JPH04503018A - 外用の医療用物質およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 外用の医療用物質 本発明は医療に使用される抗微生物用組成物に関するものである。また本発明は 前記の組成物を使用する医療装置、および感染を阻止し、またはこれに抵抗する 方法に関するものである。

また本発明は外用の抗微生物用組成物に関するものである。

有効成分として銀塩を含有する薬剤などとして、銀イオンの抗微生物作用は公知 である。このような薬剤の最も公知の例はサルファダイアジン銀であろう。しか し、硝酸銀およびアラントイン酸銀も抗微生物用剤として使用されている。

さらに、多くの外傷、特に火傷はバクテリアおよび菌類などの微生物によって汚 染されやすい。また医学において防腐剤として銀を使用する事は公知であって、 硝酸銀およびアラントイン酸銀など、銀塩を主成分とする各種の外用剤薬がこの ような感染性外傷の治療に使用されている。しかし、このような化合物に伴う問 題点は、適用に際しての痛み、汚れおよび皮膚刺激である。一般にサルファダイ アジン銀などの改良型薬剤が使用されているが、その効力を保持するためにこれ を頻繁に除去して再適用しなければならない。またこれらの化合物そのものが一 部の患者において副作用、例えば外傷中の感染を防止するための局所適用区域に おいて白血球の数の低下を生じ、またこの治療法は外傷の規則的傷害を生じ、患 者に対して不快感を与える。

水および体液に溶解しまた身体の内部に適用されるガラスの使用は公知である。

この種のガラスは五酸化リンから形成され、必要に応じて数分、数カ月または数 年間溶解するように形成される。現在まで医療においてこのようなガラスが各種 の製剤、例えば薬剤、ホルモンおよび微量元素（ｔｒａｃｅ６１ｅｍｅｎｔ）の 制御された放出のために使用されてきたが、それぞれの場合にガラスは身体の循 環系統の中に薬剤を浸出させるように身体の内部に適用された。

従来のガラスの普通のガラス形成物、すなわち二酸化ケイ素の代わりに五酸化リ ンを使用したある種のガラスは、水と体液の中に溶ける事が公知である。酸化カ ルシウムおよび酸化マグネシウムなどのガラス変性剤を加える事により、この溶 解速度が大幅に制御される。簡単にいえば、変性剤の濃度が高いほど、溶解速度 が遅くなる。ガラスに与えられる溶解速度は数分から数カ月または数年に及ぶ。

このような組成物の中に、種々の量の微量元素、例えば銅、コバルトおよびセレ ンなどを含有させ、これらの元素はガラスが所定の期間内に溶解するに従って放 出される事は公知である。

種々の目的から水溶性ガラスの用法が文献に記載されている。例えば英国特許第 １．５６５．９０６号明細書、第２゜０７９．１５２号明細書、第２，０７７． ５８５号明細書および第２，１４６．５３１号明細書は、ガラスの漸進的溶解が ガラスに含浸された薬剤、ホルモン、殺菌剤、殺虫剤、殺精虫剤、その他の薬剤 を制御的に放出する手段を成すと記載している。ガラスは例えば組織内移植物ま たは丸薬の形で使用される。

英国特許第２．０３０．５５９号明細書は、ウシおよびヒツジの中に微量元素と してのセレンを制御的に放出するためにセレン含浸水溶性ガラスを使用し、この ガラスが皮下移植体として適用される方法を記載している。また英国特許第２゜ ０３７．７３５号明細書も水溶性ガラスの皮下移植体を記載し、この場合ガラス は銅を含浸する。ホウ素、ヒ素、ヨウ素、マンガン、クロム、銀、金およびガリ ウムなどの小量の微量元素を含有する事もできる。

また、水溶性ガラスは例えば英国特許第２．０９９，７０２号明細書に記載のよ うに、人口補綴に使用され、また英国特許第２．０６２．６１２号明細書に記載 のように、抗腐食性塗料として使用される。さらに他の文献には、このようなガ ラスの消化または移植によって人体または動物の身体の中に第１鉄イオンおよび 第２鉄イオンを制御的に放出するために使用する方法（英国特許第２．０８１， ７０３号明細書）、およびまた直腸内点滴栄養経路の中にガラスを介在させる事 により患者にリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、ルビジウム、ポリリ ン酸塩、カルシウムおよびアルミニウムなどのイオンを制御的に放出するために ガラスを使用する方法（英国特許第２，０５７，４２０号明細書）が記載されて いる。

出願人の国際特許出願Ｐ　ＣＴ／Ｇ　Ｂ　第８８１００７０１号は、生体に対し てまたは生体から流体を送る流路の中に抗微生物作用を生じるために使用される 装置において、この装置は身体の中に挿入される導管と、流体のタンクと、前記 導管を身体の外部において前記タンクに接続するコネクタ部材とを含み、前記コ ネクタ部材は元素銀または銀化合物を含浸された水溶性ガラスを含み、前記水溶 性ガラスが流体をタンクと導管との間において流す流路の少なくとも一部を成す ようにした装置に関するものである。

前記の装置は好ましくは体内にバクテリアが侵入し、あるいはその数の増大する 部位に銀含浸水溶性ガラスを配置し、銀の静菌作用または殺菌作用が身体の中の 感染の危険を抑止し、または減少させる効果を示す。前記のコネクタ部材は、前 記導管に接続される末端を有する第１部分と、前記タンクに接続される末端を有 する第２部分とを含み、前記第１部分と第２部分が相互に着脱自在に連結されて 、タンクと導管との間の流路を画成し、また前記第１部分と第２部分の少なくと も一方が前記の銀含浸水溶性ガラスの内側ライニングを備える。前記内側ライニ ングは第１部分と第２部分の相互に離間されたショルダの間に保持されるので、 これらの部分を相互に離間した際に、ライニングはその再連結まで定置保持され る。

コネクタ部材は上流および下流の管を相互に接続する取り付は部材の形を成し、 コネクタのそれぞれの部分が対応の管の末端に配置される。例えば、患者からの 排泄物を満たされたタンクを空のタンクと交換するために、患者と反対側の管を 除去する必要のある場合、コネクタが分解されても銀がバクテリアの侵入による 患者の感染の危険性を減少させる。

コネクタ部材は、例えばプラスチック材料、ゴムまたはシリコーンゴムの一定長 の管から成り、この管材料の中に銀含浸水溶性ガラスが分散されて管壁体から銀 が放出される。

特に、体液が患者から排尿システムの中に排出される場合に、タンクも銀含浸水 溶性ガラスを含有する事ができる。通常の排尿システムにおいては、タンク中に 尿を捕集する際に、バクテリアが増殖し、バクテリアが排尿管に沿って患者まで 侵入し、バクテリアの感染を増大し、尿路感染を生じる。銀含浸水溶性ガラスを 収容したアパチュア容器をタンク中に挿入すれば、タンク中のバクテリアの増殖 を防止し、従って感染の危険を減少させる事ができる。容器の好ましい形状は、 細長い袋を成すように可撓性ポリエステルスリーブの両端を閉鎖し、その中に銀 含浸水溶性ガラス顆粒を収容したものである。この排尿システムは尿中のバクテ リアの増殖を防止する事により、タンク全体を交換しまた／あるいはタンクから 尿を排出する責任をもつ看護要員を防護する。

また、この装置は、例えば排尿システム、手術後排出システム、カニユーレシス テム、および腎臓および腹膜透析システムにおいて使用する事ができる。

また、入り口および出口と、前記入り口から前記出口に液体を流すための流路を 画成する壁体とを有し、前記壁体の少なくとも一部が金属銀または銀化合物を含 浸した水溶性ガラスから成るように構成されたコネクタ部材が提供される。

本発明の第１実施態様によれば、金属銀または銀化合物を含有する水溶性ガラス と、この水溶性ガラスを身体の表面に接触状態に保持する手段とからなる外用の 医療用物質が提供される。

本発明の第２実施態様によれば、金属銀または銀化合物を含浸した水溶性ガラス を身体の表面に適用することと、前記ガラスを体表面に接触状態に保持すること とを含む身体の表面のバクテリア成長を遅らせる方法が提供される。

本発明の第３実施態様によれば、外傷またはその他の局所感染部位の治療用薬剤 の製造に際しての、金属銀または銀化合物を含有する水溶性ガラスの使用が提供 される。

本発明は、例えば外傷の治療に際して、またカテーテルおよび管の導入点、吻合 部位（ｓｊｏｍｔ　５ｉｔｅ）、バクテリアの成長と侵入の活発な身体の内腔の 入り口に使用する事ができる。

好ましくは、前記ガラスは設定期間中に銀を持続的に放出するようにガラス変成 剤を使用する事ができる。薬剤を身体の表面に接触状態に保持する手段はガラス に結合されたまたはガラスから分離されうるキャリヤとする事ができる。水溶性 ガラスが単独で使用される場合、水溶性ガラスは粉末状で、または粒状で、また は包帯状に織成されるファイバの形で、または特定の形状に成形できる焼結物の 形で使用し、または所要の形状、例えば身体の中にカテーテルを導入する区域を 包囲するカラーの形状に成形する事ができる。

ガラスがキャリヤと共に使用される場合、表面放出用充填剤として、例えばシリ コーン、天然ゴムまたは合成ゴムおよび医学的プラスチックおよび重合体等のポ リマー充填剤を使用する事ができる。

あるいは、水溶性ガラスは、接着性フィルム包帯の接着剤の中に、リント、ウー ル、麻くずおよびガーゼ包帯の中に、またはフオーム、ハイドロゲルおよびハイ ドロコロイド、フィルム、ゲルおよびクリームなどの外傷処置製品の一部として 配合する事ができる。

これらの例の組合せも使用する事ができる。

本発明の第４実施態様によれば、本発明の水溶性ガラスはアルカリ金属酸化物Ｍ ２０、アルカリ土類金属酸化物ＭＯ。

五酸化リンＰ　Ｏおよび酸化銀（Ａｇ２０）を含有する。

もっとも好ましくは、前記水溶性ガラスは４０モル％以下、１０モル％以上のＭ ２ＯまたはＭＯ，５０モル％以下、３８モル％以上の五酸化リン、および０．０ ５〜５，０モル％の酸化銀を含有する。

前記のアルカリ金属酸化物は酸化ナトリウム（Ｎ　ａ　２０　）、酸化カリウム （Ｋ２Ｏ）またはその混合物を含む。前記の土類金属酸化物は酸化カルシウム（ Ｃａｂ）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、酸化亜鉛（Ｚ　ｎ　Ｏ）またはその混 合物を含む事ができる。

また、水溶性ガラスは５モル％以下の二酸化ケイ素（Ｓｉ０２）、酸化ホウ素（ Ｂ２０３）、硫酸イオン（Ｓ０４１ハロゲンイオン、酸化鋼（Ｃｕ　Ｏ）または その混合物を含む事ができる。

代表的には、本発明の水溶性ガラスは主ガラス形成剤としての五酸化リン（Ｐ２ ０ｓ）と共に、酸化ナトリウム（Ｎａ２０）、酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）、酸化マ グネシウム（ＭｇＯ）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）および酸化カルシウム（Ｃａ　Ｏ） などの一種または複数のガラス変成非毒性物質を含む。銀を放出するガラスが液 体中に溶解する速度は、ガラス組成によって決定され、一般に、ガラス変成剤／ ガラス形成剤比およびガラス中のガラス変成剤の相対比によって決定される。ガ ラス組成を適当に調整する事により、３８℃中の水中の溶解速度を実質的にゼロ から２５ｍｇ／　ｃｍ２／　ｈまたはこれ以上に調整する事ができる。

しかし、もっとも好ましい溶解速１ｆＲは０．０１〜２．０ｍｇ／ｃｍ２／ｈで ある。水溶性ガラスは好ましくはリン酸ガラスとし、銀は製造中に好ましくはオ ルトリン酸銀（Ａ　ｇ　３ｐ　Ｏ４）として導入される。水溶性ガラス中の銀お よびその他の成分の含有量は用途および所望の銀放出速度によって変動する事が でき、一般に銀の含有量は５モル％までとする。我々は慣例に従ってガラスの説 明に際して酸化物、ハロゲン化物および硫酸イオンとしてのモル％を使用したが 、これはこれらの化字種がガラスの中に存在する事、あるいはこれらの化学種が ガラスの製造バッチとして使用される事を意味するものではない。

水性環境中への銀イオンの最適放出速度は、それぞれの環境によって、特に放出 された銀の特定の機能に対応して選定される。本発明は、水性媒質中の銀イオン 濃度を０．０１ｐｐｍ以上、１０ｐｐｍ以下に保持する速度で前記水性媒質中に 銀イオンを供給する手段を提供する。場合によっては、システムに対して加えら れる銀の全量が数時間または数日間で放出される放出速度が必要であり、他の場 合には、銀全量が数カ月または数年間の長期にわたって実質的に均一速度でゆっ くりと放出される事が必要である。さらに、特殊な場合には、その他の追加的な 要件がある。例えば、銀イオン源が消耗した後に残留物が残存しない事が望まし い場合があり、また他の場合には銀を使用する際に同時に放出される銀以外の物 質が生理学的に無害である事が必要である。さらに、他の場合には、得られた溶 液のｐＨが特定の限度外に出ないようにする必要がある。

ガラスは種々の方法によって形成する事ができる。単に通常の遠心分離工程によ って単に成形し、または単数または複数のロッド、ファイバまたはチューブ引き 上げ段階によって製造する事ができる。他の製造技術は発泡ガラスまたはガラス 粉砕を実施し、つぎに圧縮し、中実体に焼結する事ができる。また、ガラスは例 えば中実体、粉末または所定サイズの粒子、フレークまたは多数の中空円筒体と して製造する事ができる。

本発明の製造物は単数または複数の水溶性ガラス組成物を含有する複合材料を含 む。本発明の製造物の抗微生物特性はすべて銀イオンの静菌特性によるものであ る。

本発明の製造物の抗微生物特性を証明するため、４ｍｍロッドから切断された銀 含浸水溶性ガラスの断片を培地の中に置いた。３６時間にわたって、シュードモ ナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ＊ｓ　ａｅｒＢｉｎｏｓｘ）の成長 が抑止された。前記の培地の代わりに、連続外来腹膜透析（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕ ｓ　ａｍｂｕｌｔｊｏｒ７ｐｅｔｉｔｏｎｅａｌ　ｄｉａｌｙｓｉｓ　；　ＣＡ ＰＤ）に使用した後に回収された液体を使用した場合にも同様の結果が得られた 。銀のゆっくりした放出によるバクテリア成長の抑止作用は、自然プロセスによ ってまたは外科的経路によって液体が身体の中に流入し、または流出するような 治療において広く適用される。

このような適用例の１つはＣＡＰＤであって、この場合、腎臓傷害患者は腹膜腔 の中に導入された透析液を定期的に交換される。透析液の供給は無菌透析液のビ ンまたはプラスチックバッグから、下腹部中に挿入されたカテーテルを通して手 際よ〈実施される。この回路が破断されるたびに、カテーテル挿入部位と腹膜に おいて感染の危険があり、感染すればは腹膜炎を併発し、また挿入されたカテー テルを除去する必要を生じる。腹膜腔に出入する透析液の通るコネクタ部分に銀 含浸水溶性ガラスを介在させる事によりバクテリアの侵入のバリアを成す事がで きる。

同様に、カニユーレおよびカテーテルによる腹膜注入に際して、本発明による抗 微生物バリアを使用すれば患者に対する危険を低下させる事ができる。

銀の抗微生物作用は公知である。最も広く使用されている銀ベースの薬剤の１つ はサルファダイアジン銀であって、これは一般に軟膏の形で、火傷の治療のため （火傷は微生物、特にバクテリアと菌類のコロニーによって汚染されやすい）、 局所適用によって使用される。サルファダイアジン銀は外傷と接触した時に、そ の両方の成分はいずれも抗微生物特性を有する。またこの薬剤は、比較的低い水 溶性の故に銀とサルファダイアジンをゆっくりと持続的に放出する。もちろんこ のように低い水溶性は抗生作用を奏するために必要な解離作用を遅らせる。硝酸 銀とアラントイン酸銀も使用する事ができる。

本発明の前記の３実施態様において使用される銀含浸水溶性ガラス（下記におい て銀放出無機重合体（Ｓ　ＲＰ）と呼ぶ）の製造法を下記の表１に示す。

表１ ガラスコード　Ｎａ２ＯＣａＯＰ２Ｏ５Ａｇ２０ｍｏ１％　ｍｏ１％　ｍｏ１％ 　ｍｏ１％／ｖｊ％Ｄ０６０６８９−１　２８　２０　５０　２　ｍｏ１％００ ６０６８９−２　２８　２２　５０　０　ｍｏ１％０２８１１８８−１　３６　 １４　５０　０　ｍｏ１％００４１１８８−１　３５　１４　５０　１　ｍ０１ ％００１１２８８−１　３５　１４　５０　１　ｍｏｌｊｆＤ２２１１ｇｇ−１ ３０１９５０１ｍｏｌＸ０１４１２ＲＢ−１３０２０５００ｍｏ１％０１００６ ｇｇ−１２２２５５０１０ｗｊ％Ｄ０７０９Ｈ−１２６２３，５４７３，５ｍｏ １％０１４１１８９−１　２７．７５　２１．７５　４７　３．５ｔｏ１％３２ ９０４８７−４　１１．６３　３７．４４　５０．００　１０　ｖ＋％ＪＯ１０ ５８７−２１２，６３３８，４４５０，８８８ｖｔ％微生物に対する有効性をテ ストするために、ＳＲＰ組成物ＤＯ６０６８９−１（銀含有）とＤＯ６０６８９ −２（銀含有せず）とを使用した。ＳＲＰテストディスクを平坦なりＳＴ寒天上 に配置した。プレートあたり、１対照デイスクと２テストデイスクを用いた。プ レートをテスト微生物懸濁液で満たし排出し乾燥した。培養後に、ＳＲＰディス クの周囲の阻止区域の幅を測定した。すべての場合にテスト試料は顕著な阻止区 域を示した。これに対し、すべての場合に対照物質（銀含有せず）は阻止区域を まったく示さなかった。テストされた微生物は下記であるニブロチウス・ブルガ リス（Ｐ　Ｖｕｌｇａｒｉｔｙ、プロテウス・ミラビルス（Ｐ　ｍ１ｒａｂｉｌ ｉε）、プロテウス・レットゲリ（Ｐ＋ｅＮｇｅｒｉ）、プロピデンス　ｓ　ｐ 　ｐ、（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ　ｓｐｐ、）　。

シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｇ　ａ！ｒｖｇｉｎｏｓａ）　、スタヒロ コツカス・エビデルミゾイス（Ｓｔａｐｈ、！ｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、　Ｎ　 ＣＴＣエシェリヒア・コリ（ＮＣＴＣＥ　ｃｏｌｉ）　、オ７クスフオード・ス タヒロコッカス（Ｏｘｆｏｒｄ　５Ｈｐｈ、）　、カンジダ・アルビカンス（Ｃ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クレブシェラ・アエルギノーザ（Ｋ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ ）　、エンテロコツカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、　エンテロバクタ−・ クロアカニ（Ｅｎｌ　ｃｌｏａｃｘｅ）　、　ＭＲＳＡ、アシネトバクタ−（Ａ ｃｉｎｅｌｏｂａｃｌｕ）　、セラチア・マルセッセンス（Ｓ　Ｍｚｒｃｅｓｃ ｅｎＳ）。このテストの全結果を表２に示す。

表２ ２４時間　４８時間 テスト　対照　テスト　対照 ］、Ｐｒｏ　ｖｕｌｇｘｒｉｓ　６．２５　［１６，２５０６，２５０６，２５ Ｇ ２、　Ｐｒｏ　ｍ１ｔａｂｉｌｉｓ　６．５　Ｑ　６．５　０６．０　Ｇ　６． ２５　０ ３、Ｐ「ｏ　ｒｅＨｇｅｒｉ　５．０　０　４．２５　Ｇ４．７５　０　４．２ ５　０ ４、Ｐｓ、ａｅｒＢｉｎｏｓａ　６．７５　Ｑ　５．７５　０６．７５　０　６ ．２５　０ ５、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ　ｓｐｐ　５．７５　０　３．７５　０５．５　０　 ３．７５　０ ６、　ＮＣＴＣＥ　ｃｏｌｔ　６．７５　０　６．７５　０６．７５　０　６． ７５　０ ？、　０ｘｌｏｒｄ　５ｊｘｐｈ　５．７５　０　５．２５　０５．７５　０　 ５．２５　０ ｇ、Ｈｓｐｈ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ　６．００　０　３．７５　０６．００ 　０　３．７５　０ ９、　Ｃｘｌｂｉｃｘｎｓ　１０．００　０　０　０９．００　０　０　０ １０、Ｋ　ｇｅｒｏｇｅｎｅｓ　４．５　０　４．０　０４．５　０　４．０　 ０ １１、Ｅｎｌｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　１．５　０　１．５　０！、７５　０　１． ７５　０ １２、Ｅｎｌ　Ｃｌｏｇｃｘｅ　３．５　０　３．２５　０３．２５　０　２． ７５　０ ＋３．ＭＲＳＡ　５．２５　０　５．７５　０５．０　０　５．７５　０ １４、Ａｃ１ｎｅｌｏｂａｃｔｅｒ　５．５　０　５．７５　０５．２５０５． ７５０ １５、Ｓ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　６．０　０　５．５　０５．５　０　５．５ 　０ ＳＰＲ組成物０２８１１８８−１　（銀含有せず）　、００４１１８８−１（銀 含有）およびＤＯ１１２８Ｂ　（銀含有）に対してγ線照射を実施したが、ＳＲ Ｐ性能に関しては明らかな変化を示さなかった。各ＳＲＰ試料は２５ＫＧｙのγ 線を０回、１回、２回および３回照射した後にテストされた。

ＳＲＰ組成物ＤＩ００６８８−１　（銀含有）を用いて、皮膚反応をテストした 。ボランティアがＳＲＰ含浸バッチを１０日間まで装着した。不快感または刺激 は報告されてなかった。このテストに使用されたＳＲＰは最悪のケースを示す材 料で構成されていた。

シリコーンゴムシートの中にＳＲＰ組成物ＤＩ４１１８９−＋　（銀含有）を含 有させることは、有効量の活性銀イオンの供給のための実施可能なビヒクルであ る事が示された。このシリコーンゴムシートを小デイスク状に切断し、これを寒 天上に配置し、この寒天に各種微生物を接種した。この場合にも顕著な阻止区域 が記録した。その結果を表３に詳しく示す。シリコーン試料中のＳＲＰは、３乃 至５日間、活性銀イオンを放出するように構成されていた。任意の放出期間に対 応させる事ができる。

表３ 微生物　ディスク Ａ３０　Ａ１５　Ｂ３０　Ｂ１５　８ＩＯＢＳＥｃｏｌｉ　＋＋　＋＋　＋＋　 ＋＋　＋＋　＋＋Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｓｐ　＋＋　＋＋　＋＋　＋＋　＋＋　 ＋＋Ｐ＋ｏｌｅｕｓｓｐ　＋＋　＋＋　＋＋　＋＋　＋＋　＋＋Ｐｓａｅｒｕｇ ｉｎｏｓｘ　＋＋　＋＋　＋＋　＋＋　＋＋　＋＋５ｌｘｐｈａｕｒｅｏｓ　＋ 　＋　＋　＋　＋ＣｏＢｎｅｇＳｊａｐｂ　＋　＋　＋＋　＋　＋ＭＲ３Ａ　＋ 　＋　＋＋　＋　＋ 註各種シリコーンディスクによって得られた微生物に対する抑止区域（＋十＝完 金成長阻止、＋＝部分的成長阻止、−＝成長阻止なし） 銀放出体を移植したマウスの組織的な銀レベル（血液、尿、糞、周囲組織および 器官）を評価するテストを、５ＲＰＤＩ４１１８９−１　（銀含有）を使用して 実施した。局所的組織以外、血液中にも尿中にも読取り可能の銀レベルは得られ なかった。

火傷患者のサルファダイアジン銀による治療の研究は、銀がその移植部位に極限 され、組織中を遊走する可能性の少ない事を示す。１０％ＳＰＲ含有シリコーン ゴムシートを直径約１０ａｍ、厚さ２ｍｍのディスク状に切断した。これらのデ ィスクを、それぞれ３匹から成る３グループのマウスに皮下移植した。

第４番目のグループは３匹のマウスからなる対照グループであって、これらのマ ウスにはＳＲＰを含有しないシリコーン試料を移植した。第１グループのマウス と対照群の１マウスを２日目に殺し、第２グループと１対照マウスを５日目に、 また第３グループと１対照マウスを１００日目殺した。電子吸光光度法によって 銀レベルを分析するため、各グループの試料を標準溶液を対照として調製した。

移植体は、局所的器官における低レベルの銀反応のみを示し、生体器官試料中に は銀は検出されなかった。

これらのＳＲＰの、包帯等の手当用品中に配合され、またはキャリヤの中に分散 された時に、数日間または所望により数週間にわたってさえ活性レベルの銀放出 を持続する能力は簡単で融通のきく、必要に応じて「仕立て」る事ができる治療 形態を提供することができる。従って、火傷敗血症、外科手術部位および外傷、 潰瘍および加圧疼痛（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　５ｏｌｅ）を効果的に治療する事がで きる。

このようなＳＰＨの使用例を下記に示す。

ａ）ＳＰＲ粉末を充填剤と混合する場合、粉末を所望の形状に加圧し、つぎに溶 融するまで加熱して最終形状の焼結物を得る。

ｂ）アルギネートなどの多糖類をＳＰＲ顆粒と混合しこの混合物に製紙プロセス を加えて厚紙状に成してシート材料を形成する。機械的強度を与えるため、紙を 組合せる事ができる。このようにして、包帯またはカラーを形成する事ができる 。

ｃ）ＳＲＰをシリコーンゴムの中に配合し、このゴムを例えばパッドまたはカラ ーとして治療部位に適用する。カテーテル本体、カニユーレの表面ライニング、 排出管など、あるいは種々の器具および装置の表面シリコーン被覆をゴム含有Ｓ ＲＰによって防護する事ができる。

このような用途において、ＳＲＰ含浸ゴムはカテーテルまたはその他の管の壁体 全体を構成し、あるいはＰＶＣまたはその他の材料で作られる通常のカテーテル または管の壁面の外面上のスリーブまたは被覆の形で使用する事ができる。

本発明のさらに重要な用途は、皮膚の穿刺点、または身体の流路、例えば尿道の 入り口の周囲でのバクテリアの蔓延と成長を防止することにある。長時間配置さ れたカテールの周囲または吻合部位（ｓｊｏｍａ　５ｕｅ）の周囲は、バクテリ アによる汚染および増殖を生じる傾向があり、従って感染を生じる。

本発明に使用される材料のカラーはバクテリアの増殖防止のためカテーテルまた は吻合部位の周囲に適用する′事ができる。

また尿道、従って膀胱は、特に腹膜領域の環境がバクテリアの成長に適している ので、″バクテリアの侵入によって感染される可能性がある。これを防止するた め、ＳＲＰを含浸されたパッド、タオルまたはタンポンをこの領域に適用する事 ができる。そして、徐々ば放出された銀イオンが静菌作用または殺菌作用を生じ て、長期にわたってバクテリアの感染と蔓延とを制御する。

本出願発明の利点は下記である。

（１）バクテリアの感染と蔓延を制限するように持続的な制御された銀イオン放 出。

（２）少量の銀の使用が電解質の不平衡を防止し、白血球減少のリスクを最小限 になし、またコストを低減する。

（３）ガラスは生物分解性であるので、悪影響を残さず身体から消失する。

（４）ガラスは現在の包帯その他の外用適用手段と適合性がある。

（５）皮膚および外傷からの微生物の除去はその増殖を防止し、適用部位から周 囲環境へのバクテリアの転移を制限する。

（６）本発明の物質は治療に適した環境を生じる。

（７）亜鉛およびマグネシウムなどの微量元素を含有させて他の効果を得る事が できる。

本発明の第４実施態様を、図面に示す実施例について説明する。

第１図は本発明を実施する装置の側面図、第２（ａ）図および第２（ｂ）図は前 記装置の他の使用例を示す側面図、 第３図は前記装置のコネクタの他の実施態様を示す縦断面図、 第４図はＭＯ，ＭＯおよびＰ２Ｏ５系から成る本発明の基本的ガラス組成のグラ フ、 第５図はＰ２Ｏ５含有量の関数としてのガラス溶液ｐＨのグラフである。

第１図に図示の装置は留置床カテーテル２を含み、このカテーテルは尿道の中に カテーテルを保持するための膨張性バルーン要素４．６を有し、アパチュア１０ ．１２を通して尿を捕集するため膀胱の中にその自由端部８を配置される。カテ ーテル２の他端はコネクター６の第１部分１４の中に終わり、その第２部分１８ は管２０に接続され、この管は尿捕集ビン２２の中に入る。ビン２２は管２０か ら離れた底部においてドレンプラグ２４を有する。コネクター６の第１部分１４ と第２部分１８の間の連結部分は、例えばビン２２と管２０の交換のためにコネ クター６を分解する際にバクテリアが導入される汚染可能部位である。

尿そのものが汚染され、尿がビン２２の中に捕集されるに従ってバクテリアがビ ン２２の中で増殖する可能性がある。

従って、看護婦がドレンプラグ２４を通してビン２２を空にする際に、バクテリ アが看護婦に付着する危険がある。さらにビンの間のバクテリアが管２０、コネ クタ１６およびカテーテル２を通って患者の膀胱の中に入って感染を生じる可能 性がある。

このようなバクテリアの増殖と付着による感染を防止するため、コネクタ１６の 第１部分１８は相互に離間されたショルダ２８．３０によって画成された外周凹 部２６を有し、この凹部２６の中に、銀を含浸された水溶性ガラスのスリーブま たはライニング３２が保持されて、コネクタを通しての尿道路の一部を成す。さ らに、ビン２２は編組袋３４を含み、この袋３４の中に含浸された水溶性ガラス 粒子が保持され、この袋３４は筒状をなし、その両端は閉鎖されている。袋３４ の素材は、尿を通過させるがガラス粒子を脱出させる程度に小さい間隙を含むよ うに構成されている。

ガラススリーブ３２と袋３４中のガラスの静菌剤としての使用によって、尿その ものの間のバクテリアの数と例えばビン２２の交換のためにコネクタ１６を開く 際に導入されるバクテリアの数の増大を防止する。これはガラスが徐々に溶解し て銀を放出し、長期間にわたって静菌特性を示す事による。

ガラスの組成が銀放出速度を決定する。

第２ａ図は、患者の腹膜の中にタンク３８から透析液を通過させる腹膜透析にお いて、図１と類似の構造のコネクタ１６を使用する状態を示す。この場合、透析 液そのものは無菌であるので、タンク３８は第１図のような袋３４を含む必要は ないが、タンク３８が空の時にこれを交換するためにコネクター６を開く際に導 入されるバクテリアを処理するため、コネクター６の中にスリーブ３２が必要で ある。第２ｂ図は、手術後のドレン装置を示し、手術部位から液体を捕集ビン４ ２の中に汲み込むため管４０を通して患者に対して吸引作用が加えられる。この 場合にも、コネクター６は第１図のものと同一構造であって、銀含有スリーブ３ ２を含む。

第３図について述べれば、コネクター６は第１部分１４と第２部分１８とを含み 、これらの部分の間に銀含有水溶性ガラスのインゴット４４を備えている。この インゴット４４は中実スリーブ４６の形状を有し、その一端に環状フランジ４８ を備えて、第２部分１８の端面に当接する。第１部分または第２部分１４．１８ はそれぞれゴム管の末端を受けるための取り付は部分４９．５０を有する。スリ ーブ４６は第１部分１４の中に嵌合して、コネクター６を通る流体に接触する。

第３図のコネクタにおいて、インゴット４４は次のように製造される。３５モル ％のＮ　ａ　Ｈ２Ｐ　Ｏ＜と、１５モル％のＣａＨＰＯと、５０モル％のＰ２Ｏ ５を混合し、１０５０℃で２０分間加熱し、冷却後このようにして得られたガラ スが粉末状となるまで粉砕する。この粉末を秤量し、１０重量％までのオルトリ ン酸銀（Ａ　ｇ３　ｐ　Ｏ４）を加えて混合する。つぎに混合物を１０５０℃ま で加熱し、均質な銀含浸水溶性ガラスを製造し、これを成形して焼鈍する。

第１図の袋３４の中に装入される粒状ガラスも、前記の方法において成形段階の 代わりに粒状化段階を実施して製造する事ができる。

別法としては最初の混合物の中にオルトリン酸銀を導入して、単一の加熱段階を 実施する事ができる。

本発明のこれらの実施態様に使用される銀含浸水溶性ガラスをその製造後に、そ の素材全体に急速な温度グラジェントを生じるように直接加熱すれば、表面に金 属銀が薄層を成し、使用時に表面層が全部溶解するまで最初から銀を急速に溶解 させる事ができ、その後、ガラスは通常のゆっくりした速度で銀を放出させるこ とができることを見出した。このような効果を生じるためには、銀表面層の形成 後に加熱を継続しない事が重要である。さもなければガラスが失透して銀放出速 度が予測不能となるからである。

ガラスは、腐食性鹸とＯＨ−イオンによるその３−Ｄリン−酸素骨格の破断と、 リン−酸素断片とこれに組合わされたカチオンの解離の原因となる分子Ｈ２０に よって溶解される。

リン酸イオン　＋　不完全イオン ガラスの溶解速度は、Ｈ＋、ＯＨ−およびＨ２Ｏとガラスとの反応の合計にほぼ 等しい。Ｈの作用がもつとも急速である。従って、溶解速度Ｒは水素イオン濃度 の単調関数からである（強アルカリ性溶液を除く）。

生成物の溶解による溶液のｐＨは、ガラス組成（Ｍ２０＋ＭＯ）／Ｐ２Ｏ５と水 性溶媒の体積および流量に依存する。

第４図はガラス組成の限界をＭ　Ｏ、Ｍ　２０およびＰ　２　Ｏｓ系で表示する グラフである。陰線区域は、最も好ましい組成、すなわち３８−５０モル％の五 酸化リン、１０−４０モル％のＭ２Ｏ（例えば酸化ナトリウム）およびＭＯ（例 えば酸化カルシウム）から成り、０．００５−５．０モル％の酸化銀を含有する 組成とする。溶解速度に対するｐＨの悪影響は基本ガラス組成の変更によって制 御する事ができる。

第５図は、種々の組成のガラス２ｇ／ｌの完全に溶解した溶液（すなわち約２０ ｍＭｏｌ濃度の溶液）のｐＨを示すグラフである。

ガラスの溶解速度Ｒもある程度は水性溶媒のｐＨに依存している事は理解されよ う。我々は、溶解速度Ｒを３８℃のｐＨ７，０の水による時間当りのｃｍ２当り のガラス溶解量ｍｇと規定した。ｐＨが９から４に変動するに従って溶解速度は あまり変動しないが、ｐＨ＜４のｐＨ値では溶媒より酸性となるので、溶解速度 が急速に増大する。４−８範囲以外のｐＨの水性溶媒の中にガラスを使用する場 合には、この特殊のｐＨの水性溶媒中において所要の溶解速度を生じるようにガ ラス組成を選定しなければならない事は明らかである。

溶解速度の温度依存関係は化学反応の温度依存関係であっ一＾／ｋＴ て、一般式：Ｒ＝Ｒｅ　で表示される。ここにＡは溶解反窓の活性化エネルギで あって、溶解速度Ｒが温度のｌθ℃上昇ごとに倍加するように決定される。

本発明を使用する実験例を下記に示す。

銀含浸水溶性ガラスを、第１図の尿カテーテル捕集システムの中に使用するが、 第３図に図示のコネクタを使用するような２種の形状に製造した。

１、カテーテルの遠位端と尿捕集バッグの管の近位端との間に配置されるプラス チックコネクタ内部の銀含浸水溶性ガラスインゴット。この部位に銀含浸水溶性 ガラスを配置する理由は、カテーテルを使用される患者の尿路感染の多くの事例 が捕集バッグの遮断と再接続に際してのカテーテル／バッグ接合部分の汚染から 生じると思われるからである。

２、捕集バッグの中に配置されて捕集尿の中に銀イオンを放出する銀含浸水溶性 ガラスの顆粒を含む多孔性プラスチック袋。これは、数人のカテーテル患者のい る病室内の交差感染の原因と考えられる尿捕集バッグ中のバクテリア数を減少さ せると思われる。

実験例　１ 銀含浸水溶性ガラスの小ペレットを含有するプレインハートインフュージョン培 地に小数の各種テスト微生物を接種し、これらの培地を１晩、３７℃で培養した 。使用された微生物は下記である。

エシェリヒア−）す（Ｅｓｃｈｅｔｉｃｈｉｘ　Ｃｏ１１）シュードモナス・ア エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｉｓａ！ｒｕｇｉｎｏｓｉ） プロテウス・ミラビルス（ＰｒｏｔｅＩＩｓ　ｍ１ｒｊｂｉｌｉｓ）クレブシェ ラ・エスピー（ＫＩｅｂｓｉｅｌｌ＊　ｓｐ）スタヒロコッカスーアウレウス（ ＳＨｐｈ７１ｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅυ＄） スタヒロコツ力ス９エピデミイディス（Ｓｔｘｐｈ７１ｏｃｏｃｃ＋＋ｓｅｐｉ ｄｅｒｍｉｄｉｓ） これらの培地を４８時間後に二次培養し、バクテリア成長が抑止されたか否かを 検査した。銀含浸水溶性ガラスペレットを含有していない対照培地をも調製した 。

実験例　２ １ｍ１あたり１×１０５乃至１×１０７個の範囲内のバクテリアを含有する尿プ ールサンプルを、銀含浸水溶性ガラスインゴットを含むコネクタを通して、毎分 １ｍｌの速度（はぼ尿が尿カテーテルの中を通過する速度）で２時間通過させた 。コネクタを通過する前後、および捕集された尿を常温で２４時間培養した後の 尿中の微生物数を評価した。これらの微生物数を、コネクタを通過していないプ ール尿の同様のサンプルの中の微生物数と比較した。

実験例　３ ろ過された（無菌）尿を銀含浸水溶性ガラスの中に前記のように１ｍｌ／分の流 量で２時間通過させた。つぎにコネクタを人為的に１×１０６個体の大腸菌によ って汚染し、このコネクタの中にさらに１時間、無菌法を通過させた。これは、 コネクタバッグの取り替え中のコネクタの汚染をシミュレートするためであった 。捕集された尿の生体数を、捕集直後（時間０）と、それぞれ２４．４８．７２ および９６時間の常温培養後に評価した。

またこの実験は無菌法の代わりに（尿が入手されない時）栄養培地を使用して実 施された。

実験例　４ 無菌法を２４時間、１ｍｌ／分の流量で銀含浸水溶性ガラスを通して流した。こ の場合、捕集された尿中の銀放出率のグラフを作成するため、数サンプルを採取 して銀含有量を特定した。

実験例　５ 銀含浸水溶性ガラス粒子を含む編組プラスチック袋を入れた容器の中にろ過（無 菌）尿を捕集した。つぎにこの尿を既知数の大腸菌をもって人為的に汚染し、捕 集された尿を４日間常温で培養し、尿中に存在する微生物数を毎日評価した。

結果 最初の実験は銀含浸水溶性ガラスが各種バクテリアの成長を阻止する能力を評価 したものであって、ガラスペレットがプロテウス・ミラビリス以外のすべての型 のバクテリアの成長を抑止した事を示した。

実験２において、コネクタ中の尿の通過は尿中の生体数を直ちに減少させなかっ たが、２４時間の培養後に、コネクタを通過した尿中の生体数は対照床と比較し て約ｌ／１０であった。

実験３において、無菌法または栄養培地を使用し、コネクタを人為的に大腸菌で 汚染した時、対照尿中の生体数は２４時間の培養後に顕著に増大したが、予めコ ネクタを通過させた本発明のテスト尿は２４時間および４８時間後もきわめて小 数の微生物数を示し、７２時間または９６時間の培養後まで大腸菌の成長は生じ なかった。

微生物の成長を抑止するために銀含浸水溶性ガラスを含むプラスチック袋の使用 するテストの最初の結果は肯定的であった。

ガラス含有コネクタも銀含浸水溶性ガラスを収容したプラスチック袋もバクテリ アの成長を阻止するのに十分な銀を放出し、カテーテル患者の尿路感染の危険を 減少させるために尿捕集システムの中に組合せ使用する事ができる。

前記のテストにおいて使用されたコネクタ中のインゴットは３５モル％のＮａＨ ２ＰＯ４と、１５モル％のＣａＨＰＯ４と、５０モル％のＰ２Ｏ５を含み、１０ 重量％の銀を含有していた。その結果、毎時１ｍｇ／ｃｍ２の銀放出速度を得た 。

プラスチック袋中の銀含浸水溶性ガラス粒子は２５モル％のＮａＨ２ＰＯ４と、 ２５モル％のＣａ　ＨＰ　Ｏ４と、５０モル％のＰ２Ｏ５と、５重量％の銀とを 含んでいた。銀の放出速度は毎時０．６ｍｇ／ｃｍ２であった。

一般に、ガラス中のナトリウム量の増大は”２０５が一定量である限り溶解速度 を増大し、従って銀の放出率を増大する。

本発明は前記の説明のみに限定されるものでなく、その主旨の範囲内において任 意に変更実施できる。

国際調査報告 Ｉｍｔｍｌｌ啼ｌＩ＠ｌ　Ａ＠＠ｌ）−訃・１吋番　フＣＴ、’ＳＢ　９）１０ ０’：Ｅ国際調査報告 Ｇｉｌ　９０００１２５

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．金属銀または銀化合物を含有する水溶性ガラスおよび前記水溶性ガラスを身 体の表面に接触状態に保持する手段を含む外用の医療用物質。
2. ２．水溶性ガラスが酸化銀を含有することを特徴とする請求項１に記載の外用の 医療用物質。
3. ３．実質的に５モル％以下の酸化銀を含有することを特徴とする請求項２に記載 の外用の医療用物質。
4. ４．水溶性ガラスは五酸化リンを含有する事を特徴とする請求項１乃至３のいず れかに記載の外用の医療用物質。
5. ５．粉末状であることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の外用の医 療用物質。
6. ６．包帯状に織成されたファイバのであることを特徴とする請求項１から３のい ずれかに記載の外用の医療用物質。
7. ７．焼結物の形状であることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の外 用の医療用物質。
8. ８．更に重合体を表面放出用充填剤として用いられることを特徴とする請求項１ から３のいずれかに記載の外用の医療用物質。
9. ９．金属銀または銀化合物を含浸した水溶性ガラスを身体の表面に適用すること と、前記ガラスを体表面に接触状態に保持することとを含む身体の表面のバクテ リア成長を遅らせる方法。
10. １０．外傷またはその他の局所感染部位の治療用薬剤の製造に際して、金属銀ま たは銀化合物を含有する水溶性ガラスを使用する方法。
11. １１．アルカリ金属酸化物Ｍ２Ｏ、アルカリ土類金属酸化物ＭＯ、五酸化リンＰ ２Ｏ５および酸化銀（Ａｇ２Ｏ）を含有する水溶性ガラス。
12. １２．ガラスが実質的に１０乃至４０モル％のＭ２ＯまたはＭＯを含有する事を 特徴とする請求項１１に記載の水溶性ガラス。
13. １３．ガラスが実質的に３８乃至５０モル％の五酸化リンを含有する事を特徴と する請求項１１に記載の水溶性ガラス。
14. １４．ガラスが実質的に０．０５乃至５．０モル％の酸化銀を含有する事を特徴 とする請求項１１に記載の水溶性ガラス。