EA025485B1 - Фармацевтические формы применения, содержащие нифедипин или низолдипин и антагонист ангиотензина-ii и/или диуретик - Google Patents

Фармацевтические формы применения, содержащие нифедипин или низолдипин и антагонист ангиотензина-ii и/или диуретик Download PDF

Info

Publication number
EA025485B1
EA025485B1 EA201100814A EA201100814A EA025485B1 EA 025485 B1 EA025485 B1 EA 025485B1 EA 201100814 A EA201100814 A EA 201100814A EA 201100814 A EA201100814 A EA 201100814A EA 025485 B1 EA025485 B1 EA 025485B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nifedipine
pharmaceutical form
form according
biologically active
angiotensin
Prior art date
Application number
EA201100814A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100814A1 (ru
Inventor
Александр Куль
Эрих Брендель
Франк Бреккер
Адриан Функэ
Андреас Ом
Деннис Квезик
Томас Фолькмер
Original Assignee
Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41566078&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025485(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Publication of EA201100814A1 publication Critical patent/EA201100814A1/ru
Publication of EA025485B1 publication Critical patent/EA025485B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической форме, которая содержит комбинацию биологически активных веществ из нифедипина и как минимум одного антагониста ангиотензина-II, выбранного из кандесартана и телмисартана, и/или как минимум одного диуретика, выбранного из гидрохлоротиазида и хлорталидона, в виде ядра и покровной оболочки, расположенной вокруг ядра, причем как минимум 85% нифедипина (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) высвобождается в течение промежутка времени 24 ч, от 5 до 17% нифедипина высвобождаются в течение 4 ч и от 43 до 80% нифедипина высвобождаются в течение 12 ч, и как минимум 60% антагониста ангиотензина-II и/или диуретика (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) высвобождается в течение 30 мин согласно Фармакопее США - способ высвобождения с аппаратурой 2 (лопасти) при 75 об/мин в 900 мл подходящей среды, а также к способу ее получения.

Description

Изобретение относится к фармацевтической форме применения, которая содержит комбинацию биологически активных вещества из нифедипина или низолдипина и как минимум одного антагониста ангиотензина-П и/или как минимум одного диуретика, отличающуюся тем, что нифедипин или низолдипин высвобождается контролируемо (модифицировано) в теле человека, а антагонист ангиотензина-П и/или диуретик быстро высвобождается (быстрое высвобождение (БВ)), а также к способу ее получения, к ее применению в качестве лекарственного средства, а также к ее применению для профилактики, вторичной профилактики или для лечения болезней.
Первичная цель фармакологической терапии гипертонии состоит в том, чтобы контролировать кровяное давление, чтобы воспрепятствовать вызываемым заболеваниям, таким как заболевания сердечнососудистой системы, цереброваскулярным заболеваниям и повреждению конечных органов. При первой идентификации пациента с высоким кровяным давлением начинают, как правило, с монотерапии препаратом, предназначенным для борьбы с высоким кровяным давлением (Европейское общество по гипертензии, руководство 2007, Объединенный национальный комитет VII США (ЖС VII), руководство, Японское общество по гипертензии (Ι8Η), руководство). Следует ожидать, что при использовании монотерапии с гипертоническими препаратами, у ряда пациентов не будет достигаться необходимое целевое кровяное давление, которое описано в международных руководствах. В Соединенных Штатах Америки примерно 33% пациентов с гипертонией, которым назначена монотерапия, в течение первого года лечения переводят на терапию по двум линиям (двумя лекарствами).
Кальциевые антагонисты, такие как, например, нифедипин и низолдипин, успешно используются в терапии высокого кровяного давления в качестве оправдавших себя биологически активных веществ. Приведенные примеры хорошо известны специалистам и описаны в доступной литературе. В результате непосредственного воздействия на артериальные кровеносные сосуды они удовлетворительно понижают кровяное давление у большой части пациентов. Во всяком случае они вызывают на почке в результате предпочтительной дилатации (расширения) подводящего сосуда (эфферентного сосуда) повышение фильтрационного давления. Это может приводить при поврежденной почке к повышенной нагрузке на фильтрационный аппарат и заметно проявиться у пациента в виде белка в моче. Этого эффекта можно избежать добавлением терапевтически действующей дозы антагониста ангиотензина-П. В качестве антагониста ангиотензина-П подходят все известные антагонисты ангиотензина-П, такие как, например, азилсартан, кандесартан, эмбусартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан, валсартан или олмесартан. Приведенные примеры хорошо известны специалистам и описаны в доступной литературе. В связи с тем, что антагонисты ангиотензина-П также действуют расширяюще и в области эфферентных сосудов, дополнительное добавление этих веществ может помешать нежелательному возрастанию фильтрационного давления.
Как известно из работы НауакЫ К.; Ыадайата Т., Ока К., Ерк1е1п М., 8аги!е Т.: Б18рага1е еПссй οί са1сшт аШадошкй οη гепа1 писгосисикйюп. Нурейепк. Иек. 1996: 19: 31-36, комбинация нифедипина или низолдипина с антагонистом ангиотензина-П приводит к очень хорошему понижению кровяного давления с небольшой нагрузкой на почку. Это является значительным терапевтическим эффектом. Кроме того, с помощью этих комбинаций можно ослабить также другие побочные эффекты, такие как проявляющиеся у кальциевых антагонистов периферические отеки и обусловленное рефлекторным высвобождением норадреналина стимулирование симпатической нервной системы. Наряду с этим новейшие результаты исследований (АССОМРЫ8Н; Атепсап Сагйю1уду Сопдгекк 1атегкоп К.А. и др., Магсй 31, 2008; СЫсадо, показывают преимущество твердых комбинаций не только в отношении степени контроля кровяного давления, но и при применении кальциевого антагониста в отношении снижения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.
В случае болезней, которые необходимо лечить в течении длительного промежутка времени или которые связаны с долговременной профилактикой заболеваний, является желательным, чтобы частота приема лекарств была как можно редкой. Это представляет собой не только удобство для пациента, но и повышает надежность лечения, так как уменьшает недостатки, связанные с нерегулярным приемом лекарств. Желательного снижения частоты приема лекарств, например, с двух приемов в день до одного приема в день, можно достигнуть удлинением терапевтически эффективного уровня плазмы в результате модифицированного высвобождения биологически активного вещества из фармацевтической формы применения.
После приема фармацевтической формы применения с модифицированным высвобождением биологически активного вещества можно, кроме того, в результате сглаживания уровня препарата (действующего вещества) в плазме в течение времени (минимизация так называемого коэффициента конечный эффект/пиковый эффект (1йгоидЬ-1о-реак гайо - ТРИ)), т.е. в результате избегания высоких концентраций биологически активных веществ в плазме, которые часто наблюдаются после приема быстро высвобождающихся лекарственных форм, удается уменьшить проявление нежелательных побочных действий, коррелирующих с концентрационными пиками.
Особым преимуществом для длительного лечения или длительной профилактики и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является то, что биологически активные вещества могут быть представлены в таком виде, что в результате модифицированного высвобождения биологически
- 1 025485 активного вещества происходит уменьшение коэффициента конечный эффект/пиковый эффект и создается возможность для одноразового применения в день.
В случае усовершенствования препарата далее следует принимать во внимание физико-химические и биологические свойства биологически активных веществ, например относительно низкую растворимость в воде нифедипина (около 9 мг/л) и период полураспада в плазме, составляющий около 2 ч. Для желательного одноразового применения в день необходимы в связи с этим специальные галеновые препараты, которые модифицировано высвобождают нифедипин или низолдипин с учетом их физикохимических и биологических свойств.
Антагонисты ангиотензина-П находятся в продаже в виде их продажных продуктов в большинстве случаев в виде быстро высвобождающихся (БВ) препаратов, так как они, несмотря на их короткий доминантный период полураспада в плазме, обладают сохраняющимся свыше 24 ч действием. В связи с этим желательно приготовить такую фармацевтическую форму применения, которая содержит как минимум один антагонист ангиотензина-П и нифедипин или низолдипин, причем антагонист ангиотензина-П высвобождается быстро и нифедипин или низолдипин высвобождается модифицировано.
Принимая во внимание биологические свойства нифедипина или низолдипина и антагониста ангиотензина-П, является определяющим, что оба биологически активных вещества ресорбируются в глубоких отделах кишечника без значительной потери биодоступности. Это имеет место только у примерно 3050% всех биологически активных веществ и в связи с этим решающую роль играет соответствующий выбор биологически активных веществ комбинации при создании продукта с комбинацией быстрого высвобождения и замедленного высвобождения.
Диуретики представляют собой лекарства, которые используют для выведения воды из тела человека или животного. Отчасти вымываются также соли. Это приводит к уменьшению объема плазмы, а также периферийного сопротивления. Первично диуретики применяют для понижения кровяного давления. Существуют различные типы диуретиков. Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) вызывают блокаду секреции протонов и обратную ресорбцию бикарбоната натрия, предпочтительно на проксимальном канальце. Применяются в основном при лечении глаукомы в офтальмологии. Петлевые диуретики (фуросемид, торасемид, буметанид, этакриновая кислота, пиретанид) вызывают реверсивное ингибирование Иа/2С1/К-системы носителей на толстой части возрастающей петли Хенле (Неп1е). Берегущие калий диуретики (амилорид, триамтерен) вызывают блокаду Иа-каналов в позднедистальном канальце и в собирательной трубочке (почки), ингибирование возвратной ресорбции Иа, связанное с этим уменьшение К-секреции. Антагонисты альдостерона (спиронолактон, канреонат калия, эплеренон) вызывают последовательное связывание с рецептором альдостерона, вызванное этим ингибирование возвратной ресорбции Να и К-секреции, применяют при асцитах в связи с циррозом печени и в качестве дополнительного терапевтического средства при хронической сердечной недостаточности. Тазидные диуретики и другие сульфонамидные диуретики (гидрохлоротиазид (= ГХТА)), хлоротиазид, хлорталидон, ксипамид, индапамид, мефрузид) - реверсивное ингибирование Иа-С1-котранспорта в раннедистальном канальце (луминал), ингибирование карбоангидразы, снижение скорости клубочковой фильтрации, гидрохлоротиазид часто применяют комбинировано с антигипертоническими средствами. Добавление одного диуретика, такого как, например, ГХТА, при монотерапии повышает эффект комбинации по снижению давления.
Комбинации, состоящие из диуретика и антагониста ангиотензина-ΙΙ, известны специалистам, например, из ЕР 1306088 В (кандесартан и фуросемид), но также и следующие комбинации укрепляющих доз для лечения высокого кровяного давления, как, например, хизаар® (= лосартан калий плюс ГХТА) фирмы Мегск, ко-диован® (= валсартан плюс ГХТА) фирмы ИоуатЛк или микардис плюс® (= телмисартан плюс ГХТА) фирмы ВоеЬтшдет.
Комбинации, состоящие из одного антагониста ангиотензина и блокиратора кальциевого канала, с одной стороны, или диуретика, с другой стороны, известны специалистам, например, из АО 92/10097. Определенно описаны комбинации из эпросартана и нифедипина, и из эпросартана и гидрохлортиазида. Конкретно опубликованы быстро высвобождающие твердые желатиновые капсулы и таблетки.
Фармацевтические формы применения, которые модифицировано/с задержкой высвобождают биологически активные вещества нифедипин или низолдипин в комбинации с антагонистом ангиотензина-ΙΙ, а также их получение описаны, например, в АО 2007/003330. В случае этих препаратов как нифедипин, так и антагонист ангиотензина высвобождаются с задержкой.
Диуретики обладают разными по длительности временами полураспада в плазме и разными временами действия, однако преобладающая часть имеющихся в продаже продуктов находится в виде быстро высвобождающихся (БВ) препаратов для одноразового применения в день. В связи с этим желательно создание фармацевтической формы применения, которая содержит как минимум один антагонист ангиотензина-ΙΙ и/или один диуретик и нифедипин или низолдипин, причем антагонист ангиотензина-ΙΙ и/или диуретик высвобождается быстро, а нифедипин или низолдипин высвобождается модифицировано.
Известны различные способы изготовления модифицировано высвобождающихся фармацевтических форм применения, см., например, В. ЫрроИ в Ога1 СойтоПеб Ке1еа8е РгобисЬ: Ткетареийс апй Βίο- 2 025485 ркагтасеиНс Аккекктеп! Нгкд. и. Оипкей-Кету и Н. Мб11ег, 81икдаг1, А155.Усг1.-Сс5.. 1989, 39-57.
Фармацевтические формы применения, которые модифицировано/с замедлением высвобождают биологически активные вещества нифедипин или низолдипин, а также их получение описаны, например, в ЕР 0299211, ЕР 0386440, ЕР 0776660 и АО 2003/080057.
Особенно подходящие фармацевтические формы применения, которые модифицировано/с замедлением высвобождают биологически активные вещества нифедипин или низолдипин, базируются на осмотических системах высвобождения. Для этого ядро, например капсулу или таблетку, предпочтительно таблетку, окружают полупроницаемой мембраной, которая имеет как минимум одно отверстие. Мембрана, пропускающая воду, является непроходимой для компонентов ядра, однако позволяет проникновение воды извне под воздействием осмоса (осмотического давления) в систему. Проникшая вода затем выдавливает под воздействием возникшего осмотического давления биологически активное вещество в растворенном или суспендированном виде через отверстие/ия в мембране, высвождая его. Общим количеством высвобождаемого биологически активного вещества и скоростью его высвобождения можно в существенной мере управлять подбирая толщину и пористость полупроницаемой мембраны, состав ядра и число и размер отверстия/ий. Преимущества, аспекты приготовления препаратов, применяемые формы и информация о способах получения описаны среди других в следующих публикациях:
8ап1ик, О., Вакег, КА., ОктоОс кгид кекуегу: а гсу1с\у о£ 1ке ра!ей 1кега1иге, 1опгпа1 о£ Соп1го11ек Ке1еаке 35 (1995), 1-21;
Уегта, КК., МЫна, В., Оагд, 8., ОктоИса11у сойго11ек ога1 кгид кекуегу, Эгид Оеуе1ортеп1 апк 1пкикйга1 Ркагтасу 26 (7), 695-708 (2000);
Уегта, КК., Кпккпа, Ό.Μ., Оагд, 8., Рогти1а1юп акрес!к ш 1ке кеуе1ортеп1 о£ октоксаку соп!го11ек ога1 кгид кекуегу кук!етк, 1опгпа1 о£ Соп!го11ек Ке1еаке 79 (2002), 7-27;
Уегта, КК., Агога, 8., Оагд, 8., ОктоИс ритрк ш кгид кекуегу, СгШса1 Ве\ае\ук ш ТкегареиНс Бгид Сатег 8ук1етк 21 (6) (2004), 477-520;
И8 4327725, И8 4765989, И8 20030161882, ЕР 1024793.
Покрытые оболочкой осмотические системы высвобождения также известны. Так, в ЕР 0339811 описана осмотическая система высвобождения, в которой оболочка из ацетата целлюлозы окружает ядро, содержащее нифедипин и способное к разбуханию средство, и все окружено покровной оболочкой из гидроксипропилметилцеллюлозы с толщиной слоя 0,0025 см. В И8 4948592, АО 93/03711 и АО 93/00071 описаны осмотические системы высвобождения, в которых часть биологически активного вещества содержится в ядре с замедленным профилем высвобождения, а другая часть того же биологически активного вещества, которая содержится в покровной оболочке, может непосредственно высвобождаться. При этом покровные оболочки всегда содержат только небольшую долю от общего количества биологически активного вещества, необходимого для фармацевтического действия. Комбинации биологически активных веществ с различными биологически активными веществами или покровные оболочки, содержащие антагонист ангиотензина-11 и/или диуретик не описаны.
Задача данного изобретения состоит в получении стабильного фармацевтического препарата, содержащего нифедипин или низолдипин и как минимум один антагонист ангиотензина-11 и/или один диуретик, причем антагонист ангиотензина-ΙΙ и/или диуретик быстро высвобождается (БВ), а нифедипин или низолдипин высвобождается замедленно (с задержкой) и тем самым соответствует поведению при высвобождении известных отдельных препаратов.
Неожиданно оказалось, что данное изобретение создает возможность получения стабильной фармацевтической формы применения, которая содержит антагонист ангиотензина-ΙΙ и/или диуретик в количестве, достаточном для его фармацевтического действия, и способно его быстро высвободить, и содержит нифедипин или низолдипин, который может высвободиться контролируемо (модифицировано). Для того чтобы гарантировать быстрое высвобождение антагониста ангиотензина-ΙΙ и/или диуретика, необходимо включить его в покровную оболочку фармацевтической формы применения. В связи с необходимым количеством биологически активного вещества это требует значительно более толстой покровной оболочки по сравнению с известными до этого толщинами пленок осмотических систем высвобождения, которые не содержат биологически активного вещества. Поведение покровной оболочки сильно зависит, таким образом, от свойств используемого биологически активного вещества. В частности, в случае осмотических систем высвобождения биологически активных веществ на основе ацетата целлюлозы нанесение толстых слоев в связи с гладкой и гидрофобной поверхностью является критическим. Данное изобретение также неожиданно решает общую проблему плохого сцепления толстых слоев и не наблюдается откола покрытия. Также выполняется требование получения однородных фармацевтических форм применения относительно количества биологически активного вещества в покровной оболочке (однородность содержания). Осуществить это тем более трудно, чем толще покровная оболочка, так как нормальным образом при увеличении толщины слоя наступают все возрастающие колебания. Кроме того, толстые покровные оболочки требуют более длительного времени процесса во влажно-теплых условиях, которые могут ускорять химические реакции разложения биологически активного вещества. Неожиданно оказалось, что с помощью фармацевтической формы применения согласно данному изобретению достигается такое поведение при высвобождении биологически активного вещества, которое при- 3 025485 мерно соответствует таковым для известных отдельных препаратов, т.е. быстрое высвобождение в случае антагониста ангиотензина-П и/или диуретика и контролируемое (модифицированное, замедленное) высвобождение нифедипина или низолдипина. Фармацевтические формы применения согласно данному изобретению можно таким образом рассматривать в качестве биоэквивалента по отношению к известным препаратам отдельных веществ с той же дозой. Далее во время процесса набрызгивания в соответствии со способом получения согласно данному изобретению стабильность антагониста ангиотензина-П и/или диуретика неожиданно гарантируется.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, содержащая комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипина и как минимум одного антагониста ангиотензина-П и/или как минимум одного диуретика и как минимум один полимер, образующий пленку, отличающаяся тем, что нифедипин или низолдипин находятся в ядре и антагонист ангиотензина-П и/или диуретик находятся в покровной оболочке, окружающей ядро.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что образующий пленку полимер представляет собой частично гидролизованный поливиниловый спирт.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что в качестве образующего пленку полимера применяют имеющийся в продаже препарат, так называемый готовый лак, который уже содержит другие фармацевтические вспомогательные вещества и который просто растворяют в воде.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что в качестве образующего пленку полимера применяют опадри II 85Р19250 клеар (готовый лак на основе ПВС (поливинилового спирта) фирмы Со1огсоп) с составом: частично гидролизованный поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (РЕО 3350), полисорбат 80 (твеен 80).
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, содержащая комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипина и как минимум одного антагониста ангиотензина-ΙΙ и как минимум один образующий пленку полимер, отличающаяся тем, что нифедипин или низолдипин находится в ядре и антагонист ангиотензина-ΙΙ находится в покровной оболочке вокруг ядра.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, содержащая комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипина и как минимум одного диуретика и как минимум один образующий пленку полимер, отличающаяся тем, что нифедипин или низолдипин находится в ядре, а диуретик находится в покровной оболочке вокруг ядра.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, содержащая комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипина, антагониста ангиотензина-ΙΙ и как минимум одного диуретика и как минимум один образующий пленку полимер, отличающаяся тем, что нифедипин или низолдипин находится в ядре, и антагонист ангиотензина-ΙΙ и диуретик находятся в покровной оболочке вокруг ядра.
Фармацевтическая форма применения согласно данному изобретению отличается тем, что нифедипин или низолдипин высвобождается замедленно и антагонист ангиотензина-ΙΙ, соответственно, диуретик высвобождается быстро.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что фармацевтическая форма применения является твердой, предназначена для орального применения и построена на основе осмотической системы высвобождения биологически активных веществ.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что биологически активные вещества находятся в кристаллической форме, соответственно, в преобладающей мере в кристаллической форме.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что биологически активные вещества находятся в микронизированной форме.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что биологически активные вещества полностью или частично находятся в аморфной форме.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что нифедипин или низолдипин применяют с минимальной дозой 5 мг и максимальной дозой 90 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что нифедипин применяют с минимальной дозой 10 мг и максимальной дозой 60 мг и низолдипин применяют с минимальной дозой 5 мг и максимальной дозой 30 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что нифедипин применяют с дозой 20, 30 или 60 мг и низолдипин применяют с минимальной дозой 5 мг и максимальной дозой 30 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что нифедипин или низолдипин применяют с минимальной дозой 10 мг и максимальной до- 4 025485 зой 40 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что антагонист ангиотензина-П представляет собой азилсартан, кандесартан, лосартан, телмисартан, ирбесартан, эмбусартан, эпросартан, валсартан или олмесартан, или их пролекарство, или их фармацевтически пригодную соль.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что антагонист ангиотензина-П представляет собой кандесартан, олмесартан или телмисартан, или их пролекарство, или их фармацевтически пригодную соль.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что антагонист ангиотензина-П представляет собой кандесартан или телмисартан, или их пролекарство, или их фармацевтически пригодную соль.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что антагонист ангиотензина-П представляет собой кандесартан цилексэтил.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что в качестве антагониста ангиотензина-П применяют кандесартан или одно из его пролекарств с дозой 4-16 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что в качестве антагониста ангиотензина-П применяют кандесартан или одно из его пролекарств с дозой 2-32 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что в качестве антагониста ангиотензина-П применяют кандесартан или одно из его пролекарств с дозой 4, 8, 16 или 32 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что в качестве антагониста ангиотензина-П применяют кандесартан или одно из его пролекарств с дозой 4-16 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что в качестве антагониста ангиотензина-П применяют олмесартан или одно из его пролекарств с дозой 5-40 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что олмесартан или одно из его пролекарств применяют с дозой 10-40 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что в качестве антагониста ангиотензина-П применяют телмисартан или одно из его пролекарств с дозой 10-80 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что телмисартан или одно из его пролекарств применяют с дозой 10-40 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что телмисартан применяют с дозой 20, 40 или 80 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что лосартан применяют с дозой 25-100 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что лосартан применяют с дозой 40-60 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что ирбесартан применяют с дозой 50-500 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что ирбесартан применяют с дозой 75-300 мг.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что диуретик представляет собой гидрохлоротиазид, хлорталидон, мефрузид, пиретанид или индапамид.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что диуретик представляет собой гидрохлоротиазид или хлорталидон.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, состоящая из осмотической однокамерной системы.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, состоящая из осмотической однокамерной системы, включающей ядро, содержащее от 5 до 50% биологически активного вещества нифедипина или низолдипина, от 10 до 50% ксантана, от 5 до 40% сополимера винилпирролидона с винилацетатом, а также оболочку, состоящую из материала, который пропускает воду и не пропускает компоненты ядра, как минимум с одним отверстием.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, которая дополнительно содержит в ядре хлористый натрий, в качестве осмотически активной добавки.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, которая
- 5 025485 дополнительно содержит в ядре хлористый натрий, в качестве осмотически активной добавки, в количестве до 30%, в пересчете на внутренние компоненты ядра.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что оболочка состоит из ацетата целлюлозы или из смеси ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля.
Другим предметом данного изобретения является способ получения осмотической однокамерной системы, отличающийся тем, что компоненты ядра смешивают между собой, гранулируют и таблетируют, полученное таким образом ядро покрывают оболочкой и затем в оболочке делают одно или несколько отверстий.
Другим предметом данного изобретения является способ получения осмотической однокамерной системы, отличающийся тем, что проводят влажное гранулирование.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, состоящая из осмотической двухкамерной системы.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, состоящая из осмотической двухкамерной системы, которая включает ядро со слоем биологически активного вещества, содержащее от 5 до 50% биологически активного вещества нифедипина или низолдипина, от 40 до 95% одного или нескольких осмотически активных полимеров, и осмотический слой, содержащий от 40 до 90% одного или нескольких осмотически активных полимеров, от 5 до 40% осмотически активной добавки, а также оболочку, состоящую из материала, который пропускает воду и не пропускает компоненты ядра, как минимум с одним отверстием.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, которая в ядре дополнительно содержит хлористый натрий, в качестве осмотически активного вещества.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, которая содержит в ядре в слое биологически активного вещества полиэтиленоксид с вязкостью от 40 до 100 мПа-с (5-процентный водный раствор, 25°С), в качестве осмотически активного полимера, и содержит в ядре, в качестве осмотического слоя, полиэтиленоксид с вязкостью от 5000 до 8000 мПа-с (1-процентный водный раствор, 25°С), в качестве осмотически активного полимера.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что оболочка состоит из ацетата целлюлозы или из смеси ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, отличающаяся тем, что компоненты слоя биологически активных веществ смешивают и гранулируют и компоненты осмотического слоя смешивают и гранулируют, затем оба гранулята прессуют на прессе для прессования двухслойных таблеток с образованием двухслойной таблетки, полученное таким образом внутреннее ядро затем покрывают оболочкой и в оболочке на стороне биологически активного вещества делают одно или несколько отверстий. Другим предметом данного изобретения является способ получения осмотической двухкамерной системы, отличающийся тем, что компоненты слоя биологически активных веществ гранулируют в сухом виде.
Другим предметом данного изобретения является лекарство, содержащее фармацевтическую форму применения.
Другим предметом данного изобретения является применение фармацевтической формы применения для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний.
Другим предметом данного изобретения является применение фармацевтической формы применения для получения лекарства для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний.
Другим предметом данного изобретения является применение для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения сердечных/сосудистых заболеваний.
Другим предметом данного изобретения является применение для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения высокого кровяного давления.
Другим предметом данного изобретения является применение нифедипина или низолдипина и антагониста ангиотензина-П и/или диуретика для изготовления фармацевтической формы применения.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, в которую, наряду с нифедипином или низолдипином и антагонистом ангиотензина-П, включено дополнительное антигипертензивное биологически активное вещество.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, в которую, наряду с нифедипином или низолдипином и антагонистом ангиотензина-П, включен диуретик.
- 6 025485
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, причем включен гидрохлоротиазид.
Другим предметом данного изобретения является способ профилактики, вторичной профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем приема твердых, орально применяемых фармацевтических форм применения, содержащих комбинацию нифедипина или низолдипина/антагониста ангиотензина-П и базирующихся на системе высвобождения биологически активных веществ.
Ядро фармацевтической формы применения согласно данному изобретению может со своей стороны представлять собой таблетку с замедленным высвобождением, таблетку с покровной оболочкой, покрытую пленкой таблетку, покрытую пленкой таблетку с покровной оболочкой, капсулу с замедленным высвобождением или осмотическую систему высвобождения биологически активных веществ, которая покрыта покровной оболочкой согласно данному изобретению, содержащей как минимум один антагонист ангиотензина-П и/или как минимум один диуретик. Предпочтительно ядро представляет собой осмотическую систему высвобождения биологически активного вещества.
Предпочтительным предметом данного изобретения является таким образом фармацевтическая форма применения, содержащая комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипина и как минимум одного антагониста ангиотензина-П и/или как минимум одного диуретика, отличающаяся тем, что нифедипин или низолдипин находится в ядре осмотической системы высвобождения биологически активных веществ и антагонист ангиотензина-П и/или диуретик находится в покровной оболочке, окружающей осмотическую систему высвобождения биологически активных веществ.
Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая форма применения, содержащая комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипина и как минимум одного антагониста ангиотензина-П и/или как минимум одного диуретика, отличающаяся тем, что нифедипин или низолдипин, содержащийся в ядре, высвобождается контролируемо (модифицировано) и антагонист ангиотензина-П и/или диуретик, содержащийся в покровной оболочке, быстро высвобождается в теле (человека).
В качестве предпочтительных антагонистов ангиотензина-П применяются азилсартан, кандесартан, лосартан, телмисартан, ирбесартан, эмбурсартан, эпросартан, валсартан или олмесартан, более предпочтительно кандесартан, олмесартан или телмисартан, еще более предпочтительно кандесартан или телмисартан или их пролекарства. Понятие пролекарство охватывает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако за время нахождения внутри тела превращаются в применяемые согласно данному изобретению соединения (например, метаболически и гидролитически). Одним из пролекарств кандесартана является, например, кандесартан цилексэтил. Этот и другие примеры подходящих пролекарств опубликованы в 1. МеД. СНст. 1993 Аид 6;36 (16) :2343-9. Пролекарством олмесартана является, например, олмесартан медоксомил. Указанные сартаны могут также находиться в форме фармацевтически подходящих солей, например калий лосартан и мезилат эпросартана. В одном из более предпочтительных вариантов изобретения в качестве антагониста ангиотензина-ΙΙ применяют кандесартан цилексэтил.
В качестве предпочтительных диуретиков называют ингибиторы карбоангидразы, такие как, например, ацетазоламид, дихлорфенамид и метазоламид или петлевые диуретики, такие как, например, фуросемид, торасемид, бутенанид, этакриновая кислота и пиретанид, или сберегающие калий диуретики, такие как, например, амилорид и триамтерен, или антагонисты альдостерона, такие как, например, спиронолактон, канреонат калия или эплеренон, или тиазидные диуретики и другие сульфонамидные диуретики, такие как, например, гидрохлоротиазид, хлорталидон, ксипамид, метолазон, мефрузид и индапамид. Более предпочтительно следует назвать гидрохлоротиазид, хлорталидон, мефрузид, пиретанид и индапамид. Наиболее предпочтительно применяют гидрохлоротиазид или хлорталидон.
Фармацевтическая форма применения согласно данному изобретению предпочтительно содержит нифедипин или низолдипин в дозировках от 5 до 90 мг, в случае нифедипина предпочтительны дозировки от 10 до 60 мг, более предпочтительны дозировки 20, 30 или 60 мг, в случае низолдипина предпочтительны дозировки от 5 до 30 мг, и как минимум один антагонист ангиотензина-ΙΙ в дозировке от 2 до 500 мг, предпочтительно кандесартан, более предпочтительно кандесартан цилексэтил в дозировке от 2 до 40 мг, предпочтительно от 4 до 32 мг, еще более предпочтительно в дозировках 4, 8, 16 или 32 мг, также предпочтительно олмесартан, более предпочтительно олмесартан медоксомил с дозировкой от 5 до 40 мг, предпочтительно от 10 до 40 мг, также предпочтительно телмисартан с дозировкой от 10 до 80 мг, более предпочтительно с дозировкой 20, 40 или 80 мг, также предпочтительно лосартан с дозировкой от 25 до 100 мг, предпочтительно от 40 до 60 мг, также предпочтительно азилсартан с дозировкой от 20 доз 80 мг, также предпочтительно валсартан с дозировкой от 40 до 320 мг, предпочтительно от 80 до 160 мг, также предпочтительно ирбесартан с дозировкой от 50 до 500 мг, предпочтительно от 75 до 300 мг, также предпочтительно эпросартан с дозировкой от 300 до 600 мг, и/или как минимум один диуретик с дозировкой от 0,5 до 500 мг, предпочтительно гидрохлоротиазид с дозировкой от 12,5 до 25 мг, также предпочтительно хлорталидон с дозировкой от 12,5 до 50 мг, также предпочтительно метолазон с дозировкой от 5 до 10 мг, также предпочтительно спиронолактон с дозировкой от 25 до 100 мг, также пред- 7 025485 почтительно фуросемид с дозировкой от 20 до 80 мг, также предпочтительно мефрузид с дозировкой 12,5 мг, также предпочтительно пиретанид с дозировкой от 3 до 6 мг, также предпочтительно индапамид с дозировкой от 0,5 до 5 мг.
Более предпочтительными комбинациями доз являются все 87 возможных комбинаций из нифедипина с дозами 20, 30 и 60 мг с кандесартан цилексэтилом с дозами 4, 8, 16 и 32 мг и/или одним диуретиком, выбираемым из гидрохлоротиазида с дозами 12,5 и 25 мг и хлорталидона с дозами 12,5, 25 и 50 мг.
Эти возможные комбинации наглядно показаны в последующих таблицах (все задания в мг).
Таблица 1. Комбинации из двух биологически активных веществ
№ Нифедипин Кандесартан цилексэтид Гидрохлоротиазид Хлорталидон
1 20 4
2 20 8
3 20 16
4 20 32
5 20 12,5
6 20 25
7 20 12,5
8 20 25
9 20 50
10 30 4
11 30 8
12 30 16
13 30 32
14 30 12,5
15 30 25
16 30 12,5
17 30 25
18 30 50
19 60 4
20 60 8
21 60 16
22 60 32
23 60 12,5
24 60 25
25 60 12,5
26 60 25
27 60 50
Таблица 2. Комбинации из трех биологически активных веществ
№ Нифедипин Кандесартан цилексетил Гидрохлоротиазид Хлорталидон
28 20 4 12,5
29 20 4 25
30 20 4 12,5
31 20 4 25
32 20 4 50
33 20 8 12,5
34 20 8 25
35 20 8 12,5
36 20 8 25
37 20 8 50
38 20 16 12,5
39 20 16 25
40 20 16 12,5
41 20 16 25
42 20 16 50
43 20 32 12.5
44 20 32 25
45 20 32 12,5
46 20 32 25
47 20 32 50
48 30 4 12,5
49 30 4 25
- 8 025485
50 30 4 12,5
51 30 4 25
52 30 4 50
53 30 8 12,5
54 30 8 25
55 30 8 12,5
56 30 8 25
57 30 8 50
58 30 16 12,5
59 30 16 25
60 30 16 12,5
61 30 16 25
62 30 16 50
63 30 32 12,5
64 30 32 25
65 30 32 12,5
66 30 32 25
67 30 32 50
68 60 4 12,5
69 60 4 25
70 60 4 12,5
71 60 4 25
72 60 4 50
73 60 8 12,5
74 60 8 25
75 60 8 12,5
76 60 8 25
77 60 8 50
78 60 16 12,5
79 60 16 25
80 60 16 12,5
81 60 16 25
82 60 16 50
83 60 32 12,5
84 60 32 25
85 60 32 12,5
86 60 32 25
87 60 32 50
Далее более предпочтительными комбинациями доз являются все возможные двойные и тройные комбинации из нифедипина с дозами 20, 30 и 60 мг с телмисартаном с дозами 20, 40 и 80 мг и/или одним диуретиком, выбираемым из гидрохлоротиазида с дозами 12,5 и 25 мг и хлорталидона с дозами 12,5, 25 и 50 мг.
Предпочтительно все количество биологически активного вещества нифедипина или низолдипин находится в ядре, более предпочтительно в ядре осмотической системы высвобождения, а все количество биологически активного вещества, такого как антагонист ангиотензина-П и/или диуретик находится в покровной оболочке. В вариантах изобретения, которые содержат антагонист ангиотензина-П и диуретик в покровной оболочке, антагонист ангиотензина-П и диуретик могут содержатся в одном и том же слое покровной оболочки или отделенных друг от друга, последовательно нанесенных слоях покровной оболочки.
В некоторых случаях может возникнуть необходимость отклонения от указанных количеств, причем это зависит от веса тела, соответственно от типа пути применения, от индивидуального поведения по отношению к лекарствам, вида их препаратов и времени приема, соответственно, интервала при котором происходит прием. Так в некоторых случаях может оказаться достаточной доза, которая меньше указанной минимальной дозы, в то время, как в других случаях приходится превысить указанную выше верхнюю границу.
Другим предметом данного изобретения являются твердые, орально принимаемые фармацевтические формы применения, которые содержат комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипин с антагонистом ангиотензина-П и/или диуретиком, для приема один раз в день, базирующиеся на осмотической системе высвобождения, которые отличаются тем, что как минимум 85% нифедипина или низолдипина (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) высвобождается в течение промежутка времени как минимум 4 ч и как максимум 24 ч, предпочтительно от 5 до 17% нифедипина или низолдипина высвобождаются в течение 4 ч и от 43 до 80% нифедипина или низолдипина высвобождаются в течение 12 ч согласно Фармакопее США (И8Р) способ высвобождения с помощью аппаратуры 2 (лопасти) при 100 об/мин (оборотах в минуту) в 900 мл фосфатного буфера рН 6,8 с добавкой 1% лаурилсульфата натрия при температуре 37°С, и как минимум 70% антагониста ангиотензина-ΙΙ и/или диуретика (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) высвобождаются в течение 30 мин согласно Фармакопее США - способ высвобождения с помощью аппаратуры 2 (лопасти) при 75 об/мин в 1000 мл подходящей среды, например фосфатный буфер при температуре 37°С.
- 9 025485
Другим предметом данного изобретения являются твердые, орально принимаемые фармацевтические формы применения, которые содержат комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипин с антагонистом ангиотензина-П и/или диуретиком, для приема один раз в день, базирующиеся на осмотической системе высвобождения, отличающиеся тем, что как минимум 85% нифедипина или низолдипина (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) высвобождается в течение промежутка времени как минимум 4 ч и как максимум 24 ч, предпочтительно от 5 до 17% нифедипина или низолдипина высвобождаются в течение 4 ч и от 43 до 80% нифедипина или низолдипина, более предпочтительно от 45 до 75% нифедипина или низолдипина высвобождаются в течение 12 ч, а также как минимум 60%, предпочтительно как минимум 70%, более предпочтительно как минимум 80% антагониста ангиотензина-П и/или диуретика (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) высвобождаются в течение 30 мин согласно Фармакопее США способ высвобождения с помощью аппаратуры 2 (лопасти) при 75 об/мин в 900 мл подходящей среды, например, 0,1Н соляная кислота (рН 1,0) с добавкой 1,0% лаурилсульфата натрия или фосфатный буфер рН 6,8 с добавкой 1,0% лаурилсульфата натрия при температуре около 37°С).
Специалистам понятно, что условия теста по высвобождению должны быть согласованы с растворимостью биологически активных веществ. В случае препаратов, которые содержат нифедипин и кандесартан цилексэтил, проводят испытание на растворение ίη-νίΐΓΟ, например, предпочтительно для обоих биологически активных веществ одновременно согласно Фармакопее США - способ высвобождения с помощью аппаратуры 2 (лопасти) при 75 об/мин в 900 мл в подходящей среде при температуре 37°С, причем подходящую среду выбирают из 0,1Н соляной кислоты (рН 1,0), 0,01Н соляной кислоты (рН 2,0), ацетатного буфера рН 4,5, фосфатного буфера рН 6,5, фосфатного буфера рН 6,8 и фосфатного буфера рН 8,0, в каждом случае с добавкой 0,6-1,0% лаурилсульфата натрия или 0,6-1,0% полисорбата 20 (твеен 20). Более предпочтительной является 0,1Н соляная кислота (рН 1,0) с добавкой 1,0% лаурилсульфата натрия.
Другим предметом данного изобретения являются твердые, орально принимаемые фармацевтические формы применения для приема 1 раз в день, которые содержат комбинацию биологически активных веществ нифедипина и кандесартан цилексэтила и, при необходимости, диуретика, базирующиеся на осмотической системе высвобождения, отличающиеся тем, что как минимум, 85% нифедипина (в пересчете на декларированное общее количество нифедипина) высвобождается в течение 24 ч, от 5 до 17% нифедипина высвобождается в течение 4 ч и от 45 до 75% нифедипина высвобождается в течение 12 ч, а также как минимум 70% кандесартан цилексэтила (в пересчете на декларированное общее количество кандесартан цилексэтила) высвобождается в течение 30 мин согласно Фармакопее США - способ высвобождения с помощью аппаратуры 2 (лопасти) при 75 об/мин в 900 мл 0,1 Н соляной кислоте (рН 1,0) с добавлением νοη 1,0% лаурилсульфата натрия при температуре около 37°С.
Другим предметом данного изобретения является твердые, орально принимаемые фармацевтические формы применения для приема 1 раз в день, которые содержат комбинацию биологически активных веществ нифедипина и телмисартана и, при необходимости, диуретика, базирующиеся на осмотической системе высвобождения, отличающиеся тем, что как минимум 85% нифедипина (в пересчете на декларированное общее количество нифедипина) высвобождается в течение 24 ч, от 5 до 17% нифедипина высвобождается в течение 4 ч и от 43 до 80% нифедипина высвобождается в течение 12 ч, а также как минимум 60% телмисартана (в пересчете на декларированное общее количество телмисартана) высвобождается в течение 30 мин согласно Фармакопее США - способ высвобождения с помощью аппаратуры 2 (лопасти) при 75 об/мин в 900 мл ацетатного буфера рН 4,5 с добавкой 0,6% лаурилсульфата натрия при температуре около 37°С.
Другим предметом данного изобретения являются твердые, орально принимаемые фармацевтические формы применения, которые содержат комбинацию биологически активных веществ из нифедипина или низолдипина с антагонистом ангиотензина-11 и/или диуретиком, для приема один раз в день, базирующиеся на осмотической системе высвобождения, отличающиеся тем, что профиль высвобождения нифедипина в них отличается менее чем на 30 мин, предпочтительно менее чем на 15 мин, более предпочтительно менее чем на 5 мин по сравнению с профилем высвобождения нифедипина в препаратах адалат® гастроинтестинальной терапевтической системы (ΟΙΤδ) с одинаковой дозой и что профиль высвобождения антагониста ангиотензина-ΙΙ и/или диуретика отличается менее чем на 10 мин, предпочтительно менее чем на 5 мин по сравнению с профилем высвобождения антагониста ангиотензина-ΙΙ в имеющемся в препарате, содержащем соответствующее биологически активное вещество с такой же дозой, например кандесартан цилексэтил в атаканд® или блопресс®, или телмисартан в кинзалмоно® или микардис®, или гидрохлоротиазид в эсидрикс®.
Биологически активные вещества могут находиться в фармацевтических формах применения согласно данному изобретению в кристаллической или некристаллической, аморфной форме, или в виде смеси кристаллической и аморфной долей биологически активного вещества. Некоторые из биологически активных веществ могут находиться в нескольких кристаллических модификациях. В принципе фар- 10 025485 мацевтические формы применения согласно данному изобретению могут содержать биологически активные вещества во всех возможных кристаллических формах. Например, известно, что кандесартан цилексэтил встречается в модификации I или тип С (см. ЕР 0459136 В1). Далее известно, что кандесартан цилексэтил имеет и другие кристаллические модификации (см., например, νθ 2008/035360 А). Предпочтительно применяют кандесартан цилексэтил кристаллической модификации I. Для телмисартана также известна полиморфная кристаллическая модификация В (см. νθ 00/43370 А).
Для достижения как можно лучшего равномерного распределения биологически активного вещества его используют в фармацевтических формах применения согласно данному изобретению в виде частиц по возможности маленьких размеров. Специалистам известны способы уменьшения размеров частиц. К ним предпочтительно относится размалывание до мельчайших частиц с помощью воздухоструйных мельниц (микронизация). Посредством этого способа размалывания можно типичным образом достигнуть распределения частиц по размерам, которые характеризуются Х50-значением, равным 10 мкм или менее, и Х90-значением, равным 30 мкм или менее.
В том случае, когда фармацевтические формы применения содержат биологически активные вещества в кристаллической форме, их применяют в одном предпочтительном варианте данного изобретения в микронизированной форме, предпочтительно со средними димаметрами частиц менее 10 мкм, более предпочтительно менее 5 мкм, еще более предпочтительно менее 3 мкм. При этом нифедипин или низолдипин предпочтительно имеют средний размер частиц Х50-значение от 2 до 6 мкм, а также Х90значение (90-процентная доля) менее 12 мкм. Кандесартан цилексэтил имеет предпочтительно средние размеры частиц Х50-значение от 0,5 до 8 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, а также Х90-значение (90процентная доля) менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм. Приведенные значения Х50- и Х90значений относятся к распределению частиц по размерам, определенному с помощью лазерной дифрактометрии и приведенному в виде объемного распределения.
Для осмотической системы высвобождения биологически активных веществ пригодны как осмотические однокамерные системы (элементарный осмотический насос), так и двухкамерные системы (пушпул-системы).
Оболочка осмотической системы высвобождения биологически активных веществ как у однокамерных, так и у двухкамерных систем состоит из материала, пропускающего воду, но не пропускающего компоненты внутреннего ядра. Такие покровные материалы в принципе известны и описаны, например, в ЕР 024793 В1, р. 3-4, публикация которой тем самым включена в качестве ссылки в описание. Согласно изобретению в качестве покровного материала предпочтительно применяют ацетат целлюлозы и полиэтиленгликоль.
В осмотической однокамерной системе внутреннее ядро содержит предпочтительно от 5 до 50% нифедипина или низолдипина, от 10 до 50% ксантана и от 5 до 40% сополимера винилпирролидона и винилацетата, причем при необходимости, разницу до 100% дополняют один или несколько допонительных компонентов, которые выбирают из группы дальнейших гидрофильных, набухающих полимеров, осмотически активных добавок и обычных фармацевтически применяемых вспомогательных веществ. Сумма инертных компонентов ядра составляет 100% и задания в процентах относятся в каждом случае на общий вес внутреннего ядра.
Осмотическая однокамерная система включает в качестве одного из существенных компонентов внутреннего ядра гидрофильный, набухающий в воде полимер ксантан. При этом имеется в виду анионный гетерополисахарид, который имеется в продаже, например, под названием родигель® (производится фирмой Ρΐιούία). Он содержится в количестве от 10 до 50%, предпочтительно от 20 до 40%, в пересчете на общий вес компонентов внутреннего ядра.
Другим существенным компонентом внутреннего ядра является сополимер винилпирролидона и винилацетата. Этот полимер известен сам по себе и может быть получен при любых соотношениях мономеров при смешивании. Предпочтительно применяемый имеющийся в продаже коллидон® УА64 (производится фирмой ВА8Р) представляет собой, например, 60:40 - сополимеризат. Он имеет обычно среднее значение молекулярного веса, определенное в результате измерений рассеяния света, от около 45000 до около 70000. Количество сополимера винилпирролидона и винилацетата во внутреннем ядре составляет от 5 до 40%, предпочтительно от 15 до 25%, в пересчете на общий вес компонентов внутреннего ядра.
Дополнительно содержащимися при необходимости во внутреннем ядре гидрофильными, набухающими полимерами являются, например, гидроксипропилцеллюза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, полиакриловые кислоты, соответственно, их соли.
Дополнительно содержащимися при необходимости во внутреннем ядре осмотически активными веществами являются, например, все растворимые в воде вещества, которых применяют в фармакологии, такие как, например, упомянутые в фармакопеях или в Надег и К.етт§1ои Рйаттасеийса1 8шепсе растворимые в воде вспомогательные вещества. В частности, могут применяться растворимые в воде соли неорганических или органических кислот или неионные органические вещества с высокой растворимо- 11 025485 стью в воде, например углеводы, в особенности сахар, сахароспирты или аминокислоты. Например, осмотически активные добавки можно выбирать из неорганических солей, таких как хлориды, сульфаты, карбонаты и бикарбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний, кальций, а также их фосфаты, гидрофосфаты или дигидрофосфаты, ацетаты, сукцинаты, бензоаты, цираты или аскорбаты. Далее могут применяться пентозы, такие как арабинозы, рибозы или ксилозы, гексозы, такие как глюкозы, фруктозы, галактозы или маннозы, дисахариды, такие как сукрозы, мальтозы или лактозы, или трисахариды, такие как раффинозы. К растворимым в воде аминокислотам относятся глицин, леуцин, аланин или метионин. Более предпочтительно согласно изобретению применяют хлористый натрий. Осмотически активные добавки содержатся предпочтительно в количестве до 30%, в пересчете на общий вес компонентов внутреннего ядра.
Дополнительно содержащимися при необходимости во внутреннем ядре обычно используемыми фармацевтическими вспомогательными веществами являются, например, буферные вещества, такие как бикарбонат натрия, связующие средства, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинилпирролидон, смазывающие средства, такие как стеарат магния, смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия, или регулирующие текучесть средства, такие как высокодисперсный диоксид кремния, и стабилизаторы, такие как антиоксиданты.
Для приготовления осмотической однокамерной системы можно, например, компоненты внутреннего ядра, включающие нифедипин или низолдипин, смешать между собой, при необходимости влажно или в сухом виде, предпочтительно влажно гранулировать, а затем таблетировать, и образованное таким образом внутреннее ядро покрыть оболочкой, в которой предусмотрено одно или несколько отверстий.
У осмотической двухкамерной системы внутреннее ядро состоит из двух слоев, одного слоя биологически активного вещества и одного осмотического слоя. Двухкамерная осмотическая система такого рода подробно описана, например, в ΌΕ 3417113 С2, ссылка на которую входит таким образом в качестве составной части описания.
Слой биологически активного вещества предпочтительно содержит от 5 до 50% нифедипина или низолдипина, предпочтительно от 10 до 45%, более предпочтительно от 10 до 40%, еще более предпочтительно от 10 до 30%, далее еще более предпочтительно от 15 до 25%, далее еще более предпочтительно от 18 до 22%, наиболее предпочтительно от 20 и 40 до 95%, предпочтительно содержит от 50 до 85%, далее предпочтительно от 55 до 85%, еще более предпочтительно от 60 до 85%, далее еще более предпочтительно от 65 до 85%, наиболее предпочтительно от 70 до 80% одного или нескольких осмотически активных полимеров, предпочтительно полиэтиленоксида средней вязкости (от 40 до 100 мПа-с; 5процентный раствор, 25°С), и осмотический слой предпочтительно содержит от 40 до 90%, предпочтительно от 50 до 80%, далее предпочтительно от 55 до 75%, далее еще более предпочтительно от 55 до 70%, наиболее предпочтительно от 60 до 67% одного или нескольких осмотически активных полимеров, предпочтительно полиэтиленоксида высокой вязкости (от 5000 до 8000 мПа-с; 1-процентный водный раствор, 25°С) и от 5 до 40%, предпочтительно от 10 до 40%, далее предпочтительно от 15 до 40%, далее еще более предпочтительно от 20 до 40%, наиболее предпочтительно от 20 до 35% осмотически активной добавки, причем разница до 100% в отдельных слоях дополняется независимо друг от друга в каждом случае одним или несколькими дополнительными компонентами в виде обычных фармацевтических добавочных веществ. Процентные задания относятся в каждом случае к общему весу любого соответствующего внутреннего слоя ядра.
Во внутреннем ядре осмотической двухкамерной системы могут далее применяться те же осмотически активные добавки, что и в описанном выше случае однокамерной системы. При этом предпочтителен хлористый натрий.
Во внутреннем ядре осмотической двухкамерной системы могут применяться те же обычные фармацевтические вспомогательные вещества, которые описаны выше для однокамерной системы. Предпочтительны при этом связующие средства, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинилпирролидон, смазывающие средства, такие как стеарат магния, смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия, или регулирующие текучесть средства, такие как высокодисперсный диоксид кремния, красящий пигмент, такой как оксид железа, в одном из обоих слоёв для дифференцирования слоя биологически активного вещества и осмотического слоя, а также стабилизаторы/антиоксиданты в слое биологически активного вещества.
Для приготовления осмотической двухкамерной системы можно, например, компоненты слоя биологически активного вещества, включающие нифедипин или низолдипин, смешать между собой и влажно или в сухом виде, предпочтительно влажно гранулировать, а компоненты осмотического слоя смешать и гранулировать и затем оба гранулята спрессовать на прессе для прессования двуслойных таблеток в двуслойные таблетки. Полученное таким образом внутреннее ядро покрывают покровным слоем. В покровном слое предусмотрено одно или несколько отверстий со стороны биологически активного вещества. Альтернативно этому можно не делать одно или несколько отверстий на этой стадии процесса. В этом случае только после осуществления покрытия одним или нескольким дальнейшими покровными слоями с обеих сторон таблетки предусматривают по одному отверстию, каждое из которых проходит до
- 12 025485 внутреннего ядра, т.е. пересекают покровную оболочку и оболочку.
В предпочтительном варианте данного изобретения при изготовлении осмотической двухкамерной системы гранулируют как компоненты слоя биологически активного вещества, так и компоненты осмотического слоя, в частности, с помощью валковых грануляторов.
Согласно изобретению предпочтительны в связи с физико-химическими свойствами комбинации биологически активных веществ осмотические двухкамерные системы (пуш-пул-системы), у которых слой биологически активного вещества и осмотический слой разделены, например, и предпочтительно приготовленные в виде двухслойных таблеток. Преимущества по сравнению с осмотической однокамерной системой состоят при этом в возможности равномерного высвобождения в течение длительного промежутка времени, а также в возможности уменьшить обусловленный системой необходимый избыток биологически активного вещества.
Покровная оболочка фармацевтической формы применения согласно данному изобретению содержит как минимум один антагонист ангиотензина-ΙΙ и/или как минимум один диуретик и как минимум один полимер, образующий пленку. Образующий пленку полимер можно выбрать таким образом, что он подходит для быстрого высвобождения биологически активных веществ. В вариантах изобретения, которые содержат антагонист ангиотензина-ΙΙ и диуретик в покровной оболочке, антагонист ангиотензинаΙΙ и диуретик могут находиться в одном и том же покровном слое или в разделенных между собой, нанесенных друг на друга покровных слоях.
В качестве полимеров, образующих пленку, можно применять производные целлюлозы, синтетические полимеры и их смеси.
В качестве производных целлюлозы следует упомянуть метилцеллюлозу, гидрокисипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу-натрий, гидроксиэтилцеллюлозу и их смеси.
В качестве синтетических полимеров следует упомянуть поливинилпирролидон (повидон), сополимер винилпирролидона и винилацетата (соповидон), поливиниловый спирт, поливинилацетат, частично гидролизованный поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (ПВС-со-ПЭГ) и их смеси.
Предпочтительными пленкообразователями являются поливиниловый спирт, поливинилацетат, частично гидролизованный поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (ПВС-ПЭГ сополимер) и их смеси.
Предпочтительным пленкообразователем является в особенности частично гидролизованный поливиниловый спирт.
Предпочтительными далее являются следующие имеющиеся в продаже препараты, так называемые готовые лаки, которые также содержат дальнейшие фармацевтические вспомогательные вещества и легко растворяются в воде.
Колликоат БВ (= быстро высвобождаемый) белый (готовый лак на основе сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (ПВС-со-ПЭГ) с белым пигментом фирмы ВА8Р), состав: колликоат БВ (ПВС-со-ПЭГ), коллидон УА64 (коповидон), каолин, лаурилсульфат натрия, диоксид титана.
Сепифильм БВ бесцветный (готовый лак на основе ПВС-со-ПЭГ без пигментов фирмы 8ЕРРГС), состав: колликоат БВ (ПВС-со-ПЭГ), полидекстроза, каолин, полиэтиленгликоль (РЕО 400).
Опадри ΙΙ 85Р19250 клеар (готовый лак на основе поливинилового спирта фирмы Со1огсоп), состав: частично гидролизованный поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (РЕО 3350), полисорбат 80 (твеен 80). Этот готовый лак особенно предпочтителен.
Опадри ΙΙ 85Р28393 (готовый лак на основе поливинилового спирта фирмы Со1огсоп), состав: частично гидролизованный поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (РЕО 3350), диоксид титана.
Покровная оболочка может быть также изготовлена из отдельных компонентов, например из следующих препаратов, имеющихся в продаже: колликоат БВ (ПВС-со-ПЭГ) фирмы ВА8Р, коллидон УА64 (коповидон) фирмы ВА8Р, мерк эмпров (ПВС) фирмы Мегск.
Покровная оболочка может содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как, например, смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия, четвертичные аммониевые соединения, лецитин (предпочтительно соя-лецитин), полисорбаты (предпочтительно полисорбат 80, синоним твеен 80)), пигменты (например, диоксид титана, тальк), цветные пигменты (например, оксид железа красный, желтый или черный, или их смеси), разделительные средства (например, каолин, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, стеарат магния, моностеарат глицерола), и/или умягчители (например, полиэтиленгликоль (предпочтительно полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 3350), полипропиленгликоль, пропиленгликоль, глицерол, триацетин, триэтилцитрат).
Доля антагониста ангиотензина-ΙΙ в покровной оболочке составляет при необходимости вместе с долей диуретика от 10 до 50%, предпочтительно от 15 до 40%, предпочтительно от 10 до 40%, более предпочтительно от 20 до 40%, далее предпочтительно от 20 до 45%, более предпочтительно от 25 до 45%, более предпочтительно от 30 до 45%, наиболее предпочтительно 20, 30, 33, 40 и 45%, доля образующего пленку полимера составляет от 20 до 75%, предпочтительно от 25 до 60%, более предпочтительно от около 30 до 45%, доля пигмента составляет от 0 до 20%, доля смачивающего средства состав- 13 025485 ляет от 0 до 3%, предпочтительно от 1 до 2%, в пересчете на сухой вес покровной оболочки. В случае применения готовых лаков доля антагониста ангиотензина-ΙΙ, при необходимости, вместе с долей диуретика составляет от 10 до 50%, предпочтительно от 15 до 40%, предпочтительно от 10 до 40%, более предпочтительно от 20 до 40%, далее предпочтительно от 20 до 45%, более предпочтительно от 25 до 45%, более предпочтительно от 30 до 45%, наиболее предпочтительно 20, 30, 33, 40 или 45%, наиболее предпочтительно 40%, и доля готового лака составляет от 50 до 90%, предпочтительно от 50 до 80%, предпочтительно от 50 до 75%, предпочтительно от 55 до 70%, предпочтительно 60, 67, 70 или 80%, более предпочтительно 60%. При этом процентные задания относятся к процентным величинам внутри покровной оболочки к доле биологически активного вещества-лака, без возможно присутствующего красящего лака.
Доля покровной оболочки без возможно присутствующего красящего лака в фармацевтической форме применения согласно данному изобретению составляет от 5 до 100%, предпочтительно от 5 до 80%, более предпочтительно от 10 до 50%, далее более предпочтительно, например, немного более чем 10, 15, 20, 30, 40 или 50% в пересчете на вес ядра.
Доля покровной оболочки без возможно присутствующего красящего лака от общего веса фармацевтической формы применения составляет в фармацевтической форме применения согласно данному изобретению от 4 до 50%, предпочтительно от 5 до 45%, более предпочтительно от 9 до 33%, еще более предпочтительно, например, немного более 10, 15, 20, 25, 30 или 33%.
Вес покровной оболочки в фармацевтической форме применения согласно данному изобретению составляет обычно от 10 до 300 мг, предпочтительно от 20 до 300 мг, предпочтительно от 25 до 250 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг, еще более предпочтительно от 100 до 150 мг. Вес покровной оболочки в фармацевтической форме применения согласно данному изобретению в том случае, когда в слое биологически активного вещества содержится только одно биологически активное вещество, составляет от 10 до 300 мг, предпочтительно от 10 до 250 мг, предпочтительно от 10 до 150 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг, еще более предпочтительно от 10 до 80 мг. Вес покровной оболочки в фармацевтической форме применения согласно данному изобретению в том случае, когда в слое биологически активного вещества содержатся два биологически активных вещества, составляет от 10 до 300 мг, предпочтительно от 20 до 250 мг, предпочтительно от 30 до 200 мг, более предпочтительно от 40 до 200 мг, еще более предпочтительно от 40 до 150 мг. При этом в вес покровной оболочки включен только вес биологически активного вещества-лака без учета возможно присутствующего красящего лака.
Толщина покровной оболочки составляет от 25 до 1500 мкм, предпочтительно от 50 до 1500 мкм, более предпочтительно от 50 до 1200 мкм, еще более предпочтительно от 75 до 1200 мкм, наиболее предпочтительно от 100 до 1000 мкм, далее более предпочтительно более 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 мкм.
Фармацевтическая форма применения согласно данному изобретению соответствует требованиям фармакопеи относительно однородности содержания (например, согласно Фармакопее США 31, однородность единиц дозирования). При этом приемлемое значение составляет менее 15% и процентное стандартное отклонение содержания антагониста ангиотензина-ΙΙ и/или диуретика в покровной оболочке составляет менее 6,25%, предпочтительно менее 6%, более предпочтительно менее 5% у п=10 отдельных доз, или менее 7,5 %, предпочтительно менее 6%, более предпочтительно менее 5% у п=10 отдельных доз. При этом среднее содержание антагониста ангиотензина-ΙΙ и/или диуретика в покровной оболочке, рассчитанное из определенных п = 10 или п = 30 отдельных содержаний составляет от 95 до 105%, предпочтительно от 97 до 103%, более предпочтительно от 98,5 до 101,5% в пересчете на заданное количество в таблетках.
Фармацевтическая форма применения согласно данному изобретению показывает при испытании на истирание (например, согласно Фармакопее США 31 <1216> рыхлость таблеток) очень малое истирание менее чем 0,5%, предпочтительно менее 0,1%, более предпочтительно менее 0,01% вплоть до совсем не измеримого истирания, в пересчете на вес фармацевтической формы применения.
Фармацевтическая форма применения согласно данному изобретению при испытании прочности на разрыв с помощью подходящего прибора для испытания таблеток (например, 8сЫеитдет Тур 6Ό или Тур 8М, фирмы Ότ. §сЫеитдет РНагта1гоп АО, 5>о1о11шгп. Швейцария) показывает прочность на разрыв более 200Н, предпочтительно более 300Н. В более предпочтительном варианте изобретения во время проведения испытаний прочности на разрыв вплоть до 449Н не происходит не только поломки таблетки, а также отщепления кусочков покровной оболочки, но в худшем случае происходит легкая пластическая деформация.
Покровная оболочка фармацевтической формы применения согласно данному изобретению при испытании на время разрушения (например, согласно Фармакопее США 31 <701> разрушение) с очищенной водой в качестве среды при температуре 37°С полностью отделяется от ядра в течение 40 мин, предпочтительно в течение 25 мин, более предпочтительно в течение 10 мин.
Фармацевтическая форма применения согласно данному изобретению высвобождает при испытании на т-уИго растворение как минимум 85% нифедипина или низолдипина (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) в течение промежутка времени как
- 14 025485 минимум 4 ч и как максимум 24 ч, предпочтительно высвобождает от 5 до 17% нифедипина или низолдипина в течение 4 ч и от 43 до 80%, предпочтительно от 45 до 75% нифедипина или низолдипина в течение 12 ч. Кроме того, фармацевтическая форма применения согласно данному изобретению при испытании на ίπ-νίΙΐΌ растворение высвобождает как минимум 60%, предпочтительно 70%, более предпочтительно как минимум 80% антагониста ангиотензина-П и/или диуретика (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) в течение 30 мин. Испытание на ш-νίίΐΌ растворение проводят согласно Фармакопее США способ высвобождения с помощью аппаратуры 2 (лопасти), при 50-100 оборотах, предпочтительно при 75 или 100 оборотах, в 900-1000 мл подходящей среды при температуре 37°С. Подходящую среду в зависимости от растворимости биологически: активных веществ, например, выбирают из 0,1Н соляной кислоты (рН 1,0), 0,01Н соляной кислоты (рН 2,0), ацетатного буфера рН 4,5, фосфатного буфера рН 4,5, фосфатного буфера рН 6,8 и фосфатного буфера рН 8,0 с добавкой 0-1% лаурилсульфата натрия или 0-1% полисорбата 20 (твеен 20), предпочтительно 0,41,0% лаурилсульфата натрия. Испытание ίπ-νίΙΐΌ растворения можно проводить для всех содержащихся в одном препарате биологически активных веществ одновременно в одной и той же среде или независимо друг от друга в различных средах для отдельных биологически активных веществ.
Другим предметом данного изобретения является способ изготовления фармацевтической формы применения согласно данному изобретению, включающей одно ядро, предпочтительно осмотическую систему высвобождения биологически активных веществ в качестве ядра, и покровную оболочку, причем для нанесения покровной оболочки ядра, например, 800 г, помещают в барабанное устройство для нанесения покрытий с номинальной емкостью наполнения 1 кг и опрыскивают водной суспензией лака, например, 1600 г, содержащей как минимум один антагонист ангиотензина-П и/или как минимум один диуретик, как минимум один образующий пленку полимер и, при необходимости, другие вспомогательные вещества. Температура подаваемого воздуха составляет от 40 до 70°С, предпочтительно от 55 до 65°С, более предпочтительно 60°С, например, при подаче воздуха около 120 м3/ч и числе оборотов барабана от 10 до 18 об/мин, предпочтительно от 12 до 15 об/мин. В качестве форсунки для опрыскивания можно использовать, например, форсунку с круглой струей с диаметром от 0,8 до 1,2 мм или форсунку с плоской струей при давлении распыления от 1,6 до 2,2 бар. Первоначальную скорость набрызгивания, например, 4 г/мин можно во время процесса набрызгивания увеличивать непрерывно или дискретными ступенями, например, каждые 10-30 мин ступенями, например по 1 г/мин или по 10% действующей скорости набрызгивания вплоть до 18 г/мин. После завершения процесса набрызгивания, например, через 180-240 мин, можно таблетки без дальнейшего набрызгивания оставить, например, на 560 мин, предпочтительно 10-30 мин или до полного охлаждения до комнатной температуры в барабане при непрерывном или прерывистом вращении барабана, предпочтительно при вращении барабана с числом оборотов барабана от 6 до 15 об/мин для полировки. В случае больших или меньших барабанов для покрытия параметры процесса соответственно подгоняются. Подходящие параметры процесса для барабанов для покрытия разных размеров описаны в качестве примера в примерах 2, 9 и 13.
Форсунку для опрыскивания предпочтительно закрепляют на кронштейне для форсунки, положение которого можно регулировать во время процесса опрыскивания, для того чтобы гарантировать оптимальное набрызгивание биологически активного вещества.
Водная суспензия лака содержит предпочтительно от около 20 до около 30%, более предпочтительно 25-30% твердых веществ в пересчете на общий вес суспензии лака.
Окончательную точку процесса набрызгивания можно определить различным образом. С одной стороны, можно твердо задать количество набрызгиваемой суспензии лака; при этом типичным образом следует предусмотреть потери при опрыскивании от около 5 до 20%, предпочтительно 10-15%. С другой стороны, конечный пункт может быть установлен путем контроля покрываемых таблеток во время процесса. Для этой цели предпочтительно в рамках контроля во время процесса набрызгивания отбирают таблетки в определенные моменты времени и с помощью взвешивания и/или спектроскопических способов, таких как, например, длинноволновая инфра-красная (ΝΓΚ)-, рамановская или терагерцспектроскопия определяют толщину слоя или содержание биологически активного вещества в слое лака. Опираясь на полученные результаты контроля во время процесса, процесс набрызгивания прекращают как раз при достижении целевого наносимого количества. Указанные спектроскопические методы в основе пригодны также для контроля во время процесса внутри реактора. В этом случае спектроскопический зонд встраивают внутрь барабанного покрывающего устройства, так что постоянно во время процесса набрызгивания могут проводиться измерения на отдельных таблетках, без необходимости извлечения их из барабанного покрывающего устройства.
На фармацевтическую форму применения согласно данному изобретению можно при потребности наносить на покровную оболочку дополнительный лак без биологически активного вещества, например защищающий от света или красящий лак. Для этого в принципе можно применять такие же вспомогательные вещества, что и для покровной оболочки. Подходящими для этого материалами являются в особенности полимеры, такие как, например, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, при необходимости, с подходящими умягчителями, такими как, например, полиэтиленгликоль, и пигментами, такими как, например, диоксид титана или оксиды железа.
- 15 025485
Особенно предпочтительны следующие имеющиеся в продаже препараты, так называемые готовые лаки, которые также содержат другие фармацевтические вспомогательные вещества и которые просто растворяют в воде, такие как, например, опадри II 85Р230009 оранжевый (готовый лак, на основе поливинилового спирта фирмы Со1огсоп), состав: частично гидролизованнный поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (РЕО 3350), диоксид титана, красный оксид железа, желтый оксид железа и полисорбат 80 (твеен 80).
Другим предметом данного изобретения являются оральные, один раз в день принимаемые лекарства, которые содержат фармацевтическую форму применения согласно данному изобретению.
Другим предметом данного изобретения является применение фармацевтической формы применения согласно данному изобретению для профилактики, вторичной профилактики или лечения сердечнососудистых заболеваний, например, высокого кровяного давления.
Другим предметом данного изобретения является применение фармацевтической формы применения согласно данному изобретению для изготовления лекарств для профилактики, вторичной профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например, высокого кровяного давления, инфаркта миокарда, повторного инфаркта, стенокардии, коронарной болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, транзиторной ишемической атаки или инсульта.
Другим предметом данного изобретения является способ профилактики, вторичной профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем приема фармацевтической формы применения согласно данному изобретению.
Комбинация нифедипина или низолдипина с антагонистом ангиотензина-ΙΙ или диуретиком особенно подходит для лечения пациентов, у которых монотерапия или двойная комбинационная терапия не вызывает желательного понижения кровяного давления. Невосприимчивые к лечению пациенты часто относятся к тем пациентам, у которых адекватный контроль кровяного давления особенно важен. Антагонисты кальция и диуретики, хотя и относятся оба к лекарствам, которые понижают кровяное давление независимо от ренин-ангиотензиновой системы, однако они отличаются по механизму действия. Антагонисты кальция являются первичными вазодилататорами со слабым натрийуретическим действием, в то время как к диуретики (тиазиды) вызывают противоположный эффект. В том случае, когда ренинангиотензиновая система ингибирована, диуретики действуют аддитивно с антагонистами кальция. Неожиданно удалось показать, что описанная выше тройная комбинация приводит к адекватному контролю кровяного давления и в случае невосприимчивых к лечению пациентов.
Изобретение более подробно поясняется ниже предпочтительными примерами осуществления, которые однако не ограничивают его. Если особо не оговорено, все приведенные ниже количественные задания относятся к весовым процентам.
Экспериментальная часть
Пример 1. Осмотическая система высвобождения (двухкамерная система).
Состав ядра в мг/ядро (декларированное содержание = 30 мг нифедипина) слой биологически активного вещества нифедипин, микронизированный гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) (5 сП) полиэтиленоксид (ПЭО) (молярный вес 200 000)
Стеарат магния сумма 163,8 мг осмотический слой гидроксипропилметилцеллюлоза (5 сП) хлористый натрий полиэтиленоксид (молярный вес 5 000 000) оксид железа красный стеарат магния
33,0 мг
8,2 мг
122,2 мг
0,4 мг
4,1 мг
23.9 мг
52.9 мг
0,8 мг
0,2 мг сумма
81,9 мг оболочка (осмотическая мембрана) ацетат целлюлозы полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3.350 сумма
32,3 Мг
1,7 мг
34,0 мг.
Получение.
- 16 025485
Компоненты слоя биологически активных веществ смешивают и гранулируют в сухом виде. Точно так же смешивают компоненты осмотического слоя и гранулируют в сухом виде. На прессе для прессования двухслойных таблеток оба гранулята спрессовывают в двухслойные таблетки. Таблетки с помощью ацетонного раствора ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля покрывают оболочкой и сушат. Затем у каждой таблетки делают со стороны биологически активного вещества отверстие диаметром 0,9 мм с помощью лазерного луча.
Полученные таким образом ядра после процесса имеют диаметр 8,8 мм, высоту 4,6 мм и вес 276,6±4,8 мг.
Пример 1а. Осмотическая система высвобождения (двухкамерная система).
Состав ядра в мг/ядро (декларированное содержание = 60 мг нифедипина) слой биологически активного вещества нифедипин, микронизированный гидроксипропилметилцеллюлоза (5 сП) полиэтиленоксид (молекулярный вес 200 ООО) стеарат магния сумма 327,6 мг осмотический слой гидроксипропилметилцеллюлоза (5 сП) хлористый натрий полиэтиленоксид (молекулярный вес 5 000 000) оксид железа красный стеарат магния сумма 163,8 мг оболочка (осмотическая мембрана) ацетат целлюлозы полиэтиленгликоль 3,350 сумма
66,0 мг
16,4 мг
244,4 мг
0,8 мг
8,2 мг
47.8 мг
105.8 мг
1, б мг
0,4 мг
38,0 мг
2,0 мг
40,0 мг.
Получение: аналогично примеру 1.
Полученные таким образом ядра после процесса имеют диаметр 10,6 мм, высоту 6,4 мм и вес 531,0±3,9 мг.
Пример 1Ь. Осмотическая система высвобождения (двухкамерная система).
Состав ядра в мг/ядро (декларированное содержание = 20 мг нифедипина) слой биологически активного вещества нифедипин, микронизированный гидроксипропилметилцеллюлоза (5 сП) полиэтиленоксид (молекулярный вес 200 000) стеарат магния сумма 109,3 мг осмотический слой
22,0 МГ
5,5 мг
81, 5 мг
0, 3 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза (5 сП) 3,6 МГ
хлористый натрий 21,2 мг
полиэтиленоксид (молекулярный вес 5 000 000) 47,0 мг
оксид железа красный 0,7 мг
стеарат магния 0,2 мг
сумма
72,7 мг оболочка (осмотическая мембрана)
- 17 025485 ацетат целлюлозы 33,2 мг полиэтиленгликоль 3.350 1,7 мг сумма 34,9 мг.
Получение: аналогично примеру 1.
Полученные таким образом ядра после процесса имели диаметр 8,3 мм, высоту 4,2 мм и вес 216,0±3,9 мг.
Пример 2. Ядра, покрытые слоем.
Получение.
500 г смеси готового лака колоркон опадри II 85025457, содержащего высокую долю частиц красного пигмента оксида железа, подвергают превращению согласно предписанию изготовителя, в ходе которого смесь готового лака примешивают с помощью пропеллерной мешалки в 2000 мл очищенной воды и затем перемешивают еще в течение 45 мин (суспензия лака).
810,5 г ядер (соответствует 2930 штукам) согласно примеру 1 (декларированное содержание = 30 мг нифедипина) помещают в прибор Соа1ег О1а11 0С300 и предварительно нагревают при температуре подаваемого воздуха 60°С, количестве подаваемого воздуха 120 м3/ч и числе оборотов барабана. 10 об/мин (оборотов в минуту). Параметры, такие как температура подаваемого воздуха (60°С), количество подаваемого воздуха (120 м3/ч) и число оборотов барабана (10 об/мин), во время всего процесса покрывания оболочкой поддерживались постоянными.
Для набрызгивания суспензии лака используют форсунку с круглоструйным соплом с диаметром от 0,8 мм, с давлением распыления 1,6 бар, причем подвижный кронштейн, на котором закреплена форсунка, во время всего процесса нанесения покровной пленки в каждом случае установлен таким образом, что достигается гомогенная картина нанесения.
Суспензию лака подают со скоростью подачи, которая ступенчато увеличивается во время процесса покрывания ядер, начиная с 6 г/мин и заканчивая 16 г/мин, со следующими ступенями:
Время МИН ] Скорость опрыскивания [г/мин]
0 - 40 6
40 - 50 0
50 - 70 8
70 - 80 9
80 - 90 10
90 - 100 11
100 - 130 12
130 - 140 13
140 - 150 14
150 - 160 15
160 - 210 16
Общее время набрызгивания составляет 210 мин. После этого таблетки в течение дальнейших 10 мин без дальнейшего набрызгивания полируют в барабане.
Перед процессом нанесения покровного слоя, в различные моменты во время процесса нанесения покровного слоя и сразу после завершения процесса нанесения покрытий берут образцы таблеток и определяют увеличение веса.
Были получены следующие результаты:
Время [мин] Вес [мг] Стандартное отклонение [мг]
0 276, 6 4,8
30 298,5 4,8
60 311, 0 5,3
90 326, 3 б { 8
120 351, 6 9, 1
150 380, 4 8,4
180 414 , 4 10,9
210 446, 1 12,2
Полученные таким образом таблетки имеют вес 446,1±12,2 мг. Это соответствует нанесению лака в количестве 170 мг.
Полученные таблетки имеют диаметр 10,3 мм и высоту 6,0 мм. Готовят поперечный разрез таблетки и рассматривают под микроскопом для исследования в отраженном свете. Ядро с гастроинтестинальной терапевтической системой, состоящее из двухслойной таблетки с покрытием лаком из ацетата целлюлозы толщиной около 0,13 мм, было покрыто равномерным слоем толщиной около 0,7 мм с однородной красной окраской.
Полученные таблетки были испытаны с помощью тестера для исследования прочности на разлом (прибор 8сЫеии1§ег Тур 6Ό, фирмы Όγ. 8сЫеит§ег РНагта1гоп АО, 8о1о11шгп. Швейцария). При максимально возможной силе 449Н не происходило разлома таблетки, а происходила только небольшая пла- 18 025485 стическая деформация лака пленки.
Полученные таблетки подвергают испытанию на истирание согласно Фармакопее США (И8Р) 31 (<1216> рыхлость таблеток). Не удалось установить никакого истирания.
Полученные таблетки подвергают испытанию на время разрушения согласно Фармакопее США 31 (<701> дезинтеграция, разрушение) с очищенной водой в качестве среды при температуре около 37°С и постоянно наблюдают. Не позднее 25 мин лак пленки полностью растворяется.
Полученные таблетки подвергают тесту на высвобождение согласно Фармакопее США 31 (<711> растворение) аппарат 2 (аппарат с лопастями) с 50 об/мин и 1000 мл очищенной воды в качестве среды при температуре 37°С и постоянно наблюдают. Не позднее 25 мин лак пленки полностью растворяется.
Пример 3. Осмотическая система высвобождения с покровной оболочкой, содержащей телмисартан.
В суспензии лака на основе производного поливинилового спирта гомогенно суспендируют 30% телмисартана (в пересчете на долю твердого вещества в суспензии лака).
В барабанное устройство для покрытия покровной оболочкой помещают столько ядер согласно примеру 1, 1а или 1Ь, чтобы он наполнился примерно на 75% типичной величины загрузки. Эти ядра покрывают в соответствии с примером 2 суспензией лака, содержащей телмисартан, с образованием оболочки из лака до тех пор, пока общий вес таблеток не составит около 125% типичной величины нагрузки устройства для покрытия покровной оболочкой.
Пример 4. Осмотическая система высвобождения с покровной оболочкой, содержащей кандесартан.
В суспензии лака на основе производного поливинилового спирта гомогенно суспендируют 20% кандесартанцилексэтила (в пересчете на долю твердого вещества в суспензии лака).
В барабанное устройство для покрытия покровной оболочкой помещают столько ядер согласно примеру 1, 1а или 1Ь, чтобы он наполнился примерно на 80% типичной величины загрузки. Эти ядра покрывают в соответствии с примером 2 суспензией лака, содержащей кандесартан-цилексэтил, с образованием оболочки из лака до тех пор пока общий вес таблеток не составит около 120% типичной величины нагрузки устройства для покрытия покровной оболочкой.
Пример 5. Примерные составы таблеток, содержащих нифедипин + телмисартан.
- 19 025485
Препарат 5а 5Ь 5с 50 5е 5Г 5§ 5Ь 5ί 51 5к 51
Осмотический слой
ГПМЦ (5 сП) 4,1 4Д 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 3,6 3,6 8,2 8,2
Хлористый натрий 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 21,2 21,2 47,8 47,8
ПЭО 5.000.000 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 47,0 47,0 105,8 105,8
Оксид железа красный 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 1,6 1,6
Стеарат магния 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 0,4
Осмотическая мембрана
Ацетат целлюлозы 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 33,2 33,2 38,0 38,0
ПЭГ 3.350 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 2,0 2,0
Биологически активное вещество-лак
Телмисартан, микронизиров. 20,0 20,0 20,0 20,0 80,0 80,0 80,0 80,0 20,0 80,0 20,0 80,0
Оксид железа красный 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Коликкоат БВ 53,5 51,4 116,0 99,1
Коллидон УА 64 7,5 5,7 16,0 11,о
Диоксид титана 11,8 22,7
Каолин 12,0 13,4 26,0 25,9
Лаурил сульфат натрия 2,0 1,7 4,0 3,3
Сепифильм БВ бесцветный 84,0 162,0
Опадри П 85Р28393 84,0 162,0 84,0 121,5 84,0 189,0
Примечание. В этой и последующих таблицах использованы следующие сокращения: ПЭО - полиэтиленоксид, ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлоза, ПЭГ - полиэтиленгликоль, БВ - быстро высвобождаемое.
Пример 6. Примерные составы таблеток, содержащих нифедипин + кандесартан цилексэтил.
Все задания приведены в мг, получение согласно примерам 1, 1а, 1Ь, 2 и 4 с подгонкой (подбором) количеств и концентраций.
- 20 025485
Препарат 6а бЬ 6с 60 бе 6Г 6? 6Ь όί 6| бк 61
Слой биологически активного вещества
Нифедипин, микронизи- роваи 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 22,0 22,0 66,0 66,0
ГПМЦ (5 сП) 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 5,5 5,5 16,4 16,4
ПЭО 200.000 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 81,5 81,5 244,4 244,4
Стеарат магния 0,4 0.4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,8 0,8
Осмотический слой
ГПМЦ (5 сП) 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 3,6 3,6 8,2 8,2
Хлористый натрий 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 21,2 21,2 47,8 47,8
ПЭО 5.000.000 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 47,0 47,0 105,8 105,8
Оксид железа красный 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 1,6 1,6
Стеарат магния 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 0,4
Осмотическая мембрана
Ацетат целлюлозы 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 33,2 33,2 38,0 38,0
ПЭГ 3.350 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 2,0 2,0
Биологически активное вещество - лак
Кандесартан цилексэтил, миконизиров. 4,0 4,0 4,0 4,0 32,0 32,0 32,0 32,0 4,0 32,0 4,0 32,0
Оксид железа красный 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,о 1,0 1,0
Колликоат БВ 10,7 12,2 85,6 80,8
Коллидон УА 64 1.5 1,4 12,0 9,0
Диоксид титана 2,8 18,5
Каолин 2,4 3,2 19,2 21,1
Лаурилсульфат натрия 0,4 0,4 3,2 2,6
Сепифильм БВ бесцветный 20,0 132,0 1
Опадри II 85Р28393 20,0 132,0 20,0 99,0 20,0 132,0
Пример 7. Примерные составы таблеток, содержащих нифедипин + телмисартан + ГХТА (= гидрохлоротиазид).
Все задания приведены в мг, получение согласно примерам 1, 1а, 1Ь, 2 и 3 с подгонкой (подбором) количеств и концентраций.
- 21 025485
Препарат 7а 7Ь 7с 76 7е 7Г 7, 711 7Ϊ * 7к 7,
Слой биологически активного вещества
Нифедипин, 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 22,0 22,0 66,0 66,0
микронизирован. ГПМЦ (5 сП) 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 5,5 5,5 16,4 16,4
ПЭО 200.000 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 81,5 81,5 244,4 244,4
Стеарат магния 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 о,3 0,8 0,8
Осмотический слой
ГПМЦ (5 сП) 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 3,6 3,6 8,2 8,2
Хлористый натрий 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 21,2 21,2 47,8 47,8
ПЭО 5.000.000 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 47,0 47,0 105,8 105,8
Оксид жедеза красный 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 1,6 1,6
Стеарат магния 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 0,4
Осмотическая мембрана
Ацетат целлюлозы 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 33,2 33,2 38,0 38,0
ПЭГ 3.350 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 2,0 2,0
Биологически активное вешество -лак
Телмисартан, 40,0 40,0 40,0 40,0 80,0 80,0 80,0 80,0 40,0 80,0 40,0 80,0
микронизирован. Г идрохлоротиазид, 12,5 12,5 12,5 12,5 25,0 25,0 25,0 25,0 12,5 12,5 12,5 25,0
микронизирован. Оксид железа 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,о 1,0 1,0 1,0
красный Колликоат БВ 116,0 99,1 116,0 99,1
Коллидон УА 64 16,0 11,0 16,0 11,о
Диоксид титана 22,7 22,7
Каолин 26,0 25,9 26,0 25,9
Лау рилсул ьфатнатрия 4,0 3,3 4,0 3,3
Сепифильм БВ бесцветный 162,0 162,0
Опадри 11 85Р28393 162,0 162,0 121,5 121,5 189,0 189,0
Пример 8. Примерные составы таблеток, содержащих нифедипин + кандесартан-цилексэтил + ГХТА.
Все задания приведены в мг, получение согласно примерам 1, 1а, 1Ь, 2 и 4 с подгонкой (подбором) количеств и концентраций.__
Препарат 8а 8Ь 8с 80 8е 8Г 88 8Ь 81 8) 8к 81
Слой биологически активного вещества
Нифедипин, микронизиров. 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 22,0 22,0 66,0 66,0
ГПМЦ (5 сП) 8,2 8.2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 5.5 5,5 16,4 16,4
ПЭО 200.000 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 81,5 81,5 244,4 244,4
Стеарат магния 0,4 ОЛ 0,4 0Л 0Л 0Л 0,4 0,4 0,3 0,3 0,8 0,8
Осмотический слой
ГПМЦ (5 сП) 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 3,6 3,6 8,2 8,2
Хлористый натрий 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 21,2 2!,2 47,8 47,8
ПЭО 5.000.000 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 47,0 47,0 105,8 105,8
Оксид железа красный 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 1,6 1,6
Стеарат магния 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 0,4
Осмотическая мембоана
Ацетат целлюлозы 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 32,3 33,2 33,2 38,0 38,0
ПЭГ 3.350 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 и 1,7 1,7 1,7 1,7 2,0 2,0
Биологически активное вещество - лак
Кандесартан- цилексэтил, микронизиров. 8,0 8,0 8,0 8,0 16,0 16,0 16,0 16,0 8,0 16,0 8,0 16,0
Г идрохлоротиазид, микронизиров. 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5
Оксид железа красный 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,о 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Колликоат БВ 85,6 80,8 85,6 80,8
Коллидон УА 64 12,0 9,0 12,0 9,0
Диоксид титана 18,5 18,5
Каолин 19,2 21,1 19,2 21,1
Лаурилсульфат натрия 3,2 2,6 3,2 2,6
- 22 025485
кровным слоем, содержащим 32 мг кандесартанцилексэтила и красящий лак.
Для получения суспензии лака 240 г микронизированного кандесартан-цилексэтила (с размером частиц, который описывается через Х50 < 3 мкм и Х90 < 7 мкм) суспендируют пропеллерной мешалкой в 1440 г очищенной воды. Затем добавляют 360 г готового лака опадри II 85Р19250 прозрачного и продолжают перемешивать в течение около 45 мин, в результате получают гомогенную суспензию.
В барабанное устройство для покрытия покровной оболочкой ВЕС 5 фирмы Ь. В. ВОНЬЕ МаксЫпеп + УегГаНгеп ОтЬН, Ό-59320 ЕшидеНоН, оснащенное неразделенным маленьким барабаном и кронштейном для форсунок опрыскивания с 2 форсунками для опрыскивания, помещают 3 кг ядер согласно примеру 1а и предварительно нагревают при температуре подаваемого воздуха около 60°С, количестве подаваемого воздуха 160 м3/ч и скорости вращения барабана 18 об/мин. Параметры температура подаваемого воздуха (60°С), количество подаваемого воздуха (160 м3/ч) и скорость вращения барабана (18 об/мин) поддерживают постоянными во время всего процесса покрытия покровной оболочкой.
Для набрызгивания суспензии лака применяют две форсунки с диаметром 1,0 мм, причем в результате того, что давление набрызгивания составляет 0,8 бар, а формирующее давление составляет 0,7 бар, достигаются эллипсоидные конусы опрыскивания. Кронштейн для форсунок опрыскивания во время всего процесса покрытия оболочкой установлен таким образом, что достигается гомогенная картина опрыскивания.
Суспензию лака подают со скоростью подачи, которая ступенчато увеличивается во время процесса покрывания ядер оболочкой, и причем в течение первого часа составляет 8 г/мин и, начиная со второго часа, составляет 12 г/мин.
Общее время набрызгивания составляет около 150 мин. После этого таблетки в течение следующих 30 мин без дальнейшего набрызгивания полируют в барабане при скорости вращения барабана 12 об/мин.
Перед процессом покрывания оболочкой и в различные моменты покрывания оболочкой, а также сразу после завершения процесса покрывания оболочкой берут образцы таблеток и определяют прибавку в весе. Исходя из прибавки в весе устанавливают конечный момент процесса нанесения оболочки.
Получены следующие результаты:__
Время [мин ] Вес [мг] Стандартное отклонение (мг]
0 531,0 3,9
30 544,8 41
60 558, 3 46
90 572, 9 3,4
120 593,2 6,4
150 612, 6 6,5
Полученные таким образом таблетки имеют в соответствии с этим вес 612,6±6,5 мг. Это соответствует теоретическому нанесению лака в количестве примерно 81,6 мг. Полученные таблетки имеют диаметр 10,9 мм и высоту 7,0 мм. Полученные таблетки имеют гладкую, слегка блестящую поверхность.
Полученные таблетки были испытаны с помощью тестера для исследования прочности на разлом (прибор ЗсЫеишдег Тур 6Ό, фирмы Όγ. ЗсЫеишдег РЬагтаЧоп АО, δοϊοΐΐιιιπι. Швейцария). Только при силе, превышающей 00 Н, происходил разлом таблеток.
Полученные таблетки подвергают испытанию на истирание согласно Фармакопее США 31 (<1216> рыхлость таблеток). Не удалось установить никакого истирания.
Полученные таблетки подвергают испытанию на время разрушения согласно Фармакопее США 31 (<701> дезинтеграция, разрушение) с очищенной водой в качестве среды при температуре около 37°С и постоянно наблюдают. Не позднее 10 мин лак пленки полностью растворяется.
Полученные таблетки подвергают тесту на высвобождение согласно Фармакопее США 31 (<711> растворение) аппарат 2 (аппарат с лопастями) с 75 об/мин и с 900 мл ацетатного буфера рН 4,5 с добавлением 0,6% лаурилсульфата натрия в качестве среды при температуре 37°С. Содержание биологически активных веществ в среде, в которую происходит высвобождение, определяют с помощью ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения) с УФ (ультрафиолетовым) детектором. Через 30 мин было высвобождено как минимум 80% кандесартанцилексэтила (самое низкое значение из 12 отдельных значений). Высвобождение нифедипина составляет 10% (среднее значение из 6 отдельных значений; разброс отдельных значений: 7-12%) через 4 ч, 52% (45-56%) через 12 ч и 98% (91-100%) через 24 ч.
Полученные таблетки подвергают дальнейшему тесту на высвобождение согласно Фармакопее США 31 (<711> растворение) аппарат 2 (аппарат с лопастями) с 75 об/мин и с 900 мл 0,1 Н соляной кислоты (рН 1,0) с добавлением 0,6% лаурилсульфата натрия в качестве среды при температуре около 37°С. Содержание биологически активных веществ в среде, в которую происходит высвобождение, оп- 23 025485 ределяют с помощью ЖХВР с УФ-детектором. Через 30 мин было высвобождено как минимум 88% кандесартанцилексэтила (самое низкое значение из 6 отдельных значений).
Для каждой из 10 случайно выбранных таблеток определяли единичное содержание кандесартанцилексэтила с помощью ЖХВР с УФ-детектором. Среднее значение единичного содержания составляло 32,0 мг при стандартном отклонении 5,0% в пересчете на среднее значение. Из этого следует при испытании однородности состава акцептированное значение 12,1%.
Для нанесения дополнительного красящего лака 3,065 кг таблеток помещают в барабанное устройство для покрытия покровной оболочкой ВРС 5 фирмы Ь. В. ВОНЬЕ МаксНиеи + УсгГаНгсп ОтЬН, Ό59320 Еитдег1оЬ и при температуре подаваемого воздуха 60°С, количестве подаваемого воздуха 160 м3/ч и скорости вращения барабана 18 об/мин предварительно нагревают. Параметры температура подаваемого воздуха (60°С), количество подаваемого воздуха (160 м3/ч) и скорость вращения барабана (18 об/мин) поддерживают постоянными во время всего процесса покрытия покровной оболочкой. Для набрызгивания суспензии лака применяют две форсунки с диаметром 1,0 мм, причем в результате того, что давление набрызгивания составляет 0,8 бар и формирующее давление составляет 0,7 бар достигаются эллипсоидные конусы опрыскивания. Кронштейны для форсунок опрыскивания во время всего процесса покрытия оболочкой установлены таким образом, что достигается гомогенная картина опрыскивания.
Суспензию лака получают диспергированием 165 г готового лака опадри II 85Р230009 в 495 г очищенной воды. 444 г полученной таким образом суспензии лака были нанесены со скоростью набрызгивания 8 г/мин на таблетки. Общее время набрызгивания составляет около 55 мин. Завершение процесса набрызгивания определяется заданным количеством подлежащей набрызгиванию суспензии лака. После этого таблетки продолжают полировать в барабане еще 15 мин без дальнейшего нанесения.
Полученные таким образом лакированные таблетки имеют вес 635,7±6,7 мг. Это соответствует теоретическому нанесению лака примерно 23,1 мг. Полученные лакированные таблетки имеют диаметр 11,0 мм и высоту 7,1 мм. Полученные лакированные таблетки имеют гладкую, слегка блестящую поверхность.
Высвобождение биологически активного вещества из покрытых лаком таблеток замедлено на 5 минут по сравнению с высвобождением из таблеток, которые не покрыты лаком.
Пример 10. Составы таблеток, содержащих нифедипин + кандесартанцилексэтил.
Все задания приведены в мг, получение согласно примерам 1, 1а, 1Ь и 9 с подгонкой (подбором) количеств и концентраций.
Препарат 10а .. .. . юь . .. 10с 10с1 Юе ЮГ Юё юн ιοί Юз Юк 101
Слой биологически активного вещества
Нифедипин, микронизиров. 66,0 66,0 66,0 66,0 33,0 33,0 33,0 33,0 22,0 22,0 22,0 22,0
ГПМЦ (5 сП) 16,4 16,4 16,4 16,4 8,2 8,2 8,2 8,2 5,5 5,5 5,5 5,5
ПЭО 200.000 244,4 244,4 244,4 244,4 122,2 122,2 122,2 122,2 81,5 81,5 81,5 81,5
Стеарат магния 0,8 0,8 0,8 0,8 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,3
Осмотический слой
ГПМЦ (5 сП) 8,2 8,2 8,2 8,2 4,1 4,1 4,1 4,1 3,6 3,6 3,6 3,6
Хлористый натрий 47,8 47,8 47,8 47,8 23,9 23,9 23,9 23,9 21,2 21,2 21,2 21,2
ПЭО 5.000.000 105,8 105,8 105,8 105,8 52,9 52,9 52,9 52,9 47,0 47.0 47,0 47,0
Оксид железа красный 1,6 1,6 1,6 1,6 0,8 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 0,7 0,7
Стеарат магния 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Осмотическая ме мбрана
Ацетат целлюлозы 38,0 38,0 38,0 38,0 32,3 32,3 32,3 32,3 33,2 33,2 33,2 33,2
ПЭГ 3.350 2,0 2,0 2,0 2,0 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1.7 1,7 1,7
Биологически активное вещество-лак
Кандесартан цилексэтил, микронизиров. 32,0 16,0 8,0 4,0 32,0 16,0 8,0 4,0 32,0 16,0 8,0 4,0
Опадри 11 85Р19250 48,0 24,0 12,0 16,0* 48,0 24,0 12,0 16,0* 48,0 24,0 12,0 16,0*
Красящий лак
Опадри 11 85Р230009 20,0 20,0 20,0 20,0 16,0 16,0 16,0 16,0 14,0 14,0 14,0 14,0
* При в остальном одинаковых составах количество готового лака может варьироваться от 6,0 до 16,0 мг.
Пример 11. Примерные составы таблеток, содержащих нифедипин + кандесартанцилексэтил + диуретик, выбираемый из хлорталидона и гидрохлоротиазида, причем биологически активные вещества находятся совместно в покровной оболочке.
Все задания приведены в мг, получение согласно примерам 1, 1а, 1Ь и 9 с подгонкой (подбором) количеств и концентраций.
- 24 025485
Препарат Па иь 11с 110 Пе Πί 118 ПЬ 111 Из 11к 111
Слой биологически активного вещества
Нифедипин, микронизиров. 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 22,0 22,0 66,0 66,0
ГПМЦ(5 сП) 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8.2 5,5 5,5 16,4 16,4
ПЭО 200.000 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 81,5 81,5 244,4 244,4
Стеарат магния 0,4 0,4 0,4 _ 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 о,3 0,8 0,8
Осмотический слой
ГПМЦ(5сП) 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 3,6 3,6 8,2 8,2
Хлористый натрий 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 21,2 21,2 47,8 47,8
ПЭО 5.000.000 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 47,0 47,0 105,8 105,8
Оксид железа красный 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 1,6 1,6
Стеарат магния 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 0,4
Осмотическая мембрана
Ацетат целлюлозы 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 33,2 33,2 38,0 38,0
ПЭГ 3.350 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 1,7 1,7 2,0 2,0
биологически активное вещество-лак
Кандесартан цилексэтил, микронизиров. 8,0 8,0 16,0 32,0 8,0 8,0 16,0 32,0 4,0 4,0 32,0 32,0
Г идрохлоротиазид, микронизиров. 12,5 25,0 25,0 25,0 12,5 25,0
Хлорталидон, микронизиров. 12,5 25,0 25,0 50,0 12,5 50,0
Опадри II 85Р19250 30,75 49,5 61,5 85,5 30,75 49,5 61,5 123,0 24,75 24,75 85,5 123,0
Красящий лак
Опадри И 85Р230009 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 14,0 14,0 20,0 20,0
Пример 12. Примерные составы таблеток, содержащих нифедипин + при необходимости кандесартанцилексэтил + диуретик, выбираемый из хлорталидона и гидрохлоротиазида, причем биологически активные вещества в покровной оболочке представлены отдельными, нанесенными последовательно слоями.
Все задания приведены в мг, получение согласно примерам 1, 1а, 1Ь и 9 с подгонкой (подбором) количеств и концентраций. _____
Препарат 12а 120 12с Ι2ά 12е 12Г 12(5 120 12ί 12) 12к 121
Слой биологически активного вещества
Нифедипин, микронизиров. 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 22,0 22,0 66,0 66,0
ГПМЦ(5еП) 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2 5,5 5,5 16,4 16,4
ПЭО 200.000 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 122,2 81,5 81,5 244,4 244,4
Стеарат магния 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,8 0,8
Осмотический слой
ГПМЦ(5сП) 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 3,6 3,6 8,2 8,2
Хлористый натрий 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 21,2 21,2 47,8 47,8
ПЭО 5.000.000 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 52,9 47,0 47,0 105,8 105,8
Оксид железа красный 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 1,6 1,6
Стеарат магния 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 0,4
Осмотическая мембрана
Ацетат целлюлозы 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 33,2 33,2 38,0 38,0
ПЭГ 3.350 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 1,7 1,7 2,0 2,0
Биологически акз ивное вещество-лак ! *
Кандесартан цилексэтил, микронизиров. 8,0 16,0 16,0 8,0 16,0 16,0 4,0 4,0 32,0 32,0
Опадри И 85П9250 12,0 24,0 24,0 12,0 24,0 24,0 16,0 16,0 48,0 48,0
- 25 025485
Биологически ак! ивное ве1цестро-л,'|К 2*
Гидрохлоро- тиазид, микронизиров. 12,5 12,5 12,5 25,0 12,5 25,0
Хлорталидон, микронизиров. 12,5 12,5 12,5 25,0 12,5 50,0
Опадри II 85Н9250 18,75 18,75 18,75 37,5 18,75 18,75 18,75 37,5 18,75 18,75 37,5 75,0
Красящий лак
Опадри II 85Р230009 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 14,0 14,0 20,0 20,0
* Последовательность нанесения слоев обоих слоев лака, содержащих биологически активное вещество, можно поменять.
Пример 13. Изготовление осмотической системы высвобождения, содержащей 20 мг нифедипина с покровным слоем, содержащим 70 мг телмисартана.
Для получения суспензии лака суспендируют 264 г микронизированного телмисартана (с распределением частиц по размерам, описываемым как Х50 < 2 мкм и Х90 < 5 мкм) с помощью пропеллерной мешалки в 1584 г очищенной воды. Затем добавляют 396 г готового лака опадри II 85Р19250 прозрачный и перемешивают еще в течение около 45 мин, получая гомогенную суспензию.
700 г ядер (соответствует 3240 штукам) согласно пример 1с (декларируемое содержание = 20 мг нифедипин) помещают в устройство для нанесения покровного слоя Соа1ег О1ай ОС300 и предварительно нагревают при температуре подаваемого воздуха около 60°С, количестве подаваемого воздуха 120 м3/ч и скорости вращения барабана 16 об/мин. Параметры температура подаваемого воздуха (60°С), количество подаваемого воздуха (120 м3/ч) и скорость вращения барабана (16 об/мин) поддерживают постоянными во время всего процесса покрытия покровной оболочкой.
Для набрызгивания суспензии лака применяют форсунку с круглоструйным соплом с диаметром 0,8 мм при давлении набрызгивания в 1,6 бар, причем подвижный кронштейн для форсунок опрыскивания во время всего процесса покрытия оболочкой установлен таким образом, что достигается гомогенная картина опрыскивания.
Суспензию лака подают со скоростью подачи, которая ступенчато увеличивается во время процесса покрывания ядер, и причем в течение первого часа 3,5 г/мин и начиная со второго часа 7 г/мин.
Общее время набрызгивания составляет 300 мин. После этого таблетки в течение следующих 10 мин без дальнейшего набрызгивания полируют в барабане.
Перед процессом покрывания оболочкой и в различные моменты покрывания оболочкой, а также сразу после завершения процесса покрывания оболочкой берут образцы таблеток и определяют прибавку в весе. Исходя из прибавки в весе, устанавливают конечный момент процесса нанесения оболочки.
Полученные таким образом таблетки имели вес 389,5±8,1 мг.
Это соответствует теоретическому нанесению лака около 173,5 мг.
Полученные таблетки имели диаметр 9,9 мм и высоту 5,8 мм. Полученные таблетки имели однородную поверхность.
При контроле во время процесса получены следующие результаты:
Была испытана прочность на разлом для 10 полученных таблеток с помощью тестера для исследования прочности на разлом (прибор БсЫеишдег Тур 6Ό, фирмы Όγ. БсЫеишдег Рйагтайоп АО, 5>о1о11шгп. Швейцария). Средняя прочность на разлом составляет 320 Н, измерялись отдельные значения в интервале между 280 и 390 Н.
Полученные таблетки подвергли испытанию на истирание согласно Фармакопее США 31 (<1216> рыхлость таблеток). Не удалось установить никакого истирания.
Полученные таблетки подвергают испытанию на время разрушения согласно Фармакопее США 31 (<701> дезинтеграция, разрушение) с очищенной водой в качестве среды при температуре около 37°С и постоянно наблюдают. Не позднее 27 мин лак пленки полностью растворяется.
Полученные таблетки подвергают тесту на высвобождение согласно Фармакопее США 31 (<711> растворение) аппарат 2 (аппарат с лопастями) с 75 об/мин и с 900 мл ацетатного буфера рН 4,5 с добавлением 0,6% лаурилсульфата натрия в качестве среды при температуре 37°С. Было исследовано 6 таблеток. Содержание биологически активных веществ в среде, в которую происходит высвобождение, опре- 26 025485 деляют с помощью ЖХВР с УФ-детектором. Через 30 мин было высвобождено в среднем 65% телмисартана, а через 60 мин телмисартан был полностью высвобожден из всех таблеток. Высвобождение нифедипина составляет 10% через 4 ч, 55% через 12 ч и 90% через 24 ч.
Для каждой из 10 случайно выбранных таблеток определяли единичное содержание телмисартана с помощью ЖХВР с УФ-детектором. Среднее значение единичного содержания составляло 70,0 мг при стандартном отклонении 5,7% в пересчете на среднее значение. Из этого следует при испытании однородности состава акцептированное (приемлемое) значение 13,7%.

Claims (27)

1. Фармацевтическая форма, содержащая комбинацию биологически активных веществ из нифедипина и как минимум одного антагониста ангиотензина-ΙΙ, выбранного из кандесартана и телмисартана, и/или как минимум одного диуретика, выбранного из гидрохлоротиазида и хлорталидона, в виде ядра и покровной оболочки, расположенной вокруг ядра, причем ядро является осмотической системой высвобождения и оболочка осмотической системы высвобождения состоит из ацетата целлюлозы или из смеси ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля, нифедипин находится в ядре, а антагонист ангиотензина-ΙΙ и/или диуретик находится в покровной оболочке, расположенной вокруг ядра, покровная оболочка содержит как минимум один образующий пленку полимер, пригодный для быстрого высвобождения биологически активных веществ, а образующий пленку полимер выбирают из группы производных целлюлозы, включающей метилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, гидроксиэтилцеллюлозу и их смеси, или из группы синтетических полимеров, включающей поливинилпирролидон (повидон), сополимер винилпирролидона и винилацетата (соповидон), поливиниловый спирт, поливинилацетат, частично гидролизованный поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля и их смеси, и как минимум 85% нифедипина (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) высвобождается в течение промежутка времени 24 ч, от 5 до 17% нифедипина высвобождаются в течение 4 ч и от 43 до 80% нифедипина высвобождаются в течение 12 ч согласно Фармакопее США (И8Р) - способ высвобождения с помощью аппаратуры 2 (лопасти), и как минимум 60% антагониста ангиотензина-ΙΙ и/или диуретика (в пересчете на декларированное общее количество каждого биологически активного вещества) высвобождается в течение 30 мин согласно Фармакопее США - способ высвобождения с аппаратурой 2 (лопасти) при 75 об/мин в 900 мл подходящей среды.
2. Фармацевтическая форма по п.1, причем кандесартан применяется в форме кандесартан цилексэтила.
3. Фармацевтическая форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что нифедипин применяется с минимальной дозой 5 мг и максимальной дозой 90 мг и антагонист ангиотензина-ΙΙ применяется с минимальной дозой 2 мг и максимальной дозой 500 мг и/или диуретик применяется с минимальной дозой 0,5 мг и максимальной дозой 500 мг.
4. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что образующий пленку полимер выбран из группы, включающей поливиниловый спирт, поливинилацетат, частично гидролизованный поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля и их смеси.
5. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что образующим пленку полимером является частично гидролизованный поливиниловый спирт.
6. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что в покровной оболочке доля антагониста ангиотензина-ΙΙ и/или диуретика составляет от 10 до 50% в пересчете на вес покровной оболочки в сухом виде.
7. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что вес покровной оболочки в фармацевтической форме согласно данному изобретению составляет от 20 до 300 мг.
8. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что толщина покровного слоя составляет от 50 до 1500 мкм.
9. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что она содержит комбинацию нифедипина и кандесартана.
10. Фармацевтическая форма по п.9, отличающаяся тем, что она содержит кандесартан в форме кандесартан цилексэтила.
11. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 20 мг нифедипина и 4 мг кандесартан цилексэтила.
12. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 20 мг нифедипина и 8 мг кандесартан цилексэтила.
13. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 20 мг нифедипина и 16 мг кандесартан цилексэтила.
14. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 20 мг нифедипина и 32 мг кандесартан цилексэтила.
- 27 025485
15. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 30 мг нифедипина и 4 мг кандесартан цилексэтила.
16. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 30 мг нифедипина и 8 мг кандесартан цилексэтила.
17. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 30 мг нифедипина и 16 мг кандесартан цилексэтила.
18. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 30 мг нифедипина и 32 мг кандесартан цилексэтила.
19. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 60 мг нифедипина и 4 мг кандесартан цилексэтила.
20. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 60 мг нифедипина и 8 мг кандесартан цилексэтила.
21. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 60 мг нифедипина и 16 мг кандесартан цилексэтила.
22. Фармацевтическая форма по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит 60 мг нифедипина и 32 мг кандесартан цилексэтила.
23. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-22, отличающаяся тем, что ядро представляет собой осмотическую систему высвобождения в виде осмотической двухкамерной системы.
24. Фармацевтическая форма по п.23, отличающаяся тем, что ядро выполнено в виде осмотической двухкамерной системы, включающей слой биологически активного вещества, содержащий от 5 до 50% биологически активного вещества нифедипина, от 40 до 95% одного или нескольких осмотически активных полимеров, и осмотический слой, содержащий от 40 до 90% одного или нескольких осмотически активных полимеров, от 5 до 40% осмотически активной добавки, а также оболочку, состоящую из ацетата целлюлозы или смеси ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля как минимум с одним отверстием.
25. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-24 для приготовления лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики или лечения высокого кровяного давления.
26. Фармацевтическая форма по одному из пп.1-24 для приготовления лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
27. Способ получения фармацевтической формы по одному или нескольким пп.1-26, отличающийся тем, что нанесение покровной оболочки, расположенной вокруг ядра, осуществляют путем набрызгивания водной суспензии лака, содержащей как минимум один антагонист ангиотензина-ΙΙ и/или как минимум один диуретик и как минимум один образующий пленку полимер, на ядра при температуре подающего воздуха от 40 до 70°С.
EA201100814A 2008-11-27 2009-11-19 Фармацевтические формы применения, содержащие нифедипин или низолдипин и антагонист ангиотензина-ii и/или диуретик EA025485B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008059206A DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2008-11-27 Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
PCT/EP2009/008232 WO2010060564A1 (de) 2008-11-27 2009-11-19 Pharmazeutische darreichungsform enthaltend nifedipin oder nisoldipin und einen angiotensin-ii antagonisten und/oder ein diuretikum

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100814A1 EA201100814A1 (ru) 2011-10-31
EA025485B1 true EA025485B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=41566078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100814A EA025485B1 (ru) 2008-11-27 2009-11-19 Фармацевтические формы применения, содержащие нифедипин или низолдипин и антагонист ангиотензина-ii и/или диуретик

Country Status (36)

Country Link
US (1) US9993432B2 (ru)
EP (1) EP2370065B1 (ru)
JP (2) JP2012509918A (ru)
KR (1) KR101418632B1 (ru)
CN (2) CN102227216A (ru)
AR (1) AR073423A1 (ru)
AU (1) AU2009319362B2 (ru)
BR (1) BRPI0922306A2 (ru)
CA (1) CA2744515C (ru)
CL (1) CL2011001091A1 (ru)
CO (1) CO6382107A2 (ru)
CR (1) CR20110260A (ru)
CU (1) CU24065B1 (ru)
CY (1) CY1118183T1 (ru)
DE (1) DE102008059206A1 (ru)
DK (1) DK2370065T3 (ru)
DO (1) DOP2011000137A (ru)
EA (1) EA025485B1 (ru)
EC (1) ECSP11011052A (ru)
ES (1) ES2585731T3 (ru)
HR (1) HRP20160987T1 (ru)
HU (1) HUE029085T2 (ru)
IL (1) IL212599A (ru)
MX (1) MX2011005023A (ru)
MY (1) MY160000A (ru)
NZ (1) NZ593045A (ru)
PA (1) PA8849701A1 (ru)
PE (2) PE20110927A1 (ru)
PL (1) PL2370065T3 (ru)
PT (1) PT2370065T (ru)
SI (1) SI2370065T1 (ru)
SV (1) SV2011003905A (ru)
TW (1) TWI484957B (ru)
UA (1) UA103347C2 (ru)
UY (1) UY32260A (ru)
WO (1) WO2010060564A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2210595A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
CN102274223B (zh) * 2010-06-12 2012-10-24 重庆市力扬医药开发有限公司 含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂
WO2012080833A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Purdue Pharma L.P. Controlled release dosage forms
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
JP5934610B2 (ja) * 2011-08-30 2016-06-15 第一三共ヘルスケア株式会社 イブプロフェンを含有するフィルムコーティング製剤
WO2013098831A2 (en) * 2011-09-23 2013-07-04 Emcure Pharmaceuticals Limited Controlled release formulations of nisoldipine
WO2013091574A1 (zh) * 2011-12-23 2013-06-27 天津泰普医药知识产权流转储备中心有限公司 包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的药物组合物及其应用
MX2014013320A (es) * 2012-05-07 2015-08-10 Bayer Pharma AG Procedimiento de fabricacion de una forma de dosificacion farmaceutica que comprende nifedipina y candesartan cilexetilo.
JP6304675B2 (ja) * 2012-07-18 2018-04-04 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 炭酸脱水酵素阻害剤のスクリーニング方法
ES2743427T3 (es) * 2012-08-17 2020-02-19 Hoffmann La Roche Politerapias para melanoma que comprenden administrar cobimetinib y vemurafinib
KR101931489B1 (ko) * 2012-10-12 2018-12-24 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법
JP2016531151A (ja) * 2013-09-13 2016-10-06 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト レファメチニブを含有する医薬組成物
CN104758289B (zh) * 2015-03-09 2019-05-03 西安力邦制药有限公司 一种含美托法宗的复方降压药物组合及其应用
KR101710441B1 (ko) 2015-12-28 2017-02-28 신풍제약주식회사 안정성 및 용출성이 향상된 정제
DK3573620T3 (da) 2017-01-25 2023-03-20 The George Inst For Global Health Sammensætninger til behandling af hypertension
DE102017008656B4 (de) 2017-09-15 2020-12-03 Glatt Maschinen- Und Apparatebau Ag Verfahren zur Regelung des Massen- oder Volumenstroms des Zerstäubergases einer Düse; Vorrichtung zur Regelung des Massen- oder Volumenstroms des Zerstäubergases einer Düse; Verwendung eines Verfahrens oder einer Vorrichtung zur Regelung des Massen- oder Volumenstroms des Zerstäubergases
CN107648240A (zh) * 2017-11-08 2018-02-02 罗昌兴 一种抗高血压药物复方制剂
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
EP3826619A1 (de) 2018-07-24 2021-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
MX2021000904A (es) 2018-07-24 2021-03-31 Bayer Ag Forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral con liberacion modificada.
AU2019309329A1 (en) * 2018-07-26 2021-03-11 The George Institute for Global Health Compositions for the treatment of hypertension
CN109557042B (zh) * 2018-11-26 2021-10-08 广东朗研科技有限公司 基于半导体镀纳米介孔金属薄膜结构及太赫兹波增强系统
EP3972579A4 (en) * 2019-06-18 2023-07-05 Strongbridge Dublin Limited DICHLORPHENAMIDE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CN113135915B (zh) * 2021-04-27 2022-12-09 湖北美林药业有限公司 一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂
CN114931559A (zh) * 2022-06-02 2022-08-23 南京白敬宇制药有限责任公司 硝苯地平缓释片优化包衣工艺方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19747261A1 (de) * 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
WO2003097045A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007003330A2 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend eine wirkstoffkombination von nifedipin und/oder nisoldipin und einem angiotensin-ii antagonisten
WO2008044862A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined preparation for the treatment of cardiovascular diseases based on chronotherapy theory

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4576604A (en) * 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4673405A (en) * 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US5082668A (en) 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
DK383086A (da) 1985-08-21 1987-02-22 Rohm & Haas (2-cyano-2-arylethyl)pyridiner, deres fremstilling og deres anvendelse som fungicider
US4842867A (en) 1986-05-09 1989-06-27 Alza Corporation Pulsed drug delivery of doxylamine
US4948592A (en) 1986-05-09 1990-08-14 Alza Corporation Pulsed drug delivery
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4931285A (en) 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
DK0386440T3 (da) 1989-02-11 1992-09-14 Bayer Ag Lægemidler med kontrolleret afgivelse af virksomt stof
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
DE69131021T2 (de) 1990-12-14 1999-08-12 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
US5160744A (en) 1991-06-27 1992-11-03 Alza Corporation Verapmil therapy
US5178867A (en) 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
US5543154A (en) 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
CA2125251C (en) 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
JP3220373B2 (ja) 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
US6919373B1 (en) 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
CN1158071C (zh) 1997-05-30 2004-07-21 渗透有限公司 多层渗透装置
AU9202398A (en) * 1997-09-29 1999-04-23 Becton Dickinson & Company Injection device and drug cartridge for preventing cross-use of the device and drug cartridge
GB9722426D0 (en) 1997-10-23 1997-12-24 Univ London Pharmacy Controlled release formulations
DE19812688A1 (de) * 1998-03-23 1999-09-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
DE19901921C2 (de) 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
CA2366791A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Kamal K. Midha Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of d-threo-methylphenidate and a second cns stimulant
US20040115134A1 (en) 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
MXPA02004413A (es) * 1999-11-02 2002-09-02 Depomed Inc Induccion farmacologica del modo de alimentacion, para la administracion aumentada de drogas al estomago.
DE19954421A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-31 Lohmann Therapie Syst Lts Filmförmige Zubereitung zur biphasigen Freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer Substanzen
US6569456B2 (en) 2000-01-13 2003-05-27 Osmotica Corp. Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic
ES2262689T3 (es) 2000-11-21 2006-12-01 Sankyo Company, Limited Composicion que contiene un antagonista del receptor de angiotensina ii y un diuretico y su uso para el tratamiento de la hipertension.
JP2002316928A (ja) * 2001-04-17 2002-10-31 Lion Corp コーティング錠及びコーティング錠のはがれを防止する方法
US20040219208A1 (en) 2001-08-03 2004-11-04 Ryu Kawamura Sustained-release medicines
WO2003035039A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
JP3751287B2 (ja) * 2002-03-27 2006-03-01 バイエル薬品株式会社 小型化されたニフェジピン有核錠剤
WO2003080057A1 (fr) 2002-03-27 2003-10-02 Bayer Aktiengesellschaft Comprime-noyau de taille reduite contenant de la nifedipine
TW200306799A (en) 2002-05-17 2003-12-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
KR101363679B1 (ko) * 2002-09-20 2014-02-14 안드렉스 랩스 엘엘씨 약제학적 정제
AR043395A1 (es) 2003-02-28 2005-07-27 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion para la hipertension utilizando lercanidipina y un bloqueante de los receptores de angiotensina ii
US8029822B2 (en) 2003-05-22 2011-10-04 Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT Rupturing controlled release device having a preformed passageway
EP1558220B1 (en) 2003-07-24 2010-02-10 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diabetes
WO2005079751A2 (en) 2004-01-23 2005-09-01 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil
WO2005070398A2 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents
WO2005084648A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
MY146830A (en) 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
MX2007004294A (es) * 2005-07-26 2008-03-11 Ucb Pharma Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden levetiracetam y proceso para su preparacion.
US20070128281A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Patel Hasmukh B Oral osmotic drug delivery system
JP5175278B2 (ja) * 2006-06-01 2013-04-03 エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物
WO2008035360A2 (en) 2006-06-13 2008-03-27 Alembic Limited Novel crystalline forms of candesartan cilexetil, candesartan, tritylated candesartan and tritylated candesartan cilexetil
WO2008045006A1 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Fako Ilaclari A. S. Formulations of candesartan
WO2008065097A2 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Laboratorios Liconsa, S.A. Stabilized solid pharmaceutical composition of candesartan cilexetil
US20090093542A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Cooper Garth J S Copper antagonist compositions
US20100316711A1 (en) 2007-10-25 2010-12-16 Bayer Yakuhin ,Ltd. Nifedipine containing opress coated tablet and method of preparing same
US20100112052A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Vincent Chen Osmotic tablet with a compressed outer coating
UY34856A (es) * 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19747261A1 (de) * 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
WO2003097045A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007003330A2 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend eine wirkstoffkombination von nifedipin und/oder nisoldipin und einem angiotensin-ii antagonisten
WO2008044862A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined preparation for the treatment of cardiovascular diseases based on chronotherapy theory

Also Published As

Publication number Publication date
PE20142192A1 (es) 2014-12-12
DK2370065T3 (en) 2016-08-22
HRP20160987T1 (hr) 2016-11-18
WO2010060564A1 (de) 2010-06-03
AU2009319362B2 (en) 2013-05-09
PE20110927A1 (es) 2011-12-28
CU20110110A7 (es) 2012-01-31
US20120034272A1 (en) 2012-02-09
JP2012509918A (ja) 2012-04-26
JP6017604B2 (ja) 2016-11-02
PT2370065T (pt) 2016-08-08
CN102227216A (zh) 2011-10-26
CA2744515C (en) 2013-01-22
PL2370065T3 (pl) 2016-11-30
ECSP11011052A (es) 2011-06-30
KR101418632B1 (ko) 2014-07-25
CR20110260A (es) 2011-09-12
AU2009319362A1 (en) 2010-06-03
US9993432B2 (en) 2018-06-12
CN106214659A (zh) 2016-12-14
CY1118183T1 (el) 2017-06-28
DE102008059206A1 (de) 2010-06-10
SV2011003905A (es) 2011-08-29
EP2370065B1 (de) 2016-05-04
DOP2011000137A (es) 2011-10-15
PA8849701A1 (es) 2010-07-27
ES2585731T3 (es) 2016-10-07
UA103347C2 (ru) 2013-10-10
EA201100814A1 (ru) 2011-10-31
TWI484957B (zh) 2015-05-21
SI2370065T1 (sl) 2016-09-30
CU24065B1 (es) 2014-12-26
IL212599A0 (en) 2011-07-31
MY160000A (en) 2017-02-15
NZ593045A (en) 2013-01-25
EP2370065A1 (de) 2011-10-05
JP2015120734A (ja) 2015-07-02
KR20110093814A (ko) 2011-08-18
CL2011001091A1 (es) 2011-10-28
AR073423A1 (es) 2010-11-03
BRPI0922306A2 (pt) 2016-01-05
HUE029085T2 (hu) 2017-02-28
CA2744515A1 (en) 2010-06-03
CO6382107A2 (es) 2012-02-15
UY32260A (es) 2010-06-30
MX2011005023A (es) 2011-05-30
IL212599A (en) 2014-11-30
TW201031405A (en) 2010-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025485B1 (ru) Фармацевтические формы применения, содержащие нифедипин или низолдипин и антагонист ангиотензина-ii и/или диуретик
CA2614085C (en) Pharmaceutical dosage form based on an osmotic active ingredient release system comprising an active ingredient combination of nifedipine and/or nisoldipine and an angiotensin ii antagonist
US20090104262A9 (en) Chlorthalidone combinations
CA2715350C (en) Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
CA2878123A1 (en) Pharmaceutical administration forms comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
KR20090094288A (ko) 고형 제제
CN102836161A (zh) 一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂
KR20090094287A (ko) 용출성이 개선된 의약 조성물
EP2571495A1 (en) A pharmaceutical controlled release composition of losartan
EP2317987B1 (en) Eprosartan acid compositions
AU2013203217B2 (en) Pharmaceutical dosage form comprising nifedipine or nisoldipine and an angiotensin-II antagonist and/or a diuretic
WO2023247435A1 (en) Bilayer tablets of valsartan and indapamide
WO2011002425A2 (en) Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
MX2008000275A (es) Formas de dosificacion farmaceutica que comprenden una combinacion de ingrediente activo de hifedipina y/o nisoldipina y un antagonista de angiotensina ii

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU