ES2604312T3 - Compuestos con una actividad de pigmentación cutánea y composiciones cosméticas o farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Compuestos con una actividad de pigmentación cutánea y composiciones cosméticas o farmacéuticas que los contienen Download PDF

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Ralf Paus
Yuval Ramot
Astrid Becker
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Abstract

Compuestos que tienen la fórmula general (I): CH3-(CH>=CH)n-R (I) en la que: n >= 3, 5, 7; R se escoge entre -CH2-O-CO-R-, -CO-OR- o -CO-O(-), R' se escoge entre H, alquilo C1-C22 o alquenilo, arilo o aralquilo o azúcares; y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de sodio, potasio y lisina, para su uso en terapia para mejorar la pigmentación de la piel humana por inducción de melanogénesis epidérmica.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos con una actividad de pigmentacion cutanea y composiciones cosmeticas o farmaceuticas que los contienen
Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere a compuestos con una actividad de pigmentacion cutanea, que son utiles como principios activos en la preparacion de composiciones cosmeticas o farmaceuticas para el tratamiento de trastornos de pigmentacion, o con propiedades foto-protectoras.
Estado de la tecnica
[0002] La pigmentacion cutanea y su capacidad fotoprotectora dependen no solo del tipo y la cantidad de melanina sintetizada por los melanocitos, sino tambien de las diferencias de tamano, numero y patron de distribucion de los melanosomas de las celulas de queratina circundantes. La sintesis de melanina, o melanogenesis, es un proceso enzimatico que esta catalizado por las tirosinasas TRP1 (proteina 1 relacionada con tirosinasa) y TRP2 (proteina 2 relacionada con tirosinasa), que convierten tiroxina en pigmento melanico en los melanosomas. La induccion de estos enzimas potencia la biosintesis de melanina, y de eumelanina en particular, que es el pigmento con propiedades fotoprotectoras frente a los efectos nocivos de la radiacion ultravioleta (UV). Se sabe que el cancer de piel es uno de los tumores mas comunes, pero tambien es uno de los mas faciles de prevenir. Aunque la proteccion frente a la radiacion ultravioleta puede reducir considerablemente el riesgo, la tasa de exposicion a la luz solar sin proteccion todavia sigue siendo elevada. Debido al deseo de bronceado, con frecuencia se obvian cualesquiera cuestiones de salud por parte de aquellos que disfrutan de banos solares, y se ponen en practica muy pocas medidas para modificar este tipo de comportamiento. El bronceado sin exposicion solar con auto-bronceadores y pulverizaciones sobre el bronceado son metodos para obtener un aspecto bronceado sin la exposicion a radiacion UV y podrian representar una adicion eficaz a las medidas para prevenir el melanoma.
[0003] Tal y como se presenta por parte de Fu, Duzsa y Halpern, J. Am. Acad. Dermatol., volumen 50, numero 50, la preocupacion sobre los efectos negativos de la radiacion UV esta aumentando debido a la rapida proliferacion de la industria de bronceadores sin exposicion solar. Una nueva tecnologia recientemente introducida por esta industria, por ejemplo, es la cabina de bronceado sin exposicion solar, en la cual dispositivos de pulverizador fino permiten la aplicacion de un revestimiento uniforme de solucion de bronceado sin la exposicion solar de la piel.
[0004] Otro enfoque valido para evitar el dano provocado por la exposicion al sol consiste en aumentar la produccion de melanina, obteniendo de este modo una accion fotoprotectora natural.
[0005] Una referencia sobre la pigmentacion de melanina epidermica y melanina fotoprotectora (EMP) se puede encontrar en Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, volumen 9, numero 2, Mayo 1991, paginas 135-160, New trends in photobiology: Photoprotection by melanin, Nikiforos Kollias, Robert M., Sayre, Lisa Zeise & Miles R. Cherdekel.
[0006] Entre las otras enfermedades que comunmente afectan a la piel, existen trastornos de pigmentacion que implican determinadas areas de la piel, cambios de pigmentacion o lesiones que modifican el color, asociadas unicamente de forma ocasional con una enfermedad sistemica, aunque la pigmentacion, en ocasiones, puede ser indicativa de una enfermedad grave. Aunque los cambios de pigmentacion pueden solo considerarse una cuestion simplemente cosmetica, es importante recordar que tambien pueden ser una fuente de dificultad y elevada tension emocional en los pacientes.
[0007] Uno de los trastornos de pigmentacion mas frecuentemente que se presentan es el vitiligo, en el que distintas areas de la piel y membranas de mucosas pierden la pigmentacion. Esta perdida de pigmentacion puede ser local o general; la enfermedad tiende a ser progresiva y puede desestabilizar emocionalmente al paciente.
[0008] La pitiriasis alba es una afeccion comun en ninos que normalmente se hace evidente antes de la pubertad. Las lesiones comunes de la pitiriasis alba son parches o maculas hipopigmentadas con una ligera tendencia a la formacion de escamas, principalmente en la cara y, menos frecuentemente, en el cuello, tronco y extremidades.
[0009] La hipomelanosis idiopatica en gotas implica la aparicion de maculas despigmentadas, en particular en los brazos y piernas. Estas maculas con forma irregular son basicamente comunes en los individuos de piel clara que han tenido una exposicion prolongada a la luz solar, con prevalencia en mujeres.
[0010] La hipopigmentacion post-inflamatoria se origina a partir de condiciones inflamatorias que modifican la funcion de los melanocitos, conduciendo de este modo a cambios en la pigmentacion, que pueden ser hiper- o hipo- pigmentacion.
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[0011] El sindrome de Bourneville (esclerosis tuberosa) es una enfermedad congenita caracterizada por una manifestacion repentina, retraso mental y adenoma sebaceo. Con frecuencia, los pacientes tienen maculas hipopigmentadas, normalmente ubicadas en los brazos, piernas y tronco. Estas lesiones son un descubrimiento clave para el sindrome de Bourneville y puede ser los primeros signos clinicos de la enfermedad.
[0012] La tina versicolor es una enfermedad cutanea ubicua. Con frecuencia, los pacientes notan cambios de pigmentacion durante los meses de verano que pueden afectar a estas areas de menor pigmentacion como puntos solares. Este trastorno se presenta en forma de maculas y parches de menor pigmentacion asociada a una escamacion ligera. Las lesiones tienden a ser de forma redonda o de diente. Las areas afectadas normalmente son asintomaticas, pero los pacientes pueden en ocasiones quejarse de purito.
Sumario de la invencion
[0013] De acuerdo con la presente invencion, se ha encontrado inesperadamente que los compuestos que tienen la formula general (I) poseen una actividad de pigmentacion de la piel util en el tratamiento de trastornos del tipo anteriormente mencionado, o para su uso como agentes fotoprotectores contra la radiacion UV:
CH3-(CH=CH)n-R (I)
en la que n = 3, 5, 7; R se escoge entre -CH2-O-CO-R', -CO-OR' o -CO-O(-), escogiendose R' entre H, alquilo Ci- C22 o alquenilo, arilo o aralquilo, o azucares; y sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como sales de sodio, potasio y lisina.
Descripcion detallada de la invencion
[0014] Un estudio experimental presentado a continuacion muestra sorprendentemente que los compuestos de la invencion pueden inducir significativamente a actividad de melanogenesis epidermica por medio de un mecanismo de no-receptor.
[0015] La invencion tambien se refiere a sus composiciones cosmeticas y farmaceuticas, presentando cada compuesto una formula general (I) que se usa como tal, o mezclado con los otros.
[0016] La invencion se refiere de este modo al uso de compuestos de formula (I) como principios activos para todas las aplicaciones cosmeticas y terapeuticas en las cuales la actividad melanogenica produce un efecto beneficioso, con especial referencia a los usos para el tratamiento de los trastornos de pigmentacion epidermica anteriormente mencionados, en particular vitiligo, pitiriasis alba, hipomelanosis idiopatica en gotas, hipopigmentacion pos-inflamatoria, sindrome de Bourneville (esclerosis tuberosa) y tina versicolor.
[0017] En un uso cosmetico diferente de acuerdo con la presente invencion, dicha actividad melanogenica es util para producir un efecto bronceador sin exposicion solar en lugar de un bronceado solar. Ademas, la invencion preve el uso de compuestos con formula general (I) como agentes fotoprotectores frente al efecto nocivo de la radiacion ultravioleta (UV) sobre la piel.
[0018] Una composicion de la invencion, que preferentemente se formula para administracion topica sobre la piel, incluye dicho principio activo en cantidades dentro del intervalo de un 0,01-2 % en peso de la composicion.
[0019] Los datos de caracterizacion y formulas para algunos de los compuestos preferidos con formula general (I) se proporcionan a continuacion como descripcion de la invencion.
imagen1
C8H10O2 PM 138,17
Acido 2E,4E,6E-octa-2,4,6-trienoico
N2. CAS: 5205-32-3
imagen2
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C8H9O2 -Na PM 160,15
Sal de sodio de acido 2E,4E,6E-octa-2,4,6-trienoico N2. CAS: n/d
imagen3
C8H9O2 -K PM 176,26
Sal de potasio de acido 2E,4E,6E-octa-2,4,6-trienoico N2. CAS: 1147842-10-1
imagen4
C8H9O2 -C6H15N2O2 PM 284,36
Sal de L-lisina de acido 2E,4E,6E-octa-2,4,6-trienoico
N°. CAS: no disponible
imagen5
C10H14O2 PM = 166,22
Ester etilico de acido 2E,4E,6E-octa-2,4,6-trienoico N2. CAS: 5941-49-1
imagen6
C16H20O2 PM = 244,34
Ester 2,4,6-octatrienilico de acido 2,4,6-octa-2,4,6-trienoico N°. CAS: no disponible
imagen7
C15H16O2 PM = 228,29
Ester 2,4,6-octatrienilico de acido bencilico; 2,4,6-octatrien-1-ol, benzoato
imagen8
C10H14O2 PM = 166,22
Ester 2,4,6-octatrienilico de acido acetico; 2,4,6-octatrien-1-ol, acetato N2. CAS: 79541-79-0
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C24H42O2 PM = 362,60
Ester 2,4,6-octatrienilico de acido palmitico; 2,4,6-octatrien-1-ol, palmitato N2. CAS: 625112-01-8
[0020] Los siguientes son ejemplos de composiciones particularmente apropiadas para los usos anteriores.
[0021] Las cantidades de ingredientes, que se identifican de acuerdo con la nomenclatura INCI, se expresan como porcentajes en peso, que pueden variar dentro de los intervalos comentados.
Ejemplo 1
[0022]
Gel para aplicacion topica Componente (nombre INCI)
Polimero entrecruzado de acrilato de alquilo C10-30
Alcohol desnaturalizado
Fosfolipidos
Acido octatrienoico
Gliceridos caprico/caprilico PEG-8
Hidroximetilglicinato de sodio
Agua
% en p/p 0,05-0,30 0,50-5,00 0,50-2,50 0,05-0,30 0,10-0,30 0,40-0,50 c. s. hasta 100
[0023] El pH de la formula se ajusta en pH = 6 con acido lactico (si fuese necesario). 25 Ejemplo 2
[0024]
Gel hidro-alcoholico Componente (nombre INCI)
Carbomero EDTA de disodio Alcohol desnaturalizado Sal de potasio, acido octatrienoico Trietanolamina Agua 30
[0025] El pH de la formula se ajusta en pH = 5,5 con trietanolamina (si fuese necesario).
Ejemplo 3 35 [0026]
% en p/p 0,10-1,50 0,02-0,05 5,00-20,00 0,05-0,30 0,15-2,25 c. s. hasta 100
Emulsion cosmetica
Componente (nombre INCI)
% en p/p
EDTA de disodio
0,05-0,10
Carbomero
0,10-0,40
Sal de lisina, acido octatrienoico
0,05-0,30
Cera de abeja PEG-8
5,00-14,00
Isostearato de isostearilo
5,00-10,00
Triglicerido caprico/caprilico
5,00-10,00
Fenoxietanol
0,30-0,90
Acido lactico
0,10-0,50
Hidroximetilglicinato de sodio
Palmitato de ascorbilo
Perfume
Acido lactico
Agua
0,20-0,45 0,001-0,005 0,20-0,50 0,30-0,90 c. s. hasta 100
[0027] El pH de la formula se ajusta en pH = 5,5 con una solucion de hidroxido de sodio o acido lactico (si fuese necesario).
5 Ejemplo 4
[0028]
Locion corporal
Componente (nombre INCI)
% en p/p
Estearet-2
1,00-4,00
Estearet-21
1,00-4,00
Glicerina
1,00-5,00
Hidroxipropil guar
0,05-0,30
Carbonato de dicaprilo
0,50-2,00
Lecitina hidrogenada
0,05-0,80
Fenoxietanol
0,10-0,50
Caprilil glicol
010-0,70
Hidroximetilglicinato de sodio
0,10-0,50
Trigliceridos caprico/caprilico
1,00-5,00
Isoestearato de isostearilo
1,00-5,00
Alcohol desnaturalizado
0,10-4,00
EDTA de disodio
0,05-0,10
Acido octatrienoico
0,01-0,05
Dimeticona
0,50-2,00
Agua
c. s. hasta 100
10 [0029] El pH de la formula se ajusta en pH 6 con hidroxido de sodio o acido lactico (si fuese necesario).
Ejemplo 5
[0030]
15
Crema hidratante
Componente (nombre INCI)
% en p/p
Glicerina
2,00-5,00
Diglicerina
1,00-3,00
Alcohol cetearilico
0,50-2,00
Cetearil glucosido
1-00-5,00
Estearato de PEG-100
1,00-5,00
Diacetato y glutamato de tetrasodio
0,10-0,50
Acido octatrienoico
0,05-0,50
Aceite de onagra hidrogenado
0,50-3,00
Octildodecanol
0,50-3,00
Isostearato de isostearilo
1,00-4,00
Trigliceridos caprilico/caprico
1,00-4,00
Polimero entrecruzado de acrilato de alquilo C10-30/acrilatos
0,10-0,50
Hidroxido de sodio
0,04-0,20
Butirosperum parquii
1,00-5,00
Delta tocoferol
0,05-0,20
Dimeticona
0,50-1,50
Etilhexilglicerina
0,25-0,50
Fenoxietanol
0,50-0,99
Perfume
c.s.
Agua
c. s. hasta 100
[0031] El pH de la formula se ajusta en pH 6 con hidroxido de sodio acido (si fuese necesario).
20 Ejemplo 6
Emulsion corporal
Componente (nombre INCI)
Glicerina Propilen glicol Cetil hidroxietilcelulosa Goma de xantano Almidon de tapioca EDTA de disodio Estearato de sorbitan Cocoato de sacarosa Palmitato de etilhexilo Polideceno hidrogenado Trigliceridos caprico/caprilico Butirospermun parquii Isostearato de isostearilo Dimeticona
Hidroximetilglicinato de sodio
Fenoxietanol
Perfume
Delta tocoferol
Sorbitil furfural
Agua
5 [0033] El pH de la formula se ajusta en pH 6,0 con acido lactico.
Ejemplo 7 [0034]
10
Ejemplo 8 15 [0035]
Ejemplo 9
Pomada farmaceutica
Componente (nombre INCI)
Liquido de parafina
Petrolato
PEG-8
PEG-40
PEG-75
2,4,6-octatrien-1-ol, palmitato (palmitato de octatrienilo)
Emulsion farmaceutica
Componente (nombre INCI)
Fenoxietanol Liquido de parafina Glicerina
Alcohol cetearilico PEG-8 PEG-40 PEG-75
2,4,6-octatrien-1-ol, acetato (acetato de octatrienilo) Agua
Auto bronceador
Componente (nombre INCI)
Glicerina Dihidroxiacetona Trigliceridos caprico/caprilico Estearet-20
% en p/p 1,00-6,00 1,00-6,00 0,10-0,40 0,10-0,40 1,00-2,00 0,025-0,20
2.00- 5,00 0,10-1,00
1.00- 5,00
1.00- 5,00
1.00- 5,00
1.00- 5,00
1.00- 5,00
1.00- 3,00 0,10-0,20 0,70-0,90
0,30
0,02-0,25 0,10-0,90 c.s. hasta 100
% en p/p
1.00- 5,00
1.00- 5,00
5.00- 75,00
2.00- 30,00
1.00- 10,00 0,05-0,50
% en p/p 0,70-0,99
1.00- 5,00
3.00- 5,00
1.00- 5,00
5.00- 30,00
5.00- 30,00
5.00- 45,00 0,05-0,50
c.s. hasta 100,00
% en p/p
2.00- 5,00 3,50
5.0- 12,00 0,20-3,00
5
10
15
20
Acido octatrienoico
0,05-0,50
Monoestearato de glicerilo
0,50-5,00
Benzoato de dietilamino hidroxibenzoil hexilo
1,00-5,00
Benzoato de alquilo C12-15
5,00-15,00
Alcohol cetilico
0,50-3,00
Metilparabeno
0,01-0,15
Propilparabeno
0,01-0,05
Hidroxido de sodio
c.s.
Perfume
0,20
Metil propanodiol
1,00-6,00
Agua
c.s. hasta 100
Ejemplo 10 [0037]
Filtro solar de alta calidad
Componente (nombre INCI)
% en p/p
Dipolihidroxiestearato de PEG-30
1,00-5,00
Sebacato polihidroxiestearato diisostearato de poliglicerilo-4
2,00-5,00
Salicilato de etilhexilo
2,00-5,00
Metoxicinnamato de etilhexilo
6,00-10,00
Triglicerido caprilico/caprico
3,00-10,00
Dicaprato/dicaprilato de butilen glicol
3,00-6,00
Eicosadioato/behenato de glicerilo sebacato de diisopropilo
2,00-6,00
Hidroxihidrocinnamato de pentaeritritilo y tetra-di-t-butilo
0,02-0,06
Butil metoxidibenzoilmetano
1,00-5,00
Benzoato de dietilamino hidroxibenzoil hexilo
5,00-9,00
Etil hexil triazona
1,00-5,00
Octocrileno
1,00-5,00
Estearato de magnesio
0,10-0,80
Sorbitil furfural
0,05-0,10
Octatrienoato de potasio
0,05-0,50
Quercetina
0,001-0,005
Catequina hidratada
0,05-0,25
Rutina
0,15-0,60
Acido benzoico
0,2-1,50
Triclosano
0,20-0,30
Nitruro de boro
0,05-0,20
Acido gliciretinico
0,05-0,50
Dioxido de titanio tratado (hidroxido de aluminio, acido estearico)
3,00-5,00
Glicerina
3,00-5,00
Citrato de trietilo
0,10-0,70
Agua
c.s. hasta 100
Estudios experimentales
1) ACTIVIDAD DE PIGMENTACION CUTANEA
[0038] A continuacion se describe un primer estudio experimental con referencia a los dibujos adjuntos de las Figuras 1 y 2.
Materiales y metodos
[0039] El presente estudio experimental sobre el acido octatrienoico de principio activo de acuerdo con la invencion se baso en cultivos de organos de biopsias cutaneas, que se sometieron a ensayo en 4 grupos (3 biopsias cutaneas/pocillo) y se incubaron con diferentes concentraciones del principio activo durante 6 dias.
La Figura 1 es un diagrama de la intensidad de tincion de Masson-Fontana en relacion con la dosis sometida a ensayo de principio activo.
La Figura 2 muestra microfotografias (ampliacion de 200 veces) de pigmentacion en la capa basal de la epidermis tratada.
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Muestras de ensayo de tejidos
[0040] Se obtuvo piel de cuero cabelludo humano normal de mujer que experimento una cirugia de estiramiento facial rutinaria, previo consentimiento de la misma. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la Declaracion de Helsinki, con la aprobacion expresa del Comite de Etica.
Cultivo de organos cutaneos de espesor completo
[0041] Se realizaron cultivos de biopsias de 3-4 mm de tamano a 37 °C durante 6 dias en medio de Williams E (Biochrom, Cambridge, Reino Unido) complementado con 100 IU ml-1 de penicilina, 10 pg ml-1 de estreptomicina (Gibco, Karlsruhe, Alemania), 10 pg ml-1 de insulina (Sigma, Taufkirchen, Alemania), 10 ng ml-1 de hidrocortisona (Sigma) y 2 mmol l-1 de L-glutamina (Invitrogen, Paisley, Reino Unido).
[0042] Se administraron tres concentraciones diferentes de acido octatrienoico (0,1 pg/ml, 0,25 pg/ml, 0,5 pg/ml) del medio de referencia una vez, en cada cambio del medio (es decir, cada 48 horas).
Actividad LDH
[0043] Se midio la actividad de lactato-deshidrogenasa (LDH) cada dia en el sobrenadante, como indicador de la citotoxicidad, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Estuche de Deteccion de Citotoxicidad; Roche, Mannheim, Alemania). La absorbancia de las muestras se midio a 490 nm usando un lector de placas de ELISA.
Pigmentacion epidermica
[0044] Para la evaluacion histoquimica de melanina, se aplico tincion de Masson-Fontana a secciones de piel de cuero cabelludo humano adulto. La melanina se tino en forma de puntos marrones y se evaluo el grado de pigmentacion usando un ensayo cuantitativo de Masson-Fontana, como se describe de alguna forma (Ito et al.,
2005) . Este metodo proporciona un indicativo sensible y fiable de cambios en la sintesis de melanina, como se muestra por medio de la expresion de tirosinasa convencional y los ensayos de actividad enzimatica. (Kauser et al.,
2006) .
[0045] Se analizo la intensidad de tincion en un area de referencia previamente definida de la epidermis usando un soporte logico ImageJ (National Institute of Health).
Analisis estadistico
[0046] Se llevo a cabo el analisis estadistico usando el ensayo de dos vias de t de Student para muestras independientes.
Observaciones
[0047] El tratamiento del cultivo cutaneo con acido octatrienoico aumento la pigmentacion cutanea en las tres dosis sometidas a ensayo.
[0048] El diagrama de la Figura 1 en los dibujos adjuntos muestra un marcado aumento de la intensidad de la tincion de Masson-Fontana el dia 6 del tratamiento anteriormente descrito, para cada dosis administrada por medio de comparacion con el medio solo.
[0049] Las fotografias de la Figura 2 (ampliacion de 200 veces) muestran la mayor pigmentacion en la capa basal de la epidermis el dia 6 del tratamiento anteriormente mencionado, para cada dosis administrada, mostrando las areas de desarrollo de melanina (vease la flecha).
2) ACTIVIDAD MELANOGENICA
[0050] Un segundo estudio experimental evaluo la accion de los compuestos de acuerdo con la invencion sobre el fenomeno de la diferenciacion de melanocitos en el proceso melanogenico, como se describe a continuacion con referencia a los dibujos adjuntos de las Figuras 3, 4 y 5. Para tal fin, el acido octatrienoico (denominado Octa en los diagramas, para cuestiones de brevedad) se uso sobre cultivos de melanocitos primarios de prepucio con grados variables de pigmentacion basal para evaluar los siguientes parametros:
a) ARNm y expresion de proteina tirosinasa, usando metodos de PCR-RT en tiempo real e inmunotransferencia;
b) actividad enzimatica de tirosinasa por espectrometria;
c) cuantificacion de genesis de melanina por espectrometria.
[0051] La Figura 3 muestra un diagrama de los resultados del experimento (a) anteriormente descrito.
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[0052] La Figura 4 muestra un diagrama de los resultados del experimento (b) anteriormente descrito.
[0053] La Figura 5 muestra un diagrama de los resultados del experimento (c) anteriormente descrito, como se comenta a continuacion.
a) Analisis de expresion de tirosinasa
[0054] Se evaluo la expresion de ARNm tirosinasa por medio de PCR-RT en muestras de ensayo de ARNm sometidas a extraccion a partir de celulas tras 24 h de incubacion con acido octatrienoico a concentraciones de 40 y 55 pM.
[0055] Se uso forskolina (FSK), un conocido activador de ciclasa adenilato capaz de favorecer la sintesis de melanina, como control para comparacion con la actividad del acido octatrienoico.
[0056] Cada par de columnas de la Figura 3 muestra la tendencia de expresion de ARMm tirosinasa (expresion Rel tyr ARNm, cambio en numero de veces) para melanocitos humanos normales con baja pigmentacion (LP NHM, columna de izquierda para cada par) y melanocitos humanos normales con elevada pigmentacion (NHM HP, columna de la derecha en cada par), para el cultivo de control (Ctr), FSK, y las dos concentraciones de Octa consideradas. Para estas columnas, *=p< 0,01 vs Ctr, **=p<0,001 vs Ctr., y $ = p<0,05 vs. Ctr.
[0057] Como se muestra en la Figura 3, los experimentos llevados a cabo sobre estos cultivos de melanocitos primarios caracterizados por grados variables de pigmentacion basal revelaron una induccion significativa de expresion de ARNm tirosinasa tras el tratamiento con ambas dosis de acido octatrienoico.
[0058] El analisis de inmunotransferencia de tirosinasa sobre extractos de proteina procedentes de celulas tratadas con las mismas dosis de Octa durante 72 horas confirmaron que la sustancia sometida a ensayo indujo la expresion de proteinas de la enzima melanogenica.
b) Analisis de actividad de tirosinasa
[0059] Se evaluo la actividad de tirosinasa por espectrometria sobre lisatos celulares procedentes de muestras de ensayo incubados durante 72 horas con acido octatrienoico a concentraciones de 40 y 55 pM, vs el cultivo de control. Los resultados proporcionados en el diagrama de la Figura 4 muestran un aumento importante de la actividad enzimatica, como se expresa sobre el eje de coordenadas y como % de Ctr., en ambos cultivos de melanocitos primarios con grados variables de pigmentacion basal, es decir, de nuevo aqui, melanocitos humanos normales con baja pigmentacion (NHM LP, columna izquierda en cada par) y melanocitos humanos normales con elevada pigmentacion (NHM HP, columna derecha en cada par) mostrados para el cultivo de control (Ctr) y las dos concentraciones de Octa consideradas.
[0060] Para estas columnas, *=p< 0,05 vs. Ctr. c )Analisis de contenido de melanina intracelular
[0061] Se evaluo la melanina intracelular por espectrometria en lisatos celulares procedentes de muestras de ensayo incubadas durante 72 horas con acido octatrienoico a concentraciones de 40 y 55 pM, como se muestra en la Figura 5, en melanocitos humanos normales con baja pigmentacion (NHM LP, grupo de cuatro columnas de la izquierda) y en melanocitos humanos normales con elevada pigmentacion (NHM HP, grupo de cuatro columnas de la derecha), en las que estas columnas se refieren al cultivo de control (Ctr.), la referencia FSK (vease anteriormente) y las dos concentraciones de Octa consideradas. En la Figura 5, *= p< 0,05 vs. Ctr., **=p < 0,01 vs. Ctr., $= p< 0,001 vs. Ctr.
[0062] En los experimentos llevados a cabo sobre cultivos de melanocitos primarios caracterizados por grados variables de pigmentacion basal, los resultados mostrados en el diagrama de la Figura 5 revelaron una induccion significativa de la cantidad de melaninas intracelulares tras el tratamiento con ambas dosis de acido octatrienoico.
Conclusiones
[0063] Los resultados de los experimentos llevados a cabo sobre cultivos de melanocitos primarios de prepucio caracterizados por grados variables de pigmentacion demostraron la capacidad de acido octatrienoico para inducir la expresion y actividad de tirosinasa (la principal enzima melanogenica) y para aumentar el contenido de melaninas intracelulares.
[0064] Estos resultados prueban que los compuestos de acuerdo con la invencion son apropiados para mejorar la capacidad fotoprotectora de la piel por medio de la pigmentacion de melanina de la epidermis, y para aumentar la intensidad del bronceado cutaneo.

Claims (24)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos que tienen la formula general (I):
    CH3-(CH=CH)n-R (I)
    en la que: n = 3, 5, 7; R se escoge entre -CH2-O-CO-R', -CO-OR' o -CO-O(-),
    R' se escoge entre H, alquilo C1-C22 o alquenilo, arilo o aralquilo o azucares; y sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como sales de sodio, potasio y lisina,
    para su uso en terapia para mejorar la pigmentacion de la piel humana por induccion de melanogenesis epidermica.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento de trastornos de pigmentacion.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 2 para su uso en el tratamiento de vitiligo, pitiriasis alba, hipomelanosis idiopatica en gotas, hipopigmentacion pos-inflamatoria, sindrome de Bourneville (esclerosis tuberosa) y tina versicolor.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en la mejora de la capacidad fotoprotectora de la piel por medio de la pigmentacion de melanina de la epidermis.
  5. 5. Uso de un compuesto que tiene formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 como cosmetico para mejorar la pigmentacion de la piel humana mediante induccion de melanogenesis epidermica.
  6. 6. Uso de acuerdo con la reivindicacion 5 para mejorar el bronceado de la piel.
  7. 7. Uso de acuerdo con la reivindicacion 5 y 6 en el que el compuesto se formula en una composicion para administracion topica.
  8. 8. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que es acido 2,4,6- octatrienoico.
  9. 9. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que es la sal de sodio o potasio de acido 2,4,6-octatrienoico.
  10. 10. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que es la sal de L- lisina de acido 2,4,6-ocatrienoico.
  11. 11. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que es un ester de acido 2,4,6-octatrienoico.
  12. 12. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que es el ester etilico de acido 2,4,6-octatrienoico.
  13. 13. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que es el ester
  14. 2.4.6- octatrienilico de acido 2,4,6-octatrienoico.
  15. 14. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que es benzoato de
  16. 2.4.6- octatrien-1-ol.
  17. 15. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que es acetato de
  18. 2.4.6- octatrien-1-ol.
  19. 16. Compuesto para su uso como se menciona en 1 a 4, caracterizado por que es palmitato de 2,4,6-octatrien-1-ol.
  20. 17. Compuesto para su uso como se menciona en las reivindicaciones 1-4, en el que se formula en una composicion para administracion topica.
  21. 18. Compuesto para su uso como se menciona en la reivindicacion 17, en el que se formula en una composicion para administracion topica que incluye dicho compuesto en una cantidad dentro del intervalo de un 0,01 a un 2,0 % en p/p.
  22. 19. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de trastornos de pigmentacion que comprende uno o mas de los compuestos que tienen la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 como principio activo.
  23. 20. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 19 formulada para administracion topica.
  24. 21. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 20 en la que el principio activo se formula en una cantidad dentro del intervalo de un 0,01 a un 2,0 % en p/p.
    5
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