RU2375059C2 - Ингаляционные лекарственные средства, содержащие бета-миметики и антихолинергическое средство - Google Patents
Ингаляционные лекарственные средства, содержащие бета-миметики и антихолинергическое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2375059C2 RU2375059C2 RU2006105713/15A RU2006105713A RU2375059C2 RU 2375059 C2 RU2375059 C2 RU 2375059C2 RU 2006105713/15 A RU2006105713/15 A RU 2006105713/15A RU 2006105713 A RU2006105713 A RU 2006105713A RU 2375059 C2 RU2375059 C2 RU 2375059C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mcg
- component
- pharmaceutical composition
- composition according
- acid
- Prior art date
Links
- WFLHMGWCJRERSM-UHFFFAOYSA-N C(C[N+]1(CC2)CCC2CC1)COc1ccccc1 Chemical compound C(C[N+]1(CC2)CCC2CC1)COc1ccccc1 WFLHMGWCJRERSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=O)(c1ccc[s]1)c1ccc[s]1 Chemical compound OC(C(O)=O)(c1ccc[s]1)c1ccc[s]1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической композиции и комбинации для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, содержащей в терапевтически эффективных количествах соль формулы 1, в которой X- представляет собой однозарядный анион, выбранный из бромида, в комбинации с бетамиметиком формотеролом. Указанные вещества в комбинации проявляют синергетический эффект. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим (лекарственным) композициям на основе бета2-агонистов и солей антихолинергического средства, к способу их получения, а также к их применению при терапии заболеваний дыхательных путей.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предлагаются новые фармацевтические (лекарственные) композиции на основе бета2-агонистов и солей антихолинергического средства формулы 1, способы их получения, а также их применение при терапии заболеваний дыхательных путей.
В качестве антихолинергических средств согласно настоящему изобретению используются соли формулы 1
в которой X- представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и n-толуолсульфонат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.
Предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой Х- представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно представляет собой бромид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.
Более предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой Х- представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно представляет собой бромид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.
Наиболее предпочтительной согласно изобретению является соль формулы 1, в которой X- представляет собой бромид.
Особый интерес согласно настоящему изобретению представляют энантиомеры формулы 1-еn
в которой X- может иметь указанные выше значения.
При создании изобретения было установлено, что при применении антихолинергического средства формулы 1 в сочетании с одним или несколькими бетамиметиками 2 неожиданно проявляется положительный терапевтический эффект, наблюдаемый при лечении воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Указанный выше положительный терапевтический эффект может проявляться и при одновременном введении в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, и при последовательном их введении в организм в составе раздельных препаратов. Согласно изобретению предпочтительно одновременное введение в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, компонентами которого они являются.
В указанных выше фармацевтических комбинациях действующих веществ они либо могут совместно входить в состав одной единственной лекарственной формы, либо могут по отдельности входить в состав двух раздельных лекарственных форм. Предпочтительны согласно изобретению фармацевтические композиции, в которых действующие вещества 1 и 2 присутствуют в одной единственной лекарственной форме.
Для применения в предлагаемых в изобретении комбинациях бета2-агонисты 2 предпочтительно в соответствии с настоящим изобретениям выбирать из группы, включающей альбутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренот, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино] гексилокси} бутил)бензол-сульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенил-этокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1 -(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1 -(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, которые необязательно могут быть представлены в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.
Более предпочтительно согласно настоящему изобретению выбирать бета2-агонисты 2 из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексил-окси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, которые необязательно могут быть представлены в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.
Наиболее предпочтительно выбирать используемые в предлагаемых в изобретении композициях бетамиметики 2 из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, которые необязательно могут быть представлены в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Среди указанных выше бетамиметиков особенно предпочтительны такие соединения, как формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. К самым предпочтительным бетамиметикам среди указанных выше соединений относятся формотерол и салметерол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.
В качестве примеров фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей бетамиметиков 2 в соответствии с изобретением можно назвать фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, 4-фенилкоричной кислоты, 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты и малеиновой кислоты. В некоторых случаях для получения солей бетамиметиков 2 можно также использовать смеси указанных кислот.
Предпочтительны в соответствии с изобретением соли бетамиметиков 2, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат, 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и ксинафоат. При использовании салметерола в качестве бетамиметика 2 к наиболее предпочтительным его солям относятся соли из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и ксинафоат, среди которых особое значение имеют 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и прежде всего ксинафоат. При использовании формотерола в качестве бетамиметика 2 к наиболее предпочтительным его солям относятся соли из группы, включающей гидрохлорид, сульфат и фумарат, среди которых особо предпочтительны гидрохлорид и фумарат. Особое значение согласно изобретению имеет фумарат формотерола.
В качестве бетамиметиков 2 предпочтительно согласно настоящему изобретению использовать соли салметерола, формотерола, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензол-сульфонамида и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она. Особое значение согласно настоящему изобретению имеют соли салметерола и формотерола. Используемый в настоящем описании термин "бетамиметики 2" охватывает также соответствующие энантиомеры или их смеси.
В предлагаемых в изобретении фармацевтических композициях соединения 2 могут присутствовать в виде их рацематов, энантиомеров или их смесей. Выделять чистые энантиомеры из рацематов можно известными из уровня техники методами (например, хроматографией на хиральных фазах и т.д.). При использовании соединений 2 в виде их энантиомеров особенно предпочтительно применять энантиомеры с R-конфигурацией при группе С-ОН.
Так, например, при упоминании наиболее предпочтительных согласно изобретению соединений 2, которыми являются соли салметерола и формотерола, подразумеваются и соответствующие энантиомерные соли R-салметерола, S-салметерола, R,R-формотерола, S,S-формотерола, R,S-формотерола, S,R-формотерола, а также их смеси, при этом особое значение придается энантиомерным солям R-салметерола и R,R-формотерола. Согласно изобретению соединения 2 могут быть представлены далее в виде их гидратов или сольватов.
В описании настоящего изобретения в тех случаях, когда речь идет о бетамиметиках, не представленных в виде солей, такие соединения обозначаются как 2′. Так, например, под предпочтительными согласно изобретению бетамиметиками 2′, которые не представлены в виде соли, подразумеваются формотерол или салметерол в виде свободного основания, тогда как под особенно предпочтительными согласно изобретению соединениями 2 имеются в виду, например, ксинафоат салметерола или фумарат формотерола.
В некоторых случаях в настоящем описании бетамиметики 2 обозначаются также как симпатомиметики или бета2-агонисты (β2-агонисты). Все такие обозначения рассматриваются согласно настоящему изобретению как эквивалентные и взаимозаменяемые.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные фармацевтические композиции, в состав которых наряду с действующими веществами 1 и 2, взятыми в терапевтически эффективных количествах, входит также фармацевтически приемлемый носитель. Следующим объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные фармацевтические композиции, которые помимо действующих веществ 1 и 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, не содержат никакого фармацевтически приемлемого носителя.
Настоящее изобретение относится далее к применению солей 1, взятых в терапевтически эффективном количестве, для получения содержащей также бетамиметики 2 фармацевтической композиции, предназначенной для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному применению обоих действующих веществ для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Согласно настоящему изобретению соединения 1 и 2 можно вводить в организм одновременно или последовательно, при этом в соответствии с изобретением предпочтительно одновременное введение в организм соединений 1 и 2.
Настоящее изобретение относится далее к применению солей 1 и бетамиметиков 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ.
Соотношение, в котором оба действующих вещества 1 и 2 могут применяться в их предлагаемой в изобретении комбинации, является переменной величиной. Действующие вещества 1 и 2 при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В зависимости от выбранных соединений 1 и 2 применяемое согласно настоящему изобретению массовое соотношение между обоими этими компонентами варьируется из-за различий молекулярных масс различных солевых форм. Массовое соотношение между действующими веществами 1 и 2′ в их предлагаемых в изобретении фармацевтических комбинациях, как правило, может составлять от 1:5 до 500:1, предпочтительно от 1:10 до 400:1.
Приведенные ниже массовые соотношения указаны для соединения 1 в виде бромида и бетамиметиков 2′ салметерола и формотерола, каждый из которых представлен в виде свободного основания и применение которых особенно предпочтительно согласно настоящему изобретению.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические комбинации могут содержать соединение 1 и формотерол в качестве бетамиметика 2′ в массовом соотношении между ними, составляющем от 1:10 до 300:1, предпочтительно от 1:5 до 200:1, более предпочтительно от 1:3 до 150:1, наиболее предпочтительно от 1:2 до 100:1.
Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать бромид 1 и формотерол 2′, например, в следующих массовых соотношениях между ними (но не ограничиваясь только ими): 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1. 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.
Обычно при применении предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, бромид, используемый в качестве соединения 1, и формотерол, используемый в качестве бетамиметика 2′, совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на один прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг.
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат бромид в качестве соединения формулы 1 и формотерол в качестве бетамиметика 2′, например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием примерно 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг, 625 мкг, 630 мкг, 635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг, 685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг, 705 мкг, 710 мкг, 715 мкг, 720 мкг, 725 мкг, 730 мкг, 735 мкг, 740 мкг, 745 мкг, 750 мкг, 755 мкг, 760 мкг, 765 мкг, 770 мкг, 775 мкг, 780 мкг, 785 мкг, 790 мкг, 795 мкг, 800 мкг, 805 мкг, 810 мкг, 815 мкг, 820 мкг, 825 мкг, 830 мкг, 835 мкг, 840 мкг, 845 мкг, 850 мкг, 855 мкг, 860 мкг, 865 мкг, 870 мкг, 875 мкг, 880 мкг, 885 мкг, 890 мкг, 895 мкг, 900 мкг, 905 мкг, 910 мкг, 915 мкг, 920 мкг, 925 мкг, 930 мкг, 935 мкг, 940 мкг, 945 мкг, 950 мкг, 955 мкг, 960 мкг, 965 мкг, 970 мкг, 975 мкг, 980 мкг, 985 мкг, 990 мкг, 995 мкг, 1000 мкг, 1005 мкг, 1010 мкг, 1015 мкг, 1020 мкг, 1025 мкг, 1030 мкг, 1035 мкг, 1040 мкг, 1045 мкг, 1050 мкг, 1055 мкг, 1060 мкг, 1065 мкг, 1070 мкг, 1075 мкг, 1080 мкг, 1085 мкг, 1090 мкг, 1095 мкг, 1100 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1 и 2′ может соответствовать указанным выше значениям.
Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а бетамиметиком 2 является фумарат формотерола, то предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции могут содержать подобные действующие вещества, например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм 20 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1, и 2,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1, и 2,9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 300 мкг компонента1 и 28,5 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2.
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ могут содержать бромид в качестве соединения 1 и салметерол в качестве бетамиметика 2′ в массовом соотношении между ними, составляющем, например, от 1:30 до 400:1, предпочтительно от 1:25 до 200:1, более предпочтительно от 1:20 до 100:1, наиболее предпочтительно от 1:15 до 50:1.
Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать бромид в качестве соединения формулы 1, и салметерол в качестве бетамиметика 2′, например, в следующих массовых соотношениях между ними (но не ограничиваясь только ими): 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.
Обычно при применении предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, бромид, используемый в качестве соединения формулы 1, и салметерол, используемый в качестве бетамиметика 2′, совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на один прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг.
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат бромид в качестве соединения формулы 1 и салметерол в качестве бетамиметика 2′, например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием примерно 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг, 625 мкг, 630 мкг,635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг, 685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг, 625 мкг, 630 мкг, 635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг, 685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг, 705 мкг, 710 мкг, 715 мкг, 720 мкг, 725 мкг, 730 мкг, 735 мкг, 740 мкг, 745 мкг, 750 мкг, 755 мкг, 760 мкг, 765 мкг, 770 мкг, 775 мкг, 780 мкг, 785 мкг, 790 мкг, 795 мкг, 800 мкг, 805 мкг, 810 мкг, 815 мкг, 820 мкг, 825 мкг, 830 мкг, 835 мкг, 840 мкг, 845 мкг, 850 мкг, 855 мкг, 860 мкг, 865 мкг, 870 мкг, 875 мкг, 880 мкг, 885 мкг, 890 мкг, 895 мкг, 900 мкг, 905 мкг, 910 мкг, 915 мкг, 920 мкг, 925 мкг, 930 мкг, 935 мкг, 940 мкг, 945 мкг, 950 мкг, 955 мкг, 960 мкг, 965 мкг, 970 мкг, 975 мкг, 980 мкг, 985 мкг, 990 мкг, 995 мкг, 1000 мкг, 1005 мкг, 1010 мкг, 1015 мкг, 1020 мкг, 1025 мкг, 1030 мкг, 1035 мкг, 1040 мкг, 1045 мкг, 1050 мкг, 1055 мкг, 1060 мкг, 1065 мкг, 1070 мкг, 1075 мкг, 1080 мкг, 1085 мкг, 1090 мкг, 1095 мкг, 1100 мкг, 1105 мкг, 1110 мкг, 1115 мкг, 1120 мкг, 1125 мкг, 1130 мкг, 1135 мкг, 1140 мкг, 1145 мкг, 1150 мкг, 1155 мкг, 1160 мкг, 1165 мкг, 1170 мкг, 1175 мкг, 1180 мкг, 1185 мкг, 1190 мкг, 1195 мкг, 1200 мкг, 1205 мкг, 1210 мкг, 1215 мкг, 1220 мкг, 1225 мкг, 1230 мкг, 1235 мкг, 1240 мкг, 1245 мкг, 1250 мкг, 1255 мкг, 1260 мкг, 1265 мкг, 1270 мкг, 1275 мкг, 1280 мкг, 1285 мкг, 1290 мкг, 1295 мкг, 1300 мкг, 1305 мкг, 1310 мкг, 1315 мкг, 1320 мкг, 1325 мкг, 1330 мкг, 1335 мкг, 1340 мкг, 1345 мкг, 1350 мкг, 1355 мкг, 1360 мкг, 1365 мкг, 1370 мкг, 1375 мкг, 1380 мкг, 1385 мкг, 1390 мкг, 1395 мкг, 1400 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1 и 2′ может соответствовать указанным выше значениям.
Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а бетамиметиком 2 является ксинафоат салметерола, то предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции могут содержать подобные действующие вещества, например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм 20 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1, и 72,6 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2.
Приведенные выше примеры доз, в которых действующие вещества можно применять в их предлагаемых в изобретении комбинациях, представляют собой разовые дозы, т.е. дозы, назначаемые на один прием. Однако эти примеры не должны рассматриваться как исключающие возможность многократного введения в организм предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ. Пациенты в зависимости от формы протекания заболевания, которым они страдают, и соответственно в зависимости от потребности в приеме лекарственных средств могут также многократно повторять ингаляции. Так, например, пациенты могут делать себе ежеутренне в каждый день курса лечения по две или по три ингаляции предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ (например, по два или по три раза за один сеанс лечения использовать порошковый ингалятор, ингалятор с дозировочной шкалой или ингалятор иного типа). Поскольку приведенные выше примеры доз представляют собой примеры только разовых доз (т.е. доз, в которых действующие вещества выдаются из ингалятора при его однократном задействовании), при повторении ингаляции предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ несколько раз за один сеанс лечения указанные в представленных выше примерах численные значения увеличиваются в соответствующее число раз. Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ можно вводить в организм, например, один раз в день либо в зависимости от продолжительности действия конкретного антихолинергического средства дважды в день или же один раз каждые 2 или 3 дня.
Помимо этого следует отметить, что приведенные выше примеры доз представляют собой примеры только мерных доз. Иными словами, приведенные выше примеры доз не должны рассматриваться как эффективные дозы предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ, в которых они фактически достигают легких. Для специалистов в данной области представляется очевидным, что фактически попадающая в легкие доза обычно оказывается ниже, чем мерная доза действующих веществ, выходящая из ингалятора.
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 предпочтительно вводить в организм путем ингаляции. С этой целью компоненты 1 и 2 должны быть представлены в пригодных для ингаляции лекарственных формах. К подобным ингаляционным лекарственным формам согласно изобретению относятся ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или ингаляционные растворы без пропеллента. Согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие комбинацию действующих веществ 1 и 2, могут состоять только из указанных действующих веществ либо из их смеси с физиологически совместимыми вспомогательными веществами. В некоторых случаях в описании настоящего изобретения вместо термина "вспомогательное вещество" используется также термин "носитель". В соответствии с настоящим изобретением под выражением "ингаляционные растворы без пропеллента" подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению ингаляционные растворы. Согласно изобретению оба используемых в комбинации между собой действующих вещества 1 и 2 могут содержаться либо совместно в одной лекарственное форме, либо раздельно в двух отдельных лекарственных формах. Такие используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания.
А) Ингаляционные порошки, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2
В предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках действующие вещества 1 и 2 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами.
Если действующее вещества 1 и 2 содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные (совместимые) вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), циклодекстрины (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, χ-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы, трегалозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов.
Максимальный средний размер частиц вспомогательных веществ, применяемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках, может достигать 250 мкм, а предпочтительно должен составлять от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества, представленные в виде частиц меньшей крупности, также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированные действующие вещества 1 и 2, средний размер частиц которых предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 6 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать и применять либо в виде единой порошковой смеси, одновременно содержащей действующие вещества 1 и 2, либо в виде отдельных ингаляционных порошков, каждый из которых содержит соответственно только одно из действующих веществ 1 или 2.
Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков можно использовать известные из уровня техники ингаляторы. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также одно или несколько физиологически безвредных (совместимых) вспомогательных веществ, можно использовать, например, ингаляторы, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры, описанной, в частности, в патенте US 4570630, или с помощью иных устройств, описанных, в частности, в DE 3625685 А. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, которые содержат действующие вещества 1 и 2, необязательно в сочетании с физиологически безвредным (совместимым) вспомогательным веществом, можно использовать, например, известный под названием Turbohaler® ингалятор, соответственно ингаляторы, описанные, например, в ЕР 237507 А. Однако предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также физиологически безвредное (совместимое) вспомогательное вещество, предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в WO 94/28958.
Для введения в организм предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции в ингалетках наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на прилагаемом к описанию чертеже. Показанный на этом чертеже ингалятор (карманный ингалятор), предназначенный для ингаляции порошковых фармацевтических композиций из содержащих их капсул, отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6, в которую помещается капсула с ингаляционным порошком и сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления.
Если предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки с учетом вышеуказанного предпочтительного метода их применения предполагается расфасовывать в капсулы (с получением ингалеток), то каждую капсулу целесообразно заполнять ингаляционным порошком в количестве от 1 до 30 мг. Содержание в указанных количествах действующих веществ, используемых совместно либо раздельно, соответствует согласно изобретению уже указанным выше для компонентов 1 и 2 или 2′ дозировкам из расчета на один прием.
Б) Композиции для аэрозольной ингаляции, содержащие пропеллент и предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2
В предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композициях (лекарственных формах) для аэрозольной ингаляции действующие вещества 1 и 2 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества 1 и 2 могут содержаться в раздельных лекарственных формах либо в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты 1 и 2 либо оба могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо только один из них может присутствовать в растворенном, а другой - в диспергированном виде.
Используемые для получения предлагаемых в изобретении композиций для аэрозольной ингаляции пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогензамещенные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алканов, выбранные из группы, включающей TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-тетрафторэтан) и TG227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а также их смеси, среди которых предпочтительны пропелленты TG134a, TG227 и их смеси.
В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиокислители, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения рН. Все такие компоненты известны из уровня техники.
Предлагаемые в изобретении содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции могут содержать до 5 мас.% действующего вещества 1 и/или 2. Так, например, предлагаемые в изобретении композиции для аэрозольной ингаляции могут содержать действующее вещество 1 и/или 2 в количестве от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.%.
Если действующие вещества 1 и/или 2 представлены в диспергированном виде, то средний размер их частиц предпочтительно должен составлять до 10 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм.
Для получения аэрозолей из описанных выше предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции и введения таких аэрозолей в организм могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (ингаляторы с дозировочной шкалой). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции в виде описанных выше содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции в сочетании с одним или несколькими пригодными для получения таких аэрозолей и их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции. Настоящее изобретение относится также к сменным баллончикам, которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции. Подобные сменные баллончики и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении содержащими пропеллент композицими для аэрозольной ингаляции известны из уровня техники.
В) Ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2
Предлагаемые в изобретении не содержащие пропеллент ингаляционные растворы и суспензии в качестве растворителя содержат, например, воду или спирты, предпочтительно этанол, который в некоторых случаях может использоваться в смеси с водой. При использовании в качестве растворителей смесей воды с этанолом относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Значение рН растворов или суспензий, содержащих компоненты 1 и 2 по отдельности или совместно, устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения рН с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота.
При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например, в качестве вкусовых веществ, антиокислитей или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать соляную кислоту.
Согласно изобретению можно отказаться от добавления к предлагаемой в нем лекарственной форме эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(-их) соединения(-ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее 50 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В принципе предпочтительны такие ингаляционные растворы, содержание эдетата натрия в которых составляет от 0 до 10 мг на 100 мл.
К предлагаемым в изобретении ингаляционным растворам без пропеллента можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например, спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое для улучшения качественных характеристик препарата можно включать в его состав совместно с действующим(-и) веществом(-ами) в фармакологически приемлемом растворителе. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта не должны проявлять никакого сколько-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановые эфиры, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового фармацевтического препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически приемлемые соли в качестве придающих изотоничность агентов, такие, например, как хлорид натрия.
К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины и провитамины.
Консерванты могут использоваться для защиты фармацевтического препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно должна составлять до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора.
Предпочтительные фармацевтические препараты помимо растворителя, которым является вода, и комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия.
Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных растворов без пропеллента наиболее пригодны такие ингаляторы, которые позволяют в течение нескольких секунд распылять небольшое количество жидкого препарата в терапевтически необходимой дозировке в виде аэрозоля, вводимого ингаляций в терапевтических целях. Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие ингаляторы, которые в оптимальном случае уже при однократном приведении их в действие (за один ход поршня) позволяют выдавать распыляемый в виде аэрозоля со средним размером капелек менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, раствор действующего вещества или действующих веществ порцией менее 100 мкл, предпочтительно менее 50 мкл, наиболее предпочтительно от 20 до 30 мкл, таким образом, чтобы ингалируемая, т.е. непосредственно попадающая в дыхательные пути, доля аэрозоля уже соответствовала терапевтически эффективному количеству действующего вещества или действующих веществ.
Подобное устройство, предназначенное для ингаляционного введения жидкой фармацевтической композиции, распыляемой в дозированных количествах в виде аэрозоля без помощи пропеллента, подробно рассмотрено, например, в заявке WO 91/14468, а также в заявке WO 97/12687 (в частности представлено на фиг.6а и 6b этой заявки). Описанные в указанных заявках распылители или ингаляторы (устройства) известны также под названием Respimat®.
Именно подобный ингалятор (Respimat®) наиболее целесообразно использовать для генерирования предлагаемых в изобретении ингалируемых аэрозолей, содержащих комбинацию действующих веществ 1 и 2. Пациент всегда может иметь при себе подобное устройство, которое благодаря его близкой к цилиндрической форме и подобранным по руке размерам, составляющим от менее 9 до 15 см в длину и от 2 до 4 см в ширину, удобно держать в руке и которое не занимает много места. Подобный ингалятор позволяет за счет создания высокого давления распылять через мелкие сопла строго определенный объем лекарственного препарата с образованием ингалируемых аэрозолей.
В предпочтительном варианте такой аэрозольный ингалятор состоит в основном из верхней корпусной детали, корпуса насоса, распылительной головки с соплом или системой сопел, стопорно-зажимного механизма, корпусной детали для размещения пружины, пружины и расходной емкости и отличается наличием
- корпуса насоса, который (корпус) закреплен в верхней корпусной детали и на одном конце которого расположена распылительная головка с соплом, соответственно системой сопел,
- полого поршня с клапанным элементом,
- ведомого фланца, в котором закреплен полый поршень и который расположен в верхней корпусной детали,
- стопорно-зажимного механизма, расположенного в верхней корпусной детали,
- корпусной детали с размещенной в ней пружиной, которая (корпусная деталь) смонтирована на верхней корпусной детали в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали, и
- нижней корпусной детали, насаженной в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины.
Указанный выше полый поршень с клапанным элементом соответствует описанному в заявке WO 97/12687 устройству. Этот полый поршень частично выступает в цилиндр корпуса насоса и может перемещаться в этом цилиндре в осевом направлении. В этом отношении следует прежде всего сослаться на фиг.1-4 указанной заявки, в частности на фиг.3, и на соответствующие разделы описания к этой заявке. В момент освобождения или спуска пружины полый поршень с клапанным элементом создает на стороне его высокого давления приложенное к жидкости, т.е. к дозируемому раствору действующего вещества, давление величиной от 5 до 60 МПа (примерно от 50 до 600 бар), предпочтительно от 10 до 60 МПа (примерно от 100 до 600 бар). При этом объем одной, выдаваемой за один ход поршня, порции лекарственного препарата предпочтительно составляет от 10 до 50 мкл, более предпочтительно от 10 до 20 мкл, наиболее предпочтительно 15 мкл.
Клапанный элемент предпочтительно расположен на том конце полого поршня, который обращен к распылительной головке.
Сопло в распылительной головке предпочтительно выполнено микроструктурированным, т.е. изготовлено методами микротехники. Микроструктурированные распылительные головки описаны, например, в заявке WO 99/16530, которая тем самым в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, что относится прежде всего к фиг.1 приложенных к этой заявке чертежей и к описанию этой фиг.1. Распылительная головка состоит, например, из двух прочно соединенных между собой пластинок из стекла и/или кремния, по меньшей мере в одной из которых имеется один или несколько микроструктурированных каналов, соединяющих входную сторону сопла с его выходной стороной. На выходной стороне сопла расположено по меньшей мере одно круглое или некруглое отверстие глубиной от 2 до 10 мкм и шириной от 5 до 15 мкм, при этом предпочтительные значения глубины такого отверстия составляют от 4,5 до 6,5 мкм, а длины - от 7 до 9 мкм. При использовании нескольких, предпочтительно двух, распылительных отверстий они могут проходить в распылительной головке параллельно друг другу и тем самым формировать параллельные между собой струи или же они могут под наклоном друг к другу сходиться в направлении выходной стороны сопла. У распылительной головки по меньшей мере с двумя распылительными отверстиями на выходной стороне угол, образуемый между формируемыми ими и наклоненными друг к другу струями, может составлять от 20 до 160°, предпочтительно от 60 до 150°, прежде всего от 80 до 100°. Распылительные отверстия предпочтительно располагать друг от друга на расстоянии от 10 до 200 мкм, более предпочтительно от 10 до 100 мкм, особенно предпочтительно от 30 до 70 мкм. Наиболее предпочтительное расстояние между распылительными отверстиями составляет 50 мкм. В соответствии с этим струи, формируемые такими распылительными отверстиями, пересекаются непосредственно вблизи них.
Как уже указывалось выше, жидкий фармацевтический препарат нагнетается к распылительной головке под давлением, достигающим на входе в нее 600 бар, предпочтительно составляющим от 200 до 300 бар, и затем распыляется через распылительные отверстия в виде ингалируемого аэрозоля. Размер капелек такого аэрозоля предпочтительно составляет до 20 мкм, более предпочтительно от 3 до 10 мкм.
Стопорно-зажимной механизм содержит в качестве аккумулятора механической энергии пружину, предпочтительно цилиндрическую винтовую пружину сжатия. Подобная пружина воздействует на ведомый фланец, который представляет собой скачкообразно выталкиваемый элемент, перемещение которого определяется положением стопора. Ход ведомого фланца точно ограничен верхним и нижним упорами. Сжатие (взведение) пружины предпочтительно обеспечивается передаточным механизмом в виде преобразователя силы, например, упорно-винтовым механизмом, обеспечивающим поступательное перемещение звеньев, под действием внешнего крутящего момента, создаваемого при повороте верхней корпусной детали относительно находящейся в нижней корпусной детали корпусной детали для размещения пружины. В этом случае верхняя корпусная деталь и ведомый фланец содержат одно- или многозаходный клиновой механизм.
Стопор вместе с его запорными поверхностями кольцом охватывает ведомый фланец. Такой стопор представляет собой, например, упругодеформируемое в радиальном направлении кольцо из пластмассы или металла. Это кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной продольной оси аэрозольного ингалятора. После сжатия или взведения пружины запорные поверхности стопора смещаются вбок и оказываются на пути перемещения ведомого фланца, препятствуя тем самым разжатию пружины. Стопор выключается с помощью спусковой кнопки. Такая спусковая кнопка соединена или связана со стопором. Для спуска стопорно-зажимного механизма необходимо нажать на спусковую кнопку, сместив ее параллельно плоскости расположения указанного выше кольца и, в частности, сместив ее предпочтительно внутрь аэрозольного ингалятора, что сопровождается деформированием такого деформируемого кольца в плоскости его расположения. Конструктивные особенности подобного стопорно-зажимного механизма более подробно описаны в заявке WO 97/20590.
Нижняя корпусная деталь насаживается в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины и закрывает элементы крепления, соответственно опорные элементы, привод ходового винта и расходную емкость с жидкостью.
При приведении аэрозольного ингалятора в действие верхнюю корпусную деталь поворачивают относительно нижней корпусной детали, вместе с которой одновременно поворачивается и корпусная деталь для размещения пружины. При этом пружина сжимается и взводится упорно-винтовым механизмом, и стопорный механизм автоматически фиксируется в застопоренном положении. Предпочтительно, чтобы угол поворота верхней корпусной детали относительно нижней корпусной детали был в целое число раз меньше 360°, например, равнялся 180°. Одновременно со сжатием пружины ведомая деталь (ведомый фланец) перемещается в верхней корпусной детали на заданное расстояние, а полый поршень отводится назад внутри цилиндра в корпусе насоса, в результате чего в полость высокого давления, расположенную перед распылительной головкой, из расходной емкости всасывается определенная порция жидкости.
В аэрозольный ингалятор при необходимости можно последовательно вставлять и использовать несколько содержащих распыляемую в виде аэрозоля жидкость сменных расходных емкостей (сменных баллончиков). Расходная емкость при этом заполнена предлагаемой в изобретении препаратом для аэрозольной ингаляции.
Для распыления фармацевтического препарата необходимо слегка надавить на спусковую кнопку. При этом стопорный механизм деблокирует ведомую деталь (ведомый фланец), освобождая ей путь. Одновременно с этим сжатая пружина, разжимаясь, перемещает поршень в цилиндр корпуса насоса. В результате жидкость выходит из распылительной головки аэрозольного ингалятора в мелкораспыленном виде.
Другие конструктивные особенности такого устройства более подробно описаны в заявках WO 97/12683 и WO 97/20590, которые тем самым в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Детали и элементы аэрозольного ингалятора (распылителя) выполнены с учетом их функционального назначения из соответствующего материала. Так, в частности, корпус аэрозольного ингалятора, а также другие его детали, если это допустимо с точки зрения выполняемой ими функции, предпочтительно выполнять из пластмассы, например, литьем под давлением. В целом же для изготовления устройств, предназначенных для применения в медицинских целях, используют физиологически безвредные материалы.
Для аэрозольной ингаляции предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов на водной основе предпочтительно использовать аэрозольный ингалятор (Respimat®), который показан на фиг.6а и 6b приложенных к заявке WO 97/12687 чертежей. На фиг.6а приложенных к заявке WO 97/12687 чертежей такой аэрозольный ингалятор показан в продольном разрезе со сжатой (взведенной) пружиной, а на фиг.6b приложенных к заявке WO 97/12687 чертежей этот аэрозольный ингалятор показан в продольном разрезе с разжатой пружиной.
В верхней корпусной детали (51) размещен корпус (52) насоса, на конце которого (корпуса) расположен держатель (53) распылительной головки. В держателе находится распылительная головка (54) и фильтр (55). Закрепленный в ведомом фланце (56) стопорно-зажимного механизма полый поршень (57) частично выступает в цилиндр корпуса насоса. На одном из концов этого полого поршня расположен клапанный элемент (58). Полый поршень уплотнен уплотнением (59). Ведомый фланец имеет упор (60), которым ограничивается ход этого ведомого фланца внутри верхней корпусной детали при разжатой пружине. Ведомый фланец имеет также упор (61), ограничивающий ход этого ведомого фланца при сжатой пружине. После сжатия пружины стопор (62) смещается в промежуток между упором (61) и опорой (63) в верхней корпусной детали. Со стопором соединена спусковая кнопка (64). Верхняя корпусная деталь оканчивается мундштуком (65) и закрыта надеваемым на нее съемным защитным колпачком (66).
Корпусная деталь (67) вместе с размещенной в ней пружиной (68) сжатия закреплена на верхней корпусной детали с помощью фиксаторов-защелок (69) и смонтирована в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали. На корпусную деталь для размещения пружины насажена нижняя корпусная деталь (70). Внутри корпусной детали для размещения пружины расположена сменная расходная емкость (71) (сменный баллончик), заполненная распыляемой жидкостью (72). Расходная емкость закрыта пробкой (73), сквозь которую проходит выступающий в расходную емкость полый поршень, погруженный одним из своих концов в жидкость (в раствор действующего вещества или действующих веществ).
В боковую наружную стенку корпусной детали для размещения пружины встроен ходовой винт (74) механического счетчика. На том конце этого ходового винта, который обращен к верхней корпусной детали, расположена приводная шестерня (75). На ходовом винте установлен бегунок (76).
Описанный выше ингалятор может использоваться для распыления предлагаемых в изобретении жидких препаратов в виде пригодного для ингаляции аэрозоля.
При использовании для распыления предлагаемой в изобретении композиции описанного выше устройства (Respimat®) порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97%, предпочтительно по меньшей мере при 98%, всех циклов приведения ингалятора в действие (ходов поршня), должна соответствовать некоторому заданному количеству лекарственного препарата при допустимом отклонении от этого количества, равном максимум 25%, предпочтительно 20%. При этом такая заданная порция композиции, выдаваемая за один ход поршня, предпочтительно составляет от 5 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг.
Для аэрозольного распыления предлагаемой в изобретении композиции можно, однако, использовать не только описанный выше ингалятор, но и ингаляторы иных типов, например, струйные ингаляторы или же иные стационарные ингаляторы.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты или композиции в виде описанных выше ингаляционных растворов или суспензий без пропеллента в сочетании с пригодным для их введения в организм устройством, предпочтительно в сочетании с ингалятором типа Respimat®. В этом отношении в предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента, отличающиеся тем, что в их состав входит предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ 1 и 2 и что такие растворы предназначены для их распыления с помощью известного под названием Respimat® устройства. Настоящее изобретение относится далее к описанным выше устройствам для ингаляции, предпочтительно к устройству типа Respimat®, которые отличаются тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента.
Согласно изобретению предпочтительны ингаляционные растворы, содержащие действующие вещества 1 и 2 в составе единственной лекарственной формы. Вместе с тем в понятие "лекарственная форма" включены также лекарственные формы, в которых два раствора, каждый из которых содержит соответственно только один из компонентов 1 и 2, находятся раздельно в двухкамерном сменном баллончике, описанном, например, в заявке WO 00/23037. В соответствии с этим указанная заявка в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Предлагаемые в изобретении ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента помимо рассмотренных выше, предусмотренных для применения в сочетании с устройством типа Respimat® растворов или суспензий, могут быть также представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению ингаляционных растворов, соответственно суспензий. Из подобных концентратов добавлением к ним, например, придающих изотоничность растворов поваренной соли можно получать готовые к применению препараты.
Для введения в организм таких стерильных, готовых к применению препаратов могут использоваться работающие от источника энергии стационарные или портативные аэрозольные распылители, создающие ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции в виде описанных выше ингаляционных растворов или суспензий без пропеллента, которые представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению препаратов, в сочетании с пригодным для введения в организм таких растворов или суспензий устройством, отличающиеся тем, что подобным устройством является работающий от источника энергии стационарный или портативный распылитель, создающий ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.
Представленные ниже примеры, которые носят исключительно иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения лежащих в основе настоящего изобретения принципов и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.
Примеры композиций или лекарственных форм
Представленные ниже примеры композиций или лекарственных форм, которые можно получать аналогично известным из уровня техники методам, служат для более подробного пояснения настоящего изобретения, объем которого, однако, не ограничен конкретно приведенными в этих примерах данными. В приведенных ниже примерах в качестве действующего вещества используется энантиомерно чистая форма предпочтительного энантиомера бромида формулы 1 (т.е. формулы 1-еn).
А) Ингаляционные порошки | |
1) | |
Компоненты | Количество в мкг на капсулу |
1-еn (бромид) | 150 |
дигидрат фумарата формотерола | 50 |
лактоза | 12300 |
Всего | 12500 |
2) | |
Компоненты | Количество в мкг на капсулу |
1-en (бромид) | 150 |
ксинафоат салметерола | 50 |
лактоза | 12300 |
Всего | 12500 |
3) | |
Компоненты | Количество в мкг на капсулу |
1-en (бромид) | 150 |
ксинафоат салметерола | 150 |
лактоза | 12200 |
Всего | 12500 |
4) | |
Компоненты | Количество в мкг на капсулу |
1-en (бромид) | 200 |
дигидрат фумарата формотерола | 50 |
лактоза | 24750 |
Всего | 25000 |
Б) Содержание пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции
1) Суспензия для аэрозольного распыления: | |
Компоненты | Количество в мас.% |
1-en (бромид) | 0,050 |
ксинафоат салметерола | 0,066 |
соевый лецитин | 0,2 |
TG 134a:TG 227 в соотнош. 2:3 | До 100 |
2) Суспензия для аэрозольного распыления: | |
Компоненты | Количество в мас.% |
1-en (бромид) | 0,080 |
салметерол ксинафоат | 0,033 |
этанол, абсолютный | 0,5 |
изопропил миристат | 0,1 |
TG 227 | До 100 |
3) Суспензия для аэрозольного распыления: | |
Компоненты | Количество в мас.% |
1-en (бромид) | 0,050 |
дигидрат фумарата формотерола | 0,035 |
соевый лецитин | 0,2 |
TG 134a:TG 227 в соотнош. 2:3 | До 100 |
Claims (26)
1. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, содержащая в терапевтически эффективных количествах соль формулы 1
в которой X- представляет собой однозарядный анион, выбранный из бромида, в комбинации с бета-миметиком (2), выбранным из формотерола.
в которой X- представляет собой однозарядный анион, выбранный из бромида, в комбинации с бета-миметиком (2), выбранным из формотерола.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что действующие вещества 1 и 2 присутствуют в одной единственной лекарственной форме.
4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что действующие вещества 1 и 2 присутствуют в одной единственной лекарственной форме совместно.
5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что формотерол может быть представлен в виде его рацемата, энантиомеров, диастереомеров или их смесей либо в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.
6. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что бета-миметик 2 представлен в виде его соли, образованной с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, уксусной кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислотой, 4-фенилкоричной кислотой, 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислотой или малеиновой кислотой либо их смесью.
7. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что соль формулы 1, где X- обозначает бромид, представлена в виде ее рацематов, энантиомеров или гидратов.
9. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что массовое соотношение между действующим веществом 1 и действующим веществом 2 составляет от 1:5 до 500:1, предпочтительно от 1:10 до 400:1.
10. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что она представлена в виде пригодной для ингаляции лекарственной формы.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, включающей ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом и ингаляционные растворы без пропеллента.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она представляет собой ингаляционный порошок, содержащий действующие вещества 1 и 2 в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что максимальный средний размер частиц вспомогательного вещества достигает 250 мкм, предпочтительно составляет от 10 до 150 мкм.
14. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она представляет собой ингаляционный порошок, который содержит в качестве его компонентов только действующие вещества 1 и 2.
15. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она представляет собой содержащую пропеллент лекарственную форму для аэрозольной ингаляции, содержащую действующие вещества 1 и 2 в растворенном или диспергированном виде.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что в качестве пропеллента она содержит углеводороды, такие, как н-пропан, н-бутан или изобутан, или галогенированные углеводороды, такие, как хлорированные и/или фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что пропеллентом является TG11, TG12, TG134a, TG227 или их смесь, предпочтительно TG134a, TG227 или их смесь.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание в ней действующего вещества 1 и/или 2 может составлять вплоть до 5 мас.%.
19. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она представляет собой ингаляционный раствор без пропеллента, содержащий в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды с этанолом.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что она необязательно содержит другие сорастворители и/или вспомогательные вещества.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что она содержит в качестве сорастворителей компоненты, содержащие гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.
22. Фармацевтическая композиция по п.20 или 21, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных веществ поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, вкусовые вещества, фармакологически приемлемые соли и/или витамины.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что она содержит в качестве комплексообразователей эдитиновую кислоту или ее соль, предпочтительно эдетат натрия.
24. Применение композиции по одному из пп.1-23 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
25. Применение по п.24, где воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей выбраны из астмы и хронического обструктивного заболевания легких.
26. Фармацевтическая комбинация для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающая терапевтически эффективные количества соли формулы
где X- представляет собой однозарядный анион, выбранный из бромида, и бета-миметика (2), выбранного из формотерола, в которой действующие вещества 1 и 2 присутствуют в двух отдельных лекарственных формах.
где X- представляет собой однозарядный анион, выбранный из бромида, и бета-миметика (2), выбранного из формотерола, в которой действующие вещества 1 и 2 присутствуют в двух отдельных лекарственных формах.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03017163 | 2003-07-29 | ||
EP03017163.1 | 2003-07-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006105713A RU2006105713A (ru) | 2007-09-10 |
RU2375059C2 true RU2375059C2 (ru) | 2009-12-10 |
Family
ID=34130039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006105713/15A RU2375059C2 (ru) | 2003-07-29 | 2004-07-17 | Ингаляционные лекарственные средства, содержащие бета-миметики и антихолинергическое средство |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1651270B1 (ru) |
JP (1) | JP2007500151A (ru) |
KR (1) | KR20060052911A (ru) |
CN (1) | CN1829534A (ru) |
AT (1) | ATE357258T1 (ru) |
AU (1) | AU2004262902B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0413129A (ru) |
CA (1) | CA2534132C (ru) |
CY (1) | CY1106430T1 (ru) |
DE (1) | DE602004005462T2 (ru) |
DK (1) | DK1651270T3 (ru) |
ES (1) | ES2284025T3 (ru) |
IL (1) | IL173371A0 (ru) |
MX (1) | MXPA06001047A (ru) |
NZ (1) | NZ545442A (ru) |
PL (1) | PL1651270T3 (ru) |
PT (1) | PT1651270E (ru) |
RU (1) | RU2375059C2 (ru) |
SI (1) | SI1651270T1 (ru) |
WO (1) | WO2005014044A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200600372B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2510267C2 (ru) * | 2012-06-15 | 2014-03-27 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
AU2005224160A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Sosei R&D Ltd. | The treatment of inflammatory disorders and pain using beta-aminoalcohols |
US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
CN101208316B (zh) | 2005-08-15 | 2012-05-09 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 制备β-模拟物的方法 |
EP2124915A2 (en) * | 2007-02-19 | 2009-12-02 | Cipla Limited | Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid |
EP2100598A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
ES2774391T3 (es) | 2009-05-29 | 2020-07-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
EP2666465A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-27 | Almirall, S.A. | Novel dosage and formulation |
RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
CZ2014188A3 (cs) | 2014-03-26 | 2015-10-07 | Zentiva, K.S. | Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy |
PT108370B (pt) * | 2015-03-30 | 2018-10-25 | Hovione Farm S A | Processo de preparação de brometo de aclidínio |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
GR861995B (en) | 1985-07-30 | 1986-11-04 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US5290815A (en) * | 1989-09-07 | 1994-03-01 | Glaxo Group Limited | Treatment of inflammation and allergy |
SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
IL107120A (en) | 1992-09-29 | 1997-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising nozzle and filter and spray generating device |
DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
DE19536903C2 (de) | 1995-10-04 | 1998-09-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteils |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
DE19545226C1 (de) | 1995-12-05 | 1997-06-19 | Boehringer Ingelheim Int | Sperrspannwerk für einen federbetätigten Abtrieb |
DE19847968A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
GB0012261D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
CA2459493C (en) * | 2001-09-14 | 2011-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New pharmaceutical compositions for inhalation |
WO2003042160A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
DE10216333A1 (de) * | 2002-04-13 | 2003-10-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2004
- 2004-07-17 NZ NZ545442A patent/NZ545442A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-17 EP EP04741130A patent/EP1651270B1/en not_active Revoked
- 2004-07-17 JP JP2006521461A patent/JP2007500151A/ja not_active Withdrawn
- 2004-07-17 RU RU2006105713/15A patent/RU2375059C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-17 CA CA2534132A patent/CA2534132C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-17 EP EP06122278A patent/EP1803469A3/en not_active Withdrawn
- 2004-07-17 BR BRPI0413129-0A patent/BRPI0413129A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-17 AU AU2004262902A patent/AU2004262902B2/en not_active Revoked
- 2004-07-17 SI SI200430315T patent/SI1651270T1/sl unknown
- 2004-07-17 WO PCT/EP2004/008030 patent/WO2005014044A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-17 DE DE602004005462T patent/DE602004005462T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-17 MX MXPA06001047A patent/MXPA06001047A/es active IP Right Grant
- 2004-07-17 PL PL04741130T patent/PL1651270T3/pl unknown
- 2004-07-17 DK DK04741130T patent/DK1651270T3/da active
- 2004-07-17 KR KR1020067001861A patent/KR20060052911A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-17 CN CNA2004800220928A patent/CN1829534A/zh active Pending
- 2004-07-17 AT AT04741130T patent/ATE357258T1/de active
- 2004-07-17 PT PT04741130T patent/PT1651270E/pt unknown
- 2004-07-17 ES ES04741130T patent/ES2284025T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-13 ZA ZA2006/00372A patent/ZA200600372B/en unknown
- 2006-01-26 IL IL173371A patent/IL173371A0/en unknown
-
2007
- 2007-04-02 CY CY20071100456T patent/CY1106430T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KLEEMAN A. et al. Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents Applications, 4th Edition. 2001. стр.1853-1854. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2510267C2 (ru) * | 2012-06-15 | 2014-03-27 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2004262902B2 (en) | 2009-07-30 |
EP1803469A2 (en) | 2007-07-04 |
RU2006105713A (ru) | 2007-09-10 |
SI1651270T1 (sl) | 2007-08-31 |
BRPI0413129A (pt) | 2006-10-03 |
DE602004005462D1 (de) | 2007-05-03 |
EP1651270B1 (en) | 2007-03-21 |
AU2004262902A1 (en) | 2005-02-17 |
EP1651270A1 (en) | 2006-05-03 |
ES2284025T3 (es) | 2007-11-01 |
KR20060052911A (ko) | 2006-05-19 |
MXPA06001047A (es) | 2006-04-24 |
DK1651270T3 (da) | 2007-07-16 |
ZA200600372B (en) | 2006-12-27 |
ATE357258T1 (de) | 2007-04-15 |
CA2534132A1 (en) | 2005-02-17 |
CN1829534A (zh) | 2006-09-06 |
PT1651270E (pt) | 2007-04-30 |
CA2534132C (en) | 2013-11-26 |
NZ545442A (en) | 2010-05-28 |
WO2005014044A1 (en) | 2005-02-17 |
IL173371A0 (en) | 2006-06-11 |
PL1651270T3 (pl) | 2007-06-29 |
JP2007500151A (ja) | 2007-01-11 |
EP1803469A3 (en) | 2011-10-26 |
CY1106430T1 (el) | 2011-10-12 |
DE602004005462T2 (de) | 2007-07-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2332883T3 (es) | Composiciones farmaceutcas a base de tiotropium, ciclesonide y un betamimetico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas de las vias respiratorias. | |
RU2332217C2 (ru) | Ингаляционные лекарственные средства, содержащие новое антихолинергическое средство в сочетании с кортикостероидами и бетамиметиками | |
US7244742B2 (en) | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic | |
RU2375059C2 (ru) | Ингаляционные лекарственные средства, содержащие бета-миметики и антихолинергическое средство | |
US20100330186A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic | |
US20060057074A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics | |
JP2008509198A (ja) | 肺胞性肺炎の予防又は治療用の抗コリン作用薬を含む医薬品 | |
US20060034776A1 (en) | Inhalable medicaments containing a new anticholinergic, corticosteroids, and betamimetics | |
ES2362365T3 (es) | Medicamentos para la prevención o tratamiento de la insuficiencia cardiaca que comprende la administración de un anticolinérgico. | |
RU2361586C2 (ru) | Комбинация из антихолинергического средства и стероида и ее применение для лечения заболеваний дыхательных путей путем ингаляции | |
US20060239908A1 (en) | Compositions for inhalation | |
JP2007500146A (ja) | ベータ受容体刺激薬及び抗コリン作用薬を含有する吸入用医薬品 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MZ4A | Patent is void |
Effective date: 20120622 |