ES2585731T3 - Forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipino o nisoldipino y un antagonista de angiotensina II y/o un diurético - Google Patents

Forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipino o nisoldipino y un antagonista de angiotensina II y/o un diurético Download PDF

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nisoldipine
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diuretic
antagonist
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Erich Brendel
Frank BRÖCKER
Adrian Funke
Andreas Ohm
Dennis Kvesic
Thomas Volkmer
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Bayer Intellectual Property GmbH
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Abstract

Forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de principios activos de nifedipino o nisoldipino y al menos un antagonista de angiotensina II y/o al menos un diurético, caracterizada porque el núcleo es un sistema de liberación osmótico, caracterizada porque la envoltura del sistema de liberación osmótico se compone de acetato de celulosa o de una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol, así como caracterizada adicionalmente porque nifedipino o nisoldipino se encuentran en el núcleo y el antagonista de angiotensina II y/o el diurético en un revestimiento de manto en torno al núcleo y caracterizada porque el revestimiento de manto contiene al menos un polímero formador de película adecuado para la liberación rápida de principios activos, en donde el polímero formador de película es polialcohol vinílico parcialmente hidrolizado y caracterizada adicionalmente porque se liberan al menos el 85 % de nifedipino o nisoldipino (referido a la cantidad total declarada del principio activo respectivo) en un periodo de tiempo de 24 horas, del 5 al 17% de nifedipino o nisoldipino en el periodo de 4 horas y del 43 al 80 % de nifedipina o nisoldipino en el periodo de 12 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (aparato de palas) y al menos el 60% del antagonista de angiotensina II y/o del diurético (referido a la cantidad total declarada del principio activo respectivo) en el periodo de 30 minutos según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (aparado de palas) a 75 revoluciones por minuto en 900 ml de medio adecuado.

Description

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Otro objeto de la invención es una forma de dosificación farmacéutica que comprende en el núcleo en la capa de principio activo óxido de polietileno que tiene una viscosidad de 40 a 100 mPa·s (solución acuosa al 5 %, 25 ºC) como polímero osmóticamente activo y en el núcleo en la capa de ósmosis óxido de polietileno que tiene una viscosidad de 5000 a 8000 mPa·s (solución acuosa al 1 %, 25 ºC) como polímero osmóticamente activo.
Otro objeto de la invención es una forma de dosificación farmacéutica, caracterizada porque el revestimiento está constituido por acetato de celulosa o por una mezcla de acetato de celulosa y de polietilenglicol.
Otro objetivo de la invención es un procedimiento para preparar un sistema de dos cámaras osmótico, caracterizado porque
 los componentes de la capa de principio activo se mezclan y granulan y
 los componentes de la capa de ósmosis se mezclan y granulan,
 ambos grupos de gránulos se comprimen después en una prensa de comprimidos de bicapa para dar un comprimido de dos capas,
 el núcleo interno resultante se recubre después con el revestimiento y
 el revestimiento se provee, en el lado del principio activo, de uno o más orificios.
Otro objetivo de la invención es un procedimiento para preparar un sistema de dos cámaras osmótico, caracterizado porque los componentes de la capa del principio activo se someten a granulación seca.
Otro objeto de la invención es un medicamento que comprende una forma de dosificación farmacéutica.
Otro objetivo de la invención es el uso de una forma de dosificación farmacéutica para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de enfermedades.
Otro objetivo de la invención es el uso de una forma de dosificación farmacéutica para preparar un medicamento para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de enfermedades.
Otro objetivo de la invención es el uso para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de enfermedadescardiovasculares.
Otro objetivo de la invención es el uso para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de hipertensión.
Otro objetivo de la invención es el uso de nifedipino o nisoldipino y un antagonista de angiotensina II y/o un diurético para preparar una forma de dosificación farmacéutica.
Otro objeto de la invención es la forma de dosificación farmacéutica dentro de la que, además de nifedipino o nisoldipino y del antagonista de angiotensina II, está incorporado un principio activo antihipertensor adicional.
Otro objeto de la invención es la forma de dosificación farmacéutica a la que, además de nifedipino o nisoldipino y del antagonista de angiotensina II, se incorpora un diurético.
Otro objeto de la invención es la forma de dosificación farmacéutica donde se usa hidroclorotiazida.
El núcleo de la forma de dosificación farmacéutica según la invención es un sistema de liberación de principio activo osmótico, que está recubierto por el revestimiento de manto de acuerdo con la invención que contiene al menos un antagonista de angiotensina II y/o al menos un diurético. Por consiguiente un objeto preferente de la invención esuna forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de principios activos de nifedipino o nisoldipino y al menos un antagonista de angiotensina II y/o al menos un diurético, caracterizada porque el nifedipino
o el nisoldipino está localizado en el núcleo de un sistema de liberación de principios activos osmótico y el antagonista de angiotensina II y/o el diurético está localizado en un revestimiento de manto en la parte de arriba delsistema de liberación de principios activos osmótico.
Otro objeto de la invención es una forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de principios activos de nifedipino o nisoldipino y al menos un antagonista de angiotensina II y/o al menos un diurético, caracterizada porque el nifedipino o el nisoldipino está localizado en el núcleo y se libera en una manera controlada (modificada) y el antagonista de angiotensina II y/o el diurético está localizado en un revestimiento de manto y se libera rápidamente en el cuerpo.
Como antagonistas de angiotensina II preferentes se usan azilsartán, candesartán, losartán, telmisartán, irbesartán, embursartán, eprosartán, valsartán u olmesartán, de modo particularmente preferente candesartán, olmesartán o telmisartán, de modo muy particularmente preferente candesartán o telmisartán, o profármacos de los mismos. El término “profármacos” incluye compuestos que pueden ser por sí mismos biológicamente activos o inactivos pero seconvierten (por ejemplo mediante metabolismo o hidrólisis) durante su tiempo de residencia en el cuerpo en los compuestos que se usan según la invención. Un profármaco de candesartán es, por ejemplo, candesartán cilexetil. Éste y ejemplos adicionales de profármacos adecuados se divulgan en J. Med. Chem. 6 de agosto de 1993; 36 (16):2343-9. Un profármaco de olmesartán es, por ejemplo, olmesartán medoxomil. Los sartanos mencionados pueden también estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo potasio de losartán y mesilato de eprosartán. En una realización particularmente preferente, se hace uso del antagonista de angiotensina II candesartán cilexetil.
Como diuréticos preferentes pueden mencionarse inhibidores de carboanhidrasa tales como, por ejemplo,
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Tabla b) Combinaciones de tres principios activos
N.º
Nifedipino Candesartán cilexetil Hidroclorotiazida Cortalidona
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1,0), ácido clorhídrico 0,01 N (pH 2,0), tampón de acetato de pH 4,5, tampón de fosfato de pH 6,5, tampón de fosfato de pH 6,8 y tampón de fosfato de pH 8,0, con adición en cada caso de laurilsulfato sódico 0,6 – 1,0 % o de polisorbato 20 (Tween 20) al 0,6-1,0 %. Es particularmente preferente el ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,0) con adición de laurilsulfato sódico al 1,0 %.
Otro objeto de la invención son formas sólidas de dosificación farmacéutica que se administran oralmente y comprenden una combinación de principios activos para administrar una vez cada día, de nifedipino con candesartán cilexetil y, si es apropiado, un diurético, basado en sistemas de liberación osmótica, caracterizadasporque al menos el 85 % del nifedipino (basado en la cantidad total de nifedipino declarada) se libera durante un periodo de 24 horas, del 5 al 17 % del nifedipino en 4 horas y del 45 al 75 % del nifedipino en 12 horas, y además al menos el 70 % del candesartán cilexetil (basado en la cantidad total declarada de candesartán cilexetil) se libera en 30 minutos de acuerdo con el procedimiento de liberación de USP usando el aparato 2 (de palas) a 75 revoluciones por minuto en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,0) con adición de laurilsulfato sódico al 1,0 % a 37 ºC.
Otro objeto de la invención son formas sólidas de dosificación farmacéutica que se administran oralmente y comprenden una combinación de principios activos para administrar una vez cada día, de nifedipino con telmisartán y, si es apropiado, un diurético, basado en sistemas de liberación osmótica, caracterizada porque al menos el 85 % del nifedipino (basado en la cantidad total de nifedipino declarada) se libera durante un periodo de 24 horas, del 5 al 17 % del nifedipino en 4 horas y del 43 al 80 % del nifedipino en 12 horas, y además al menos el 60 % del telmisartán (basado en la cantidad total declarada de telmisartán) se libera en 30 minutos de acuerdo con elprocedimiento de liberación de USP usando un aparato 2 (de palas) a 75 revoluciones por minuto en 900 ml de tampón acetato de pH 4,5 con adición de laurilsulfato sódico al 0,6 % a 37 ºC.
Otro objeto de la invención son formas sólidas de dosificación farmacéutica que se administran oralmente y comprenden una combinación de principio activo para administrar una vez cada día, de nifedipino o nisoldipino con un antagonista de angiotensina II y/o un diurético, basado en sistemas de liberación osmótica, caracterizados porque el perfil de liberación de nifedipino difiere por menos de 30 minutos, preferentemente menos de 15 minutos, de modo particularmente preferente por menos de 5 minutos, del perfil de liberación de nifedipino en formulaciones de Adalat® GITS de la misma dosificación y del mismo perfil de liberación del antagonista de angiotensina II y/o del diurético por menos de 10 minutos, preferentemente menos de 5 minutos, del perfil de liberación del antagonista deangiotensina II en la formulación comercializada de la misma dosis correspondiente con el principio activo, tal como, por ejemplo, candesartán cilexetil en Atacand® o Blopress®, o telmisartán en Kinzalmono® o Micardis®, o hidroclorotiazida en Esidrix®.
Los principios activos en las formas de dosificación farmacéutica según la invención pueden presentarse en forma cristalina o en forma amorfa no cristalina o en mezclas que tienen partes de principio activo cristalinas y amorfas. Algunos principios activos pueden estar presentes en diversas modificaciones cristalinas. En principio, las formas de dosificación farmacéutica según la invención pueden comprender los principios activos en todas las formas cristalinas posibles. Se sabe, por ejemplo, que candesartán cilexetil tiene lugar en modificación I o de tipo C (consultar documento EP 0 459 136 B1). Además, se sabe que hay otras modificaciones de cristal de candesartán cilexetil (véase, por ejemplo, el documento WO 2008/035360 A). Candesartán cilexetil se usa preferentemente en modificación 1 de cristal. Telmisartán, además, se conoce por tener una modificación B de cristal polimórfico (véase el documento WO 00/43370 A).
Para lograr una distribución del principio activo que sea tan uniforme como sea posible, se usa el principio activopara las formas de dosificación según la invención en un tamaño de partícula tan pequeño como sea posible. La persona experta en la técnica está familiarizada con procedimientos para reducir el tamaño de la partícula. De entreéstos, se da preferencia en particular a molienda fina usando un molino de propulsión de aire (micronización). Usando este procedimiento de molienda, es normalmente posible lograr distribuciones de tamaño de partícula caracterizadas por un valor X50 de 10 µm o menos y por un valor X90 de 30 µm o menos.
Si las formas de dosificación según la invención comprenden los principios activos en forma cristalina, se usan, en una realización preferida de la presente invención, en forma micronizada, que tiene preferentemente un diámetro de partícula promedio de menos de 10 µm, preferentemente de menos de 5 µm, de modo particularmente preferente de menos de 3 µm. Aquí, nifedipino o nisoldipino preferentemente tiene un tamaño de partícula promedio X50 desde 2 hasta 6 µm y un valor X90 (parte del 90 %) de menos de 12 µm. Candesartán cilexetil preferentemente tiene un tamaño de partícula promedio X50 desde 0,5 hasta 8 µm, preferentemente desde 1 hasta 5 µm, y un valor X90 (partedel 90 %) de menos de 20 µm, preferentemente menos de 10 µm. Los valores de X50 y X90 siempre se refieren a la distribución de tamaño de partículas, determinada por difractometría de láser y establecida como distribución de volumen.
Tanto los sistemas de cámara única (bomba osmótica elemental) como los sistemas de dos cámaras (sistemas de empujar y tirar) son adecuados para el sistema de liberación de principios activos osmótico.
El revestimiento del sistema de liberación de principios activos osmótico consiste, tanto en el sistema de cámara única como en el sistema de dos cámaras, en un material permeable a agua que es impermeable para los componentes del núcleo interno. Tales materiales de revestimiento se conocen en principio y se describen por ejemplo en el documento EP 024 793 B1, páginas 3-4, la revelación de lo cual se incorpora en el presente documento por referencia. Se usan preferentemente como material de revestimiento según la invención acetato de celulosa o mezclas de acetato de celulosa y polietilenglicol.
En el sistema de cámara única osmótico, el núcleo interno comprende preferentemente nifedipino o nisoldipino desde el 5 hasta el 50 %, xantana desde el 10 al 50 % y desde el 5 al 40 % de un copolímero de vinilpirrolidonaacetato de vinilo, donde, si es apropiado, la diferencia al 100 % se prepara por uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo constituido por polímeros hinchables hidrófilos adicionales, aditivos osmóticamente activos y excipientes farmacéuticamente habituales. La suma de los ingredientes del núcleo interno es el 100 %, y los datos
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en % están basados en cada caso en la masa total del núcleo interno.
El sistema de cámara única osmótico comprende como uno de los ingredientes esenciales del núcleo interno el polímero hinchable en agua hidrófilo xantán. Este es un heteropolisacárido aniónico que es obtenible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre Rhodigel (producido por Rhodia). Está presente en una cantidad desde el 10 hasta el 50 %, preferentemente desde el 20 hasta el 40 %, basada en la masa total de los ingredientes del núcleo interno.
Un ingrediente esencial adicional del núcleo interno es el copolímero vinilpirrolidona-acetato de vinilo. Este copolímero se conoce per se y se puede producir con cualesquiera relaciones de mezcla de monómeros deseados.El Kollidon VA64 comercialmente disponible (producido por BASF) que se usa preferentemente es, por ejemplo, un copolímero 60:40. Ello tiene generalmente un peso molecular promedio Mp, determinado por medidas de dispersión luminosa, de aproximadamente 45.000 a aproximadamente 70.000. La cantidad del copolímero vinilpirrolidonaacetato de vinilo en el núcleo interno es 5 al 40 %, preferentemente 15 al 25 %, basada en la masa total de los ingredientes del núcleo interno.
Los polímeros hinchables hidrófilos que están adicionalmente presentes si es apropiado en el núcleo interno son, porejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón de carboximetil sodio, ácidos poliacrílicos y sales de los mismos.
Aditivos activos osmóticamente que están presentes, si es apropiado, adicionalmente en el núcleo interno son, por ejemplo, todas las sustancias solubles en agua aceptables para usar en farmacia, tales como, por ejemplo, los excipientes solubles en agua mencionados en las farmacopeas o en “Hager” y “Remington Pharmaceutical Science”.Es posible en particular usar sales solubles en agua de ácidos inorgánicos u orgánicos o de sustancias orgánicas no iónicas con alta solubilidad en agua, tales como, por ejemplo, carbohidratos, especialmente azúcares, alcoholes de azúcares o aminoácidos. Por ejemplo, los aditivos osmóticamente activos se pueden seleccionar de sales inorgánicas tales como cloruros, sulfatos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, y fosfatos, hidrógenofosfatos o dihidrógenofosfatos, acetatos,succinatos, benzoatos, citratos o ascorbatos de los mismos. Es además posible usar pentosas tales como arabinosa, ribosa o xilosa, hexosas tales como glucosa, fructosa, galactosa o manosa, disacáridos tales como sacarosa, maltosa o lactosa o trisacáridos tales como rafinosa. Los aminoácidos solubles en agua incluyen glicina, leucina, alanina o metionina. El cloruro de sodio se usa de modo particularmente preferente según la invención. Los aditivos osmóticamente activos están preferentemente presentes en una cantidad de hasta el 30 % basada en la masa total de los ingredientes del núcleo interno.
Los excipientes farmacéuticamente usuales que están adicionalmente presentes si es apropiado en el núcleo interno son, por ejemplo, sustancias tampón tales como bicarbonato de sodio, aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico o reguladores de flujo tales como dióxido de silicio coloidal y estabilizadores tales como antioxidantes.
Para preparar el sistema de cámara única osmótico, es posible, por ejemplo, mezclar los componentes del núcleo interno que comprenden nifedipino o nisoldipino, para someterlos, si es apropiado, a granulación húmeda o seca, preferentemente húmeda, y después a compresión, y se recubre el núcleo interno resultante con el revestimiento, que se provee de uno o más orificios.
En el sistema osmótico de dos cámaras, el núcleo interno consta de dos capas, una capa de principio activo y una capa de ósmosis. Un sistema osmótico de dos cámaras de este tipo se describe en detalle por ejemplo en el documento DE 34 17 113 C 2, la revelación del cual se incorpora en el presente documento por referencia.
La capa de principio activo comprende preferentemente nifedipino o nisoldipino desde el 5 hasta el 50 %, preferentemente desde el 10 hasta el 45 %, además preferentemente desde el 10 hasta el 40 %, además preferentemente desde el 10 hasta el 30 %, además de modo particularmente preferente desde el 15 hasta el 25 %, especialmente preferentemente desde el 18 al 22 %, muy de modo particularmente preferente al 20 %, y desde el 40 hasta el 95 %, preferentemente desde el 50 hasta el 85 %, además preferentemente desde el 55 hasta el 85 %, además preferentemente desde el 60 hasta el 85 %, además muy de modo particularmente preferente desde el 65 hasta el 85 %, especialmente preferentemente desde el 70 al 80 %, de uno o más polímeros osmóticamente activos, preferentemente óxido de polietileno de viscosidad media (40 a 100 mPa·s; solución acuosa al 5 %, 25 ºC), y la capa de ósmosis comprende preferentemente desde el 40 hasta el 90 %, preferentemente desde el 50 hasta el 80 %, además preferentemente desde el 55 hasta el 75 %, además preferentemente desde el 55 hasta el 70 %, especialmente desde el 60 hasta el 67 %, de uno o más polímeros osmóticamente activos, preferentemente óxido de polietileno de viscosidad alta (5.000 a 8.000 mPa·s; solución acuosa al 1 %, 25 ºC), y del 5 al 40 %, preferentemente del 10 al 40 %, además preferentemente del 15 al 40 %, además preferentemente del 20 al 40 %, especialmente preferentemente del 20 al 35 %, de un aditivo osmóticamente activo, donde la diferencia al 100 % en las capas individuales independientemente unas de otras se prepara en cada caso por uno o más ingredientes adicionales enforma de productos auxiliares habituales farmacéuticos. Los datos en % están basados en cada caso en la masa total de la capa de núcleo interno en particular.
Los aditivos habituales farmacéuticamente activos que se usan en el núcleo interno del sistema de dos cámaras osmótico pueden, además, ser los mismos que en el caso del sistema de cámara única descrito anteriormente. Aeste respecto se prefiere cloruro de sodio.
Los excipientes osmóticamente activos que se usan en el núcleo interno del sistema de dos cámaras osmótico pueden ser los mismos que en el caso del sistema de cámara única descrito anteriormente. Se da preferencia en esta conexión a aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona,lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico o reguladores de
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vasodilatadores principales que tienen una acción natriurética débil, mientras que lo contrario es cierto para los diuréticos (tiazidas). Si el sistema renina/angiotensina está inhibido, la acción de los diuréticos es aditiva a aquella de los antagonistas de calcio. Sorprendentemente, los autores de la presente invención fueron capaces de mostrar que la combinación de tres componentes descrita anteriormente condujo a un control adecuado de presión sanguínea incluso en pacientes resistentes a terapia.
Más adelante, la invención se explica mediante los ejemplos de realización preferentes; sin embargo, la invención no se limita a estos ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades dadas se refieren a porcentaje en peso.
Parte experimental
Ejemplo 1: sistema de liberación osmótica (sistema de dos cámaras)
composición del núcleo en mg/núcleo (contenido declarado = 30 mg de nifedipino)
Capa de principio activo:
nifedipino, micronizado
33,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp)
8,2 mg
óxido de polietileno (peso molecular 200.000)
122,2 mg
estearato de magnesio
0,4 mg
Suma:
163,8 mg
Capa de ósmosis:
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp)
4,1 mg
cloruro de sodio
23,9 mg
óxido de polietileno (peso molecular 5000000)
52,9 mg
rojo de óxido de hierro
0,8 mg
estearato de magnesio
0,2 mg
Suma:
81,9 mg
Revestimiento (membrana osmótica)
acetato de celulosa
32,3 mg
polietilenglicol 3350
1,7 mg
Suma:
34,0 mg
Preparación:
Los componentes de la capa de principio activo se mezclaron y sometieron a granulación seca. Los componentes de la capa de ósmosis, también, se mezclaron y sometieron a granulación seca. En una prensa de comprimidos bicapa,se comprimieron ambos grupos de gránulos dando un comprimido bicapa. Los comprimidos se recubrieron con una solución de acetato de celulosa y polietilenglicol en acetona y se secaron.
Cada comprimido se proporcionó después con un orificio lateral de un diámetro de 0,9 mm en el principio activo
usando un haz láser. Los núcleos obtenidos en esta manera después del procedimiento tenían un diámetro de 8,8 mm, una altura de 4,6 mm y un peso de 276,6 mg ± 4,8 mg.
Ejemplo 1a: sistema de liberación osmótica (sistema de dos cámaras) Composición del núcleo en mg/núcleo (contenido declarado = 60 mg de nifedipino) Capa de principio activo: nifedipino, micronizado 66,0 mg hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 16,4 mg óxido de polietileno (peso molecular 200000) 244,4 mg estearato de magnesio 0,8 mg
Suma: 327,6 mg
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Capa de ósmosis:
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp)
8,2 mg
cloruro de sodio
47,8 mg
óxido de polietileno (peso molecular 5000000)
105,8 mg
rojo de óxido de hierro
1,6 mg
estearato de magnesio
0,4 mg
Suma:
163,8 mg
Revestimiento (membrana osmótica)
acetato de celulosa
38,0 mg
polietilenglicol 3350
2,0 mg
Suma:
40,0 mg
Preparación: análoga al Ejemplo 1
Los núcleos obtenidos en esta manera después del procedimiento tuvieron un diámetro de 10,6 mm, una altura de
6,4 mm y un peso de 531,0 mg ± 3,9 mg.
Ejemplo 1b: Sistema de liberación osmótica (sistema de dos cámaras)
Composición del núcleo en mg/núcleo (contenido declarado = 20 mg de nifedipino)
Capa de principio activo:
nifedipino, micronizado 22,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 5,5 mg
óxido de polietileno (peso molecular 200000) 81,5 mg
estearato de magnesio 0,3 mg Suma: 109,3 mg
Capa de ósmosis:
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 3,6 mg
cloruro de sodio 21,2 mg
óxido de polietileno (peso molecular 5.000.000) 47,0 mg
rojo de óxido de hierro 0,7 mg
estearato de magnesio 0,2 mg Suma: 72,7 mg
Revestimiento (membrana osmótica)
acetato de celulosa 33,2 mg
polietilenglicol 3350 1,7 mg Suma: 34,9 mg
Preparación: análoga al Ejemplo 1 Los núcleos obtenidos en esta manera después del procedimiento tuvieron un diámetro de 8,3 mm, una altura de 4,2 mm y un peso de 216,0 mg ± 3,9 mg.
Ejemplo 2: Núcleos revestidos
Preparación:
Se reconstituyeron 500 g de la mezcla de revestimiento finalizada Opadry II 85G25457 de Colorcon, comprendiendo
una proporción alta de partículas de óxido de hierro rojo, según las instrucciones del fabricante, agitando la mezcla
de revestimiento finalizada en 2000 ml de agua purificada con la ayuda de un agitador de propulsor, seguido por
agitación durante otros 45 minutos (suspensión de revestimiento).
Se introdujeron 810,5 g (corresponden a 2930 artículos) de núcleos según el Ejemplo 1 (contenido declarado = 30 mg de nifedipino) dentro de un Revestidor Glatt GC300 y se precalentaron a una temperatura del aire entrante de 60ºC, una cantidad de aire entrante de 120 m³/h y una velocidad del tambor de 10 rpm (revoluciones por minuto). Los parámetros temperatura de aire entrante (60 ºC), cantidad de aire entrante (120 m³/h) y velocidad de tambor (10
5 rpm) se mantuvieron durante el procedimiento de revestimiento completo.
Se usó una tobera de pulverizador redonda que tiene un diámetro de 0,8 mm a una presión de atomizador de
160.000 pascales (1,6 bar) para la pulverización de la suspensión de revestimiento, en la que, durante el procedimiento de revestimiento entero, el brazo de pulverizador móvil se ajustó en cada caso de tal forma que se obtuvo una pintura de pulverizador homogénea.
10 Usando una velocidad de pulverizador que se incrementó gradualmente durante la duración de los procedimientos de revestimiento, la suspensión de revestimiento se aplicó a los núcleos, inicialmente a 6 g/min y finalmente a 16 g/min, usando las siguientes etapas:
Tiempo [min]
Velocidad de pulverizador [g/min]
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40 – 50
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50 – 70
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70 – 80
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80 – 90
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130 – 140
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140 – 150
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150 – 160
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160 – 210
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El tiempo de pulverización total fue de 210 minutos. Sin pulverización adicional alguna, los comprimidos se pulieron 15 durante 10 minutos adicionales en el tambor.
Antes del procedimiento de revestimiento, en diversos puntos temporales durante el procedimiento de revestimiento e inmediatamente después del procedimiento de revestimiento, se tomaron las muestras de los comprimidos y se determinó el incremento de peso.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo [min]
Peso [mg] Desviación estándar [mg]
0
276,6 4,8
30
298,5 4,8
60
311,0 5,3
5
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(continuación)
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326,3 6,8
120
351,6 9,1
150
380,4 8,4
180
414,4 10,9
210
446,1 12,2
Por consiguiente, los comprimidos resultantes tuvieron un peso de 446,1 mg ± 12,2 mg. Esto corresponde a 170 mgde revestimiento aplicado.
Los comprimidos obtenidos tuvieron un diámetro de 10,3 mm y una altura de 6,0 mm. Se examinó una sección cruzada de un comprimido bajo un microscopio óptico directo. El núcleo GITS, constituido por el comprimido bicapaque tiene revestimiento de acetato de celulosa de un grosor de aproximadamente 0,13 mm se recubrió con una caparoja uniformemente, lisa de un grosor de aproximadamente 0,7 mm.
Los comprimidos obtenidos se examinaron con un instrumento para examinar la resistencia a la rotura (Tipo 6D de Schleuniger, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Suiza). A la máxima fuerza posible de 449 N, no hubo nada de ruptura del comprimido, sino sólo una ligera deformación plástica en el revestimiento de película.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo de abrasión de acuerdo con el documento USP 31 (<1216> Tablet Friability). No se observó ninguna abrasión.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo del tiempo de descomposición de acuerdo con el documento USP 31 (<701> Disintegration) usando agua purificada como medio a 37 ºC y realizando seguimientoconstantemente. Después de como mucho 25 minutos, el revestimiento de película se separó completamente.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo de liberación de acuerdo con USP 31 (<711> Dissolution) aparato 2 (aparato de palas) a 50 rpm (revoluciones por minuto) y 1000 ml de agua purificada como medio a 37 ºC y se observaron constantemente. Después de como mucho 25 minutos, el revestimiento de película se separócompletamente.
Ejemplo 3: Sistema de liberación osmótica con capa de manto que comprende telmisartán
Se suspende homogéneamente telmisartán al 30 % (basado en el contenido en sólidos de la suspensión de revestimiento) en una suspensión de revestimiento basada en un derivado de alcohol polivinílico.
Se introduce un número de núcleos de acuerdo con el Ejemplo 1, 1a o 1b dentro de un revestidor de tambor, de tal modo que el revestidor está cargado con aproximadamente el 75 % del tamaño de lote típico. De acuerdo con el Ejemplo 2, la suspensión de revestimiento que comprende telmisartán se aplica sobre estos núcleos hasta que elpeso total de los comprimidos corresponde a aproximadamente el 125 % de un tamaño de lote típico en elrevestidor.
Ejemplo 4: Sistema de liberación osmótica con capa de manto que comprende candesartán
Se suspende homogéneamente candesartán cilexetil al 20 % (basado en el contenido en sólidos de la suspensión de revestimiento) en una suspensión de revestimiento basada en un derivado de alcohol polivinílico.
Se introduce un número de núcleos de acuerdo con el Ejemplo 1, 1a o 1b dentro de un revestidor de tambor, de tal modo que el revestidor está cargado con aproximadamente el 80 % del tamaño de lote típico. De acuerdo con el Ejemplo 2, la suspensión de revestimiento que comprende candesartán cilexetil se aplica sobre estos núcleos hasta que el peso total de los comprimidos corresponde a aproximadamente el 120 % de un tamaño de lote típico en el revestidor.
Ejemplo 5: ejemplos de composiciones de comprimidos que comprenden nifedipino + telmisartán
Todos los datos están en mg, preparación según Ejemplo 1, 1a, 1b, 2 y 3, con cantidades y concentraciones adaptadas.
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Ejemplo 9: Preparación de sistemas de liberación osmótica que comprenden 60 mg de nifedipino con una capa de manto que comprende 32 mg de candesartán cilexetil y revestimiento de colorante
Para preparar la suspensión de revestimiento, se suspendieron 240 g de candesartán cilexetil micronizado (que tiene una distribución de tamaños de partículas descrita por X50 < 3 µm y X90 < 7 µm) en 1440 g de agua purificadausando un agitador de propulsor. Después de la adición de 360 g del revestimiento finalizado Opadry II 85F19250 Clear y de agitación adicional durante aproximadamente 45 minutos, se obtuvo una suspensión homogénea.
Se introdujeron 3 kg de núcleos de acuerdo con el Ejemplo 1a dentro de un revestidor de tambor BFC 5 de L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh, provisto con el tambor pequeño no dividido y con un brazo de pulverizador que tiene dos toberas de pulverizador y precalentado a una temperatura de aire entrante de 60 ºC, una cantidad de aire entrante de 160 m³/h y una velocidad de tambor de 18 rpm (revoluciones por minuto). Los parámetros temperatura de aire entrante (60 ºC), cantidad de aire entrante (160 m³/h) y velocidad de tambor (18 rpm) se mantuvieron durante todo el procedimiento de revestimiento.
Para pulverizar la suspensión de revestimiento, se hizo uso de dos toberas que con un diámetro de 1,0 mm, con las que se obtuvieron conos de pulverizados elipsoidales usando una presión de pulverizador de 0,8 bar y una presión de formación 0,7 bar. Durante el procedimiento de revestimiento completo, el brazo de pulverizador se ajustó de tal forma que se obtuvo una pintura de pulverizador homogénea.
Usando una velocidad de pulverización que se incrementó gradualmente a lo largo de la duración del procedimiento de revestimiento, la suspensión de revestimiento se aplicó a los núcleos, durante la primera hora a 8 g/min y a partir de la segunda hora en adelante a 12 g/min.
El tiempo de pulverización total fue aproximadamente 150 minutos. Sin pulverización adicional alguna, los comprimidos se pulieron después durante 30 minutos adicionales en el tambor a una velocidad de tambor de 12 rpm.
Antes del procedimiento de revestimiento, en diversos puntos temporales durante el procedimiento de revestimiento e inmediatamente después del procedimiento de revestimiento, se tomaron las muestras de los comprimidos y se determinó en incremento de peso. El punto final del procedimiento de pulverización se determinó por el incremento de peso.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo [min]
Peso [mg] Desviación estándar [mg]
0
531,0 3,9
30
544,8 4,1
60
558,3 4,6
90
572,9 3,4
120
593,2 6,4
150
612,6 6,5
Por consiguiente, los comprimidos resultantes tuvieron un peso de 612,6 mg ± 6,5 mg. Esto corresponde a un revestimiento aplicado teórico de aproximadamente 81,6 mg. Los comprimidos obtenidos tuvieron un diámetro de 10,9 mm y una altura de 7,0 mm. Los comprimidos obtenidos tuvieron una superficie lisa, ligeramente brillante.
La resistencia a fractura de los comprimidos obtenidos se examinó con un instrumento (Tipo 6D de Schleuniger, Dr.Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Suiza). Sólo fuerzas de más de 400 N causaron que se rompiesen los comprimidos.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo de abrasión de acuerdo con el documento USP 31 (<1216> Tablet Friability). No se observó ninguna abrasión.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo del tiempo de descomposición de acuerdo con el documento USP 31 (<701> Disintegration) usando agua purificada como medio a 37 ºC y realizando un seguimientoconstantemente. Después de como mucho 10 minutos, el revestimiento de película se separó completamente.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo de liberación de acuerdo con el aparato 2 (aparato de palas) del documento USP 31 (<711> Dissolution) a 75 rpm (revoluciones por minuto) y 900 ml de tampón acetato de pH 4,5 con adición de 0,6 % de laurilsulfato sódico como medio a 37 ºC. El contenido en principio activo en el medio de liberación se determinó por HPLC usando detección de UV. Después de 30 minutos, se había liberado al menos el 80 % del candesartán cilexetil (valor más bajo de 12 valores individuales). La liberación de nifedipino fue del 10 %(media de 6 valores individuales, intervalo de los valores individuales: 7–12 %) después de 4 horas, del 52 % (45–56 %) después de 12 horas y del 98 % (91–100 %) después de 24 horas.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo de liberación de acuerdo con el aparato 2 (aparato de palas) del documento USP 31 (<711> Dissolution) a 75 rpm (revoluciones por minuto) y 900 ml de ácido clorhídrico al 0,1 N (pH 1,0) con adición de 0,6 % de laurilsulfato sódico como medio a 37 ºC. El contenido en principio activo en el
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Ejemplo 12: ejemplos de composiciones de comprimidos que comprenden nifedipino + candesartán cilexetil + un diurético, seleccionado del grupo constituido por clortalidona e hidroclorotiazida, en los que los principios activosestán presentes conjuntamente en capas separadas aplicadas en sucesión.
Todos los datos están en mg, preparación según Ejemplo 1, 1a, 1b, y 9, con cantidades y concentraciones adaptadas.
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Ejemplo 13: Preparación de sistema de liberación osmótica que comprende 20 mg de nifedipino que tienen una capa de manto que comprende 70 mg de telmisartán.
Para preparar la suspensión de revestimiento, se suspendieron 264 g de telmisartán micronizado (que tiene una distribución de tamaños de partículas descrita por X50 < 2 µm y X90 < 5 µm) en 1584 g de agua purificada usando unagitador de propulsor. Después de adición de 396 g del revestimiento finalizado Opadry II 85F19250 Clear y de agitación adicional durante aproximadamente 45 minutos, se obtuvo una suspensión homogénea.
Se introdujeron 700 g (corresponden a 3240 artículos) de núcleos según el Ejemplo 1c (contenido declarado = 20 mgde nifedipino) dentro de un Revestidor Glatt GC300 y se precalentaron a una temperatura del aire entrante de 60 ºC, una cantidad de aire entrante de 120 m³/h y una velocidad del tambor de 16 rpm (rotaciones por minuto). Los parámetros temperatura de aire entrante (60 ºC), cantidad de aire entrante (120 m³/h) y velocidad de tambor (16 rpm) se mantuvieron durante el procedimiento de revestimiento completo.
Se eligió una tobera de pulverizador redonda que tiene un diámetro de 0,8 mm a una presión de atomizador de 1,6 bar para pulverización en la suspensión de revestimiento, en la que, durante el procedimiento de revestimiento entero, el brazo de pulverizador móvil se ajustó en cada caso de tal forma que se obtuvo una pintura de pulverizadorhomogénea.
Usando una velocidad de pulverización que se incrementa gradualmente durante la duración del procedimiento de revestimiento, la suspensión de revestimiento se aplicó a los núcleos, durante la primera hora a 3,5 g/min y a partir de la segunda hora en adelante a 7 g/min.
El tiempo de dispersión total fue de 300 minutos. Sin pulverización adicional alguna, los comprimidos se disolvieron en el agua y se pulieron durante 10 minutos adicionales en el tambor.
Antes del procedimiento de revestimiento, en diversos puntos temporales durante el procedimiento de revestimiento e inmediatamente después del procedimiento de revestimiento, se tomaron muestras de los comprimidos y se determinó el incremento de peso. El punto final del procedimiento de pulverización se determinó por el incremento de peso.
Los comprimidos resultantes tuvieron un peso de 389,5 mg ± 8,1 mg. Esto corresponde a un revestimiento aplicado teórico de aproximadamente 173,5 mg. Los comprimidos obtenidos tuvieron un diámetro de 9,9 mm y una altura de5,8 mm. Los comprimidos obtenidos tuvieron una superficie lisa.
Los controles dentro del procedimiento dieron los siguientes resultados:
Tiempo [min]
Peso [mg] Desviación estándar [mg]
0
216,0 3,9
30
226,9 4,3
60
238,2 4,1
90
255,5 6,3
120
274,0 5,2
150
290,9 3,7
180
309,5 6,8
210
331,8 8,0
240
350,1 7,2
270
373,6 7,9
300
389,5 8,1
La resistencia a fractura de 10 de los comprimidos obtenidos se examinó con un instrumento (Tipo 6D de Schleuniger, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Suiza). La resistencia a fractura promedio fue 320 N, los valores individuales medidos estuvieron entre 280 y 390 N.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo de abrasión de acuerdo con el documento USP 31 (<1216> Tablet Friability). No se observó ninguna abrasión.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo del tiempo de descomposición de acuerdo con el documento USP 31 (<701> Disintegration) usando agua purificada como medio a 37 ºC y realizando seguimientoconstantemente. Después de como mucho 27 minutos, el revestimiento de película se separó completamente.
Los comprimidos obtenidos se sometieron al ensayo de liberación de acuerdo con el aparato 2 (aparato de palas) del documento USP 31 (<711> Dissolution) a 75 rpm (revoluciones por minuto) y 900 ml de tampón acetato de pH 4,5 con adición de 0,6 % de laurilsulfato sódico como medio a 37 ºC. Se examinaron 6 comprimidos. El contenido en
imagen23

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