CN103169697A - 包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的药物组合物及其应用，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比为5.3:1~1:6.25。包含坎地沙坦或其酯和氯噻酮的药物组合物，当二者比例在5.3:1至1:6.25的范围内时，有协同降压效应，能增加疗效，增强降压作用与降压维持时间。应用该比例范围内的药物组合能降低药物剂量，减轻副作用，有利于高血压疾病的治疗。

Description

包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的药物组合物，以及该药物组合物在制备抗高血压药物中的应用和坎地沙坦或其酯与氯噻酮在制备抗高血压药物中的应用。
背景技术
高血压是常见的心血管疾病，近年来，其患病率呈不断上升趋势。据世界卫生组织（WHO）最新诊断标准，我国18岁以上居民高血压发病率约为18.8%，全国高血压患者人群至少在2亿人以上，而全球患病人数9.6亿以上。高血压可使脑卒中、冠心病、心衰、肾脏疾病、大动脉及周围病变等并发症发病率与危害率明显增加，我国每年由于高血压升高过早死亡的人数达150万人，高血压占慢性门诊就诊人数的41%，居首位，每年高血压医药费达400亿元。因此，防治高血压以及控制其引发的并发症具有重要意义。
WHO要求高血压患者须终生连续用药，目前的高血压药物虽然种类较多，但对高血压的防治、疗效预期、并发症与危害性的控制依然未达到理想的要求，因此我国高血压防治的任务仍然较为艰巨。联合治疗是治疗高血压的一个方向。联合治疗有助于干预多种血压维持机制，消除药物的个体遗传差异反应，添加或补充药理作用，中和不同药物引起的不良反应，从而降低单一药物剂量，降低不良反应，更好地保护靶器官，提高依从性。现代研究表明，不同作用机制的药物联用可使高血压治疗有效率提高到80~90%，高于单方用药治疗有效率（40~60%）。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB类（沙坦类）与利尿剂组合，是临床治疗、药物复方的常规组方。目前常用的ARB类药物中，坎地沙坦在降压疗效方面具有明显优势。研究资料表明，坎地沙坦对AT1受体的抑制作用最强，坎地沙坦对血管紧张素所引起的血管收缩的抑制作用最强。与其他抗高血压药物相比，坎地沙坦酯较钙拮抗剂、噻嗪类利尿剂、ACEI更加安全，疗效更加肯定。但坎地沙坦酯也有缺点，当增加到一定剂量时，其药效不再增强，多数患者的治疗需与其它降压药联合应用才能达到有效降压目的。
利尿药氢氯噻嗪通过加强肾脏从体内排钠而使血压降低。氢氯噻嗪与坎地沙坦酯可产生协同作用，其机理为利尿剂可激活肾素-血管紧张素系统（RAS），使血压变化更依赖于RAS，从而加强坎地沙坦酯的降压作用，同时弥补了单用氢氯噻嗪激活RAS的缺点。另外，单用氢氯噻嗪还可能引发低血钾症，当它与坎地沙坦酯联用时，氢氯噻嗪的剂量可以降低，从而可以减少低血钾的发生。目前，坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪复方已经上市。
近年来利尿剂氯噻酮的临床地位得到重新认识。与氢氯噻嗪比较，氯噻酮半衰期较长，因此其降压作用更为持久，尤其氯噻酮夜间有更持久的降压作用。临床研究表明，氯噻酮12.5~25mg/d、氢氯噻嗪25~50mg/d使24h血压分别降低12.4和7.4mmHg，夜间血压降低分别为13.5和6.4mmHg。可见，氯噻酮降压效应具有更大优势。Khoska认为，与氢氯噻嗪相比，氯噻酮降低收缩压的效果更好，氯噻酮的降压疗效大约是氢氯噻嗪的1.5~2倍，而且作用时间更长，在血压控制不理想时，应当首先考虑使用氯噻酮，而不是氢氯噻嗪。临床研究表明，氯噻酮、氨氯地平、赖诺普利对血压有效控制率分别为68.2%、66.3%和61.2%。氯噻酮预防心衰优于氨氯地平、预防脑卒中优于赖诺普利。阿齐沙坦+氯噻酮组成的复方已进行临床研究。采用1714例病人对该复方进行研究的结果表明，“阿齐沙坦+氯噻酮”复方降低SBP效果优于“奥美沙坦+氢氯噻嗪”复方，“阿齐沙坦+氯噻酮”复方可使SBP较基础值下降22.9~29.8mmHg，而单方阿齐沙坦下降12.1~15.9mmHg，氯噻酮下降12.7~15.9mmHg，可见，“阿齐沙坦+氯噻酮”复方更具优势。
发明内容
因此，本发明的发明人对于以氯噻酮为组方的复方抗高血压药物进行了研究。具体地，本发明人基于目前的高血压治疗与新药研发背景，对坎地沙坦或其酯与氯噻酮组成的不同配比进行了深入细致的研究，发现该组方具有降血压作用，并且坎地沙坦或其酯与氯噻酮在特定比例范围内具有协同效应，为抗高血压药物研发提供了指导。
一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的坎地沙坦或其酯以及氯噻酮，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比为5.3:1~1:6.25。
本发明的发明人经研究发现，坎地沙坦或其酯和氯噻酮在上述比例范围内具有显著的协同作用。
根据本发明提供的药物组合物，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比优选为1.28:1~1:6.25，更优选为1.28:1~1:3.125。
坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比还可以优选为1:1~1:6.25。
在本发明优选的实施方案中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比可以为1.28:1或1:1.5~1:6.25，最优选为1.28:1或1:1.5~1:3.125。
根据本发明提供的药物组合物，其中，所述坎地沙坦酯可以为坎地沙坦的各种酯，例如，从天津药物研究院现代化学制药部购得的坎地沙坦环己氧羰氧乙酯。本领域通常认为“坎地沙坦”或“坎地沙坦酯”是指坎地沙坦环己氧羰氧乙酯，因此，在本发明中，所述坎地沙坦或其酯的重量均以坎地沙坦环己氧羰氧乙酯的重量计。具体地，所述坎地沙坦环己氧羰氧乙酯的结构式如下：
Figure BDA00002632555500031
另一方面，本发明还提供了坎地沙坦或其酯与氯噻酮在制备抗高血压药物中的应用。基于药物效应与可能产生的副作用等临床用药特点，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比可以为5.3:1~1:6.25，优选为1.28:1~1:6.25，更优选为1.28:1~1:3.125；或者优选为1:1~1:6.25，或者优选为1.28:1或1:1.5~1:6.25，最优选为1.28:1或1:1.5~1:3.125。在坎地沙坦或其酯与氯噻酮应用于抗高血压药物中时，每单位剂量的药物中，坎地沙坦或其酯的量可以为2~16mg，优选为2~8mg，氯噻酮的量可以为4~25mg，优选为6~12.5mg。
又一方面，本发明还提供了所述药物组合物在制备抗高血压药物中的应用。在应用于抗高血压药物中时，每单位剂量的药物中，坎地沙坦或其酯的量可以为2~16mg，优选为2~8mg，氯噻酮的量可以为4~25mg，优选为6~12.5mg。
本发明的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体或赋型剂。只要是不对本发明药物组合物的活性成分的活性造成不利的影响，本领域中的任何常规载体或赋型剂均可以用于本发明的药物组合物中。另外，本发明药物组合物可以用本领域的常规方法制成各种剂型，例如片剂、颗粒剂、溶液剂、胶囊剂、粉剂等。
包含坎地沙坦或其酯和氯噻酮的药物组合物，当二者比例在5.3:1至1:6.25的范围内时，有协同降压效应，能增加疗效，增强降压作用与降压维持时间。应用该比例范围内的药物组合能降低药物剂量，减轻副作用，有利于高血压疾病的治疗。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示实施例13中本发明Can-Chl组方与作为对照的Can-HCTZ组方在连续给药1-14天后停药3天对SBP影响的比较结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
对实施例中使用的材料、设备和方法进行说明如下。
在本发明实施例中，所述坎地沙坦酯是指坎地沙坦环己氧羰氧乙酯。
一、药品
坎地沙坦酯（简称Can），天津药物研究院现代化学制药部提供，白色粉末，批号20110604。用0.5%羧甲基纤维素钠（CMC）配制，供大鼠灌胃给药用。
氯噻酮（简称Chl），日本和光纯药（Wako Pure）工业株式会社提供，白色粉末，25g/瓶，纯度大于97%（HPLC），批号LDJ7832。用0.5%CMC配制，供大鼠灌胃给药用。
氢氯噻嗪（HCTZ），购自美国Sigma公司。
二、动物
自发性高血压大鼠（SHR），雄性，北京维通利华实验动物技术有限公司提供。动物生产许可证号SCXK(京)2007-0001。动物饲养在由中央空调系统调控的观察室内，室温25±2℃，人工照明12h/天。分笼饲养，鼠笼43×27×18cm，每笼4只，自由饮水，每天喂以大鼠块料，换新鲜自来水1次。测压室温度为26±2℃。
三、仪器
BP-98A型智能无创血压计，日本软隆科技有限责任公司产品。
四、大鼠血压测量
采用尾套袖（Tail-Cuff）法测量血压，依据脉波频率测量心率。动物经预先测压训练2周以上，使动物适应测量环境。正式测量时将动物放入37℃保温袋中预温5～10min后，在安静状态下测量鼠尾动脉血压2～3次，取其平均值作为每次血压测量值，数据均由计算机采样并保存。
五、分组与给药
（一）对于实施例1-7
选取血压（SBP）>190mmHg的SHR用于实验。
大鼠按血压随机分成14组，每组7只。动物禁食过夜，实验当天测量给药前血压，然后按照如下方式给药：
空白对照组灌胃给予0.5%CMC；
单方组灌胃给予坎地沙坦酯（Can）或氯噻酮（Chl），Can剂量为0.36mg/kg，Chl剂量分别为0.0675、0.36、0.54、0.72、1.125和2.25mg/kg；
药物组合物给予6种剂量（分别记作F1、F2、F3、F4、F5和F6），具体地，各种药物组合物中Can+Chl配比剂量分别为：
F1：0.36+0.0675mg/kg；
F2：0.36+0.36mg/kg；
F3：0.36+0.54mg/kg；
F4：0.36+0.72mg/kg；
F5：0.36+1.125mg/kg；
F6：0.36+2.25mg/kg，
给药体积均为5mL/kg。
连续给药8天，末次给药后2、4、8、12、24h，测定SBP。计算0～24h降压-时间曲线下面积（AUC0-24）以及最大降压值。
（二）对于实施例8-12
选取血压（SBP）>190mmHg的SHR用于实验。
大鼠按血压随机分成20组，每组8～10只。动物禁食过夜，实验当天测量给药前血压，然后按照如下方式给药：
空白对照组灌胃给予0.5%CMC；
单方组灌胃给予坎地沙坦酯（Can）或氯噻酮（Chl），Can剂量分别为0.1、0.2、0.4mg/kg，Chl剂量分别为0.3125、0.625、1.25mg/kg；
根据临床单方规格设置如下Can+Chl配比：
Can:Chl=1:6.25的比例设置0.1+0.625mg/kg一个剂量；
Can:Chl=1:3.125的比例设置0.2+0.625，0.4+1.25mg/kg两个剂量；
Can:Chl=1:1.5625的比例设置0.2+0.3125，0.4+0.625mg/kg两个剂量；
Can:Chl=1.28:1的比例设置0.4+0.3125mg/kg一个剂量；
Can:Chl=2.56:1的比例设置0.4+0.15625mg/kg一个剂量；
给药体积均为5mL/kg，连续给药14天。首次给药后2、4、8、12、24h测定SBP。给药第3d、7d、14d给药前与给药5h测定血压。计算0~24h以及0~14d的降压-时间曲线下面积（AUC0-24h、AUC0-14d）。
（三）对于实施例13
选取血压（SBP）>200mmHg的SHR用于实验。
大鼠按血压随机分成3组，每组6只。动物禁食过夜，实验当天测量给药前血压，然后按照如下方式给药（总剂量均为1mg/kg）：
空白对照组灌胃给予0.5%CMC；
根据临床单方规格设置如下配比：
Can:Chl=1:1.5625（临床8/12.5mg的比例）：0.39+0.609375mg/kg；
Can/HCTZ=1:1.5625（临床8/12.5mg的比例）：0.39+0.609375mg/kg；
给药体积均为5mL/kg，连续给药14天。首次给药后1、3、5、7、12、24h测定SBP。给药第3d、7d、14d给药前与给药5h测定血压。计算0~24h以及0~14d的降压-时间曲线下面积（AUC0-24h、AUC0-14d）。
六、测定结果分析方法
计量结果以均数±标准误差
Figure BDA00002632555500061
表示；采用组间非配对t检验进行统计学处理，比较均数差异的显著性；采用析因方差分析判断药物之间的交互作用，P<0.05为差异有统计学意义。
实施例1：氯噻酮0.0675mg/kg和坎地沙坦酯0.36mg/kg及其药物组 合物对SBP的影响
空白对照组给药后24h内基本保持稳定。
坎地沙坦酯0.36mg/kg口服给药后2h起效，2～8h可明显降低SBP。
氯噻酮0.0675mg/kg给药后无明显降压作用；
药物组合物1（F1）给药后2h起效，作用可持续至12h，降压持续时间明显延长，给药后24作用优于坎地沙坦酯，2～24h的降压作用优于氯噻酮。24h的降压作用二者具有协同效应（P=0.036），结果见表1。
表1（
Figure BDA00002632555500071
n=7）
Figure BDA00002632555500072
注：1.括号内的数值为与基础值的差值；
2.与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；
3.与Can比较，++P<0.01；
4.与Chl比较，#P<0.05，##P<0.01。
实施例2：氯噻酮0.36mg/kg和坎地沙坦酯0.36mg/kg及其药物组合 物对SBP的影响
药物组合物2（F2）给药前仍有作用，给药后作用可持续至24h，降压持续时间明显延长，经统计分析表明降压持续时间二者具有协同作用；F2给药后8-24h降压作用优于坎地沙坦酯，2～24h优于氯噻酮，经统计分析表明24h的降压幅度二者具有协同作用（P=0.0031），结果见表2。
表2（n=7）
注：1.括号内的数值为与基础值的差值；
2.与空白对照组比较，**P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
3.与Can比较，+P<0.05，+++P<0.001；
4.与Chl比较，#P<0.05，###P<0.001。
实施例3：氯噻酮0.54mg/kg和坎地沙坦酯0.36mg/kg及其药物组合 物对SBP的影响
药物组合物3（F3）给药前仍有作用，给药后作用可持续至24h，降压持续时间明显延长，经统计分析表明降压持续时间二者具有协同作用；F3给药后8-24h降压作用优于坎地沙坦酯，给药前、给药后2～24h优于氯噻酮，经统计分析表明24h的降压幅度二者具有协同作用（P=0.008），结果见表3。
表3（
Figure BDA00002632555500091
n=7）
Figure BDA00002632555500092
注：1.括号内的数值为与基础值的差值；
2.与空白对照组比较，*P<0.05，，**P<0.01，***P<0.001；
3.与Can比较，+P<0.05，+++P<0.001；
4.与Chl比较，##P<0.01，###P<0.001。
实施例4：氯噻酮0.72mg/kg和坎地沙坦酯0.36mg/kg及其药物组合 物对SBP的影响
药物组合物4（F4）给药前仍有作用，给药后作用可持续至24h，降压持续时间明显延长，经统计分析表明降压持续时间二者具有协同作用；F4给药后8-24h降压作用优于坎地沙坦酯，给药前、给药后2～24h优于氯噻酮，经统计分析表明24h的降压幅度二者具有协同作用（P=0.0021），结果见表4。
表4（
Figure BDA00002632555500101
n=7）
Figure BDA00002632555500102
注：1.括号内的数值为与基础值的差值；
2.与空白对照组比较，*P<0.05，，**P<0.01，***P<0.001；
3.与Can比较，+++P<0.001；
4.与Chl比较，##P<0.01，###P<0.001。
实施例5：氯噻酮1.125mg/kg和坎地沙坦酯0.36mg/kg及其药物组 合物对SBP的影响
氯噻酮1.125mg/kg给药后4h有降压作用。
药物组合物5（F5）给药前仍有作用，给药后作用可持续至24h，降压持续时间明显延长，经统计分析表明降压持续时间二者具有协同作用；F5给药后2、8～24h降压作用优于坎地沙坦酯，2～24h优于氯噻酮，经统计分析表明24h的降压幅度二者具有协同作用（P=0.0003），结果见表5。
表5（n=7）
Figure BDA00002632555500112
注：1.括号内为与基础值的差值；
2.与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
3.与Can比较，++P<0.01，+++P<0.001；
4.与Chl比较，##P<0.01，###P<0.001。
实施例6：氯噻酮2.25mg/kg和坎地沙坦酯0.36mg/kg及其药物组合 物对SBP的影响
氯噻酮2.25mg/kg给药后2～12h明显降低血压。
药物组合物6（F6）给药前已具有作用，作用可持续至24h，经统计分析表明，降压持续时间二者具有协同作用；F6给药后，2～24h的降压效果优于坎地沙坦酯，给药前以及给药后2～24h的降压效果优于氯噻酮。24h的降压效果来看，二者具有协同作用（P=0.0008）。结果见表6。
表6（
Figure BDA00002632555500121
n=7）
Figure BDA00002632555500122
注：1.括号内为与基础值的差值；
2.与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
3.与Can比较，+P<0.05，++P<0.01，+++P<0.001；
4.与Chl比较，##P<0.01，###P<0.001。
实施例7：氯噻酮和坎地沙坦酯及其药物组合物对SBP最大降压值与 AUC的影响
与空白对照组比较，坎地沙坦酯0.36mg/kg可使收缩压最大降压值达19.0mmHg，AUC为-127mmHg·h。
与空白对照组比较，氯噻酮0.0675、0.36、0.54、0.72mg/kg对最大降压值与AUC无明显影响，1.125和2.25mg/kg可导致二者显著降低；
F1、F2、F3、F4、F5、F6对最大降压值及AUC的影响均优于相应组方的氯噻酮；F4、F5、F6对最大降压值影响优于坎地沙坦酯，F1、F2、F3、F4、F5、F6对AUC的影响优于坎地沙坦酯。
从F1、F2、F3、F4、F5、F6对AUC的影响来看，三种药物组合物中的坎地沙坦酯与氯噻酮均具有协同作用。结果见表7。
表7(
Figure BDA00002632555500131
n=7)
Figure BDA00002632555500132
注：1.与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
2.与Can比较，+P<0.05，++P<0.01，+++P<0.001；
3.与相应的Chl比较，##P<0.01，###P<0.001。
实施例1-7的结果分析：
药物组合物F1，即Can:Chl=5.3:1（0.36:0.0675mg/kg）时，给药后24h的降压作用优于坎地沙坦酯，2～24h的降压作用优于氯噻酮。24h的降压作用二者具有协同效应（P=0.036），对24h的AUC影响，二者具有协同效应（P=0.0439）。
药物组合物F2，即Can:Chl=1:1（0.36:0.36mg/kg）时，给药后8-24h降压作用优于坎地沙坦酯，2～24h优于氯噻酮，24h的降压幅度二者具有协同效应（P=0.0031），对24h的AUC影响，二者具有协同效应（P=0.0168）。
药物组合物F3，即Can:Chl=1:1.5（0.36:0.54mg/kg）时，给药后8-24h降压作用优于坎地沙坦酯，给药前、给药后2～24h优于氯噻酮，24h的降压幅度二者具有协同作用（P=0.008），对24h的AUC影响，二者具有协同效应（P=0.001）。
药物组合物F4，即Can:Chl=1:2（0.36:0.72mg/kg）时，给药后8-24h降压作用优于坎地沙坦酯，给药前、给药后2～24h优于氯噻酮，24h的降压幅度二者具有协同作用（P=0.0021），对24h的AUC影响，二者具有协同效应（P=0.0002）。
药物组合物F5，即Can:Chl=1:3.125（0.36:1.125mg/kg）时，给药后2、8～24h降压作用优于坎地沙坦酯，2～24h优于氯噻酮，24h的降压幅度二者具有协同作用（P=0.0003）。对24h的AUC影响，二者具有协同效应（P=0.0009）。
药物组合物F6，即Can:Chl=1:6.25（0.36:2.25mg/kg）时，给药后2～24h的降压效果优于坎地沙坦酯，也优于氯噻酮。24h的降压效果来看，二者具有协同作用（P=0.0008）。对24h的AUC影响，二者具有协同效应（P=0.0009）。
药物组合物F1，即Can:Chl=5.3:1（0.36:0.0675mg/kg）的AUC（-240.0±28.5）与药物组合物F3，即Can:Chl=1:1.5（0.36:0.54mg/kg）的AUC（-374.0±32.4）相比较小，二者有显著性差异（P=0.0092），5.3:1的药物组合物的协同效应较1:1.5的药物组合物弱，即，1:1.5的药物组合比例要优于5.3:1的药物组合比例。
药物组合物F5，即Can:Chl=1:3.125（0.36:1.125mg/kg）的AUC（-457.0±36.8）与药物组合物F6，即Can:Chl=1:6.25（0.36:2.25mg/kg）的AUC（-518.0±24.6）相比二者无显著性差异（P=0.1942）。但根据临床用药知识，一定条件内，氯噻酮占份额高者引起的电解质紊乱等副作用比份额低者要高，因此在疗效相似的情况下，宜选用比例低者，即，1:3.125的药物组合比例优于1:6.25的药物组合比例。
实施例8：坎地沙坦酯0.1mg/kg和氯噻酮0.625mg/kg及其组合物（坎 地沙坦酯与氯噻酮的比例为1:6.25）
Can、Chl单药及Can-Chl组方均可使AUC0-24h、AUC0-14d降低，该比例、该剂量下两药的AUC0-24h协同作用明显，AUC0-14d也有协同作用。结果见表8。
表8（
Figure BDA00002632555500151
n=8~10）
药物 剂量（mg/kg） AUC0-24h(mmHg·h) AUC0-14d(mmHg·d)
空白 0 107.3±129.7 55.3±70.9
Can 0.1 -209.1±86.8*** -149.9±85.7***
Chl 0.625 -190.4±80.7*** -134.5±70.1***
Can-Chl 0.1/0.625 -468.2±119.6***$（协同） -338.3±101.2***$（协同）
注：与空白对照组比较：***P<0.001；析因方差分析：$P<0.05。
实施例9：坎地沙坦酯与氯噻酮的比例为1:3.125的协同效应
（一）坎地沙坦酯0.2mg/kg和氯噻酮0.625mg/kg及其组合物
Can、Chl单药及Can-Chl组方均可使AUC0-24h、AUC0-14d降低，该比例、该剂量下两药的AUC0-24h、AUC0-14d协同作用明显。结果见表9。
表9（
Figure BDA00002632555500152
n=8~10）
药物 剂量（mg/kg） AUC0-24h(mmHg·h) AUC0-14d(mmHg·d)
空白 0 107.3±129.7 55.3±70.9
Can 0.2 -237.7±91.6*** -173.1±37.5***
Chl 0.625 -190.4±80.7*** -134.5±70.1***
Can-Chl 0.2/0.625 -485.7±140.0***$（协同） -361.6±148.0***$（协同）
注：与空白对照组比较：***P<0.001；析因方差分析：$P<0.05。
（二）坎地沙坦酯0.4mg/kg和氯噻酮1.25mg/kg及其组合物
Can、Chl单药及Can-Chl组方均可使AUC0-24h、AUC0-14d降低，该比例、该剂量下两药的AUC0-24h、AUC0-14d协同作用明显。结果见表10。
表10（
Figure BDA00002632555500161
n=8~10）
药物 剂量（mg/kg） AUC0-24h(mmHg·h) AUC0-14d(mmHg·d)
空白 0 107.3±129.7 55.3±70.9
Can 0.4 -326.0±76.3*** -227.3±79.6***
Chl 1.25 -208.1±164.5*** -174.2±93.0***
Can-Chl 0.4/1.25 -599.3±58.6***$（协同） -417.9±55.0***$（协同）
注：与空白对照组比较：***P<0.001；析因方差分析：$P<0.05。
实施例10：坎地沙坦酯与氯噻酮的比例为1:1.5625的协同效应
（一）坎地沙坦酯0.2mg/kg和氯噻酮0.3125mg/kg及其组合物
Can、Chl单药及Can-Chl组方均可使AUC0-24h、AUC0-14d降低，该比例、该剂量下两药的AUC0-24h、AUC0-14d协同作用明显。结果见表11。
表11（
Figure BDA00002632555500162
n=8~10）
Figure BDA00002632555500163
注：与空白对照组比较：***P<0.001；析因方差分析：$P<0.05。
（二）坎地沙坦酯0.4mg/kg和氯噻酮0.625mg/kg及其组合物
Can、Chl单药及Can-Chl组方均可使AUC0-24h、AUC0-14d降低，该比例、该剂量下两药的AUC0-24h、AUC0-14d协同作用明显。结果见表12。
表12（n=8~10）
药物 剂量（mg/kg） AUC0-24h(mmHg·h) AUC0-14d(mmHg·d)
空白 空白 107.3±129.7 55.3±70.9
Can 0.4 -326±76.3*** -227.3±79.6***
Chl 0.625 -190.4±80.7*** -134.5±70.1***
Can-Chl 0.4/0.625 -644.9±117.0***$$（协同） -460.7±143.7***$（协同）
注：与空白对照组比较：***P<0.001；析因方差分析：$P<0.05，$$P<0.01。
实施例11：坎地沙坦酯0.4mg/kg和氯噻酮0.3125mg/kg及其组合物 （坎地沙坦酯与氯噻酮的比例为1.28:1）
Can、Chl单药及Can-Chl组方均可使AUC0-24h、AUC0-14d降低，该比例、该剂量下两药的AUC0-24h、AUC0-14d协同作用明显。结果见表13。
表13（
Figure BDA00002632555500172
n=8~10）
药物 剂量（mg/kg） AUC0-24h(mmHg·h) AUC0-14d(mmHg·d)
空白 - 107.3±129.7 55.3±70.9
Can 0.4 -326.0±76.3*** -227.3±79.6***
Chl 0.3125 -133.1±53.9*** -125.9±50.0***
Can-Chl 0.4/0.3125 -531.7±65.6***$（协同） -424.0±67.0***$（协同）
注：与空白对照组比较：***P<0.001；析因方差分析：$P<0.05。
实施例12：坎地沙坦酯0.4mg/kg和氯噻酮0.15625mg/kg及其组合 物（坎地沙坦酯与氯噻酮的比例为2.56:1）
Can、Chl单药及Can-Chl组方均可使AUC0-24h、AUC0-14d降低，该比例、该剂量下两药的AUC0-24h、AUC0-14d协同作用明显。结果见表14。
表14（
Figure BDA00002632555500173
n=8~10）
药物 剂量（mg/kg） AUC0-24h(mmHg·h) AUC0-14d(mmHg·d)
空白 - 107.3±129.7 55.3±70.9
Can 0.4 -326.0±76.3*** -227.3±79.6***
Chl 0.15625 -47.0±23.5** -36.0±23.8**
Can-Chl 0.4/0.15625 -446.8±108.4***$（协同） -367.4±83.1***$（协同）
注：与空白对照组比较：**P<0.01，***P<0.001；析因方差分析：$P<0.05。
实施例8-12的结果分析：
实施例8-12围绕临床单药规格进行组方的比例进行协同效应研究，结合药物作用的药理特性，对同一组方比例设置了不同实验用组方剂量，以客观准确反映药物的交互作用。研究表明：
1）Can-Chl组方比例为1:3.125，单次用药、连续14d用药均具有良好协同作用，该组方比例可代表临床4/12.5、8/25、16/50mg组方剂量。
2）Can-Chl组方比例为1:1.5625，单次用药、连续14d用药均具有良好协同作用，该组方比例可代表临床8/12.5、16/25mg组方剂量。
3）Can-Chl组方比例为1.28:1单次用药、连续14d用药均具有良好协同作用，该组方比例可代表临床16/12.5、32/25mg组方剂量。
4）Can-Chl组方比例为2.56:1单次用药、连续14d用药均具有一定协同作用，该组方比例可代表临床16/6.25、32/12.5mg组方剂量。
5）Can在0.4mg/kg的剂量水平，Chl剂量由0.62mg/kg增加到1.25mg/kg，即二者比例由1:1.5625增加到1:3.125时，降压作用并不增加，提示在该剂量水平下，1:1.5625比例优于1:3.125。Can在0.4mg/kg剂量水平，Chl剂量增加，即二者比例由2.56:1增加到1:3.125的过程中，降压作用增加，提示在该剂量水平下，1:1.5625与1:3.125比例均优于1.28:1，并且1.28:1比例优于2.56：1。
总之，Can-Chl组方比例在1:3.125、1:1.5625、1.28:1、2.56:1下，两药联用具有降压的协同作用，提示在临床组方剂量4/12.5、8/25、16/50、8/12.5、16/25、16/12.5、32/25、16/6.25、32/12.5mg组合下，两药联用有协同作用。
实施例13：坎地沙坦酯-氯噻酮组方（Can-Chl）与坎地沙坦酯-氢氯 噻嗪复方（Can-HCTZ）的效应对比
Can-Chl组方：坎地沙坦酯0.39mg/kg+氯噻酮0.609375mg/kg；
Can-HCTZ组方：坎地沙坦酯0.39mg/kg+氢氯噻嗪0.609375mg/kg。
（一）对AUC、最大降压值效应的影响
各种组方均可使AUC0-24h降低。Can-Chl组方使AUC0-14d降低的程度均要大于相应比例的Can-HCTZ组方。Can-Chl组方对0-14d最大降压值影响优于相应比例的Can-HCTZ。结果见表15。
表15（
Figure BDA00002632555500191
n=6）
组别 空白 Can-Chl Can-HCTZ
剂量（mg/kg） - 0.39/0.609375 0.39/0.609375
AUC0-24h(mmHg·h) -1.5±235.3 -661.9±128.1*** -528.7±111.1***
AUC0-14d(mmHg·d) 12.8±112.5 -465.2±61.3***+ -366.6±73.6***
Max0-14d(mmHg) -13.2±7.9 -43.2±2.6***+ -37.3±4.9***
注：1、与空白对照组比较：***P<0.001；
2、与Can-HCTZ组比较：+P<0.05。
（二）停药后对SBP的影响
Can-HCTZ组方停药后，SBP回升；Can-Chl组方停药后的SBP均低于Can-HCTZ组方。结果见表16和图1。
表16（
Figure BDA00002632555500192
n=6）
组别 空白 Can-Chl Can-HCTZ
剂量（mg/kg） - 0.39/0.609375 0.39/0.609375
d1 11.3±9.9 -10.7±4.5***+ -3.3±5.2**
d2 11.3±5.8 -10.3±4.7***+ 0.5±10.7
d3 9.2±13.3 -5.5±7.2*++ 4.8±8.2
注：1、与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
2、与Can-HCTZ组比较：+P<0.05，++P<0.05。
实施例13的结果分析：
Can-Chl组方比例1:1.5625，即0.39/0.609375mg/kg连续用药，对AUC0-14d作用优于Can-HCTZ组方，对最大降压值影响优于Can-HCTZ组方；停药后3d对SBP的降低作用优于等比例Can-HCTZ组方；该组方比例可代表临床8/12.5mg组方剂量。
总之，在等比例（1:1.5625）、等剂量下，Can-Chl组方与Can-HCTZ组方比较，Can-Chl组方降压幅度大、停药反跳轻，作用时间长。
综上，坎地沙坦或其酯与氯噻酮组成的复方，二者比例在5.3:1到1:6.25范围内时，有协同降压作用，能增加疗效，增强降压作用与降压维持时间，该比例范围内的药物组合研究，为降低药物剂量，减轻副作用提供了可能，有利于高血压疾病的治疗。

Claims (9)

1.一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的坎地沙坦或其酯以及氯噻酮，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比为5.3:1~1:6.25。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比为1.28:1~1:6.25，优选为1.28:1~1:3.125。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比为1:1~1:6.25。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比为1.28:1或1:1.5~1:6.25，优选为1.28:1或1:1.5~1:3.125。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述坎地沙坦酯为坎地沙坦环己氧羰氧乙酯。
6.坎地沙坦或其酯与氯噻酮在制备抗高血压药物中的应用，其特征在于，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比为5.3:1~1:6.25，优选为1.28:1~1:6.25，更优选为1.28:1~1:3.125，或者优选为1:1~1:6.25，或者优选为1.28:1或1:1.5~1:6.25，最优选为1.28:1或1:1.5~1:3.125。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，每单位剂量的药物中坎地沙坦或其酯的量为2~16mg，优选为2~8mg，氯噻酮的量为4~25mg，优选为6~12.5mg。
8.权利要求1至5中任一项所述的药物组合物在制备抗高血压药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，每单位剂量的药物中，坎地沙坦或其酯的量为2~16mg，优选为2~8mg，氯噻酮的量为4~25mg，优选为6~12.5mg。
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