ES2602834T3 - Composición que comprende extracto de té verde y extracto de granada para uso para la prevención o la reducción de la progresión del cáncer de próstata - Google Patents

Composición que comprende extracto de té verde y extracto de granada para uso para la prevención o la reducción de la progresión del cáncer de próstata Download PDF

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Abstract

Combinación de extracto de té verde y extracto de granada para uso en la prevención o reducción de la progresión del cáncer de próstata.

Description

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DESCRIPCION
Composicion que comprende extracto de te verde y extracto de granada para uso para la prevencion o la reduccion de la progresion del cancer de prostata
La presente invencion se refiere a una composicion util para la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
En particular, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende como ingredientes activos el te verde y el extracto de granada, utiles para la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
El cancer de prostata es el cancer mas comun en los mairnferos, especialmente entre los varones humanos en los pafses occidentales (Cancer Statistics 1997, CA Cancer J. Clin. 1997; 47; 5-27).
Varios factores como una etiologfa desconocida, una patologfa variable, una intrincada relacion con los factores endocrinos y la progresion anaplasica contribuyen con la complejidad de esta enfermedad.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Wisconsin, Madison, Wisconsin, y Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, documentaron el rol de los polifenoles de te verde (GTP) en la modulacion de la via molecular impulsada por el factor de crecimiento-1 (IGF-1) similar a la insulina, en celulas tumorales de prostata en un modelo de raton para el cancer de prostata humano. Estas observaciones son significativas a la luz de los estudios que indican como el aumento de los niveles de IGF-1 se asocian con un mayor riesgo de varios tipos de cancer, como la prostata, mama, pulmon y colon. Los polifenoles de te verde contribuyeron a minimizar el desarrollo de tumores gobernando la cantidad de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGf) en el suero del modelo de raton de cancer de prostata. La reduccion de VEGF puede resultar de la supresion inducida por GTP de los niveles de IGF-1. VEGF funciona para reclutar y desarrollar nuevos vasos sangumeos que transportan nutrientes a tumores en desarrollo. Mediante la reduccion de la cantidad de VEGF, GTP trabaja para minimizar los nutrientes que fluyen hacia y que soportan al crecimiento del tumor.
En Clinical Cancer Research, 1 de julio de 2006; paginas 4018 - 4026 y Clinical Cancer Research Volumen 12, 4018-4026, 1 de julio de 2006, se informa que el extracto de granada puede ser util para la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
En Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2002) 5, 6-12 se informa que el licopeno puede ser util para la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
En el documento WO0057892 se informa que la serenoa es util para el tratamiento del cancer de prostata.
En el documento WO03035635 se informa que los derivados de isoflavonoides son utiles para el tratamiento del cancer de prostata.
En el documento WO04091602 se informa que la L-carnitina es util para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
El selenio en los seres humanos es un nutriente de de elemento traza que funciona como cofactor para la reduccion de enzimas antioxidantes tal como peroxidasas de glutation. El selenio dietetico proviene de nueces, cereales, carne, pescado y huevos. El "Proyecto de Prevencion Nutricional del Cancer" (NPC, por sus siglas en ingles) fue un ensayo controlado y aleatorizado de prevencion del cancer en el que 1.312 pacientes recibieron una dosis diaria de 200 |jg de selenio o un placebo durante un penodo de hasta 10 anos. En este estudio se obtuvo una reduccion estadfsticamente significativa en la incidencia de cancer de prostata y progresion del cancer de prostata.
Aunque ya se conocen los efectos anti-cancengenos del te verde y del extracto de granada, ninguno de los documentos de la tecnica anterior citados anteriormente menciona ni sugiere el uso de estos dos ingredientes activos en combinacion para la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
Ademas, aunque hay otros agentes disponibles para la quimioterapia de tumores y existen otras opciones de tratamiento invasivo para el cancer de prostata tales como la eliminacion de la prostata cancerosa o la colocacion de una semilla radiactiva disenada para encoger el tumor, sena mas deseable proporcionar una composicion util como coadyuvante o complemento de terapias tradicionales de baja toxicidad para un paciente que servira como un agente anti-carcinogeno para el cancer de prostata.
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es una composicion sinergica que comprende como ingredientes activos extracto de te verde y extracto de granada.
La composicion mencionada anteriormente puede comprender ademas licopeno, selenio, zinc, serenoa, derivados de isoflavonoides y L-carnitina.
Otro objeto de la presente invencion es una composicion que comprende:
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a) extracto de te verde, como ingrediente activo, en una dosis de 25 a 800 mg, las dosis preferidas son 125 y 250 mg; y
b) extracto de granada, como ingrediente activo, en una dosis de 25 a 800 mg, las dosis preferidas son 40, 125 y 250 mg; y
c) licopeno en una dosis de 0,03 a 30,0 mg, la dosis preferida es 1,25 y 5 mg;
d) selenio en una dosis de 8,2 a 500 |jg, las dosis preferidas son 55 y 82,5 |jg;
e) zinc en una dosis de 1 a 200 mg, la dosis preferida es de 20 mg; y
f) serenoa en una dosis de 10 a 400 mg, las dosis preferidas son 160 y 320 mg;
g) derivados de isoflavonoides (isoflavona de soja) en una dosis de 10 a 500 mg, la dosis preferida es de 100 mg; y
h) L-carnitina en una dosis de 50 a 500 mg, la dosis preferida es de 200 mg.
Es un objeto adicional de la presente invencion la composicion mencionada anteriormente, para uso para la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
Es un objeto adicional de la presente invencion el uso de la composicion mencionada anteriormente, un medicamento para la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
Es un objeto adicional de la presente invencion el uso de la composicion mencionada anteriormente, un suplemento dietetico para la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
La composicion de la invencion puede comprender ademas co-enzimas, sustancias minerales, vitaminas y agentes utiles para tratar el cancer de prostata.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran adicionalmente la invencion.
EJEMPLO 1
Para los experimentos informados a continuacion se usaron lmeas de celulas de carcinoma de prostata humana establecidas LNCaP y PC3 (obtenidas de la American Type Culture Collection Rockville, MD).
Las celulas LNCaP se cultivaron en medio RPMI 1640 (Life Technologies, Rockville, MD), suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) y 1% de penicilina y estreptomicina. Las celulas se incubaron a 37°C en una atmosfera humidificada de CO2 al 5% en aire. Ambos conjuntos de cultivos celulares se cultivaron hasta 80% de confluencia en matraces de cultivo de tejido de 10 cm y se dividieron 1:8. Las celulas se colocaron en placas de 96 celulas y se dejo que se unieran y alcanzaran una confluencia del 60-70% antes de ser usadas para experimentacion.
Efecto en el crecimiento celular in vitro
para preparar para preparar antioxidantes,
El conjunto cultivado de celulas LNCaP y PC3 se trato con extracto de te verde (40 pg/ml en PBS), extracto de granada (40 jg/ml en PBS) o en combinacion (extracto de te verde y extracto de granada) en 10 pocillos conteniendo cada uno el medio celular completo. Las celulas que se usaron como control se incubaron con la misma cantidad de PBS en medio celular completo. Tambien se probaron los efectos de licopeno (5 mmol/l), selenio (30 ng/ml), zinc (10 jg/ml), serenoa (10 jg/ml) e isoflavona de soja (10 jg/ml) anadiendolos al cultivo celular solos o en combinacion con el extracto de te verde y el extracto de granada. La proliferacion celular de las celulas se determino usando el ensayo colorimetrico de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MIT) despues de 24 horas de incubacion a 37°C con o sin los agentes de ensayo. Se anadio el MIT (5 ng/ml) a todos los pocillos y se incubo durante 2 horas mas. La placa se centrifugo a 500 x g durante 5 minutos a 4 grados C. La solucion de MlT se retiro de los pocillos por aspiracion cuidadosa y se anadio DMSO tamponado (0,1 ml) a cada uno de los pocillos y se agitaron las placas durante 15 minutos. La absorbancia se midio en un lector de microplacas en la longitud de onda de 540 nm. Se evaluo el efecto de cada compuesto solo y en combinacion sobre el crecimiento celular como el porcentaje de viabilidad celular en el que las celulas de control no tratadas se tomaron como aquellas que eran completamente viables y se permitio que crecieran libremente.
Los resultados obtenidos se presentan en las siguientes Tablas 1-4.
ABSORBANCIA 540 NM
No.
Control A B C D E A+B A+B+C+D+E
1
346 319 349 353 328 316 298 266
2
345 320 344 341 322 334 272 245
3
311 324 313 301 303 332 283 287
4
358 365 322 312 302 308 286 255
5
364 303 308 317 309 342 247 243
6
350 322 302 301 323 324 263 277
7
334 315 289 344 297 311 286 273
8
367 322 324 329 301 313 259 271
9
342 291 299 315 322 325 282 314
10
344 323 311 327 307 344 256 311
Media
346 320 316 324 311 325 273 274
SE
5 6 6 6 4 4 5 8
P< vs control
0,01 0,01 0,05 0,001 0,01 0,001 0,001
P < vs A
0,001 0,001
P< vs B
0,001 0,001
P< vs C
0,001 0,001
P< vs D
0,001 0,001
P< vs E
0,001 0,001
% de inhibicion
7,5 8,7 6,4 9,8 5,7 20,9 20,5
A= extracto de te verde; B= extracto de granada; C= licopeno; D=selenio; E= zinc. TABLA 2
5 Efectos de los compuestos de ensayo en la proliferacion de celulas PC3
ABSORBANCIA 540 NM
No.
Control A B C D E A+B A+B+C+D+E
1
394 329 319 316 313 321 258 305
2
366 345 322 382 321 339 260 234
3
365 301 314 308 374 344 283 224
4
340 337 377 377 309 355 242 266
5
371 333 365 314 341 322 248 287
6
337 324 279 322 345 395 270 263
7
401 378 281 309 286 344 278 288
8
388 304 310 299 292 312 261 289
Media
370 331 321 328 323 342 263 270
SE
8 9 12 11 10 9 5 10
P< vs control
0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,001 0,001
P< vs A
0,001 0,001
P< vs B
0,001 0,001
P< vs C
0,001 0,001
P< vs D
0,001 0,001
P< vs E
0,001 0,001
% de inhibicion
10,5 13,2 11,4 12,7 7,8 28,9 27,0
TABLA 3
Efectos de los compuestos de ensayo en la proliferacion de celulas LNCaP
No.
Control A B F G H A+B A+B+F+G+H
1
345 334 352 345 301 345 277 288
2
365 342 312 351 389 368 289 246
3
371 311 302 314 311 366 274 299
4
366 348 343 396 364 354 252 244
5
326 308 318 304 345 312 265 234
6
380 313 341 322 328 344 255 291
7
387 317 288 315 298 325 274 264
8
352 326 320 333 311 345 261 276
9
367 298 304 312 301 355 284 311
10
332 344 342 325 319 352 266 302
Media
359 324 322 332 327 347 270 276
SE
6 5 7 9 10 5 4 9
P< vs control
- 0,01 0,01 0,05 0,05 ns 0,001 0,001
P< vs A
0,001 0,001
P< vs B
0,001 0,001
P< vs F
0,001 0,001
P< vs G
0,001 0,001
P< vs H
0,001 0,001
% de inhibicion
9,7 10,3 7,5 8,9 3,3 24,8 23,1
A= extracto de te verde; B= extracto de granada; F= serenoa; G= isoflavona de soja; H=L-carnitina. TABLA 4
Efectos de los compuestos de ensayo en la proliferacion de celulas PC3 Efectos de los compuestos de ensayo en la proliferacion de celulas PC3
Control A B F G H A+B A+B+F+G+H
1
399 354 324 309 322 392 264 226
2
373 325 352 386 359 385 254 239
3
381 331 331 314 345 385 286 241
4
365 323 381 389 352 366 234 264
5
384 339 366 312 344 341 261 281
6
345 368 312 355 385 387 277 261
7
395 342 265 341 377 320 246 228
8
388 367 356 332 365 378 251 277
Media
379 344 336 342 356 369 259 252
SE
6 6 13 11 7 9 6 8
p< vs Control
- 0,01 0,01 0,01 0,05 ns 0,001 0,001
P< vs A
0,001 0,001
P< vs B
0,001 0,001
P< vs F
0,001 0,001
P< vs G
0,001 0,001
P< vs H
0,001 0,001
% de inhibicion
9,2 11,3 9,8 6,1 2,6 31,7 33,5
5 A= extracto de te verde; B= extracto de granada; F= serenoa; G= isoflavona de soja; H=L-carnitina.
Los resultados indicados en las Tablas 1,2, 3 y 4 muestran que la composicion de la invencion es estadfsticamente mas activa respecto de los constituyentes individuales.
Ademas, la presencia de licopeno, selenio y zinc, o sereno, isoflavona de soja y L-carnitina no aumento la actividad inhibitoria de la composicion de la invencion.
10 EJEMPLO 2
Experimento 2 Efecto sobre la division celular in vitro
Las celulas LNCaP y PC3 en matraces de cultivo de 25 ml se trataron con: extracto de te verde (40 pg/ml en PBS), extracto de granada (40 pg/ml en PBS), serenoa (10 pg/ml), isoflavona de soja (10 pg/ml) o la combinacion de extracto de te verde mas extracto de granada.
15 Los controles recibieron PBS solo. El tratamiento se inicio 48 horas despues de la union. Las celulas se dejaron crecer en cultivo hasta 72 horas antes de ser analizadas por citometna de flujo. Las celulas se etiquetaron por pulso con bromo-deoxiuridina 10 mM (BrdU) durante 2 horas con o sin tratamiento previo con extracto de te verde o extracto de granada o ambos a celulas que crecen asincronicamente. Las celulas despues se cosecharon, se fijaron con etanol al 70%, se trataron con HCl al 0,1% y se calentaron durante 10 minutos a 90°C para exponer el ADN 20 etiquetado. Las celulas se tineron con FITC conjugado con BrdU (Becton Dickinson) y se contracolorearon con yoduro de propidio. El analisis del ciclo celular se llevo a cabo en un FACScan Becton-Dickinson, utilizando software Lysis II.
Los resultados del analisis de citometna de flujo obtenidos usando la composicion de la invencion con respecto a los componentes individuales se presentan en las siguientes Tablas.
TABLA 5
Extracto de te verde, Division de celulas LNCaP, BrdU
Ciclo celular %
Tiempo (horas)
0 24 48 72
G1
73 80 82 77
S
21 18 16 15
G2/M
6 2 2 8
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
14,3 23,8 28,6
5
TABLA 6
Extracto de granada, Division de celulas LNCaP, BrdU
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
74 69 68 64
S
20 19 16 16
G2/M
6 12 16 20
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
5,0 20,0 20,0
TABLA 7
10 Extracto de serenoa, Division de celulas LNCaP, BrdU
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
70 68 71 62
S
18 18 18 14
G2/M
12 14 11 24
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
0 0 22,2
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
72 71 69 63
S
22 21 18 17
G2/M
6 8 13 20
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
4,5 18,2 22,7
TABLA 9
5 Extracto de te verde mas granada, Division de celulas LNCaP, BrdU
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
72 83 83 79
S
23 11 8 9
G2/M
5 6 9 12
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
52,2 65,2 60,9
TABLA 10
Extracto de te verde, Division de celulas PC3, BrdU
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
64 69 65 72
S
30 26 23 22
G2/M
6 5 12 6
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
13,3 23,3 26,7
10
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
66 71 68 69
S
28 25 23 22
G2/M
6 4 9 9
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
10,7 17,9 21,4
TABLA 12
5 Extracto de serenoa, Division de celulas PC3, BrdU
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
68 70 69 67
S
29 26 21 20
G2/M
3 4 10 13
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
10,3 27,6 31,0
TABLA 13
Extracto de isoflavona de soja, Division de celulas PC3, BrdU
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
63 68 66 68
S
25 26 23 25
G2/M
12 6 11 7
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
4,0 8,0 0
10
Ciclo celular %
Tiempo (Horas)
0 24 48 72
G1
63 72 78 79
S
31 21 17 14
G2/M
6 7 5 7
% de inhibicion Fase S vs 0 hora
32,3 45,2 54,8
El uso de los compuestos individuals muestra una accion inhibidora sobre la proliferacion de celulas LNCaP y PC3 5 (veanse las tablas 5-8 y 10-13). Los resultados presentados en las Tablas 9 y 14 muestran que la composicion de combinacion de la invencion esta dotada de un efecto sinergico inesperado para la inhibicion de la proliferacion de celulas LNCaP y PC3. La detencion de las lmeas celulares en la fase S persistio durante 72 horas en un maximo de 60,9% y 54,8% en las lmeas LNCaP y PC3, respectivamente.
No se observaron efectos sobre la division celular o la detencion del crecimiento en los controles que se trataron con 10 el vehmulo solo.
EJEMPLO 3
Actividad antitumoral in vivo
Para evaluar la actividad antitumoral de la combinacion de la invencion se utilizo una cepa de tumor solido LNCaP (ATCC).
15 Las celulas se cultivaron durante cinco a seis veces en ratones nude. Se trasplanto un fragmento de cancer solido de esta cepa (3 mm cuadrados) debajo de la piel de la region axilar de ratones machos nude de 8 semanas de edad nu-nu (NxGen Biosciences, San Diego, CA). Los ratones en los que se tomo el tumor de manera fiable (despues de aproximadamente 20 dfas) se asignaron aleatoriamente a 4 grupos de 10 animales cada uno. Los grupos de animales se trataron con vehmulo, extracto de te verde, granada o combinacion de te verde y granada. Los animales 20 del grupo de control recibieron solamente agua potable mientras que el te verde y el extracto de granada o su combinacion se administraron al 1% en el agua potable (p / v, ad libitum) una vez al dfa en la manana durante 28 dfas consecutivos. Se midio el diametro del tumor dos veces por semana y se calculo el volumen del tumor usando la formula 0,5238L1L2H donde Li es el diametro largo, L2 el diametro corto y H la altura del tumor. Todos los animales fueron sacrificados una vez que los tumores alcanzaron alrededor de 1.300 mm3 en los animales de 25 control, lo que fue despues de aproximadamente 28 dfas.
Los resultados (media y SE) mostraron que los volumenes tumorales al dfa 28 fueron 1305 ± 87 en el grupo de control, mientras que en los grupos tratados con el te verde y el extracto de granada los valores fueron 1026 ± 98 (p <0,05) y 1011 ± 91 P <0,05), respectivamente. Mientras que en el tratamiento combinado (te verde mas extracto de granada) hubo un efecto sinergico definitivo sobre la reduccion tumoral, 623 ± 112 (p <0,001). Asf, la inhibicion fue 30 del 52,3% por la combinacion en comparacion con el te verde (21,4%) o la granada (22,5%) solos.
Los resultados obtenidos, presentados en la Tabla 15, muestran que la composicion de la invencion es estadfsticamente mas activa respecto de los constituyentes individuales.
5
10
15
20
25
30
CONTROL (A) TE VERDE TEA (B) GRANADA (A+B) TE VERDE GRANADA
Volumen tumoral
1305±87 1026±98 1011±91 623±112
P< vs control
0,05 0,05 0,001
P< vs A
0,05
P< vs B
0,05
% de inhibicion vs control
21,4% 22,5% 52,3
El suplemento dietetico o medicamento de acuerdo con la presente invencion esta compuesto de ingredientes activos que son conocidos por los operadores en el campo medico y que ya estan en uso en la practica clmica, y sus perfiles farmacotoxicologicos son conocidos.
Por lo tanto, su adquisicion es muy facil, en la medida en que se trata de productos que han estado en el mercado durante mucho tiempo y que son de un grado adecuado para la administracion humana o animal.
A continuacion se describen ejemplos no limitativos de composiciones de acuerdo con la presente invencion.
Composicion 1
Extracto de te verde 250 mg;
Extracto de granada 250 mg.
Composicion 2
Extracto de te verde 250 mg;
Extracto de granada 250 mg;
Licopeno 1,25 mg;
Selenio 82,5 |jg;
Zinc 20 mg.
Composicion 3
Extracto de te verde 125 mg;
Extracto de granada 125 mg;
Licopeno 5 mg;
Selenio 82,5 jg;
Zinc 20 mg;
Serenoa 160 mg;
Isoflavona de soja 100 mg.
Composicion 4
Extracto de te verde 125 mg;
Extracto de granada 40 mg;
Licopeno 5 mg;
Selenio 55 jg;
Serenoa 320 mg;
Isoflavona de soja 100 mg. Composicion 5
5 Extracto de te verde 125 mg; Extracto de granada 125 mg; Licopeno 5 mg;
Selenio 82,5 |jg;
Zinc 20 mg;
10 Serenoa 160 mg;
Isoflavona de soja 100 mg;
L - carnitina 200 mg

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Combinacion de extracto de te verde y extracto de granada para uso en la prevencion o reduccion de la progresion del cancer de prostata.
  2. 2. Combinacion para uso segun la reivindicacion 1, que comprende ademas licopeno, selenio, zinc, sereno, 5 isoflavona de soja y L-carnitina.
  3. 3. Combinacion para uso segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el extracto de te verde esta presente en una dosis de 25 a 800 mg; el extracto de granada esta presente en una dosis de 25 a 800 mg; licopeno esta presente en una dosis de 0,03 a 30,0 mg; selenio esta presente en una dosis de 8,2 a 500 pg; zinc esta presente en una dosis de 1 a 200 mg; serenoa esta presente en una dosis de 10 a 400 mg; isoflavona de soja esta presente en una dosis de 10 a
    10 500 mg; y L-carnitina esta presente en una dosis de 50 a 500 mg.
  4. 4. Combinacion para uso segun la reivindicacion 1 o 2, como medicamento.
  5. 5. Combinacion para uso, segun la reivindicacion 1 o 2, como suplemento dietetico.
  6. 6. Combinacion para uso segun la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas co-enzimas, sustancias minerales, antioxidantes, vitaminas y agentes utiles para tratar el cancer de prostata.
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