ES2566400T3 - Producto de plástico antimicrobiano, y procedimiento para su preparación - Google Patents

Abstract

Procedimiento para producir un producto de material plástico antimicrobiano, que comprende (a) Proporcionar una solución de una sal de plata en amoniaco acuoso, (b) adición de ácido fosfórico bajo precipitación de ortofosfato de plata como sólido, que está contenido en la suspensión hasta que el valor pH de la suspensión esté entre 6,0 y 8,0 , (c) separar el material sólido, y así como los pasos siguientes de acuerdo a la alternativa 1 (d1) se suspende el materialsólido en agua desionizada, (e1) añadir amoniaco acuoso a la suspensión y calentamiento de la mezcla a una temperatura en el intervalo de 40-90 ° C, en el que la cantidad de amoníaco es tal que a la temperatura seleccionada en el intervalo de 40 a 90°C, 1% en peso a 80% en peso de iones de plata entra en solución, (f1) adición de un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90° C en una cantidad suficiente como para reducir los iones de plata en solución a plata metálica, de modo que se forma como sólido suspendido un ortofosfato de plata parcialmente reducido (g1) separar el material sólido, (h1) lavado repetido del sólido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad específica a 25 C° de la última porción del agua de lavado tras la separación del material sólido tenga un valor por debajo de 20 μS / cm, o los pasos siguientes de acuerdo a la alternativa 2 (d2) suspender el sólido en agua desionizada, (e2) añadir un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90 C° en una cantidad suficiente, de 1% a 65% en peso, como para reducir el ortofosfato de plata contenido en la suspensión del sólido a plata metálica, de modo que se forme como sólido un ortofosfato de plata reducido parcialmente (f2) separar el material sólido, (g2) lavar repetidamente el material sólido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad específica a 25 C° de la última porción del agua de lavado tras la separación del sólido tenga un valor por debajo de 20 μS / cm, o los pasos siguientes de acuerdo a la alternativa 3 (d3) lavar repetidamente el material sólido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad específica a 25 C° de la última porción del agua de lavado tras la separación del sólido muestre un valor de menos de 50 μS / cm, (e3) se suspende el material sólido en agua desionizada, (f3) adición de amoniaco acuoso a la suspensión y calentamiento de la mezcla a una temperatura en el intervalo de 40 a 90 C° , siendo en ello la cantidad de amoníaco tal que a la temperatura seleccionada en el intervalo de 40 a 90 C° entren en solución de 1% a 80 % 45 en peso de los iones de plata, (g3) adición de un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90 C° en una cantidad suficiente como para reducir los iones de plata en solución a plata metálica, de modo que se forme como sólido un ortofosfato de plata parcialmente reducido. (h3) separar el material sólido, (i3) lavar repetidamente el material sólido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad específica a 25 C° de la última porción del agua de lavado tras la separación del sólido tenga un valor de menos de 20 μS / cm, o los pasos siguientes de acuerdo a la alternativa 4 (d4) lavar repetidamente el sólido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad específica a 25 C° de la última porción del agua de lavado tras la separación del sólido tenga un valor de menos de 50 μS / cm, (e4) se suspende el material sólido en agua desionizada (f4) añadir un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90 C° en una cantidad suficiente como para reducir a plata metálica de 1 a 65% en peso del ortofosfato de plata contenido en la suspensión del sólido., de modo que se forme como sólido un ortofosfato de plata parcialmente reducido, (g4) separar el material sólido, (h4) lavar repetidamente el material sólido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad específica a 25 ° C de la última porción del agua de lavado tras la separación de los sólidos arroje un valor por debajo de 20 μS / cm, o los pasos siguientes de acuerdo con la alternativa 5 (d5) lavar varias veces el material sólido separado con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad específica a 25 C° de la última porción del agua de lavado tras la separación del sólido tenga un valor por debajo de 50 μS / cm, preferiblemente menos de 20 μ/cm, (e5) secar el material sólido, (f5) opcionalmente trituración del material sólido secado, (g5) suspender el material sólido en agua desionizada y calentar la suspensión a una temperatura en el intervalo de 70° C a 100° C, (h5) disolver citrato, preferiblemente citrato trisódico, en agua desionizada y calentamiento de la solución acuosa a una temperatura en el intervalo de 70 C° a 100 C° , en lo que la cantidad de citrato esté dimensionada de tal modo que sea suficiente como para reducir a plata metálica entre 1% y 65% en peso del ortofosfato de plata triturado contenido en la suspensión del material sólido (i5) adición de la solución acuosa de citrato en una porción a la suspensión y agitar la suspensión a una temperatura en el intervalo de 70 C° a 100 C° formando como un sólido un ortofosfato de plata parcialmente reducido, manteniéndose en ello la temperatura dentro de dicho rango mediante suministro de calor, (k5) finalizar el suministro de calor y seguir agitando la suspensión hasta que ésta se haya enfriado a temperatura ambiente, (l5) separar el material sólido, (m5) lavado repetido del material sólido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad específica a 25° C de la última porción de agua de lavado tras la separación del material sólido tenga un valor de por debajo de 20 μS/ cm, y los pasos adicionales de (n) secar el material sólido, (o) incorporación del material sólido en un precursor de plástico, que no haya sido tratado con o contenga un metal coloidal, y (p) moldeo del producto de plástico.

Description

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Producto de plastico antimicrobiano, y procedimiento para su preparacion.

La invencion se refiere a productos de plastico antimicrobianos y metodos para su preparacion. En productos no se trata en particular de productos medicinales, tales como un Cateter.

Las superficies de plastico son facilmente colonizadas por microorganismos y en particular por bacterias. Los microorganismos pueden establecerse y multiplicarse, por lo que el artfculo de plastico se recubre con una pelfcula de microorganismos en las superficies de plastico. Por contacto con un artfculo de plastico, cuya superficie esta colonizada con microorganismos, la infeccion puede llegar a activarse. Esto generalmente no es deseable, pero es particularmente desventajoso cuando se aplican productos de plastico en el campo de la medicina.

En general cateteres tales como por ejemplo un cateter venoso central, cateter de heridas, cateter ventricular, cateter lumbar, peritoneal o cateteres uretrales estan generalmente hechos de plastico. Por otra parte se sabe que por el uso de cateteres contaminados se producen a menudo infecciones por microorganismos.

Con el fin de reducir el riesgo de infeccion, los plasticos son provistos de elementos antimicrobianos. Con este proposito se emplean metales de accion antimicrobiana y especialmente, plata.

En el documento WO 95/20878 se describe un metodo para la preparacion de cuerpos de plastico, en los que se han vaporizado con plata metalica unas pelfculas de poliuretano. Las pelfculas asf revestidas con una capa de plata son luego trituradas. El material resultante se funde moldeando cuerpos de plastico, pensados en particular para aplicaciones medicas.

WO 01/09229 da a conocer un metodo para producir un cuerpo de plastico antimicrobiano a partir de un producto precursor. En este proceso se trata al menos un componente del precursor con un coloide de metal. A partir de ahf se forma el cuerpo de plastico. El coloide de metal es preferentemente plata coloidal.

En el documento WO 2004/024205 se describe un metodo para producir un producto de plastico antimicrobiano a partir de un precursor. En este metodo, el precursor es primero tratado con un coloide metalico antimicrobiano. Posteriormente se anade una sal soluble o poco soluble de un metal antimicrobiano. A continuacion se anade una sal soluble o diffcilmente soluble de un metal antimicrobiano. Despues se forma el producto de plastico. Como sales de metal utilizables se nombran sulfato de plata y fosfato de plata.

En el documento DE 10 2005 053 295 Al se describe en el ejemplo de realizacion que sulfato de bario es tratado con un coloide de plata y que despues de la adicion de fosfato de plata se limpia y se seca. El polvo obtenido se agrava con Tecoflex 80A, y se procesa para crear granulos. A partir de estos se crea un tubo por extrusion. Este tubo se trata de un producto de plastico, que por un lado contiene sulfato de bario tratado con plata metalica, y que por otro lado contiene fosfato de plata.

En el Volumen 5 de la novena edicion de la Rompp Chemie Lexikon, Stuttgart 1992, en la pagina 4159 bajo el tftulo "fosfato de plata" se dice:

“Ag3P04, MG 418,63. D. 6,37 p.f. 849° polvo amarillo, inodoro, soluble en acidos diluidos, producido como precipitado amarillento a partir de solucion acuosa de ortofosfatos y nitrato de plata. Expuesto a la luz, poco a poco se produce un ennegrecimiento"

En H. Remy, libro de texto de qufmica inorganica, Akademische Verlagsgesellschaft Geest y Portig k -G, Leipzig 1959, volumen 2, pagina 481 se diserta sobre fosfato de plata:

“Ag3P04 cae en forma de precipitado amarillo, diffcilmente soluble en agua, pero sin embargo facilmente soluble en soluciones diluidas, a partir de soluciones de ortofosfatos con adicion de nitrato de plata. A la luz, el compuesto sufre gradualmente un ennegrecimiento ".

De acuerdo con el comun conocimiento especializado expuesto en los pasajes mencionados en manuales y libros de texto, el fosfato de plata no se considera fotoestable. La descomposicion, cuando se expone a la luz, no solo se refiere al fosfato de plata, sino tambien a otros compuestos de plata tales como cloruro de plata, bromuro de plata y yoduro de plata, y fue el punto de partida para el desarrollo del proceso fotografico.

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EP 0251783 A2 describe composiciones antimicrobianas con las que pueden ser recubiertos o impregnados los artfculos medicos. Las composiciones antimicrobianas comprenden un compuesto de plata antimicrobiano, tal como cloruro de plata, sobre un material de soporte de oxido sintetico fisiologicamente compatible, en forma de partfculas, que tiene un area superficial grande. En el documento EP 0251783 se describe que los compuestos argenticos en composiciones antimicrobianas, tienen la desventaja que la plata presente en forma ionica se torna inestable en presencia de luz u otra radiacion , con el resultado de que se reduce a plata metalica. La reduccion a plata metalica es acompanada de un cambio de color. Cuando un artfculo que esta recubierto o impregnado con una composicion antimicrobiana que contiene compuestos de plata se expone a la luz, puede oscurecer, lo cual es una desventaja estetica considerable. En artfculos medicos destinados a la insercion en el cuerpo, a menudo se prefiere una apariencia blanca o sustancialmente blanquecina. Por razones esteticas, no es aceptable que tales artfculos durante el uso se oscurezcan. Segun lo que ensena la EP 0251783 A2 la fotoestabilidad del cloruro de plata puede mejorarse montando este sobre un material de soporte sintetico, de oxido fisiologicamente inerte, en forma de partfculas, que posea un area superficial grande.

Segun lo que nos ensena el documento EP 0251783 A2 el cloruro de plata en el oxido de titanio resulto ser particularmente adecuado. Ademas la EP 0251783 A2 indica expresamente que mediante el uso de un portador, la fotoinestabilidad del fosfato de plata no se deja suprimir como la del cloruro de plata.

Se cree que la actividad antimicrobiana de los conocidos productos de plastico que contienen plata se basan en la liberacion de cationes de plata en la superficie. En tanto que los productos plasticos antimicrobianos conocidos contengan plata metalica, se necesita para ello que esta por oxidacion se convierta primero en iones de plata. Esto tiene la desventaja de que la liberacion de iones de plata depende de las condiciones ambientales. La oxidacion de la plata puede impedirse por ejemplo por componentes reductores en el producto de plastico. Para ello ya bastanan agentes reductores organicos relativamente debiles tales como, por ejemplo, los polioles.

En tanto los productos de plastico conocidos contengan compuestos de plata ionica, la plata ya esta presente en forma cationica. Sin embargo, estos productos de plastico conocidos tienen la desventaja de que cambian de color cuando se exponen a la luz. Si, de acuerdo con las ensenanzas de la EP 0 251 783 se intenta mejorar la fotoestabilidad mediante la aplicacion del compuesto de plata sobre un material portador de oxido en forma de partfculas, con gran area de superficie, se adquiere la mejora pero con diversas desventajas. Por un lado, el material portador en sf mismo puede retrasar la liberacion de los iones de plata. Por otro lado, la composicion de un producto de plastico debe ser ajustada a la aplicacion correspondiente. A este respecto, representa una limitacion importante el hecho de que para mejorar la fotoestabilidad sea imperativa la presencia de un portador de oxido sintetico en partfculas. Finalmente, mediante el uso de un portador no se deja suprimir la fotoinestabilidad de fosfato de plata como la de cloruro de plata, tal como se indica en el documento EP 0 251 783 A2.

El objeto de la invencion es proponer un procedimiento mejorado de fabricacion de un producto de material plastico antimicrobiano para poder superar las desventajas mencionadas. La tarea tambien incluye la creacion de un nuevo producto de plastico, que no muestre las desventajas mencionadas.

En una primera forma de realizacion de la invencion se soluciona el problema mediante un metodo para fabricar un producto de plastico de efecto antimicrobiano que comprende

(a) proporcionar una solucion de una sal de plata en amomaco acuoso,

(b) adicion de acido fosforico precipitando ortofosfato de plata como materia solida que esta contenida en suspension hasta que el valor PR de la suspension se situe entre 6,0 y 8,0,

(c) Separacion del solido,

(d1) Suspension el solido en agua desionizada,

(e1) Adicion de amoniaco acuoso a la suspension y calentamiento de la mezcla a una

temperatura de entre 40-90° C, siendo la cantidad de amomaco tal que la temperatura seleccionada en el intervalo de 40 a 90°C entren en solucion de un 1% a un 80% en peso de iones de plata

(f1) anadir un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90°C en una cantidad suficiente como para reducir a plata metalica los iones de plata en solucion, de modo que se forme como solido suspendido un ortofosfato de plata reducido parcialmente.

(g1) Separacion del solido,

(h1) Lavado repetido del solido con porciones de agua desionizada hasta que la

conductividad espedfica de la muestra final de agua de lavado, tras la separacion del solido, muestre un valor por debajo de 20 pS/cm,

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(n) Secado del solido

(o) Incorporacion del solido en un producto precursor de plastico que no ha sido tratado con, o contenga un coloide de metal, y

(p) moldeo del producto de plastico.

Segun una segunda forma de realizacion de la invencion se soluciona el problema mediante un metodo para fabricar un producto de plastico de efecto antimicrobiano que comprende

(a) proporcionar una solucion de una sal de plata en amonfaco acuoso,

(b) adicion de acido fosforico precipitando ortofosfato de plata como materia solida

que esta contenida en suspension hasta que el valor PH de la suspension se situe entre 6,0 y 8,0,

(c) Separacion del solido,

(d2) Suspension del solido en agua desionizada,

(e2) Adicion de un agente reductor a la temperatura elegida situada entre 40-90°C en una cantidad suficiente para reducir a plata metalica de un 1% a un 65% en peso del ortofosfato de plata contenido en el solido, de modo que se forme como solido un ortofosfato de plata parcialmente reducido,

(f2) Separacion del solido

(g2) Lavado repetido del solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad especffica a 25oC de la ultima porcion de agua de lavado tras la separacion del solido muestre una valor de por debajo de 20 pS/cm,

(n) Secado del solido

(o) incorporacion del solido en un producto precursor de plastico que no ha sido tratado con, o contenga un coloide de metal, y

(p) moldeo del producto de plastico

Segun una tercera forma de realizacion de la invencion se soluciona el problema mediante un metodo de fabricacion de un producto de plastico de efecto antimicrobiano que comprende

(a) proporcionar una solucion de una sal de plata en amonfaco acuoso,

(b) adicion de acido fosforico precipitando ortofosfato de plata como solido contenido en suspension hasta que el valor PH de la suspension se situe entre 6,0 y 8,0,

(c) Separacion del solido,

(d3) Lavado repetido del solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad especffica a 25°C de la muestra final de agua de lavado, tras la separacion del solido, muestre un valor por debajo de 50 pS/cm,

(e3) Suspension del solido en agua desionizada,

(f3) Adicion de amoniaco acuoso a la suspension y calentamiento de la mezcla a una temperatura de entre 40-90° C, siendo la cantidad de amonfaco tal que a la temperatura seleccionada en el intervalo de 40 a 90°C entren en solucion de un 1% a un 80% en peso de iones de plata ,

(g3) Adicion de un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90°C en una cantidad suficiente como para reducir a plata metalica los iones de plata en solucion, de modo que se forme en solido un ortofosfato de plata reducido parcialmente.

(h3) Separacion del solido,

(i3) Lavado repetido del solido con porciones de agua desionizada hasta que la

conductividad especffica de la muestra final de agua de lavado, tras la separacion del solido, muestre un valor por debajo de 20 pS/cm,

(n) Secado del solido

(o) Incorporacion del solido en un producto precursor de plastico que no haya sido

tratado con o contenga un coloide de metal, y

(p) Moldeo del producto de plastico.

Segun una cuarta forma de realizacion de la invencion se soluciona el problema mediante un metodo de fabricacion de un producto de plastico de efecto antimicrobiano que comprende

(a) proporcionar una solucion de una sal de plata en amonfaco acuoso,

(b) adicion de acido fosforico precipitando ortofosfato de plata como solido contenido en suspension hasta que el valor PH de la suspension se situa entre 6,0 y 8,0,

(c) Separacion del solido,

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(d4) Lavado repetido del solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad espedfica a 25°C de la muestra final de agua de lavado, tras la separacion del solido, muestre un valor por debajo de 50 pS/cm,

(e4) Suspension del solido en agua desionizada,

(f4) Adicion de un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90° C en una cantidad suficiente como para reducir a plata metalica 1% a 65% en peso del ortofosfato de plata contenido en la suspension del solido, de modo que se forme como solido suspendido un ortofosfato de plata reducido parcialmente.

(g4) Separacion del solido,

(h4) Lavado repetido del solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad espedfica a 25°C de la porcion final de agua de lavado, tras la separacion del solido, muestre un valor por debajo de 20 pS/cm,

(n) Secado del solido

(o) Incorporacion del solido en un producto precursor de plastico que no haya sido

tratado con o contenga un coloide de metal, y

(p) Moldeo del producto de plastico.

En una quinta forma de realizacion de la invencion se soluciona el problema mediante un metodo para fabricar un producto de plastico de efecto antimicrobiano que comprende

(a) proporcionar una solucion de una sal de plata en amomaco acuoso,

(b) adicion de acido fosforico precipitando ortofosfato de plata como solido que esta contenido en suspension hasta que el valor PH de la suspension se situe entre 6,0

y 8,0,

(c) Separacion del solido,

(d5) Lavado repetido del solido separado con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad espedfica a 25°C de la muestra final de agua de lavado, tras la separacion del solido, muestre un valor por debajo de 50 pS/cm, preferentemente por debajo de 20 pS/cm,

(e5) Secado del solido

(f5) En su caso trituracion del solido

(g5) Suspension del solido en agua desionizada, y calentamiento de la suspension a una temperatura en el rango de 70°C a 100°C

(h5) Disolucion de citrato, preferentemente citrato trisodico en agua desionizada y calentamiento de la solucion acuosa a una temperatura en el rango de 70°C a 100°C siendo la cantidad de citrato ajustada de tal modo que sea suficiente como para reducir a plata metalica entre 1% y 65% en peso del ortofosfato de plata contenido en la suspension del solido triturado (i5) Adicion del citrato acuoso en una porcion a la suspension y agitar la suspension a una temperatura de entre 70-100° C, formandose como solido un ortofosfato de plata reducido parcialmente, siendo mantenida la temperatura dentro del rango mencionado mediante suministro de calor.

(k5) Finalizacion del suministro de calor, y continuar removiendo la suspension hasta que esta se haya enfriado a temperatura de ambiente (l5) Separacion del solido

(m5) Lavado repetido del solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad espedfica a 25°C de la ultima porcion de agua de lavado, tras la separacion del solido, muestre un valor por debajo de 20 pS/cm,

(n) Secado del solido,

(o) Incorporacion del solido en un producto precursor de plastico que no ha sido

tratado con o contenga un coloide de metal, y

(p) Moldeo del producto de plastico.

El producto de plastico de acuerdo con la primera, segunda, tercera, cuarta y quinta forma de realizacion contiene ortofosfato de plata parcialmente reducido

La primera y la tercera realizacion difieren entre sf unicamente en que en la tercera realizacion se limpia el ortofosfato de plata mediante un lavado repetido antes de la reduccion parcial.

Debido a esta limpieza antepuesta se simplifican las siguientes etapas del proceso, en particular, la purificacion final del ortofosfato de plata parcialmente reducido. De la misma manera tambien se difieren la segunda y la cuarta realizacion.

En la primera y tercera realizacion, el fosfato de plata se pone parcialmente en solucion antes de la reduccion. En la segunda, cuarta y quinta forma de realizacion, se anade directamente el agente reductor a

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la suspension acuosa del ortofosfato de plata. Esta ultima gestion de procesos ha demostrado ser particularmente ventajosa.

En el marco de la presente invencion, el termino "solido" se utiliza como termino generico para la denominacion de ortofosfato de plata y ortofosfato de plata parcialmente reducido. Para otros materiales solidos que pueden ser otros componentes mas del producto de plastico segun la invencion, se usan otros terminos, por ejemplo, el termino "relleno". De modo que el termino "solido" no se aplica a tales otros ingredientes o aditivos, a menos que se indique expresamente lo contrario.

El producto de plastico obtenible por el procedimiento segun la invencion, libera iones de plata en la concentracion requerida para el efecto de la invencion, durante un perfodo de tiempo lo suficientemente extenso. La concentracion de iones de plata es lo suficientemente alta como para que se consiga de forma fiable una eficacia antimicrobiana, pero esta no sera tan alta como para que puedan surgir efectos citotoxicos.

De modo especialmente ventajoso, los productos de plastico de la invencion de acuerdo con la primera a la quinta realizaciones liberan iones de plata, especialmente la segunda, cuarta y quinta realizaciones, y muy especialmente los de la quinta forma de realizacion. Con la misma concentracion de ingrediente activo, es decir, en particular, con el mismo contenido de plata por todos los estados de oxidacion (es decir, como plata metalica y en el fosfato de plata), estos productos de plastico de la invencion muestran una actividad antimicrobiana mucho mayor que la del producto de plastico segun el documento WO 2004/024205. La actividad antimicrobiana significativamente mayor frente al estado de la tecnica anterior, es una ventaja significativa de la presente invencion.

El documento WO 2004/024205 da a conocer la activacion de plata coloidal mediante la adicion de, por ejemplo, fosfato de plata. A diferencia de este, la primera a quinta realizacion de la presente invencion parten del fosfato de plata, que a continuacion se activa con plata metalica.

Existen importantes diferencias estructurales entre la combinacion de plata y plata coloidal de fosfato como se describe en el documento WO 2004/024205 (y en particular segun sus ejemplos 7 y 8) por una parte, y el fosfato de plata parcialmente reducido de acuerdo con la presente invencion, por otra parte. La presente invencion permite la produccion de partfculas de fosfato de plata en cuya superficie hay plata metalica, estando mutuamente en contacto directo el fosfato de plata y la plata metalica. Tales partfculas no se obtienen, segun la ensenanza del documento WO 2004/024205. Las mencionadas diferencias en la estructura son resultado de la diferente gestion de los procedimientos.

En el Ejemplo 7 del documento WO 2004/025204 se deposita plata metalica sobre el material de relleno sulfato de bario. Seguidamente se precipita el ortofosfato de plata. De este modo se produce sulfato de bario revestido con plata metalica. y ortofosfato de plata libre.

En la preparacion del ortofosfato de plata parcialmente reducido de acuerdo segun la presente invencion, primero se precipito el ortofosfato de plata. En esta precipitacion no esta presente un material de relleno. La reduccion subsiguiente genera el contacto directo del fosfato de plata - plata y con ello microscopicos semi- elementos electroqufmicos. Es esta particular estructura la que tiene como consecuencia la actividad antimicrobiana significativamente mejorada.

En los productos de plastico que contienen el fosfato de plata parcialmente reducido segun la invencion, se observa ademas una velocidad inicial sorprendentemente alta de liberacion de plata. Esto es particularmente deseable en aplicaciones clfnicas, para que los germenes asf introducidos durante de implantacion mueran rapidamente. En comparacion con los productos de plastico segun el documento WO 2004/024205, en implantaciones se puede reducir de manera significativa la tasa de infeccion. Si se quisiera lograr en productos de plastico segun el documento WO 2004/024205 una tasa inicial similar de liberacion de plata, y por lo tanto un rapido inicio similar de la actividad antimicrobiana, habrfa que aumentar la concentracion de plata hasta no darse ya inofensividad citotoxica.

Los productos de plastico de la presente invencion tienen una buena fotoestabilidad. Esto es particularmente sorprendente en vista de la descripcion del documento EP 0 251 783 A2, en el que se indica que segun la ensenanza de este documento la fotoestabilidad de fosfato de plata se deja mejorar de peor modo que la del cloruro de plata.

Una ventaja esencial puede verse en el hecho de que en el procedimiento de la presente invencion, para lograr la fotoestabilidad no es necesario aplicar el fosfato de plata sobre un material de soporte inorganico. Mas bien, de acuerdo con la presente invencion, se prefiere particularmente que el fosfato de plata parcialmente reducido no se aplique sobre un material portador inorganico y en particular sobre un material de oxido inorganico fisiologicamente inerte, tal como dioxido de titanio o, mas generalmente oxidos de titanio,

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magnesio, aluminio, silicio, cerio, circonio, hafnio, niobio y tantalo, o sobre hidroxiapatita de calcio o sulfato de bario. De acuerdo con ello, los productos de plastico de la presente invencion preferiblemente estan libres de un material de soporte inorganico para el fosfato de plata parcialmente reducido, y sobre todo libres de los materiales de soporte antes mencionados. De acuerdo con una realizacion, los materiales de soporte antes mencionados no se utilizan en absoluto en el procedimiento segun la presente invencion, es decir, ni como material de soporte ni como aditivo tal como un material de relleno. En este caso, los productos de plastico de la presente invencion estan libres de oxidos de titanio, magnesio, aluminio, silicio, cerio, circonio, hafnio, niobio y tantalo, asf como de hidroxiapatita de calcio y de sulfato de bario.

La mejora en la fotoestabilidad enfocada por la presente invencion se logra mediante lavado repetido del ortofosfato de plata o del ortofosfato de plata parcialmente reducido, hasta que la conductividad especffica de la ultima muestra de agua de lavado tras la separacion de los solidos arroje un valor de por debajo de 50 pS / cm, en el caso de ortofosfato de plata, o un valor de por debajo de 20 pS / cm, en el caso de ortofosfato de plata pacialmente reducido. Es sorprendente que se pueda lograr una fotoestabilidad satisfactoria por medio de un proceso de lavado controlado de tal modo.

En la presente invencion, el termino “producto de plastico” es utilizado de modo que se refiere a los productos semielaborados y productos listos para su uso, en lo que la superficie de los cuales consiste al menos parcialmente en el plastico de la invencion. El producto de plastico puede estar completamente hecho del plastico de la presente invencion. Sin embargo, la invencion no esta limitada a tales productos de plastico.

De acuerdo con todas las realizaciones de la presente invencion, se prepara primero una solucion de una sal de plata en amoniaco acuoso. Para este proposito se puede utilizar cualquier sal de plata con suficiente solubilidad en agua. Una sal de plata preferida es nitrato de plata.

A partir de esta solucion, se precipita ortofosfato de plata por adicion de acido fosforico. Esta precipitacion se realiza de manera convencional, conocida por el experto en la materia, tal que se obtiene el ortofosfato de plata en suspension. Las partfculas solidas en suspension de ortofosfato de plata tienen el pequeno tamano de partfcula deseado segun la invencion. A partir de las diminutas partfculas, los iones de plata en el plastico pueden ser liberados especialmente bien. Se anade acido fosforico para precipitar el ortofosfato de plata hasta que el pH de la suspension se situe entre 6,0 y 8,0.

El ortofosfato de plata se separa entonces de la suspension. La separacion se lleva a cabo preferiblemente mediante centrifugacion.

De acuerdo con la tercera, cuarta y quinta forma de realizacion de la presente invencion, el ortofosfato de plata se lava varias veces con porciones de agua desionizada. Para este proposito el ortofosfato de plata es preferiblemente dispersado primero en agua ultrapura por cada proceso de lavado, y luego se separa de nuevo por centrifugacion. Los procesos de lavado se repiten las veces que haga falta hasta que la conductividad especffica del agua de lavado despues de la separacion de los solidos tenga un valor de menos de 50 pS / cm.

La conductividad electrica es lo recfproco de la resistencia especffica. La unidad es (Q cm) -1 o S / cm. Aquf la S = 1/Q es la abreviatura de Siemens, la unidad de conductancia electrica, que se define como el recfproco de la resistencia electrica. La conductividad electrica depende de la temperatura y, para conductores de iones de la concentracion, del grado de disociacion y del disolvente. Para los fines de la presente invencion, la conductividad electrica se refiere a la temperatura de referencia de 25 ° C.

Medidores de conductividad tambien se conocen como conductfmetros. Conductfmetros adecuados De acuerdo con la invencion estan disponibles comercialmente bajo los nombres de Sartorius PP-20 y Sartorius PP-50. El fabricante Sartorius AG, en Weender Landstrasse 94-108, Goettingen, Alemania. Las celulas de medicion PY-C01 - PY-C03 ofrecidas por Sartorius AG para este medidor de conductividad son celulas de medicion de cuatro electrodos, con electrodos de platino. La medicion de la conductividad se realiza mediante conductfmetros utilizando una tension alterna o bien una corriente alterna. La frecuencia mas comun es 50 Hz.

El ortofosfato de plata suficientemente purificado por lavado repetido se seca a continuacion, de acuerdo con la quinta forma de realizacion. El secado puede llevarse a cabo de cualquier manera deseada, por ejemplo en un armario de secado. El ortofosfato de plata secado asf obtenido ya es entonces apto para su incorporacion en un producto precursor de plastico.

El termino "precursor de plastico" denota en el ambito de aplicacion de la presente invencion materiales a partir de los que se pueden hacer por moldeo unas piezas moldeadas de plastico o bien "productos de plastico". El producto precursor de plastico puede presentarse, por ejemplo, en forma de granulos, o pellets,

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o como un polvo. El precursor de plastico puede ser un sistema de un solo componente, en el que mediante moldeo un componente puede convertirse en una pieza de plastico moldeado. El producto precursor de plastico tambien puede ser un sistema de multiples componentes en el que los componentes se mezclan primero entre si inmediatamente antes de la moldura, y el endurecimiento del plastico se lleva a cabo durante o despues del moldeo. Rellenos o aditivos no son precursores de plastico de acuerdo con la presente invencion.

Un componente esencial de los precursores de plastico son compuestos polimericos, especialmente aquellos que encuentran normalmente uso en el campo medico.

Los polfmeros preferidos son poliuretanos, policarbonatos, siliconas, cloruro de polivinilo, poliacrilatos, poliesteres, poliolefinas, poliestireno y poliamidas. Polietileno, polipropileno, polisiloxanos reticulados, polfmeros a base de (met)acrilato, a base de celulosa y derivados de celulosa, ABS, polfmeros de tetrafluoroetileno, tereftalatos de polietileno, asf como los copolfmeros correspondientes pueden utilizarse como compuestos polimericos. Como ejemplos de copolfmeros adecuados en la presente invencion se pueden mencionar los copolfmeros de estireno-acrilonitrilo asf como copolfmeros de etileno y una (a)-olefina elevada.

Ademas de uno o mas materiales polimericos, el precursor puede comprender aditivos. Los aditivos pueden ser, por ejemplo, minerales o sustancias organicas. El producto precursor puede incluir, en particular, todas las sustancias inorganicas y organicas que son inertes y medicamente seguras. Esto incluye, en particular, materiales escasamente solubles en agua tales como el dioxido de circonio, silicato de circonio, dioxido de titanio, oxido de zinc, fluoruro de calcio, carbonato de calcio, silicatos de aluminio, hidroxiapatita, fluorapatita, sulfato de bario, sulfato de calcio y carbono en sus diversas formas. Tales sustancias pueden estar ya presentes como rellenos en un producto precursor de plastico disponible en el mercado, y por otro lado, pueden anadirse e incorporarse como componente adicional a un precursor de plastico segun la presente invencion, disponible en el mercado.

El precursor de plastico tambien puede contener ademas otros aditivos, tales como pigmentos, antioxidantes, plastificantes, foto-estabilizadores para el polfmero, etc.

De acuerdo con la primera realizacion de la invencion se produce tal como se describe anteriormente, una suspension de ortofosfato de plata. El ortofosfato de plata se separa despues y se suspende de nuevo en agua desionizada. A continuacion, se anade amoniaco acuoso a la suspension. La mezcla se calienta a una temperatura en el intervalo de 40-90° C. Se mide la cantidad de amoniaco de tal manera que a la temperatura seleccionada en el intervalo de 40 a 90°C entra en solucion una cantidad de 1% en peso a 80 % en peso de la plata presente en la mezcla, o bien de los iones de plata presentes en la mezcla.

Mediante la transicion a solucion los iones de plata deben de hacerse disponibles en una cantidad mayor para la etapa de reduccion posterior. Para la reduccion quedan disponibles por una parte los iones de plata solubilizados. Por otro lado por supuesto puede suceder la reduccion en la superficie de las partfculas en suspension.

Se anade el agente reductor a la temperatura seleccionada en el intervalo de 40 a 90°C en una cantidad suficiente como para reducir a plata metalica al menos los iones de plata en solucion. Por supuesto, se puede aplicar un cierto exceso de agente reductor. Preferiblemente, la cantidad de agente reductor es lo suficientemente grande como para reducir tanto los iones de plata en solucion, como tambien los iones de plata presentes en la superficie de las partfculas suspendidas.

A traves del uso de amoniaco y del agente reductor puede ser controlada la cantidad de plata metalica producida. Al mismo tiempo, se establece con ello el color del solido generado.

Se cree que en el metodo de acuerdo con la primera y tercera realizacion de la invencion, las partfculas de plata metalica se depositan sobre fosfato de plata. Generalmente hablando, en el proceso de acuerdo con las realizaciones primera a quinta se forman partfculas, que consisten en parte de ortofosfato de plata y en parte de plata metalica. Debido a esto se crean cantidad de microscopicos semi-elementos electroqufmicos Ag/Ag3PO4, cuyos potenciales dependen solamente de la concentracion de iones de fosfato en la fase acuosa circundante. Termodinamicamente puede demostrarse que por ello la energfa libre para la reaccion Ag0 -> Ag+ +e se mueve hacia la zona negativa y que con ello se dificulta por lo tanto la reduccion a plata de los iones de plata.

El producto de la reaccion se conoce como ortofosfato de plata parcialmente reducido. La fig. 2 muestra un espectro de rayos X de dicho ortofosfato de plata parcialmente reducido. En el espectro de rayos X se pueden observar tanto picos de ortofosfato de plata, como bandas de plata metalica.

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Para la etapa de reduccion pueden usarse diversos agentes reductores. Los agentes reductores preferidos son diversos azucares, aldehfdos, hidroquinona, acido tartarico, sales del acido cftrico (Citrato) e hidracina. Un agente reductor particularmente preferido es la glucosa.

Como ya se ha mencionado, entre la primera y tercera forma de realizacion de la invencion hay solo una pequena diferencia. De acuerdo con la tercera forma de realizacion el ortofosfato de plata antes de la reduccion parcial se lava hasta que se satisface el criterio de pureza de acuerdo con la primera forma de realizacion, es decir, hasta que tiene una conductividad de menos de 50 pS / cm.

Como ya se ha mencionado, la cantidad de agente reductor debe ser tal que los iones de plata en solucion se reduzcan a plata metalica. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias pueden permanecer en la solucion pequenas cantidades de iones de plata, por lo tanto, es preferible que antes de separar el ortofosfato parcialmente reducido se anada a la suspension el acido fosforico para ajustar un valor pH en el intervalo de 6,0 a 8,0. Esto hara que iones de plata eventualmente existentes en solucion se conviertan en ortofosfato de plata y se precipiten en suspension desde la solucion.

La purificacion del ortofosfato de plata parcialmente reducido se hace simplemente por lavado repetido, tal y como en la limpieza de ortofosfato de plata puro. Sin embargo, la invencion preve que la conductividad del ultimo agua de lavado, con ortofosfato de plata parcialmente reducido sea de menos de 20 pS/cm.

En la segunda y cuarta forma de realizacion, la reduccion parcial se lleva a cabo sin que se ponga en solucion en primer lugar una parte del ortofosfato de plata por medio de amoniaco. Aquf la reduccion se lleva exclusivamente a cabo heterogeneamente, es decir, el agente reductor en solucion reacciona con el ortofosfato de plata presente como solido suspendido. En esta gestion de procesos la cantidad de agente reductor se selecciona en terminos de la cantidad de ortofosfato de plata en suspension de tal modo que una parte del ortofosfato de plata existente se reduce a plata metalica. En ello se utiliza una cantidad de agente reductor que segun la estequiometrfa de la reduccion es adecuada para reducir a plata metalica de 1% en peso a 65% en peso de ortofosfato de plata en suspension. Si se situa la cantidad de agente reductor en este rango, entonces se genera un ortofosfato de plata parcialmente reducido, que por lo general muestra un exceso de iones de plata del ortofosfato de plata por encima de los atomos de plata de la plata metalica, y en cualquier caso no mas de un atomo de plata por ion de plata.

El metodo de acuerdo con la quinta realizacion es similar a la cuarta realizacion y se refiere a una gestion de procesos particularmente preferido. Aquf, utiliza un citrato se, es decir, una sal de acido cftrico, preferiblemente citrato trisodico como agente reductor, que tambien actua como un agente dispersante para los solidos en suspension para con lo que se genera en cooperacion con las otras caracterfsticas de este control de procesos un producto con propiedades particularmente ventajosas. La reduccion se lleva a cabo a una temperatura de 70 ° C a 100 ° C, preferiblemente de 90 ° C a 100 ° C. El ortofosfato de plata formado en la primera parte del proceso se tritura opcionalmente antes de la reduccion, especialmente para convertir de nuevo en pequenas partfculas discretas aglomerados que puedan haberse formado durante el proceso de secado.

En el metodo segun la presente invencion preferentemente se utiliza solo agua ultrapura. Agua ultrapura se puede obtener por ejemplo por destilacion en una columna de bases multiples. Agua ultrapura se puede obtener tambien por desionizacion. La conductividad del agua ultrapura es muy baja y esta en cualquier caso por debajo de 5 pS / cm.

Mediante la presente invencion se pone a disposicion fosfato de plata como medio para el tratamiento antimicrobiano de plasticos, los plasticos asf tratados no tienen el problema de la fotoinestabilidad . En particular, no se requiere que el ortofosfato de plata se aplique sobre un portador antes de la incorporacion en el precursor de plastico. De acuerdo con un procedimiento preferente de la invencion, el ortofosfato de plata o el ortofosfato parcialmente reducido de plata no es anadido directamente al precursor de plastico o bien al el compuesto de plastico, sin haber sido previamente aplicado sobre un material de soporte inorganico o una carga inorganica, o haber sido mezclado con tales.

Por otra parte, la invencion tampoco se limita a artfculos de plastico sin material de relleno. Algunos precursores de plastico disponibles en el mercado ya contienen un material de relleno y otros aditivos tales como antioxidantes, pigmentos, plastificantes, etc. La invencion se extiende a metodos en los que se utilizan este tipo de precursores de plastico que ya contienen cargas inorganicas.

De acuerdo con la invencion, tambien es posible que el ortofosfato de plata secado o el ortofosfato de plata parcialmente reducido secado sea mezclado primero con una carga inorganica, antes de que la mezcla sea incorporada en el precursor de plastico. Esto puede por ejemplo ser util para evitar la formacion de aglomerados cuando el ortofosfato de plata o el ortofosfato de plata parcialmente reducido sean almacenados por un tiempo mas largo antes de continuar su elaboracion.

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La invencion se extiende a metodos en los que, ademas, al menos otro material poco soluble en agua se incorpora en el producto precursor de plastico. El material adicional puede ser oxido de circonio, silicato de circonio, dioxido de titanio, oxido de zinc, fluoruro de calcio, carbonato de calcio, un aluminosilicate, hidroxilapatita, fluorapatita, sulfato de bario, sulfato de calcio o de carbono en cualquiera de sus formas, por ejemplo, grafito. Es posible proceder de tal manera que en primer lugar se efectue la incorporacion en el precursor de plastico del ortofosfato de plata o de la parte reducida ortofosfato de plata, y luego despues la incorporacion de otro material en el precursor de plastico. Tambien se puede proceder mezclando inicialmente el ortofosfato de plata o el ortofosfato de plata parcialmente reducido con otro material poco soluble, y a continuacion, la incorporacion de esta mezcla en el precursor de plastico.

Si el producto intermedio de plastico es un sistema de dos componentes, entonces el ortofosfato de plata o el ortofosfato de plata parcialmente reducido pueden primero ser entremezclados en uno de los componentes antes de que se anada el segundo componente.

Para la incorporacion de ortofosfato de plata, del ortofosfato de plata parcialmente reducido, y opcionalmente del otro material poco soluble en agua al experto en la materia se le presentan varios metodos disponibles. La incorporacion se lleva a cabo preferiblemente con la ayuda de un mezclador, agitador, amasadora, molino de rodillos o una extrusora.

El ortofosfato de plata o el ortofosfato de plata parcialmente reducido se usan preferentemente en una cantidad de 0,1% en peso a 10 % en peso, en particular de 0,5% en peso a 5% en peso, y lo mas preferiblemente 1% a 3% en peso, basado en el peso total del producto de plastico para su incorporacion en el precursor de plastico.

Cuando se han incorporado todos los componentes deseados en el precursor de plastico, se forma el producto de plastico. Preferiblemente, el moldeo se realiza mediante extrusion, moldeo por inyeccion, prensado o prensado en caliente.

La extrusion es un caso especial en la medida en que se puede utilizar por un lado para la incorporacion de solidos en el precursor de plastico y el otro lado para el moldeo del producto de plastico. La incorporacion de solidos en el precursor de plastico y la conformacion del producto de plastico por lo tanto pueden llevarse a cabo utilizando el mismo aparato mediante seleccion de un extrusor adecuado.

Los productos de plastico de la invencion son nuevos, debido a su composicion y debido a su fotoestabilidad. Se puede formar la mas amplia variedad de productos.

Ejemplos de dispositivos medicos son los cateteres venosos, canulas venosas perifericas, cateteres Sheldon, cateteres tipo Hickman, puerto cateter, en donde al menos la camara del puerto se compone de material producido segun la invencion, adecuadamente tambien todos los demas componentes de la misma, cateter ventricular, cateter lumbar, cateter peritoneal, cateter urinario, endoprotesis uretrales, cateter de nefrostomfa, drenajes toracicos asf como el sistema de aspiracion unido a estos, tubos endotraqueales, cepillos de dientes (cerdas y mango), suturas quirurgicas, material de sutura para la produccion de textiles antimicrobianos, materiales para recubrimiento antimicrobiano, por ejemplo, mangueras de ventilacion, apositos antimicrobianos y apositos para quemaduras.

Sin embargo, la invencion no solo se limita a aplicaciones medicas. Un acabado antimicrobiano es tambien deseable en productos plasticos que son tocados por diferentes personas. Ejemplos de tales productos son telefonos, picaportes o teclados para computadoras.

Los productos de plastico segun la presente invencion estan disponibles de acuerdo con las diferentes realizaciones del metodo de acuerdo con la invencion.

El producto de plastico de acuerdo con la invencion incluye ortofosfato de plata parcialmente reducido y esta libre de metal coloidal.

El producto de plastico de acuerdo con la invencion comprende plastico y ortofosfato de plata parcialmente reducido distribuido en este, el cual consiste de partfculas de ortofosfato que en parte se han reducido a plata metalica. En las partfculas hay un contacto directo entre el ortofosfato de plata y la plata metalica. La superficie de las partfculas consiste en parte de ortofosfato de plata y en parte de plata metalica.

El ortofosfato de plata parcialmente reducido presenta preferiblemente una proporcion de iones de plata del ortofosfato de plata respecto a los atomos de plata de la plata metalica en el intervalo de 95:5 hasta 55:45, es decir, los iones de plata estan presentes en exceso en comparacion con los atomos de plata.

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El tamano de las partfculas de fosfato de plata parcialmente reducido se puede medir por ejemplo por difraccion laser. La medicion puede realizarse segun la norma DIN ISO 13320-1:1999-11. A medida que a continuacion y en las reivindicaciones se especifiquen tamanos de partfculas, estos han de entenderse como tamanos de partfcula segun medicion mediante difraccion de laser, en particular de conformidad con la norma DIN ISO 133320-1:1999-11. Hay, por ejemplo, disponible en el mercado un instrumento de medicion adecuado bajo el nombre "SYMPATEC HELOS (H2023) & SUCELL".

Preferiblemente, el 95 % en peso, mas preferiblemente 98 % en peso, y mas preferiblemente 99% en peso de las partfculas tienen un tamano que varfa de 0,5 a 50 pm. Se trata aquf del rango de tamanos absolutos de las partfculas (y no de un rango de valores promedios).

Al experto en la materia le son conocidas diferentes formas de distribucion del tamano de partfcula. La distribucion del tamano de partfcula puede ser monomodal, bimodal o multimodal, es decir, puede mostrar un maximo o varios maximos. Preferiblemente, se trata de una distribucion normal (distribucion de Gauss), con un maximo o a una distribucion que se corresponde aproximadamente con una distribucion normal. El maximo se situa preferiblemente en el intervalo de 2 a 20 pm, especialmente de 3 a 12 pm , y lo mas preferiblemente de 4 a 10 pm.

La invencion tambien se refiere a un producto precursor de plastico, que contiene plastico, y dispersado en este mismo contiene ortofosfato de plata parcialmente reducido, que consiste en partfculas de ortofosfato de plata que se han reducido parcialmente a plata metalica, de manera que en las partfculas se presenta un contacto directo entre el ortofosfato de plata y la plata metalica, y la superficie de las partfculas se compone en parte de fosfato de plata y en parte de plata metalica. A partir de este precursor de plastico se puede producir por moldeo el producto de plastico. Las observaciones anteriores sobre el ortofosfato de plata contenido en el producto de plastico tambien se aplican al ortofosfato de plata contenido en el precursor de plastico.

Tanto en el producto de plastico como en el precursor de plastico, el plastico comprende preferiblemente poliuretano, policarbonato, silicona, cloruro de polivinilo, poliacrilato, poliester, poliolefina, poliestireno o poliamida.

El producto de plastico segun la invencion puede consistir exclusivamente de plastico equipado con elementos antimicrobianos, tal y como puede obtenerse siguiendo un procedimiento segun la invencion, y en particular de plastico equipado con elementos antimicrobianos, el cual contiene plastico, y ortofosfato de plata parcialmente reducido dispersado en este.

El producto de plastico tambien puede estar constituido de tal modo que al menos una parte del mismo consiste del plastico de acabado antimicrobiano, y al menos otra parte del mismo de un material diferente. El otro material puede seleccionarse a partir de metales, vidrio, ceramica y plasticos.

En ello, el producto de plastico puede estar constituido de tal modo que su superficie este constituida al menos parcialmente de plastico con acabado antimicrobiano, y al menos parcialmente de otros materiales. Alternativamente, el producto de plastico puede estar constituido de tal modo que el plastico de acabado antimicrobiano rodee el otro material de manera que la superficie del producto consista en su totalidad de este material sintetico.

A continuacion se explica la invencion con mas detalle por medio de ejemplos.

Ejemplo 1 - Preparacion de ortofosfato de plata

Fue utilizado en un bano de agua un matraz de tres bocas con agitador de vidrio. En el matraz se depositaron previamente 700 ml de agua ultrapura (agua desionizada) y se disolvieron dentro 121,7g de AgN03. A la solucion se le anadio 120 ml de una solucion de NH3 al 25%. En ello, el precipitado marron inicial se disolvio de nuevo completamente.

El contenido del matraz fue calentado a 60° C. Despues de alcanzar la temperatura final se comenzo lentamente a verter gota a gota 200 ml de una solucion de H3PO4 4-molar desde un embudo de goteo. Se formo en el lugar del goteo un precipitado amarillento, que inicialmente se separo de nuevo, pero que con la disminucion del valor del pH se mantuvo estable.

Despues de finalizar la adicion de acido fosforico, se midio el valor de pH. Estaba dentro del rango de 6,0 a 6,8. Mediante la adicion de una gota de acido fosforico en el filtrado claro se demostro que la precipitacion estaba completa.

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Despues de enfriar, se separo el solido de la suspension obtenida de este modo, por medio de centrifugacion. El solido se volvio a dispersar en un gran volumen de agua desionizada. A partir de esta suspension acuosa, el solido se separo de nuevo. Este proceso de lavado se repitio varias veces. El filtrado de lavado final tenia una conductividad electrica de menos de 50 pS / cm.

Seguidamente el solido lavado se seco a 80-90° C en un horno de conveccion.

Una imagen de difraccion de rayos X del solido obtenido se muestra en la Fig. 1. Es ortofosfato de plata cristalino puro.

Ejemplo 2 - Ensayo de resistencia a la luz

El ortofosfato de plata preparado segun el Ejemplo 1 se expuso a la luz del dia, tanto en forma seca como en suspension en agua de grifo ordinaria, en recipientes de vidrio o recipientes de PE por mas de 5 meses al aire libre. No se observo ningun cambio de color.

Se compararon las muestras de ortofosfato de plata pura, y las muestras de 10% de ortofosfato de plata sobre sulfato de bario habiendo expuesto y no expuesto estas a la luz. Para este proposito se midieron analfticamente el contenido de plata total y el contenido de plata ionica en las muestras. Las muestras expuestas se sometieron a exposicion a la luz del dia 8 semanas al aire libre. Los resultados se dan en la o 1:

Tabla 1 - Analftica de contenidos de plata antes y despues de la exposicion de las muestras

Muestra

Tras exposicion a luz Sin exposicion

Ag-%total Ag+/% Ag-%total Ag+ /%

Ag3PO4

78,89 +/- 1,41 78,83 +/- 1,61 80,58 +/- 5,96 78,38 +/-0,08

10%Ag3PO4 BaSO4

7,67 +/-0,10 7,92 +/- 0,20 7,62 +/- 0,07 7,80 +/- 0,08

Los rangos de error dados en la tabla se han calculado a partir de mediciones multiples. El contenido teorico de plata en Ag3P04 es de 77,31 % en peso.

Si para la suspension del ortofosfato de plata al agua de grifo se le anade glucosa como agente reductor, entonces ya tras dos horas de exposicion se observa la esperada reduccion superficial en un cambio de color hacia el verde. Una forma de prevenir tales sorprendentes cambios de color en productos de plastico que contienen sustancias reductoras, se encontro en la reduccion parcial del ortofosfato de plata pura de acuerdo con las primera y segunda realizaciones de la invencion.

Ejemplo 3 - Reduccion parcial de Ag3P04

5 g de Ag3P04 se suspendieron en 150 ml de agua ultrapura. En el caso de Ag3P04 se trataba de material secado, que habfa sido preparado por el procedimiento de acuerdo con el ejemplo 1. Despues de anadir 1,7 ml de solucion de NH3 al 25%, la suspension se calento a 60 ° C. 1,1 g de monohidrato de glucosa se disolvieron en 150 ml de agua ultrapura, se transfirio a un embudo de goteo y tras alcanzar la temperatura de 60 ° C se fue anadiendo lentamente gota a gota a la suspension. El tiempo de goteo fue de entre 1,5 y 2 horas.

Al finalizar la reduccion, se habfa formado una suspension que tenia un color gris azulado. El valor de pH era de 8 a 9. Se pudo percibir claramente una liberacion de amoniaco durante la reduccion.

A la suspension se le anadio acido fosforico para ajustar el valor de pH a un valor en el rango de 6 a 6,8. En este caso, el color cambiaba de gris azulado a marron verdoso.

El solido fue separado del lfquido, y de nuevo dispersado en agua pura y separado de nuevo. La separacion del solido se llevo a cabo por centrifugacion. El proceso de lavado se repitio cuatro veces. La conductividad electrica del ultimo filtrado (agua de lavado) era de <20 pS / cm. Posteriormente se seco el solido.

Mediante analisis qufmico de la composicion se determinaron los valores siguientes:

Contenido Ag+ : 58,02 % en peso

Contenido AgO : 19,68 % en peso

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Se muestra en la Fig. 2 una toma de difraccion de rayos x de este producto. Ademas de los picos de ortofosfato de plata, tambien se pueden ver bandas de plata metalica.

Ejemplo 4 - Liberacion de plata de ortofosfato de plata con diferentes valores de pH (no segun la presente invencion)

En tres frascos tipo Erlmeier se presentaron en cada uno 40 ml de agua ultrapura. Se fijaron los valores de pH iniciales pH0 dados en la Tabla 2 a continuacion. Luego, respectivamente se anadio 1 g de ortofosfato de plata. Los frascos tipo Erlmeier se sellaron y se agitaron durante tres horas a temperatura ambiente. Despues, en el filtrado claro, el valor pH final y la concentracion de plata se midieron respectivamente.

Tabla 2: Liberacion de plata de AG3PO4 a diferentes valores de pH

Prueba.-Nr.

pH al comienzo pH al final Concentracion de Ag- en mg/

1

9,15 7,44 6, 8

2

3,77 7,40 26,40

3

5,20 7,40 10,00

Con un pH de partida de 3,77 se observa una solubilidad mejorada. (Sin efecto hidrolftico la concentracion deberfa ser de 5 mg / l).

En el uso del producto de plastico segun la invencion en un medio acido debe tenerse en cuenta esta circunstancia. Tambien se debe tener en cuenta que el fosfato de plata tiene un efecto tampon. La liberacion de iones de plata de los productos de plastico de la invencion, por supuesto, sera mucho mas baja que la liberacion de plata en este ejemplo.

Ejemplo 5 - Liberacion de iones de plata hecha de plastico de silicona (No segun la invencion)

Un ortofosfato de plata pura producido de acuerdo con el ejemplo 1 se incorporo en un producto precursor sintetico de silicona disponible en el mercado. Despues, el producto sintetico de silicona recibio 1% en peso de fosfato de plata correspondiente a un 0,77% en peso de plata. El producto precursor se formo creando una pelfcula. La pelfcula fue cortada en pequenas tiras.

Se agitaron 5,02 g de estas pequenas tiras en 50 ml de agua desionizada en un frasco de vidrio sellado (agitador rotatorio). Segun los tiempos de elucion que se indican en la siguiente Tabla 3, y para la determinacion de la plata se tomaron respectivamente 10 ml del recipiente, y antes del siguiente perfodo de agitacion se sustituyo el volumen sacado por agua fresca desionizada.

Tabla 3: Liberacion de plata a partir de resina de silicona en agua desionizada

Tiempo de elucion h

Concentracion medida de AG en ug/l Cantidad elufda total ug Vel. de elucion en ug/

0

0

0

0

2

161 8,05 4,03

4

167 9,96 1,00

6

171 11,83 0,94

8

164 13,19 0,68

72

393 26,28 0,20

Tras una liberacion rapida inicial de los iones de plata (liberacion desde las zonas de superficie) se observo una fase posterior con liberacion mas lenta. Despues de 72 horas, se habfa elufdo solo el 0,07% en peso de la cantidad total de plata existente en el plastico. Por lo tanto, se puede partir de la base que el efecto antimicrobiano durara mucho tiempo.

Ejemplo 6 - Liberacion de plata de poliuretano termoplastico (no segun la invencion)

Ortofosfato de plata producido de acuerdo con el Ejemplo 1 fue primero mezclado con sulfato de bario. La mezcla asf obtenida se incorporo en un precursor de plastico de poliuretano termoplastico. Tras la

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incorporacion, el poliuretano precursor contenfa 20% en peso de sulfato de bario y 6% en peso de ortofosfato de plata.

Se preparo un precursor de plastico correspondiente usando un ortofosfato de plata parcialmente reducido preparado segun el ejemplo 3. Este precursor de plastico contenfa 20% en peso de sulfato de bario y 6% en peso de ortofosfato de plata parcialmente reducido segun el ejemplo 3.

Los dos precursores fueron extrufdos respectivamente en tiras de 3,5 cm de ancho y 0,5 mm de espesor.

Se agitaron respectivamente unos 7,7 g de las tiras cortadas en varias de piezas (superficie 280 cm2) en 100 ml de agua ultrapura dentro de recipientes sellados en un agitador rotatorio. Despues de ciertos perfodos de tiempo, el lfquido fue separado completamente y se determino el contenido de plata en el lfquido. Las muestras del plastico fueron despues agitadas de nuevo en una cantidad de agua fresca.

A partir de los contenidos de plata analizados se calculo la cantidad total de plata obtenida en funcion del tiempo de elucion. Los resultados se muestran graficamente en la Fig. 3

Ademas, se calculo la velocidad de liberacion de plata, es decir, la liberacion de plata por unidad de tiempo. Los resultados se muestran graficamente en la Fig. 4

Por medio de este metodo se querfa simular un sistema abierto caracterfstico de los procesos de flujo.

Como era de esperar, la liberacion de plata disminuye con el tiempo. Llama la atencion que el poliuretano con ortofosfato de plata parcialmente reducido muestra en la fase inicial una liberacion mas elevada que el poliuretano con ortofosfato de plata pura. Despues de un cierto tiempo, las velocidades de liberacion de plata de las dos muestras comparadas se aproximan.

Ejemplo 7 - Eficacia antimicrobiana de los materiales de tubo de cateter de silicona

Se mezclaron 6 partes en peso de ortofosfato de plata producido segun el Ejemplo 1, con 94 partes en peso de sulfato de bario. La mezcla contenfa 4,6% en peso de Ag+. La mezcla fue incorporada en un precursor de plastico de silicona. El precursor de plastico contenfa entonces 20% en peso de la mezcla de sulfato de bario y ortofosfato de plata. Se formo un tubo de cateter. Este se denominara de aquf en adelante como material 1. En ello no se trata de un producto de plastico segun la invencion.

En un plastico de silicona fue incorporado ortofosfato de plata parcialmente reducido. El ortofosfato de plata parcialmente reducido contenfa 67,3% en peso de Ag+ y 10,4 en peso de Ag0. El producto de plastico contenfa 2 % en peso del ortofosfato de plata parcialmente reducido. Se formo un tubo de cateter. Este material se denomina en lo sucesivo material 2. Se trata de un producto de plastico segun la invencion.

El material 3 no es de acuerdo con la invencion y solo se utiliza para fines comparativos. Este se trata de un material de tubo de cateter conteniendo 20% en peso de un aditivo seleccionado a partir de sulfato de bario, 5 % en peso de Ag0 y 5%, y 5% en peso de ortofosfato de plata, todo basado en el aditivo (5 en peso% de Ag0, y 3,85 % en peso de Ag+). En la preparacion del aditivo el sulfato de bario se trato primero con plata coloidal, y luego se mezclo con el ortofosfato de plata.

El material 4 no es un material de acuerdo con la invencion, pero sf una muestra cero aportada con fines de comparacion. En el material 4 se trata un tubo de cateter de silicona sin ningun aditivo con contenido de plata.

La eficacia antimicrobiana de estos cuatro materiales de tubo de cateter diferentes se muestra en la tabla 4 a continuacion.

Tabla 4: Eficacia antimicrobiana de los materiales de tubo de cateter (silicona). Recuento de bacterias inicial: 107 / ml de E. coli

Material

Crecimiento de bacterias tras el procedimiento

3 h 5 h 10 h 15 h 20 h 25 h 30 h 35 h

1

5+ 1+ 1+ 0 0 0 0 0

2

5+ 1+ 1+ (1+) 0 0 0 0

3

5+ 1+ 0 0 0 0 0 0

4

5+ 5+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5+ Superficie de aplanamiento c. crecimiento excesivo 4+ Superficie de aplanamiento c. crecimiento fuerte 3+ Superficie de aplanamiento c. crecimiento 2+ Superficie de aplanamiento c. crecimiento debil 1+ Superficie de aplanamiento c. crecimiento puntual (1+) solo una colonia

o Superficie de aplanamiento sin crecimiento

El material 1 es un producto de plastico no segun la invencion y el material 2 es un producto de plastico segun la invencion. En relacion con el tubo de cateter, el contenido de plata fue de 0,92 % en peso del material 1 y 1,55% en peso del material 2.

En el material 3 se trata un producto comparativo que contiene nanoplata activada segun el documento WO 20 04 205 con un contenido de plata total de 1,77% en peso.

Ejemplo 8 - Reduccion parcial con dihidrato de citrato de sodio

Se trituro en un mortero ortofosfato de plata segun Ejemplo 1 para asf desmenuzar aglomerados eventualmente formados durante el tiempo de secado. 20 g de este Ag3P04 se suspendieron en agua desionizada, y la suspension se calento a 98 ° C. Por separado se disolvio la cantidad 12,3 g de citrato trisodico-dihidrato en 60 ml de agua desionizada en caliente a 98 ° C y la solucion caliente se anadio de golpe a la suspension caliente. La reaccion se agito durante 60 minutos a 98 ° C. Tras unos 10 minutos ocurrio la primera decoloracion (ocre / marron). Con el aumento de tiempo de reaccion, el solido se volvfa mas oscuro. Despues del lapso de 60 minutos, se apago el calentador del recipiente de reaccion y se continuo con la agitacion hasta enfriarse a temperatura ambiente.

El solido se separo por centrifugacion. En agua clara, se midieron el pH y la conductividad electrica; pH = 7,9 y as = 8.21 pS / cm. El solido se sumergio en 500 ml de agua desionizada, se lavo y se separo de nuevo. Esta operacion se repitio tres veces. La conductividad electrica en el ultimo agua de lavado fue de menos de 10 pS / cm, el pH fue de 8,0.

El solido separado se seco a 90 ° C en un horno de conveccion durante varias horas.

El analisis qufmico: Ag total: 77,1%, Ag +: 72,8%, Ago: 4,3%

Ejemplo 9 y Ejemplo Comparativo 1 - plasticos equipados de elementos antimicrobianos segun la invencion y segun el estado anterior de la tecnica.

Aditivo 1: De acuerdo con el metodo segun el Ejemplo 7 del documento WO 2004/024205 se adsorbio plata sobre sulfato de bario y a continuacion se produjo fosfato de plata in statu nascendi. El producto del Ejemplo 7 del documento WO 2004/024205 tenia la composicion de 91.4% en peso de sulfato de bario, 3,6% en peso de plata y 5% en peso de fosfato de plata. En el presente ejemplo comparativo 1, la composicion del producto diferia levemente. En el ejemplo comparativo 1 el aditivo tenia una composicion de 90% en peso de sulfato de bario, 5% en peso de plata, y 5% en peso de ortofosfato de plata.

Aditivo 2: En el ejemplo 9 de la invencion se utilizo el ortofosfato de plata parcialmente reducido, producido por reduccion con dihidrato de citrato de sodio, segun el Ejemplo 8. Se produjo como aditivo 2 una mezcla de 98% en peso de sulfato de bario y 2% en peso de ortofosfato de plata parcialmente reducido.

Aditivo 1 y Aditivo 2 se incorporaron en caucho de silicona. Se utilizo un caucho de silicona disponible comercialmente bajo el nombre MED 4065, de la empresa Nusil Technology, Irvine, California. Las cantidades se eligieron de tal manera que fue creado un producto que consistfa en 20 % en peso del Aditivo 1 o 2, y 80% en peso de caucho de silicona.

Para la incorporacion se empleo un laminador de dos rodillos, v = 141 mm / s, anchura de separacion: 2 mm, deslizamiento = 20% a temperatura ambiente en respectivamente 30 carreras. El material asf obtenido se comprimio formando hebras con un diametro de 2,5 mm. Estas endurecieron durante 4 horas a 150 ° C y seguidamente se secaron durante 24 horas en un desecador.

Los materiales plasticos asf dotados tenfan las siguientes composiciones:

Ejemplo comparativo 1:80% en peso de MED 4065 y 20% en peso de aditivo 1, es decir, 2% en peso de plata / fosfato de plata con relacion a la composicion del plastico dotado.

5

10

15

20

25

30

35

40

Ejemplo 9:80% en peso de MED 4065 y 20% en peso de aditivo 2, es decir, 0,4% en peso de fosfato de plata parcialmente reducida con relacion a la composicion de polfmero dotado.

De las hebras asf obtenidas, se anadieron en un vial de muestra con 5 ml de un agua ultrapura respectivamente 28 trozos de 1 cm de longitud. Las 28 piezas juntas tenfan una superficie total de 25 cm2 (superficie de una pieza: r = 0,125 cm, h = 1cm 2nr2 + 2nrh = 0,884 cm2 Se produjo una relacion proporcional entre la superficie total de las piezas de muestra y el volumen de agua de 25cm2 / 5 ml Los recipientes de muestra se incubaron en un calentador 38 ° C. Despues de 1 dfa, 2 dfas, y 4, 5, 6, 9, 10, 15 y 16 dfas se vertio el agua y se recogio para el analisis, y se vertieron de nuevo respectivamente 5 ml de agua ultrapura.

Se analizo el agua decantada por el contenido de plata. Para este fin, se utilizo la espectrometrfa de masas con acoplamiento inductivo.

Los experimentos se detuvieron respectivamente tras alcanzarse un grafico plano de la concentracion de plata.

La siguiente Tabla 5 muestra la concentracion de plata medida respectivamente en ng / cm2 / d, es decir, la cantidad de plata (cationes de plata) liberada por dfa en nanogramos por centfmetro cuadrado de superficie de las muestras.

Tabla 5

Dfa

Liberacion de plata (ng/cm2 /d)

Prueba comparativa 1 Prueba 9

1

300 360

2

80 44

5

56 58

10

70 22

16

24

El plastico de la invencion en el Experimento 9 contenfa 0,4% en peso de ingrediente activo (ortofosfato de plata parcialmente reducido), mientras que el plastico de la tecnica anterior en el Ejemplo Comparativo 1 tenia un contenido de ingrediente activo (plata y fosfato de plata) de 2% en peso. La comparacion muestra que el plastico segun la invencion, con una quinta parte de la concentracion de compuesto activo, proporcionaba una liberacion inicial mas alta de cationes de plata. La cafda a un grafico plano suficiente era entonces mas rapida.

El plastico de la invencion por lo tanto muestra propiedades que en particular son ventajosas para su uso en dispositivos medicos. En el campo de la medicina se desea una liberacion inicial elevada, para que, por ejemplo, los germenes introducidos durante la implantacion sean destruidos rapidamente. Un grafico plano de liberacion adecuado, pero bajo, es particularmente ventajoso en los implantes de larga duracion, ya que aquf la cantidad total de plata liberada durante el tiempo de vida no debe ser demasiado alta, con el fin de evitar un efecto toxico.

Sorprendentemente, se ha encontrado que con un ortofosfato de plata parcialmente reducido mediante citrato se consigue un potencial de liberacion de plata particularmente favorable para implantes a largo plazo. Ademas, la comparacion muestra que segun la presente invencion puede conseguirse una liberacion de plata suficiente para el efecto antibacteriano con un empleo de sustancias activas significativamente menor, lo que es particularmente importante para productos de consumo.

Claims (41)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   1. Procedimiento para producir un producto de material plastico antimicrobiano, que comprende

   (a) Proporcionar una solucion de una sal de plata en amoniaco acuoso,

   (b) adicion de acido fosforico bajo precipitacion de ortofosfato de plata como solido, que esta contenido en la suspension hasta que el valor pH de la suspension este entre 6,0 y 8,0 ,

   (c) separar el material solido, y asf como

   los pasos siguientes de acuerdo a la alternativa 1

   (d1) se suspende el materialsolido en agua desionizada,

   (e1) anadir amoniaco acuoso a la suspension y calentamiento de la mezcla a una temperatura en el intervalo de 40-90 ° C, en el que la cantidad de amoniaco es tal que a la temperatura seleccionada en el intervalo de 40 a 90°C, 1% en peso a 80% en peso de iones de plata entra en solucion,

   (f1) adicion de un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90° C en una cantidad suficiente como para reducir los iones de plata en solucion a plata metalica, de modo que se forma como solido suspendido un ortofosfato de plata parcialmente reducido (g1) separar el material solido,

   (h1) lavado repetido del solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad especifica a 25 C° de la ultima porcion del agua de lavado tras la separacion del material solido tenga un valor por debajo de 20 pS / cm, o

   los pasos siguientes de acuerdo a la alternativa 2

   (d2) suspender el solido en agua desionizada,

   (e2) anadir un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90 C° en una cantidad suficiente, de 1% a 65% en peso, como para reducir el ortofosfato de plata contenido en la suspension del solido a plata metalica, de modo que se forme como solido un ortofosfato de plata reducido parcialmente (f2) separar el material solido,

   (g2) lavar repetidamente el material solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad especifica a 25 C° de la ultima porcion del agua de lavado tras la separacion del solido tenga un valor por debajo de 20 pS / cm, o

   los pasos siguientes de acuerdo a la alternativa 3

   (d3) lavar repetidamente el material solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad especifica a 25 C° de la ultima porcion del agua de lavado tras la separacion del solido muestre un valor de menos de 50 pS / cm,

   (e3) se suspende el material solido en agua desionizada,

   (f3) adicion de amoniaco acuoso a la suspension y calentamiento de la mezcla a una temperatura en el intervalo de 40 a 90 C° , siendo en ello la cantidad de amoniaco tal que a la temperatura seleccionada en el intervalo de 40 a 90 C° entren en solucion de 1% a 80 % en peso de los iones de plata,

   (g3) adicion de un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90 C° en una cantidad suficiente como para reducir los iones de plata en solucion a plata metalica, de modo que se forme como solido un ortofosfato de plata parcialmente reducido.

   (h3) separar el material solido,

   (i3) lavar repetidamente el material solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad especifica a 25 C° de la ultima porcion del agua de lavado tras la separacion del solido tenga un valor de menos de 20 pS / cm, o

   los pasos siguientes de acuerdo a la alternativa 4

   (d4) lavar repetidamente el solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad especifica a 25 C° de la ultima porcion del agua de lavado tras la separacion del solido tenga un valor de menos de 50 pS / cm,

   (e4) se suspende el material solido en agua desionizada

   (f4) anadir un agente reductor a la temperatura elegida en el intervalo de 40 a 90 C° en una cantidad suficiente como para reducir a plata metalica de 1 a 65% en peso del ortofosfato de plata contenido en la suspension del solido., de modo que se forme como solido un ortofosfato de plata parcialmente reducido,

   (g4) separar el material solido,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   (h4) lavar repetidamente el material solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad espedfica a 25 ° C de la ultima porcion del agua de lavado tras la separacion de los solidos arroje un valor por debajo de 20 pS / cm, o

   los pasos siguientes de acuerdo con la alternativa 5

   (d5) lavar varias veces el material solido separado con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad espedfica a 25 C° de la ultima porcion del agua de lavado tras la separacion del solido tenga un valor por debajo de 50 pS / cm, preferiblemente menos de 20 p/cm,

   (e5) secar el material solido,

   (f5) opcionalmente trituracion del material solido secado,

   (g5) suspender el material solido en agua desionizada y calentar la suspension a una temperatura en el intervalo de 70° C a 100° C,

   (h5) disolver citrato, preferiblemente citrato trisodico, en agua desionizada y calentamiento de la solucion acuosa a una temperatura en el intervalo de 70 C° a 100 C° , en lo que la cantidad de citrato este dimensionada de tal modo que sea suficiente como para reducir a plata metalica entre 1% y 65% en peso del ortofosfato de plata triturado contenido en la suspension del material solido

   (i5) adicion de la solucion acuosa de citrato en una porcion a la suspension y agitar la suspension a una temperatura en el intervalo de 70 C° a 100 C° formando como un solido un ortofosfato de plata parcialmente reducido, manteniendose en ello la temperatura dentro de dicho rango mediante suministro de calor,

   (k5) finalizar el suministro de calor y seguir agitando la suspension hasta que esta se haya enfriado a temperatura ambiente,

   (l5) separar el material solido,

   (m5) lavado repetido del material solido con porciones de agua desionizada hasta que la conductividad espedfica a 25° C de la ultima porcion de agua de lavado tras la separacion del material solido tenga un valor de por debajo de 20 pS/ cm, y

   los pasos adicionales de

   (n) secar el material solido,

   (o) incorporacion del material solido en un precursor de plastico, que no haya sido tratado con o contenga un metal coloidal, y

   (p) moldeo del producto de plastico.
2. 2. Metodo de acuerdo con las alternativas 1 a 4 de la reivindicacion 1, caracterizado porque el agente reductor se selecciona a partir de azucares, en particular glucosa, aldehfdos, hidroquinona, acido tartarico, sales de acido dtrico y de hidrazina.
3. 3. Metodo de acuerdo con las alternativas 1 a 4 de la reivindicacion 1, o la reivindicacion 2 caracterizado porque a la suspension del ortofosfato de plata parcialmente reducido, se le anade acido fosforico antes de la separacion de los materiales solidos, para ajustar un valor de pH en el intervalo de 6,0 a 8,0.
4. 4. Metodo de acuerdo con la alternativa 5 de la reivindicacion 1, caracterizado porque la suspension en el paso (i5) es agitada por un tiempo de 20 minutos a 3 horas a una temperatura de 70° C a 100 o C formandose el fosfato de plata parcialmente reducido.
5. 5. Metodo de acuerdo con la alternativa 5 de la reivindicacion 1, de acuerdo a la reivindicacion 4, caracterizado porque la temperatura en las etapas (g5), (h5) e (i5) es de 90o C a 100 o C.
6. 6. Se utiliza el metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se utiliza solamente agua ultrapura.
7. 7. Metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el solido se separa por centrifugacion.
8. 8. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado porque el solido se dispersa en agua ultrapura para el lavado, y despues se separa por centrifugacion.
9. 9. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el solido secado se incorpora en el precursor de plastico en una cantidad de 0,1% a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% a 5% en peso, y en particular de 1% a 3% en peso; %, basado en el peso total del producto de plastico.

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60
10. 10. Metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el precursor de plastico comprende poliuretano, policarbonato, silicona, cloruro de polivinilo, poliacrilato, poliester, poliolefina, poliestireno o poliamida.
11. 11. Metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el material solido se incorpora en el precursor de plastico despues de secarse, sin previamente haber sido aplicado a un material de soporte inorganico o a un material de relleno inorganico o haber sido mezclado con tal material.
12. 12. El metodo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el solido se mezcla tras del secado primero con una carga inorganica, y la mezcla es incorporada en el producto de plastico.
13. 13. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, adicionalmente al menos se selecciona otro material poco soluble en agua a partir de dioxido de circonio, circonio, dioxido de titanio, oxido de zinc, fluoruro de calcio, carbonato de calcio, silicatos de aluminio, hidroxiapatita, fluorapatita, sulfato de bario, sulfato de calcio y carbono en sus diversas formas, y se incorpora en el precursor de plastico.
14. 14. Metodo de la reivindicacion 12, caracterizado porque la carga se selecciona de los materiales poco solubles en agua de acuerdo con la reivindicacion. 13
15. 15. Metodo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tras incorporacion del solido el precursor de plastico se elabora conformando un cateter medico.
16. 16. Metodo segun una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el precursor de plastico se aplica sobre un soporte de material diferente.
17. 17. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el solido no se aplica a un material de soporte inorganico.
18. 18. Metodo segun la reivindicacion 17, caracterizado porque el solido no se aplica a un oxido de titanio, magnesio, aluminio, silicio, cerio, circonio, hafnio, niobio o tantalo o sulfato de bario, o hidroxiapatita de calcio o una mezcla de los mismos.
19. 19. Metodo segun la reivindicacion 18, caracterizado porque el solido no se aplica a dioxido de titanio.
20. 20. Producto de plastico obtenible mediante el procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores.
21. 21. Producto de plastico segun la reivindicacion 20, caracterizado porque se compone de plastico anti- microbiano, que es obtenible de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14.
22. 22. Producto de plastico segun la reivindicacion 20, caracterizado porque al menos una parte del mismo esta hecho a partir de plastico antimicrobiano, que es obtenible mediante el proceso segun una de las reivindicaciones 1 a 14, y al menos otra parte del mismo es de un material diferente.
23. 23. Producto de plastico segun la reivindicacion 22, caracterizado porque el otro material se selecciona a partir de metales, vidrio, ceramica y plasticos se selecciona.
24. 24. Producto de plastico segun la reivindicacion 22 o 23, caracterizado porque su superficie se compone al menos parcialmente de plastico antimicrobiano y esta hecho al menos parcialmente de otros materiales.
25. 25. Producto de plastico segun la reivindicacion 22 o 23, caracterizado porque el plastico antimicrobiano rodea el otro material de manera que la superficie del producto consiste unicamente en el plastico de accion antimicrobiana.
26. 26. Producto de plastico segun la reivindicacion 20, el cual es un cateter.
27. 27. Producto de plastico segun una de las reivindicaciones 20 a 26, caracterizado porque esta libre de un material de soporte inorganico para el solido.
28. 28. Producto de plastico segun la reivindicacion 27, caracterizado porque no contiene un oxido de titanio, magnesio, aluminio, silicio, cerio, circonio, hafnio, niobio o tantalo o hidroxiapatita de calcio o sulfato de bario como un portador para los solidos.

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50
29. 29. Producto de plastico segun la reivindicacion 28, caracterizado porque no contiene dioxido de titanio como material de soporte para el solido.
30. 30. Producto de plastico, caracterizado porque contiene plastico y distribuido en el ortofosfato de plata parcialmente reducido, que consiste de partfculas de ortofosfato de plata que se han reducido parcialmente a plata metalica de manera que en las partfculas hay un contacto directo entre el ortofosfato de plata y la plata metalica, y la superficie de la partfculas en parte consta de fosfato de plata y en parte de plata metalica.
31. 31. Producto precursor de plastico caracterizado porque contiene plastico y se distribuido en ella ortofosfato de plata parcialmente reducido, que consiste en partfculas de ortofosfato de plata que se han reducido parcialmente a plata metalica, de manera que en las partfculas existe un contacto directo entre el ortofosfato de plata y la plata metalica, y la superficie de las partfculas en parte constan de fosfato de plata y en parte de plata metalica.
32. 32. Producto de plastico segun la reivindicacion 30 o de plastico precursor segun la reivindicacion 31, caracterizado porque el ortofosfato de plata parcialmente reducido muestra una proporcion de iones de plata de ortofosfato de plata respecto a los atomos de plata de la plata metalica en el rango de 95:5 a 55:45.
33. 33. Producto de plastico o precursor de plastico de acuerdo con una de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado porque las partfculas tienen un tamano de partfcula segun medicion por difraccion de laser, muestran tal tamano de partfcula que 95%, preferiblemente 98%, y en particular 99% en peso de las partfculas tienen un tamano en el rango de 0,5 a 50 pm.
34. 34. Producto de plastico o producto precursor de plastico segun la reivindicacion 33, caracterizado porque la distribucion del tamano de partfcula tiene un maximo, y el maximo se situa en el intervalo de 2 a 10 pm, preferiblemente en el intervalo de 3 a 12 pm y, en particular en el intervalo de 4 a 10 pm.
35. 35. Producto de plastico o producto precursor de plastico segun una de las reivindicaciones 30 a 34, caracterizado porque el plastico comprende poliuretano, policarbonato, silicona, cloruro de polivinilo, poliacrilato, poliester, poliolefina, poliestireno o poliamida.
36. 36. Producto de plastico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 y 32 a 35, caracterizado porque se compone de plastico, en el que se distribuye el ortofosfato de plata parcialmente reducido.
37. 37. Producto de plastico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 y 32 a 35, caracterizado porque al menos una parte del mismo esta hecha de plastico, en el que se dispersa el ortofosfato de plata parcialmente reducido, y al menos otra parte de la misma esta hecha de un material diferente.
38. 38. Producto de plastico segun la reivindicacion 37, caracterizado porque el otro material se selecciona a partir de metales, vidrio, ceramica y plasticos.
39. 39. Producto de plastico segun la reivindicacion 37 o 38, caracterizado porque su superficie al menos parcialmente se compone de plastico, en el que se haya distribuido el ortofosfato de plata parcialmente reducido, y al menos parcialmente esta hecha de otro material.
40. 40. Producto de plastico segun la reivindicacion 37 o 38, caracterizado porque el plastico en el que se distribuye el ortofosfato de plata parcialmente reducido rodea el otro material, de modo que la superficie del producto consiste en su totalidad de este material sintetico.
41. 41. Producto de plastico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 y 32 a 40, que es un cateter.