciones estériles inhalables listas para utilizarse. Las preparaciones según la invención pueden contener la combinación de las sustancias activas 1 y 2 bien juntas en una formulación o en dos formulaciones diferentes . Estas formulaciones que pueden utilizarse en el alcance de la presente invención se describen con más detalle en la siguiente parte de la especificación. A) Polvo inhalable que contiene las combinaciones de las sustancias activas 1 y 2 según la invención: Los polvos inhalables según la invención pueden contener 1 y 2 bien solos o en mezcla con excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico. Si las sustancias activas 1 y están presentes en mezcla con excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico, pueden utilizarse los excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico siguientes para preparar estos polvos inhalables según la invención: monosacáridos (por e emplo, .glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa, trealosa) , oligo y polisacáridos (por ejemplo, dextrano) , polialcoholes (por e emplo, sorbitol, manitol, xilitol) , ciclodextrinas (por ejemplo, oc-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, metil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil~p-ciclodextrina) , sales (por ejemplo, cloruro sódico, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes entre sí. Preferiblemente, se utilizan mono o disacáridos, prefiriéndose la utilización de lactosa, trealosa o glucosa, especialmente, pero no exclusivamente, en la forma de sus hidratos . En el alcance de los polvos inhalables según la invención los excipientes tienen un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 m, preferiblemente entre 10 y 150/zm, lo más preferiblemente entre 15 y 80µp?. Algunas veces puede ser apropiado añadir al excipiente mencionado más arriba fracciones más finas de excipiente con un tamaño de partícula medio de 1 a 9µp?. Estos excipientes más finos también se seleccionan del grupo de excipientes posibles listado anteriormente en la presente memoria. Por último, con el fin de preparar los polvos inhalables según la invención, se añade a la mezcla del excipiente la sustancia activa 1 y 2_ micronizada, preferiblemente con un tamaño de partícula medio de 0 , 5 a ??µp?, más preferiblemente de 1 a 6µt?. Los procesos para producir los polvos inhalables según la invención moliendo y micronizando y finalmente mezclando los ingredientes entre sí son conocidos a partir de técnicas anteriores . Los polvos inhalables según la invención pueden prepararse y administrarse bien en la forma de una mezcla de polvo única que contiene 1 y 2 o en la forma de polvos inhalables diferentes que contienen sólo 1 ó 2 . Los polvos inhalables según la invención pueden administrarse utilizando inhaladores conocidos a partir de técnicas anteriores. Los polvos inhalables según la invención que contienen uno o más excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico además de 1 y 2 pueden administrarse, por ejemplo, mediante inhaladores que administran una única dosis desde un reservorio utilizando una cámara medidora como se describe en EEUU 4570630A, o mediante otros medios como se describe en DE 3S 25 685 A. Los polvos inhalables según la invención que contienen 1 y 2 opcionalmente conjuntamente con un excipiente aceptable desde un punto de vista fisiológico pueden administrarse, por ejemplo, utilizando el inhalador conocido con el nombre de- Turbuhaler o ' utilizando inhaladores como los descritos, por ejemplo, en EP 237507 A. Preferiblemente, los polvos inhalables según la invención que contienen excipiente aceptable desde un punto de vista fisiológico además de 1 y 2 se empaquetan en cápsulas (para producir las denominadas inhaletas) que se utilizan en inhaladores como se describe, por ejemplo, en O 94/28958. Un inhalador especialmente preferido para utilizar la combinación farmacéutica según la invención en inhaletas se muestra en la Figura 1. Esté inhalador (Handyhaler) para inhalar composiciones farmacéuticas en polvo desde cápsulas se caracteriza por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una plataforma 3 en la que hay orificios de entrada de aire y que está provista de un filtro 5 fijado mediante una carcasa del filtro 4, una cámara de inhalación 6 conectada a la plataforma 3 en la que hay un pulsador 9 provisto de dos pasadores afilados 7 y movible en sentido opuesto a un muelle 8, y una boquilla 12 que está conectada a la carcasa 1, la plataforma 3 y a una cubierta 11 mediante un vástago 10 para permitir que se abra o cierre de golpe, así como tomas de aire 13 para ajustar la resistencia del flujo. Si los polvos inhalables según la invención están empaquetados en cápsulas (inhaladores) para la utilización preferida descrita más arriba, las cantidades empaquetadas en cada cápsula deben ser 1 a 30mg por cápsula. Estas cápsulas contienen, según la invención, bien juntas o separadas, las dosis de 1 y 2 ó 2__ mencionadas anteriormente en la presente memoria para cada dosis única. B) Aerosoles para inhalación accionados por gas propelente que contienen las combinaciones de las sustancias activas 1 y 2_: Los aerosoles para inhalación que contienen gas propelente según la invención pueden contener las sustancias 1 y 2 disueltas en el gas propelente o en forma dispersa. 1 y 2 pueden estar presentes en formulaciones diferentes o en una única preparación, en la que 1 y 2_ están los dos disueltos, los dos dispersos o sólo un componente está disuelto y el otro está disperso. Los gases propelentes que pueden utilizarse para preparar los aerosoles para inhalación según la invención son conocidos a partir de técnicas anteriores. Los gases propelentes adecuados se seleccionan de entre hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano y halohidrocarburos tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes mencionados más arriba pueden utilizarse solos o como mezclas entre si. Los gases propelentes especialmente preferidos son derivados halogenados de alcanos seleccionados de TG11, TG12, TG134a (1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano) y TG227 (1, 1,1, 2,3,3 , 3 -heptafluoropropano) y mezclas de éstos, de los que son preferidos los gases propelentes TG134a, TG227 y mezclas de éstos. Los aerosoles para inhalación accionados por propelentes según la invención también pueden contener otros ingredientes tales como co-disolventes, estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y ajustadores de pH. Todos estos ingredientes son conocidos en la técnica. Los aerosoles para inhalación que contienen gas propelente según la invención pueden contener hasta 5% en peso de la sustancia activa 1 y/o 2_. Los aerosoles según la invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,01 a 3% en peso, 0,01.5 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a 1% en peso de la sustancia activa 1 y/o 2. Si las sustancias activas 1 y/o 2 están presentes en forma dispersa, las partículas de la sustancia activa tienen, preferiblemente, un tamaño de partícula medio de hasta 10/¿m, preferiblemente de 0,1 a 6µta, más preferiblemente de 1 a 5µp?.
Los aerosoles para inhalación accionados por propelentes según la invención mencionados más arriba pueden administrase utilizando inhaladores conocidos en la técnica (MDI inhaladores de dosis medida) .
De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en la forma de aerosoles accionados por propelentes como se ha descrito, anteriormente en la presente memoria combinados con uno o más inhaladores adecuados para administrar estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores que se caracterizan porque contienen los aerosoles que contienen el gas propelente descritos más arriba según la invención. La presente invención también se refiere a cartuchos equipados con una válvula adecuada que pueden utilizarse en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles para inhalación que contienen gas propelente mencionados más arriba según la invención. Los cartuchos y métodos adecuados para rellenar dichos cartuchos con los aerosoles inhalables que contienen gas propelente según la invención son conocidos a partir de técnicas anteriores . C) Disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente que contienen las combinaciones de las sustancias activas 1 y 2 según la invención: Las disoluciones y suspensiones inhalables sin propelente según la invención contienen, por ejemplo, disolventes acuosos o alcohólicos, preferiblemente etanólicos, opcionalmente disolventes etanólicos mezclados con disolventes acuosos. Si se utilizan mezclas de disolventes acuosos/etanólicos la proporción relativa de etanol comparada con agua no está limitada aunque preferiblemente el máximo es hasta el 70 por ciento en volumen, más especialmente hasta el 60 por ciento en volumen de etanol. El resto del volumen es agua. Las disoluciones o suspensiones que contienen 1 y 2_, de forma independiente o combinada, se ajustan a un pH de 2 a 7, preferiblemente 2 a 5, utilizando ácidos adecuados. El pH puede ajustarse utilizando ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos especialmente adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos especialmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son . ácidos clorhídrico y sulfúrico. También es posible utilizar los ácidos que ya han formado una sal de adición de ácido con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, son preferidos el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea, pueden utilizarse mezclas de los ácidos anteriores, especialmente en el caso de los ácidos que tienen otras propiedades además de sus cualidades acidificantes, por ejemplo, como saporíferos, antioxidantes o agentes complej antes , tales como, por ejemplo, el ácido cítrico o el ácido ascórbico . Según la invención, es especialmente preferida la utilización de ácido clorhídrico para ajustar el pH. Según la invención, la adición de ácido edítico (EDTA) o una las sales conocidas de éste, editato sódico, como estabilizador o agente complej ante no es necesaria en la presente formulación. Otras realizaciones pueden contener este compuesto o estos compuestos. En una realización preferida el contenido basado en editato sódico es menor de lOOmg/lOOml, preferiblemente menor de ' 50mg/100 mi, más preferiblemente menor de 20mg/100 mi. Generalmente, son preferidas las disoluciones inhalables en las que el contenido de editato sódico es de 0 a lOmg/lOOml. Pueden añadirse co-disolventes y/o otros excipientes a las disoluciones inhalables sin propelente según la invención. Los co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - especialmente alcohol isopropílico, glicoles - especialmente propilenglicol , polietilenglicol , polipropilenglicol , glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y esteres de polioxietileno de ácidos grasos. Los términos excipientes y aditivos en este contexto indican cualquier sustancia aceptable desde un punto de vista farmacológico que no es una sustancia activa pero que puede formularse con la sustancia o sustancias activas en el disolvente adecuado desde un punto de vista farmacológico con el fin de mejorar, las propiedades cualitativas de la formulación de la sustancia activa. Preferiblemente, estas sustancias no tienen un efecto farmacológico o, respecto a la terapia deseada, no tienen un efecto farmacológico apreciable o al menos no deseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitán, tales como polisorbatos , polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes complej antes , antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la duración a temperatura ambiente de la formulación farmacéutica final, saporíferos, vitaminas y/o otros aditivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales aceptables desde un punto de vista farmacológico tal como cloruro sódico como agentes isotónicos . Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tal como, por ejemplo, ácido ascórbico siempre que éste no se haya utilizado previamente para ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóles y vitaminas y provitaminas similares que se encuentran en el cuerpo humano . Pueden utilizarse conservantes para proteger la formulación frente a la contaminación con patógenos. Los conservantes adecuados son aquellos que son conocidos en la técnica, especialmente cloruro de cetil piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tal como benzoato sódico en la concentración conocida a partir de técnicas anteriores . Los conservantes mencionados más arriba están presentes preferiblemente en concentraciones de hasta 50mg/100ml, más preferiblemente entre 5 y 20mg/100ml. Las formulaciones preferidas contienen, además de agua como disolvente y la combinación de las sustancias activas 1 y 2, sólo cloruro de benzalconio y editato sódico. En otra realización preferida, el editato sódico no está presente. Las disoluciones inhalables sin propelente según la invención se administran en particular utilizando inhaladores del tipo que es capaz de nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosis terapéutica en unos pocos segundos para producir un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. En el alcance de la presente invención, los inhaladores preferidos son aquellos en los que una cantidad de menos de 100xL, preferiblemente menos de 50µ??, más preferiblemente entre 20 y 30^L de la disolución de la sustancia activa puede nebulizarse preferiblemente en una pulverización para formar un aerosol con un tamaño de partícula medio de menos de 20µ?t?, preferiblemente menos de ??µp?, de manera que la parte inhalable del aerosol se corresponda con la cantidad eficaz desde un punto de vista terapéutico.
Un aparato de este tipo para la administración sin propelente de una cantidad medida de una composición farmacéutica líquida para inhalación está descrito, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional WO 91/14468 y también en WO 97/12687 (compárense, en particular, las Figuras 6a y 6b) . Los nebulizadores (dispositivos) descritos en estas referencias son conocidos con el nombre Respimat® . Este nebulizador (Respimat®) puede utilizarse ventajosamente para producir los aerosoles inhalables según la invención que contienen la combinación de las sustancias activas 1 y 2_. Debido a su forma cilindrica y tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de- ancho, el paciente puede llevar este dispositivo todo el tiempo. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación farmacéutica utilizando presiones altas a través de pequeñas toberas para producir aerosoles inhalables. El atomizador preferido consiste esencialmente en una parte superior de carcasa, una carcasa de bomba, una tobera, un mecanismo de bloqueo, una carcasa del muelle, un muelle y un recipiente de almacenamiento, caracterizado por una carcasa de la bomba que está fijada a la parte superior de la carcasa y que comprende en un extremo un cuerpo de tobera con la tobera o adaptador de tobera, un émbolo hueco con cuerpo de válvulas, una brida de toma de fuerza en la que está fijada el émbolo hueco y que está localizada en la parte superior de la carcasa, un mecanismo de bloqueo situado en la parte superior de la carcasa, una carcasa del muelle que contiene en su interior el muelle, que está montada giratoriamente en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete giratorio, una parte inferior de la carcasa que está ajustada en la carcasa del muelle en dirección axial. El émbolo hueco con el cuerpo de válvulas se corresponde con un dispositivo descrito en WO 97/12687. Éste se proyecta parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba y se puede mover axialmente en el interior del cilindro. Se hace referencia en especial a las Figuras 1 a 4, especialmente a la Figura 3, y a las partes relevantes de la descripción. El émbolo hueco con el cuerpo de válvulas ejerce una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente 50 a 600 bares) , preferiblemente 10 a 60 Mpa (aproximadamente 100 a 600 bares) en el líquido, la cantidad medida de la disolución de la sustancia activa, en su extremo de presión alta en el momento en el que se acciona el muelle. Son preferidos los volúmenes de 10 a 50 microlitros, aunque son especialmente preferidos los volúmenes de 10 a 20 microlitros y el más especialmente preferido es un volumen de 15 microlitros por pulverización.
El cuerpo de válvulas se instala preferiblemente en el extremo del émbolo hueco f ente al cuerpo de válvulas . La tobera en el cuerpo de la tobera esta preferiblemente microestructurada, es decir, producida mediante mieróteenología . Los cuerpos de tobera microestructurados están descritos, por ejemplo, en WO 94/07607; se hace referencia en la presente memoria a los contenidos de esta especificación, especialmente a la Figura 1 de esta referencia y a la descripción asociada. El cuerpo de toberas consiste, por ejemplo, en dos láminas de vidrio y/o silicona unidas firmemente entre sí, al menos una de las cuales tiene uno o más canales microestructurados que conectan el extremo de entrada de la tobera con el extremo de salida de la tobera. En el extremo de salida de la tobera hay al menos una apertura redonda o no redonda de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de ancho, siendo preferiblemente la profundidad 4,5 a 6,5 micrómetros mientras que la longitud es preferiblemente 7 a 9 micrómetros . En el caso de múltiples aperturas de la tobera, preferiblemente dos, las direcciones de pulverización de las toberas en el cuerpo de toberas pueden extenderse en paralelo entre sí o pueden estar inclinadas unas respecto a las otras en la dirección de la apertura de la tobera. En un cuerpo de toberas con al menos dos aperturas de tobera en el extremo de salida las direcciones de pulverización pueden tener un ángulo de 20 a 160° entre sí, preferiblemente 60 a 150°, lo más preferiblemente 80 a 100°. Las aperturas de la tobera están preferiblemente dispuestas con un espaciamiento de 10 a 200 micrómetros, más preferiblemente con un espaciamiento de 10 a 100 micrómetros, lo más preferiblemente 30 a 70 micrómetros. Los espaciamientos de 50 micrómetros son los más preferidos. Por lo tanto, las direcciones de pulverización convergerán en la proximidad de las aperturas de la tobera. La preparación farmacéutica líquida choca con el cuerpo de la tobera con una presión de entrada de hasta 600 bares, preferiblemente 200 a 300 bares, y se atomiza en un aerosol inhalable a través de las aperturas de la tobera. Los tamaños preferidos de las partículas o gotitas del aerosol son de hasta 20 micrómetros, preferiblemente 3 a 10 micrómetros. El mecanismo de bloqueo contiene un muelle, preferiblemente un muelle de compresión helicoidal de sección cilindrica, que actúa como almacenamiento de la energía mecánica. El muelle actúa en la brida de toma de fuerza como un miembro transmisor cuyo movimiento está determinado por la posición de un miembro de bloqueo. El movimiento de la brida de toma de fuerza está limitado de manera precisa por un tope superior ' e inferior. El muelle está preferiblemente inclinado, mediante un engranaje multiplicador de potencia, por ejemplo un engranaje helicoidal de tracción, por un par de torsión que se produce cuando la parte superior de la carcasa se rota en sentido opuesto a la carcasa del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la brida de toma de fuerza tienen un engranaje único o múltiple en V. El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo engranadas está dispuesto en un anillo alrededor de la brida de toma de fuerza. Éste consiste, por ejemplo, en un anillo de plástico o metal que es de manera inherente deformable elásticamente de forma radial. El anillo se dispone en un plano con ángulos rectos respecto al eje del atomizador. Después de la inclinación del muelle, las superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se mueven en el trayecto de la brida de toma de fuerza e impiden que el muelle se relaje. El miembro de bloqueo se maneja mediante un pulsador. El pulsador está conectado o acoplado al miembro de bloqueo. Con el fin de accionar el mecanismo de bloqueo, el pulsador se mueve en paralelo respecto al plano anular, preferiblemente en el atomizador; esto produce la deformación del anillo deformable en el plano anular. Los detalles de la construcción del mecanismo de bloqueo se indican en O 97/20590. La parte inferior de la carcasa se empuja axialmente sobre la carcasa del muelle y cubre el soporte, el dispositivo del muelle y el recipiente de almacenamiento del líquido.
Cuando el atomizador se acciona la parte superior de la carcasa rota respecto a la parte inferior de la carcasa, arrastrando la parte inferior de la carcasa a la carcasa del muelle. De esta manera, el muelle se comprime e inclina mediante el engranaje helicoidal de tracción y el mecanismo de bloqueo se engrana automáticamente. El ángulo de rotación es preferiblemente una fracción numérica entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados. Al mismo tiempo que el muelle se inclina, la parte de toma de fuerza en la parte superior de la carcasa se mueve a lo largo de una determinada distancia, el émbolo hueco se retira dentro del cilindro en la carcasa de la bomba, y como resultado parte del líquido es succionado del recipiente de almacenamiento a la cámara de alta presión delante de la tobera. Si se desea, pueden introducirse en el atomizador varios recipientes de almacenamiento intercambiables que contienen el líquido que se va a atomizar uno después de otro y utilizarse sucesivamente. El recipiente de almacenamiento contiene la preparación líquida de aerosol según la invención. El proceso de atomización se inicia presionando suavemente el pulsador. Como resultado, el mecanismo de bloqueo abre el camino del miembro de toma de fuerza. El muelle inclinado introduce el émbolo en el cilindro de la carcasa de la bomba. El líquido sale de la tobera del atomizador en forma atomizada.
En las Solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace referencia en la presente memoria, se describen detalles adicionales de la construcción. Los componentes del atomizador (nebulizador) están hechos de un material que es adecuado para su propósito. La carcasa del atomizador y, si lo permite la operación, también otras partes, están hechas preferiblemente de plásticos, por ejemplo mediante moldeo por inyección. Para fines médicos, se utilizan materiales seguros desde un punto de vista fisiológico. Las Figuras 6a/b de WO 97/12687, muestran el nebulizador (Respimat®) - que puede utilizarse ventajosamente para inhalar las preparaciones acuosas de aerosol según la invención. La Figura 6a de WO 97/12687 muestra una sección longitudinal del atomizador con el muelle inclinado mientras que la Figura 6b de WO 97/12687 .muestra una sección longitudinal del atomizador con el muelle relajado. La parte superior de la carcasa (51) contiene la carcasa de la bomba (52) en cuyo extremo se instala el soporte (53) de la tobera del atomizador. En el soporte está el cuerpo de la tobera (54) y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) fijado en la brida de toma de fuerza (56) del mecanismo de bloqueo se proyecta parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba. En su extremo el émbolo hueco porta el cuerpo de válvulas (58) . El émbolo hueco está sellado mediante el cierre (59) . En el interior de la parte superior de la carcasa está el tope (60) con el que la brida de toma de fuerza entra en contacto cuando el muelle está relajado. En la brida de toma de fuerza está el tope (61) con el que la brida de toma de fuerza entra en contacto cuando el muelle está inclinado. Después de la inclinación del muelle el miembro de bloqueo (62) se mueve entre el tope (61) y un soporte (63) en la parte superior de la carcasa. El pulsador (64) está conectado con el miembro de bloqueo. La parte superior de la carcasa termina en la boquilla (65) y está sellada mediante la cubierta protectora (66) que puede situarse en ella. La carcasa del muelle (67) con el muelle de compresión (68) está montada giratoriamente en la parte superior de la carcasa mediante las lengüetas de encaje a presión (69) y el cojinete giratorio. La parte inferior de la carcasa (70) es empujada sobre la carcasa del muelle. En el interior de la carcasa del muelle está el recipiente de almacenamiento intercambiable (71) del líquido (72) que se va a atomizar. El recipiente de almacenamiento está sellado mediante un tapón (73) a través del cual el émbolo hueco se proyecta en el interior del recipiente de almacenamiento y se sumerge en su extremo en el liquido (fuente de la disolución de la sustancia activa) . El vástago' (74) para el contador mecánico se monta en la cubierta de la carcasa del muelle. En el extremo del muelle frente a la parte superior de la carcasa está el piñón propulsor (75) . La guía de deslizamiento (76) se sitúa en el vastago . El nebulizador descrito más arriba es adecuado para nebulizar las preparaciones de aerosol según la invención para producir un aerosol adecuado para inhalación. Si la formulación según la invención se nebuliza utilizando el método descrito más arriba (Respimat®) la cantidad administrada debería corresponder a una cantidad definida con una tolerancia de no. más de 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad en al menos 97%, preferiblemente al menos 98% de todas las operaciones del inhalador (acciones de pulverización) . Preferiblemente, entre 5 y 30 mg de formulación, lo más preferiblemente entre 5 y 20 mg de formulación son administrados como una masa definida en cada acción. Sin embargo, la formulación según la invención también puede nebulizarse mediante inhaladores distintos de los descritos más arriba, por ejemplo, inhaladores con chorro de aire u otros nebulizadores 'estacionarios. De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en la forma de disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente como se ha descrito más arriba combinadas con un dispositivo adecuado para administrar estas formulaciones, preferiblemente junto al Respimat®. Preferiblemente, la invención se refiere a disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente caracterizadas por la combinación de las sustancias activas 1 y 2 según la invención junto al dispositivo conocido con el nombre de Respimat®. Además, la presente invención se refiere a los dispositivos para inhalación mencionados más arriba, preferiblemente el Respimat®, caracterizados porque contienen las disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente según la invención como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. Según la invención, son preferidas las disoluciones inhalables que contienen las sustancias activas 1 y 2 en una única preparación. El término "única preparación" también incluye las preparaciones que contienen los dos ingredientes 1 y 2 en cartuchos de dos cámaras, como se describe, por ejemplo, en WO 00/23037. En la presente memoria se hace referencia a esta publicación en su totalidad. Las disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente según la invención pueden tener la forma de concentrados o disoluciones o suspensiones estériles inhalables listas para utilizarse, así como las disoluciones y suspensiones mencionadas más arriba diseñadas para utilizarse en un Respimat®. Las formulaciones listas para utilizarse pueden producirse a partir de concentrados, por ejemplo, mediante la adición de disoluciones salinas isotónicas. Las formulaciones estériles listas para utilizarse pueden administrarse utilizando nebulizadores independientes o portátiles accionados por energía que producen aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido por el principio de Venturi u otros principios . De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en la forma de disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente como se ha descrito anteriormente en la presente memoria que tienen la forma de concentrados o formulaciones estériles listas para utilizarse, combinadas con un dispositivo adecuado para administrar estas disoluciones, caracterizado porque el dispositivo es un nebulizador independiente o portátil accionado por energía que produce aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido por el principio de Venturi u otros métodos . Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención con más detalle sin restringir el alcance de la invención a las realizaciones siguientes a modo de ejemplo. Ejemplos de Formulaciones Los ejemplos siguientes de formulaciones, que pueden obtenerse de forma análoga con métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar la presente invención más en profundidad sin restringirla a los contenidos de estos ejemplos. En los ejemplos siguientes la forma enantioméricamente pura del enantiomero preferido del bromuro de fórmula 1 (es decir fórmula · 1-en) se utiliza como el ingrediente activo. Polvos inhalables : 1) 2) Ingredientes µ<3 por cápsula 1-en (bromuro) 150 Xinafoato de salmeterol 150 Lactosa 12.200 Total 12.500 ) B) Aerosoles inhalables que contienen propelente: ) Suspensión del aerosol: ) Suspensión del aerosol: Ingredientes % en peso 1-en (bromuro) 0,080 Xinafoato de salmeterol 0 , 033 Etanol absoluto 0,5 Miristato de isopropilo 0,1 TG 227 hasta 100 Suspensión del aerosol Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen una o más sales de fórmula 1 en la que X - indica un anión con una única carga negativa, preferiblemente un anión seleccionado del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiomeros, e hidratos de éstos, combinadas con uno o más betamiméticos (2J , opcionalmente en la forma de los enantiomeros,' mezclas de los enantiomeros o en la forma de los racematos de éstos, opcionalmente en la forma de los solvatos o hidratos y opcionalmente junto a un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. 2. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las sustancias activas 1 y 2_ están presentes bien juntas en una única formulación o en dos formulaciones distintas.
  3. 3. - Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque los betamiméticos 2 se seleccionan del grupo que consiste en albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol , · fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol , mabuterol, meluadrina, metaproterenol , orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3- (4- {6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] ~hexiloxi}-butil) -bencenosulfonamida , 5- [2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lií-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil}etil] -amino}etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5~hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , -benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifen.il) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi- 3-oxo-4H-l,4-benzoxacin-8-il] -2- (4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3-iL] -2 -metil-2 -butilamino}etanol , 5-hidroxi-8- (1-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1, 4-benzoxacin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-terc . -butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (tere. -butilamino) etanol, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros , diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacológico y los hidratos de éstos.
  4. 4. - Composiciones farmacéuticas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porgue los compuestos 2 están presentes en la forma de las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ' ácido metanosulf nico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido l-hidroxi-2-naftalencarboxílico, ácido 4-fenilcinámico, ácido 5- (2,4-difluorofenil) salicílico o ácido maleico o mezclas de éstas.
  5. 5.- Composiciones farmacéuticas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque los compuestos 2 se seleccionan del grupo que consiste en bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol , sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3- (4-{ß- [2 -hidroxi-2- (4 -hidroxi-3 -hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi} -butil) -bencenosulfonamida, 5- [2-(5, 6-dietil-indan~2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7~ [2-{ [2-{ [3- (2-feniletoxi) ropil] sulfonil}etil] -amino}etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2~metil-2-butilamino] etanol, 1- [3- (4-metoxibencil -amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3 -oxo-4H-l , 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4 -N, N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilam no] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2 -metil-2 -propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, -benzoxacin-8-il] -2- {4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3 - il] -2-metil-2-butilamino}etanol , 5-hidroxi-8- (1-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1 , 4-benzoxacin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-terc. -butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2 - (tere. -butilamino) etanol, opcionalmente en la forma de los racematos , enantiomeros, diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacológico y los hidratos de éstos.
  6. 6. - Composiciones farmacéuticas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque los compuestos 2 se seleccionan de entre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3- (4-{6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi}-butil) -bencenosulfonamida, 5- [2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lfí-quinolin-2-ona, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) - 2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3 -oxo-4H-l , 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi- 3-oxo-4H-l, 4-benzoxacin-8-il] -2- (4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3-il] -2 -metil-2-butilamino}etanol , opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido de éstos aceptables desde un punto de vista farmacológico, y los hidratos de éstos .
  7. 7. - Composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque los compuestos de fórmula 1 están presentes en la forma de los enantiomeros de fórmula 1-en
  8. 8. - Composiciones farmacéuticas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque las proporciones en peso de 1 a 2J_ están en el intervalo de aproximadamente 1:5 a 500:1, preferiblemente 1:10 a 400:1.
  9. 9. - Composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque está en la forma de una preparación adecuada para inhalación.
  10. 10. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es una preparación seleccionada de entre los polvos inhalables, aerosoles de dosis medidas que contienen propelente y disoluciones inhalables sin propelente .
  11. 11. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un polvo inhalable que contiene 1 y 2 en mezcla con excipientes adecuados aceptables desde un punto de vista fisiológico seleccionados de entre los monosacáridos , disacáridos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, sales, o mezclas de estos excipientes entre sí .
  12. 12. - Polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el excipiente tiene u tamaño de partícula medio máximo de hasta 250µt?, preferiblemente entre 10 y 150µp?.
  13. 13. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque es un polvo inhalable que contiene sólo las sustancias activas 1 y 2_ como sus ingredientes .
  14. 14. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un aerosol inhalable que contiene propelente que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersa.
  15. 15. - Aerosol inhalable que contiene propelente de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque contiene, como gas propelente, hidrocarburos tales como n-propaño, n-butano o isobutano o halohidrocarburos tales como derivados clorados y/o fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
  16. 16. - Aerosol inhalable que contiene propelente de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el gas propelente es TG11, TG12 , TG134a, TG227 o mezclas de éstos, preferiblemente TG134a, TG227 o una mezcla de éstos.
  17. 17. - Aerosol inhalable que contiene propelente de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 1S, caracterizado porque puede contener hasta 5% en peso de la sustancia activa 1 y/o 2_ .
  18. 18. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es una disolución inhalable sin propelente que contiene como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol .
  19. 19.- Disolución inhalable de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque contiene opcionalmente otros co-disolventes y/o excipientes.
  20. 20. - Disolución inhalable de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque contiene como co-disolventes ingredientes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - especialmente alcohol isopropílico, glicoles - especialmente propilenglicol, polietilenglicol , polipropilenglicol , glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ásteres de polioxietileno de ácidos grasos.
  21. 21. - Disoluciones inhalables de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, caracterizadas porque contienen como excipientes tensioactivos , estabilizantes, agentes complej antes, antioxidantes y/o conservantes, saporíferos, sales aceptables desde un punto de vista farmacológico y/o vitaminas.
  22. 22. - Disoluciones inhalables de conformidad con la reivindicación 21, caracterizadas porque contienen como agentes complejantes ácido edítico o una sal del ácido edítico, preferiblemente edetato sódico.
  23. 23. - Uso de una composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias . u obstructivas, especialmente asma o COPD.
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PT (1) PT1651270E (es)
RU (1) RU2375059C2 (es)
SI (1) SI1651270T1 (es)
WO (1) WO2005014044A1 (es)
ZA (1) ZA200600372B (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
CA2558126A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Sosei R&D Ltd. The treatment of inflammatory disorders and pain using beta-aminoalcohols
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
BRPI0614410A2 (pt) 2005-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int processo para preparação de betamiméticos
PE20081788A1 (es) 2007-02-19 2008-12-18 Cipla Ltd Combinaciones farmaceuticas
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN107412212B (zh) 2009-05-29 2021-01-22 珍珠治疗公司 经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
RU2510267C2 (ru) * 2012-06-15 2014-03-27 Шолекс Девелопмент Гмбх Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
CA2905542C (en) 2013-03-15 2022-05-03 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
IE59026B1 (en) 1985-07-30 1993-12-15 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
IL107120A (en) 1992-09-29 1997-09-30 Boehringer Ingelheim Int Atomising nozzle and filter and spray generating device
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
DE19536903C2 (de) 1995-10-04 1998-09-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteils
DE19545226C1 (de) 1995-12-05 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Int Sperrspannwerk für einen federbetätigten Abtrieb
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0012261D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
JP2005504076A (ja) * 2001-09-14 2005-02-10 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な吸入用医薬組成物
US6653323B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
DE10216333A1 (de) * 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

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Publication number Publication date
RU2006105713A (ru) 2007-09-10
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