ES2553246T3 - Heterobiaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos - Google Patents
Heterobiaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2553246T3 ES2553246T3 ES11715545.7T ES11715545T ES2553246T3 ES 2553246 T3 ES2553246 T3 ES 2553246T3 ES 11715545 T ES11715545 T ES 11715545T ES 2553246 T3 ES2553246 T3 ES 2553246T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- halogen
- formula
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Un compuesto de la fórmula I**Fórmula** en la que R1 se elige entre el grupo formado por: i) H, ii) -alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iii) -S(O)2-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iv) -C(O)-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, v) -C(O)O-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6; vi) cicloalquilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii, en el que q es el número 0 ó 1, Ri y Rii con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Ri y Rii junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, viii) -(CH2)r-NRiiiRiv, en el que r es el número 1, 2 ó 3, Riii y Riv con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Riii y Riv junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, y ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi, en el que s es el número 1, 2 ó 3, Rv y Rvi con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Rv y Rvi junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R2 es halógeno; R3 es heterobiarilo, sin sustituir o sustituido by 1-5 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Los compuestos de la fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención abarca todas las formas estereoisómericas de los compuestos de la fórmula I, incluidos todos los enantiómeros y mezclas de los mismos, es decir, sus isómeros ópticos individuales y las mezclas de los mismos. Podrán estar presentes centros asimétricos adicionales, en función de la naturaleza de los diversos sustituyentes 5 existentes en la molécula. Cada centro asimétrico producirá con independencia dos isómeros ópticos y se da por supuesto que todos los isómeros ópticos y todos los diastereómeros posibles de las mezclas y de los compuestos puros o parcialmente purificados están también incluidos dentro de esta invención. La presente invención abarca todas las formas estereoisoméricas de estos compuestos. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden realizarse por métodos ya conocidos de la técnica modificando de forma 10 adecuada la metodología aquí descrita. La estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o de los compuestos intermedios cristalinos, que se derivatizan, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de modo que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo por métodos bien conocidos de la técnica, por ejemplo la condensación de una
15 mezcla racémica de compuestos con un compuesto enatioméricamente puro para formar una mezcla de diastereómeros, y posterior separación de los diastereómeros individuales por métodos estándar, como son la cristalización fraccionada o la cromatografía.
Esto se aplica en particular al grupo de cabeza (HG) arilo de los compuestos de la fórmula I, a saber: 20
R3
HG
en la que por lo menos los átomos de carbono 1 y 4 son átomos de carbono asimétricos y R3 podría contener además átomos de carbono asimétricos. Se da por supuesto que la presente invención incluye todos los 25 estereoisómeros individuales de los grupos de cabeza y las mezclas de los mismos.
En particular, estos grupos de cabeza HG son:
HG-1 HG-2 HG-3 HG-4
.
30 Se da por supuesto además que todas las formas de ejecución de la invención aquí descritas pueden combinarse entre sí.
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I 35
R3
R1
I
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en la que:
R1 se elige entre el grupo formado por: i) H, ii) -alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iii) -S(O)2-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iv) -C(O)-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, v) -C(O)O-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6; vi) cicloalquilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii, en el que q es el número 0 ó 1, Ri y Rii con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Ri y Rii junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, viii) -(CH2)r-NRiiiRiv, en el que r es el número 1, 2 ó 3, Riii y Riv con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Riii y Riv junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, y ix) –C(O)(CH2)s-NRvRvi, en el que s es el número 1, 2 ó 3, Rv y Rvi con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Rv y Rvi junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R2 es halógeno; R3 es heterobiarilo, sin sustituir o sustituido by 1-5 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula Ia,
R3
R1
Ia,
en la que:
R1 se elige entre el grupo formado por: i) H, ii) -alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iii) -S(O)2-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 es sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iv) -C(O)-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 es sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, v) -C(O)O-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 es sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
vi) cicloalquilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii, en el que q es el número 0 ó 1, Ri y Rii con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Ri y Rii junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, viii) -(CH2)r-NRiiiRiv, en el que r es el número 1, 2 ó 3, Riii y Riv con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Riii y Riv junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, y ix) –C(O)(CH2)s-NRvRvi, en el que s es el número 1, 2 ó 3, Rv y Rvi con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Rv y Rvi junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R2 es halógeno; R3 es heterobiarilo, sin sustituir o sustituido por 1-5 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 se elige entre el grupo formado por:
i) H, ii) -alquilo C1-6, iii) -S(O)2-alquilo C1-6, iv) -C(O)O-alquilo C1-6, v) cicloalquilo, vi) -(CH2)r-NRiiiRiv, en el que r es el número 1, 2 ó 3, Riii y Riv con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, y vii) –C(O)(CH2)s-NRvRvi, en el que s es el número 1, 2 ó 3, Rv y Rvi con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 se elige entre el grupo formado por H, metilo, ciclobutilo, metil-2-etilamina, 1-oxo-etilo, 1-oxo-2-(dimetilamino)-etilo y metil-sulfonilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 se elige entre el grupo formado por -alquilo C1-6, cicloalquilo, -(CH2)2-N(alquilo C1-6)2 y –C(O)(CH2)-N(alquilo C1-6)2.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 se elige entre el grupo formado por metilo, ciclobutilo, metil-2-etilamina y 1-oxo-2-(dimetilamino)-etilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es H.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es -alquilo C1-6.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es metilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es -C(O)O-alquilo C1-6.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es Boc.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es cicloalquilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es ciclobutilo.
5
15
25
35
45
55
65
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es -(CH2)r-NRiiiRiv, en la que r es el número 1, 2 ó 3 y Riii y Riv con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es -(CH2)2-N(alquilo C1-6)2.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es metil-2etilamina.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es -C(O)-alquilo C1-6.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es 1-oxo-etilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es –C(O)(CH2)s-NRvRvi, en el que s es el número 1, 2 ó 3 y Rv y Rvi con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es –C(O)(CH2)N(alquilo C1-6)2.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es 1-oxo-2(dimetilamino)-etilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es -S(O)2-alquilo C1-6.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es metil-sulfonilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R2 es cloro.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es heterobiarilo, sin sustituir o sustituido por 1-2 halógenos.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es benzo[d]isoxazolilo, isoxazolo[4,5-b]piridinilo, isoxazolo[5,4-b]-piridinilo, benzo[d]isotiazolilo, isotiazolo[4,5-b]piridinilo o 4isotiazolo[5,4-c]piridinilo, en cada caso sin sustituir o sustituidos por 1-2 halógenos.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es benzo[d]isoxazol-3-ilo, 6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-ilo, 5-fluor-benzo-[d]isoxazol-3-ilo, isoxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, isoxazolo[5,4-b]piridin-3-ilo, benzo[d]isotiazol-3-ilo, isotiazolo[4,5-b]piridin-3-ilo o 4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es benzo[d]isoxazolilo, 6-fluor-benzo[d]isoxazolilo, 5-fluor-benzo[d]-isoxazolilo, isoxazolo[4,5-b]piridinilo, isoxazolo[5,4-b]piridinilo, benzo[d]isotiazolilo, isotiazolo[4,5-b]-piridinilo, 4-isotiazolo[5,4-c]piridinilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es benzo[d]isoxazol-3-ilo, 6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-ilo, 5-fluor-benzo-[d]isoxazol-3-ilo, isoxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, isoxazolo[5,4-b]piridin-3-ilo, benzo[d]isotiazol-3-ilo, isotiazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es benzo[d]isoxazol-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es 6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es 5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es isoxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es isoxazolo[5,4-b]piridin-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es benzo[d]isotiazol-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es isotiazolo[4,5-b]5 piridin-3-ilo.
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es 4-isotiazolo-[5,4c]piridin-3-ilo.
10 Los ejemplos de compuestos de la invención se describen en la parte experimental y se recogen en la tabla siguiente.
Tabla 2: estructuras de compuestos de ejemplos seleccionados
- ej.
- estructura ej. estructura
- 1
- N N N N O N O OCl 19 N N N N N S O OCl
- 2
- N N N N O N O OCl 20 N N N N S NH Cl ClH
- 3
- N N N N O NH Cl ClH 21 N N N S N N Cl
- 4
- N N N O N N Cl 22 Cl N N N N S N
- ej.
- estructura ej. estructura
- 5
- N N N N O NH Cl ClH 23 Cl N N N N S N NH
- 6
- N N N O N N Cl 24 Cl N N N N S N O
- 7
- F N N N N O N O OCl 25 Cl N N N N S N N O
- 8
- N N N N O NH F Cl ClH 26 Cl N N N N S N S O O
- 9
- N N N O N N F Cl 27 N N N N N S O N O Cl
- ej.
- estructura ej. estructura
- 10
- N N N N O N O OCl F 28 N N N N S N NH Cl ClH
- 11
- N N N N O NH Cl F ClH 29 N NN S N N N Cl
- 12
- N NN O N NCl F 30 N N N N N S O O N Cl
- 13
- N N N N N O O N O Cl 31 N N N N S NH N Cl
- 14
- N N N N O N N H Cl ClH 32 N NN S N N N Cl
- ej.
- estructura ej. estructura
- 15
- N N N O N N N Cl 33 NS Cl N O O N N N
- 16
- N N N N O N O N OCl 34 NS Cl N H N N N
- 17
- N N N N O NH N Cl ClH 35 NS Cl N N N N
- 18
- N NN O N N N Cl
Cierta forma de ejecución de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, elegido entre el grupo formado por:
5 cis-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tertbutilo, trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tertbutilo, cis-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno,
10 cis-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno, trans-8-cloro-1-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo,
15 trans-8-cloro-1-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno,
R = Me, Etimagen15 O imagen16 O R''' = Me, Et, t-Bu (COCl)2, cat. DMF
X = halógeno
HO Cl OR
((CH3)3CCO)2O, cat. Pd(OAc)2/ (4-MeOC6H4)3P(1:2) H2O, THF 60 °C
X X
T
T
- U VW
- U VW
- g
- h
- X
- O
T imagen20 UVW
O
VI
BnSH
X N SBn O
t-BuOK T
O O
VII VIII
KOR''', THF, RT 1) SO2Cl2, CH2Cl2, RT 2) NH3 in EtOH, THF, RT
OR T
OR W UVT WUVO O
IX-1 (Y = O) IX-2 (Y = S)
T,U,V,W = C-Ra o N, siendo Ra = H, OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6
Esquema 4: esquema general D
5 Los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aroil-ciclohexanocarboxílicos de la fórmula VI pueden obtenerse por condensación a 60°C de un monoéster de un ácido ciclohexano-1,4-dicarboxílico de la fórmula IV con un ácido aril-o heteroaril-borónico de la fórmula g, en presencia de un anhídrido de ácido carboxílico, por ejemplo el anhídrido trimetilacético, y un catalizador apropiado de paladio, por ejemplo una mezcla de acetato de paladio(II) y un ligando fosfina, p.ej. tris(4-metoxifenil)fosfina, en tetrahidrofurano que contenga una pequeña cantidad de agua. Como
10 alternativa, los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-aroil-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VI pueden
5
10
15
20
25
30
35
sintetizarse por condensación de un éster de ácido 4-clorocarbonil-ciclohexano-carboxílico de la fórmula V, que puede obtenerse a partir de un monoéster del ácido ciclohexano-1,4-dicarboxílico de la fórmula IV por métodos ya conocidos de la técnica para la síntesis de ácidos carboxílicos en cloruros de ácidos carboxílicos, por ejemplo por tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y una cantidad catalíticamente suficiente de N,Ndimetilformamida, con un haluro de aril-o heteroaril-cinc de la fórmula h, en presencia de un catalizador apropiado de paladio, por ejemplo el tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (0), en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. Por tratamiento de un compuesto intermedio éster de ácido 4-aroil-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VI con una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y acetato sódico, en un alcohol apropiado, a temperatura ambiente se obtiene un compuesto intermedio oxima de la fórmula VII, que normalmente se obtiene en forma de mezcla trans/cis (E/Z). El compuesto intermedio oxima de la fórmula VII puede ciclarse para generar un compuesto intermedio aril-o heteroaril-isoxazol de la fórmula IX-1 por tratamiento a temperatura ambiente con una base alcóxido potásico en tetrahidrofurano. Como alternativa, por tratamiento a temperatura ambiente de un compuesto intermedio éster de ácido 4-aroil-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VI con bencil-mercaptano y tert-butóxido potásico en tetrahidrofurano se obtiene el éter bencílico de la fórmula VIII, que puede ciclarse para generar un compuesto intermedio aril-o heteroaril-isotiazol de la fórmula IX-2 mediante los pasos sucesivos de S-desbencilación a temperatura ambiente con cloruro de sulfurilo en diclorometano y el tratamiento a temperatura ambiente con una solución etanólica de amoníaco en tetrahidrofurano. El siguiente esquema general D se ilustra con mayor detalle con los procedimientos generales de I a V.
ROH, reflujo
R = Me, Et
2M NaOH, separación 1,4-dioxano, RT
2M NaOH, 2M NaOH,
1,4-dioxano, RT 1,4-dioxano, RT
Esquema 5: esquema general E
Las mezclas cis/trans de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-heteroaril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula IX pueden separarse en algunos casos por los métodos habituales, por ejemplo cromatografía en columna de gel de sílice o cromatografía de alta eficacia o cristalización, obteniéndose los compuestos intermedios ésteres de ácido cis-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílicos puros de la fórmula IX-a y los compuestos intermedios ésteres de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílicos puros de la fórmula IX-b, que pueden saponificarse para generar los compuestos intermedios ácido cis-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula X-a y los compuestos intermedios ácido trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula X-b en condiciones estándar, por ejemplo agitando a temperatura ambiente en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico y un disolvente etéreo, por ejemplo el 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. Como alternativa, los compuestos intermedios ácido trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula X-b pueden obtenerse por epimerización del isómero cis de las mezclas cis/trans de los compuestos intermedios ésteres de ácido 4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula IX empleando una base adecuada, p.ej. un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo el metilato o el etilato sódico o potásico, en un disolvente apropiado, por ejemplo metanol, etanol o tolueno, a reflujo y posterior saponificación de la mezcla reaccionante en bruto, que puede estar formada por una mezcla de un compuesto intermedio ácido trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula X-b y un compuesto intermedio éster de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se clona el receptor de la V1a humano mediante PCR-RT a partir de RNA de hígado humano total. Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor de la V1a humana. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al método siguiente.
Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml de un tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM dicloruro magnésico, ajustado a pH = 7,4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell). Se centrifuga la mezcla resultante a 500 rpm y 4ºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el líquido sobrenadante a 4ºC y
43.000 g durante 1 hora (19.000 rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5 ml de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación
se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham®) con una parte alícuota de membrana en el tampón de fijación (50 mM Tris, 120 mM cloruro sódico, 5 mM cloruro potásico, 2 mM dicloruro cálcico, 10 mM dicloruro magnésico) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 µl de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50 µl de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medir la fijación total se añaden 100 µl de tampón de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no específica se añaden 100 µl de vasopresina 8,4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 µl de una serie de diluciones de cada compuesto en sulfóxido de dimetilo del 2 %. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 g durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.
Los siguientes datos representativos demuestran la actividad antagonista de los compuestos de la presente invención contra el receptor de la V1a humana.
Tabla 3: pKi sobre la V1a humana de compuestos de ejemplos seleccionados
- ej. nº
- pKi (hV1a) ej. nº pKi (hV1a) ej. nº pKi (hV1a)
- 1
- 8,05 13 8,57 25 9,52
- 2
- 8,32 14 8,66 26 9,52
- 3
- 7,95 15 9,15 27 8,37
- 4
- 8,12 16 8,44 28 8,96
- 5
- 9,05 17 8,28 29 9,10
- 6
- 9,10 18 9,05 30 8,26
- 7
- 8,32 19 8,12 31 8,59
- 8
- 8,82 20 8,82 32 9,05
- 9
- 8,92 21 8,80 33 8,96
- 10
- 8,49 22 9,52 34 7,59
- 11
- 8,68 23 9,22 35 8,37
- 12
- 9,10 24 9,40
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz
o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej. para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc. Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos y líquidos, etc.
5
15
25
35
45
55
65
compuesto epigrafiado (85 g, 99%) en forma de aceite marrón, que se emplea en el paso siguiente sin purificación. EM m/e: 205 (M+).
b) (5-cloro-2-nitro-bencilamino)-acetato de etilo Se calienta a reflujo durante 8 h una mezcla del 4-cloro-2-clorometil-1-nitro-benceno (85 g, 0,41 moles), clorhidrato del éster etílico de la glicina (70 g, 0,50 moles) y trietilamina (121,4 ml, 0,8665 moles) en etanol (1000 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo caliente. Se separan las sales amónicas por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (111 g, 99%) en forma de sólido amorfo de color marrón, que se emplea en el paso siguiente sin purificación. EM m/e: 273 (M+H+).
c) [tert-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-bencil)-amino]-acetato de etilo Se agita a 0°C durante 2 h una solución del (5-cloro-2-nitro-bencilamino)-acetato de etilo (110 g, 0,403 moles), dicarbonato de di-tert-butilo (180 g, 0,807 moles) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (2,51 g, 0,0202 moles) en diclorometano (1200 ml) y después a temperatura ambiente durante 16 h más. Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash empleando como eluyente una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (76,4 g, 51%) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM m/e: 373 (M+H+).
d) [(2-amino-5-cloro-bencil)-tert-butoxicarbonil-amino]-acetato de etilo A una solución del [tert-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-bencil)-amino]-acetato de etilo (69,0 g, 0,186 moles) en acetato de etilo (1200 ml) se le añade el bromuro de cinc (8,5 g, 0,037 moles). Después de 15 minutos se purga la mezcla reaccionante con argón. Una vez finalizada la adición del catalizador de paladio (al 10% sobre carbón activo, 7,9 g, 0,0074 moles) se hidrogena la mezcla a presión atmosférica durante un período de aprox. 48 h hasta que se hayan consumido aprox. 13 l de gas hidrógeno. Se separa el catalizador por filtración y se lava el líquido filtrado con dos porciones de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, cada una. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (60,6 g, 95,5%) en forma de sólido ceroso amarillo. EM m/e: 343 (M+H+).
e) 7-cloro-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[1,4]di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo A una solución del [(2-amino-5-cloro-bencil)-tert-butoxicarbonil-amino]-acetato de etilo (60 g, 0,18 moles) en tetrahidrofurano (600 ml) se le añade en pequeñas porciones a 5ºC el tert-butóxido potásico (22 g, 0,19 moles) enfriando con un baño de agua-hielo. Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y después se le añaden agua (400 ml), una solución acuosa saturada de cloruro amónico (280 ml) y acetato de etilo (800 ml). Pasados 10 minutos se recoge el precipitado por filtración. Se separan las fases del líquido filtrado, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se reúne el residuo con el precipitado, que se ha recogido previamente por filtración, y se cristalizan en acetato de etilo caliente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (46 g, 88%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 295 (M-H+).
f) 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla del 7-cloro-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[1,4]diazepina-4-carboxilato de tert-butilo (41,1 g, 0,139 moles) y el 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxi-fenilo) (31,5 g, 0,0763 moles) en tetrahidrofurano (1100 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tertbutilo. Se separa el precipitado por filtración y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se cristaliza el residuo en etanol caliente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (37,5 g, 86,4%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e: 311 (M-H+).
7-fluor-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento comparable con arreglo a los procedimientos descritos antes para la síntesis del 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepina-4-carboxilato de tert-butilo empleando el alcohol 5-fluor-2-nitrobencílico en lugar del alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico en el paso a). EM m/e: 297 (M-H+).
Procedimiento general (VIII): condensación de hidrazida y tiolactama para obtener el triazol
Se calienta a reflujo durante 16-72 h una mezcla de una hidrazida de la fórmula II (1-1,5 eq.) y una tiolactama de la fórmula III (1 eq.) en n-butanol (0,1-0,2 M). Se enfría a temperatura ambiente, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash, obteniéndose un compuesto de la fórmula I. Si se emplea una tiolactama de la fórmula III-1 (compuestos de la fórmula III, en la que R1 es tert-butoxicarbonilo), entonces el grupo N-tertbutoxicarbonilo del producto triazol resultante de la fórmula I-1 puede eliminarse térmicamente de modo parcial o total y obtenerse una amina secundaria de la fórmula I-2 además de o como producto único.
Procedimiento general (IX-a): eliminación del grupo N-tert-butoxicarbonilo (N-BOC)
5
15
25
35
45
55
65
Ejemplo 12
trans-8-cloro-1-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 75 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-1-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y paraformaldehído con arreglo al procedimiento general (X). EM m/e: 452 ([M+H]+).
Ejemplo 13
trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 21 % con arreglo al procedimiento general (VIII). Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo-[e][1,4]diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 521 ([M+H]+).
Ejemplo 14
clorhidrato del trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[4,5-b]-piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 94 % a partir del trans-8-cloro1-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo con arreglo al procedimiento general (IX-a). EM m/e: 421 ([M+H]+).
Ejemplo 15
trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]-azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 75 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y paraformaldehído con arreglo al procedimiento general (X). EM m/e: 435 ([M+H]+).
Ejemplo 16
trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 50 % con arreglo al procedimiento general (VIII). Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo-[e][1,4]diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 521 ([M+H]+).
Ejemplo 17
clorhidrato del trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[5,4-b]-piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo con arreglo al procedimiento general (IX-a). EM m/e: 421 ([M+H]+).
Ejemplo 18
trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]-azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 76 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-1-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y paraformaldehído con arreglo al procedimiento general (X). EM m/e: 435 ([M+H]+).
Ejemplo 19
trans-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tertbutilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 63 % con arreglo al procedimiento general (VIII). Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-benzo[d]iso-tiazol-3-il-ciclohexanocarboxílico
5
15
25
35
45
55
65
Ejemplo 26
trans-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metanosulfonil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno A una solución del trans-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno (35 mg, 0,080 mmoles) y trietilamina (0,022 ml, 0,16 mmoles) en diclorometano (0,8 ml) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de metanosulfonilo (0,013 ml, 0,16 mmoles). Se agita durante 20 h y después se trata con metanol (0,5 ml). Se concentra la mezcla con vacío. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0,05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene el compuesto epigrafiado (34 mg, 82%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 514 ([M+H]+).
Ejemplo 27
trans-8-cloro-1-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 77 % con arreglo al procedimiento general (VIII). Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo-[e][1,4]diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 537 ([M+H]+).
Ejemplo 28
trans-8-cloro-1-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 98 % a partir del trans-8cloro-1-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo con arreglo al procedimiento general (IX-a). EM m/e: 437 ([M+H]+).
Ejemplo 29
trans-8-cloro-1-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]-azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 66 % a partir del trans-8-cloro1-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y paraformaldehído con arreglo al procedimiento general (X). EM m/e: 451 ([M+H]+).
Ejemplo 30
trans-8-cloro-1-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca en un rendimiento del 73 % con arreglo al procedimiento general (VIII). Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo-[e][1,4]diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 537 ([M+H]+).
Ejemplo 31
trans-8-cloro-1-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo con arreglo al procedimiento general (IX-a). EM m/e: 437 ([M+H]+).
Ejemplo 32
trans-8-cloro-1-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclo-hexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]-azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 33 % a partir del trans-8-cloro1-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y paraformaldehído con arreglo al procedimiento general (X). EM m/e: 451 ([M+H]+).
Ejemplo 33
cis-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tertbutilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 75 % con arreglo al procedimiento general (VIII). Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexanocarboxílico
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10161043 | 2010-04-26 | ||
EP10161043 | 2010-04-26 | ||
PCT/EP2011/056391 WO2011134877A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-04-21 | Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2553246T3 true ES2553246T3 (es) | 2015-12-07 |
Family
ID=43991411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES11715545.7T Active ES2553246T3 (es) | 2010-04-26 | 2011-04-21 | Heterobiaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8481528B2 (es) |
EP (1) | EP2571879B1 (es) |
JP (1) | JP5579925B2 (es) |
KR (1) | KR101506778B1 (es) |
CN (1) | CN102858778B (es) |
AR (1) | AR081182A1 (es) |
AU (1) | AU2011246553B2 (es) |
BR (1) | BR112012027392A2 (es) |
CA (1) | CA2794824A1 (es) |
CL (1) | CL2012002954A1 (es) |
CO (1) | CO6612268A2 (es) |
CR (1) | CR20120515A (es) |
CY (1) | CY1117145T1 (es) |
DK (1) | DK2571879T3 (es) |
EA (1) | EA021495B1 (es) |
EC (1) | ECSP12012209A (es) |
ES (1) | ES2553246T3 (es) |
HK (1) | HK1176933A1 (es) |
HR (1) | HRP20160051T1 (es) |
HU (1) | HUE028018T2 (es) |
IL (1) | IL222408A (es) |
MA (1) | MA34173B1 (es) |
MX (1) | MX2012012517A (es) |
MY (1) | MY160977A (es) |
NZ (1) | NZ602663A (es) |
PE (1) | PE20130189A1 (es) |
PL (1) | PL2571879T3 (es) |
PT (1) | PT2571879E (es) |
RS (1) | RS54418B1 (es) |
SG (1) | SG184533A1 (es) |
SI (1) | SI2571879T1 (es) |
TW (1) | TWI419891B (es) |
UA (1) | UA110031C2 (es) |
WO (1) | WO2011134877A1 (es) |
ZA (1) | ZA201207693B (es) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0921110A2 (pt) * | 2008-11-13 | 2016-02-16 | Hoffmann La Roche | espiro-5,6-di-hidro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenos |
WO2010057795A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes |
ES2431279T3 (es) | 2008-11-28 | 2013-11-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazulenos para uso como antagonistas del receptor V1A de la vasopresina |
US8420633B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8461151B2 (en) | 2010-04-13 | 2013-06-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8481528B2 (en) | 2010-04-26 | 2013-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8513238B2 (en) * | 2010-05-10 | 2013-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes |
CN115246781B (zh) * | 2021-04-28 | 2024-03-29 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种沙芬酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5516774A (en) * | 1993-07-29 | 1996-05-14 | American Cyanamid Company | Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists |
US5521173A (en) | 1995-01-17 | 1996-05-28 | American Home Products Corporation | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
NZ502449A (en) * | 1997-07-30 | 2002-08-28 | Wyeth Corp | Tricyclic vasopressin agonists and their pharmaceutical use |
EP1147115B3 (en) | 1999-01-19 | 2008-12-24 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists |
US7022699B2 (en) | 2001-04-12 | 2006-04-04 | Wyeth | Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators |
US7109193B2 (en) * | 2001-04-12 | 2006-09-19 | Wyeth | Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists |
GB0303852D0 (en) * | 2003-02-19 | 2003-03-26 | Pfizer Ltd | Triazole compounds useful in therapy |
KR100750028B1 (ko) * | 2003-02-19 | 2007-08-16 | 화이자 인코포레이티드 | 치료에 유용한 트리아졸 화합물 |
GB0400700D0 (en) * | 2004-01-13 | 2004-02-18 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
KR100840852B1 (ko) | 2004-05-25 | 2008-06-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | 테트라아자벤조[e]아줄렌 유도체 및 이의 유사체 |
CA2568056A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof |
GB0412874D0 (en) * | 2004-06-09 | 2004-07-14 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
EP1632494A1 (en) | 2004-08-24 | 2006-03-08 | Ferring B.V. | Vasopressin v1a antagonists |
JP2008510789A (ja) * | 2004-08-25 | 2008-04-10 | ファイザー・インク | トリアゾロベンゾジアゼピン及びバゾプレシンアンタゴニストとしてのそれらの使用 |
US20080188478A1 (en) | 2005-04-26 | 2008-08-07 | Pfizer Inc. | Compounds Useful In Therapy |
US20080234252A1 (en) | 2005-05-18 | 2008-09-25 | Pfizer Inc | Compounds Useful in Therapy |
ES2376378T3 (es) | 2007-01-12 | 2012-03-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de espiropiperidina-glicinamida. |
WO2010057795A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes |
US8420633B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8461151B2 (en) | 2010-04-13 | 2013-06-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8481528B2 (en) | 2010-04-26 | 2013-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8513238B2 (en) | 2010-05-10 | 2013-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes |
-
2011
- 2011-04-19 US US13/089,354 patent/US8481528B2/en active Active
- 2011-04-21 BR BR112012027392A patent/BR112012027392A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-04-21 EP EP11715545.7A patent/EP2571879B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-21 MX MX2012012517A patent/MX2012012517A/es active IP Right Grant
- 2011-04-21 DK DK11715545.7T patent/DK2571879T3/en active
- 2011-04-21 HU HUE11715545A patent/HUE028018T2/en unknown
- 2011-04-21 EA EA201291109A patent/EA021495B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-21 PL PL11715545T patent/PL2571879T3/pl unknown
- 2011-04-21 CA CA2794824A patent/CA2794824A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-21 AU AU2011246553A patent/AU2011246553B2/en not_active Ceased
- 2011-04-21 JP JP2013506597A patent/JP5579925B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-21 PE PE2012002067A patent/PE20130189A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-21 MY MYPI2012004626A patent/MY160977A/en unknown
- 2011-04-21 PT PT117155457T patent/PT2571879E/pt unknown
- 2011-04-21 RS RS20150763A patent/RS54418B1/en unknown
- 2011-04-21 CN CN201180021078.6A patent/CN102858778B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-21 SI SI201130662T patent/SI2571879T1/sl unknown
- 2011-04-21 SG SG2012075149A patent/SG184533A1/en unknown
- 2011-04-21 ES ES11715545.7T patent/ES2553246T3/es active Active
- 2011-04-21 NZ NZ602663A patent/NZ602663A/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-04-21 MA MA35327A patent/MA34173B1/fr unknown
- 2011-04-21 WO PCT/EP2011/056391 patent/WO2011134877A1/en active Application Filing
- 2011-04-21 UA UAA201213289A patent/UA110031C2/uk unknown
- 2011-04-21 KR KR1020127030686A patent/KR101506778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-04-25 AR ARP110101400A patent/AR081182A1/es unknown
- 2011-04-25 TW TW100114337A patent/TWI419891B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-28 CO CO12170756A patent/CO6612268A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-10-02 EC ECSP12012209 patent/ECSP12012209A/es unknown
- 2012-10-11 CR CR20120515A patent/CR20120515A/es unknown
- 2012-10-11 IL IL222408A patent/IL222408A/en active IP Right Grant
- 2012-10-12 ZA ZA2012/07693A patent/ZA201207693B/en unknown
- 2012-10-23 CL CL2012002954A patent/CL2012002954A1/es unknown
-
2013
- 2013-04-12 HK HK13104455.5A patent/HK1176933A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-01-15 HR HRP20160051TT patent/HRP20160051T1/hr unknown
- 2016-01-19 CY CY20161100048T patent/CY1117145T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2553246T3 (es) | Heterobiaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos | |
AU2017290362B2 (en) | Synthesis of N-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines | |
ES2587738T3 (es) | Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa | |
ES2355437T3 (es) | Procedimiento para un intermediario de inhibidores de proteasa del vhc. | |
ES2437755T3 (es) | Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7 | |
JP6921087B2 (ja) | ルキソリチニブの合成プロセス | |
ES2380098T3 (es) | Procedimiento de preparación de una piperidina disustituida y productos intermedios | |
ES2333980T3 (es) | Compuestos intermediarios utiles en la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenzo(2,3:6,7)oxepino(4,5-c)pirrol. | |
ES2525650T3 (es) | Preparación de derivados de morfolina | |
ES2391374T3 (es) | Alquilciclohexiléteres de dihidrotetraazabenzoazulenos | |
TWI602803B (zh) | 光學活性二胺衍生物之製造方法 | |
JP5735659B2 (ja) | シタグリプチンの中間体の製造方法 | |
EP2997008B1 (en) | Process for the preparation of key intermediates of omarigliptin | |
ES2466767T3 (es) | Nuevo proceso para la preparación de asenapina | |
JP2023078126A (ja) | 光学活性ジアザスピロ[4.5]デカン誘導体の分割 | |
EP3653607A2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
BR112019010017A2 (pt) | método para produção de composto de triazolopiridina | |
Buron et al. | Towards a biomimetic synthesis of barrenazine A | |
Salvati et al. | New developments in the synthesis of pyrrolizidinone-based dipeptide isosteres | |
WO2010049500A2 (en) | A process for the preparation of tadalafil. | |
ES2298860T3 (es) | Procedimientos para la preparacion de ftalimidas m-sustituidas. | |
US8058456B2 (en) | Optically active 3-amino-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate, process for production of the compound, and use of the compound | |
JP5113070B2 (ja) | 2,5−ジオキソピロリジン−3−カルボキシレート類の製造方法 | |
ES2641901T3 (es) | Procedimiento para la fabricación de benzofuroquinolicinas sustituidas espirocíclicas | |
WO2019120198A1 (zh) | 一类喹啉衍生物 |