KR101506778B1 - 헤테로바이아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로바이아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용한다. 본 발명의 활성 화합물은 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 증상에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다.
[화학식 I]
Figure 112012096634870-pct00062

상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

헤테로바이아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[E]아줄렌{HETEROBIARYL-CYCLOHEXYL-TETRAAZABENZO[E]AZULENES}
본 발명은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 헤테로바이아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
바소프레신은 주로 시상하부의 실방핵에 의해 생성되는 9개의 아미노산으로 된 펩티드이다. 말초에서, 바소프레신은 신경호르몬으로 작용하고 혈관수축, 글리코겐분해 및 항이뇨를 자극한다.
클래스 I G-단백질 커플링된 수용체에 속하는 3종의 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 정소에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용체는 신장에서 발현되어 신장에서 물 재흡수를 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개한다(문헌[Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"]). 따라서, V2 수용체에 대한 활성을 나타내는 화합물은 혈액 항상성에 대한 부작용을 초래할 수 있다.
옥시토신 수용체는 바소프레신 수용체 패밀리에 관한 것이고 뇌 및 말초에서 신경호르몬 옥시토신의 영향을 매개한다. 옥시토신은 중추적인 불안완화 효과를 나타내는 것으로 여겨진다(문헌[Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"]). 따라서, 중추적인 옥시토신 수용체 길항작용은 원치 않는 부작용으로 간주되는 불안유발 효과를 야기할 수 있다.
뇌에서 바소프레신은 신경조절제로서 작용하고 스트레스를 받는 동안 편도에서 상승된다(문헌[Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopression release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"]). 스트레스를 많이 받는 생활이 주요 우울증 및 불안증을 유발할 수 있고(문헌[Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"]), 상기 우울증 및 불안증은 종종 주요 우울증에 앞서 불안증을 나타내면서 매우 높은 공존장애를 보인다(문헌[Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"]). V1a 수용체는 뇌, 특히 불안증의 조절에서 중요한 역할을 수행하는 편도, 외측 중격 및 해마와 같은 가장자리 영역에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹-아웃 마우스는 플러스-미로, 개방된 공간 및 명암 상자에서 불안한 거동의 감소를 보인다(문헌[Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"]). 또한 중격에서 안티센스 올리고뉴클레오티드 주사를 사용하여 V1a 수용체를 하향조절하면 불안한 거동이 감소된다(문헌[Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"]). 바소프레신 또는 V1a 수용체는 또한 다른 신경정신병적 장애와 관련되어 있다: 최근 유전학적 연구는 인간 V1a 수용체의 프로모터의 서열 다형성(polymorphism)을 자폐 스펙트럼 장애와 관련시켰고(문헌[Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"]), 바소프레신의 비강내 투여는 남성의 공격성에 영향을 주는 것으로 밝혀졌고(문헌[Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"]), 바소프레신 농도는 정신분열증 환자(문헌[Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"]) 및 강박 장애 환자(문헌[Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"])에서 증가되는 것으로 밝혀졌다.
V1a 수용체는 또한 고립로 핵(solitary tract nucleus)에서 혈압 및 심박수를 중추적으로 조절함으로써 뇌에서의 바소프레신의 심혈관 영향을 매개한다(문헌[Michelini and Morr은(1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"]). V1a 수용체는 말초에서 혈관 평활근의 수축을 유도하고, V1a 수용체의 만성 억제는 심근 경색 래트에서 혈류역학적 파라미터를 개선시킨다(문헌[Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"]). 따라서, 혈액-뇌 장벽을 통한 침투를 개선시키는 V1a 길항제가 유리할 것으로 예측된다.
바소프레신 V1a 수용체 길항제는 임상에서 월경불순을 감소시키는 데 있어서 효과적인 것으로 밝혀졌다(Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"). V1a 수용체 길항제는 여성 성기능장애의 치료와도 관련되어 있다(Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). 최근 연구에서, V1a 수용체 길항제는 발기 기능장애 및 조기 사정 둘 다에 있어서 치료 효과를 나타낸다고 제안되었다(Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").
본 발명은 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격적 행동의 증상에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하기에 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012096634870-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 목적은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은, 선택성이 전술된 바와 같은 원치 않는 비-표적 관련된 부작용을 야기할 가능성을 낮출 것으로 예상되기 때문에, V1a 수용체의 선택적 억제제를 제공하는 것이다.
이러한 V1a 길항제는 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 증상에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다. 본 발명과 관련하여 바람직한 처방은 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 치료이다.
V1a 활성은 실험 단락에 기재된 바와 같이 검출될 수 있다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되든 아니면 다른 용어와 함께 사용되든 관계없이 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 선형 또는 분지형(단일 분지 또는 다중 분지된) 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 상기 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소-부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(3급-부틸) 등이 있다. 메틸 및 3급-부틸이 바람직하다. 특히 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 더욱 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, R'가 상기 정의된 알킬인 -O-R' 기를 의미하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3급-부톡시 등이 있다. 특히 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 특히 메톡시이다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 방향족 고리를 갖거나 적어도 하나가 방향족인 다중 축합 고리를 갖는 방향족 탄소환형 기를 의미한다. 그 예로는 페닐(Ph), 벤질, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 아잘렌일 또는 인단일을 들 수 있다. 특히 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 5 내지 6원 고리를 갖고 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하되 적어도 하나의 헤테로환형 고리가 방향족인 환형 방향족 기를 의미한다. 용어 "6원 헤테로아릴"은, 단일 6원 고리를 갖고 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 1환 방향족 기를 의미한다. 특히 단일 6원 고리는 1 또는 2개의 N을 갖는다. 그 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 옥사지닐 등을 들 수 있다. 특히 단일 6원 고리는 피리디닐이다. 특정 "6원 헤테로아릴"은 탄소 원자를 통해 사이클로헥실-잔기에 부착된다. 특히 피리딘-3-일이다. 용어 "5원 헤테로아릴"은, 단일 5원 고리를 갖고 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 1환 방향족 기를 의미한다. 특히 단일 5원 고리는 2개의 N 또는 1개의 O 및 1개의 N을 갖는다. 그 예로는 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 등을 들 수 있다. 특히 이속사졸릴이다. 특정 "5원 헤테로아릴"은 탄소 원자를 통해 사이클로헥실 잔기에 부착된다. 특히 이속사졸-3-일이다.
용어 "헤테로바이아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 제 1의 4 내지 8원 방향족 고리, 바람직하게는 5 내지 6원 방향족 고리가 제 2의 4 내지 8원 방향족 고리, 바람직하게는 5 내지 6원 방향족 고리와 축합된 환형 기로서, 각각의 고리가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 포함하는 환형 기를 의미한다. 특히 하나의 고리가 페닐 또는 피리딘일인 헤테로바이아릴이다. 더욱 특히 하나의 고리가 페닐인 헤테로바이아릴이다. 헤테로바이아릴의 예는 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 인돌일, 이소인돌일, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸일, 퓨리닐, 인다졸일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 1,3-다이하이드로-2-인독실, 벤조이소티아졸일, 치놀리닐, 치녹살리닐, 치나졸리닐, 신놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이속사졸일, 이소티아졸로[4,5-b]피리디닐 등을 들 수 있다. 특히 벤조이속사졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이속사졸일, 벤조이소티아졸일, 이소티아졸로[5,4-b] 피리디닐, 이소티아졸로[4,5-b]피리디닐 및 이소티아졸로[4,5-c]피리디닐이다. 특정 "헤테로바이아릴"은 탄소 원자를 통해 사이클로헥실 잔기에 부착된다. 특히 벤조[d]이속사졸-3-일, 이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일이다. 더욱 특히 벤조[d]이속사졸-3-일, 이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8원 탄소 고리를 의미하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 특히 3, 4, 5 또는 6원 탄소 고리를 갖는 사이클로알킬 기이다. 특히 사이클로부틸이다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
용어 "Boc"는 -C(O)O-3급-부틸(-C(O)OC(CH3)3) 기를 의미한다.
용어 "S(O)2-C1 -6-알킬"은 -S(O)2-를 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 의미한다.
용어 "C(O)-C1 -6-알킬"은 -C(=O)-를 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 의미한다.
용어 "C(O)O-C1 -6-알킬"은 -C(=O)O-를 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 의미한다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 염소(Cl), 요오드(I), 불소(F) 및 브롬(Br)을 의미한다. 특정 할로겐은 F 및 Cl, 특히 Cl이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은 하나 또는 다수의 할로겐으로 치환된 C1 -6-알킬 기를 의미한다. 특히 플루오로-C1 -6-알킬이며, 예를 들면 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF2CHF2 등을 들 수 있다.
용어 "하이드록시-C1 -6-알킬"은 하나 또는 다수의 하이드록시로 치환된 C1 -6-알킬을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸-, 2-하이드록시에틸-, 2-하이드록시-1-메틸-에틸- 또는 2-하이드록시프로필- 등을 들 수 있다.
용어 "시아노-C1 -6-알킬"은 하나 또는 다수의 시아노로 치환된 C1 -6-알킬을 의미한다. 예를 들면, 시아노메틸-, 2-시아노에틸-, 2-시아노-1-메틸-에틸- 또는 2-시아노프로필- 등을 들 수 있다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 하나 또는 다수의 할로겐, 특히 플루오로로 치환된 C1 -6-알콕시 기, 즉 플루오로-C1 -6-알콕시를 의미한다. 예를 들면, F-CH2-O-이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S를 하나 이상 함유하되, N 원자의 개수가 0, 1, 2 또는 3개이고 O 및 S 원자 각각의 개수가 0, 1 또는 2개인 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클릴 기의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피릴, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 다이아제파닐, 옥사제파닐 등을 들 수 있다.
용어 "임의적으로 치환되는"은, 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, 시아노, 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 Ca-알킬 또는 Cb-알킬 기; 또는 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 사이클로알킬 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 심하지 않아 인간 및 동물의 조직과 접촉해서 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 무기 및 유기산에 의한 염의 적합한 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 등에 의한 염을 포함한다. 염산 염이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"은 제제의 다른 성분들과 상용가능한 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 의미한다.
용어 "약학 조성물"은 특정 성분들을 예정된 양 또는 비율로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 성분들을 특정 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 1종 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의 성분인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 1종 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포괄한다. 용어 "억제제"는 특정 리간드와 특정 수용체 간의 결합과 경쟁하거나, 이를 감소 또는 방해하거나, 또는 특정 단백질의 기능을 감소 또는 방해하는 화합물을 의미한다.
용어 "억제 중간 농도"(IC50)는 시험관 내에서 생물학적 과정의 50% 억제율을 달성하는 데 필요한 특정 화합물의 농도를 의미한다. IC50 값은 로그 함수에 의해 pIC50 값(-log IC50)으로 전환될 수 있고, 이때 Ki 값이 높을수록 효능은 기하급수적으로 커진다. IC50 값은 절대값이 아니지만, 실험 조건, 예컨대 사용되는 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099]). 용어 "억제 상수"(Ki)는 수용체에 대한 특정 억제제의 절대적인 결합 친화도를 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정되고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성리간드)가 존재하지 않는 경우 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지하게 되는 농도와 같다. Ki 값은 로그 함수에 의해 pKi 값(-log Ki)로 전환될 수 있으며, 이때 Ki 값이 높을수록 효능은 기하급수적으로 커진다.
변수와 관련된 용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"은 변수의 광의의 정의뿐만 아니라 바람직한, 더 바람직한 및 있다면 가장 바람직한 정의를 참조로 포함한다.
화학 반응과 관련된 용어 "접촉" 및 "반응"은 적합한 조건 하에서 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접적으로 형성될 필요는 없으며, 즉 궁극적으로는 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 형성하는 혼합물로 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC 문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 통상적인 방향성(aromaticity) 개념을 나타낸다.
용어 "치료적 효과량"은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료 개체의 생존을 연장시키기에 효과적인 양을 의미한다.
하기 표에는 본원에서 사용된 약어들이 기재되어 있다.
(BOC)2O 다이-3급-부틸 피로카보네이트
(COCl)2 옥살릴 (다이)클로라이드
AcOH 아세트산
CH2Cl2 다이클로로메탄
((CH3)3CCO)2O 트라이메틸아세트산 무수물
CuCl 염화구리(I)
DMF 다이메틸폼아마이드
DMAP 4-(다이메틸아미노)-피리딘
DMSO 다이메틸설폭사이드
(dppf)/PdCl2 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)
EDTA 에틸렌다이아민 테트라아세테이트
EtN3 트라이에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄설폰산
HF-피리딘 피리딘 하이드로플루오라이드
H2O 물
H2SO4 황산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KHF2 불화수소칼륨
K3PO4 제3인산칼륨
로손 시약 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드
MeOH 메탄올
MS 질량 분석기
Na2CO3 탄산나트륨
NaOEt 에톡시화나트륨
NaOH 수산화나트륨
n-BuOH n-부탄올
NMR 핵자기공명
PdCl2 이염화팔라듐
Pd(OAc)2 아세트산 팔라듐
Pd(PPh)3 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
POCl3 옥시염화인
PtO2 산화백금
(PPh)3 트라이페닐포스핀
RNA 리보핵산
RT 실온
RT-PCR 역전사-중합연쇄반응
SOCl2 염화 티오닐
t-BuOK 칼륨-3급-부톡사이드
THF 테트라하이드로푸란
Tris 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄
ZnBr2 브롬화아연
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명을 그 특정 실시양태를 참조하여 기술하였지만, 그에 여러 가지 변화를 가할 수 있고 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않으면서 균등 범위의 치환이 가능하다는 것은 당해 분야 숙련자라면 이해할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 목적하는 진의 및 범주에 맞추기 위해 물질, 공정 또는 공정 단계의 구체적인 상황, 물질 또는 조성에 많은 변경을 가할 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 드는 것으로 의도된다. 모든 개별 실시양태들을 조합할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태(개별 입체이성질체 각각 및 이들의 혼합물, 즉 개별 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함함)를 포함한다. 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 추가 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심 각각은 2종의 광학 이성질체를 독립적으로 생성할 것이고, 혼합물 형태 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물 형태의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함한다. 상기 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 상기 부분입체이성질체의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 상기 부분입체이성질체의 절대적인 입체화학은 필요에 따라 공지된 절대적인 구조의 비대칭 중심을 함유하는 시약의 사용에 의해 유도체화되는 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 x-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물들의 라세미체 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물들의 라세미체 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분별 결정 또는 크로마토그래피를 이용하여 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행할 수 있다.
이는 특히 화학식 I의 화합물의 아릴-헤드 기(HG), 즉 하기 화학식의 기에 적용된다.
Figure 112012096634870-pct00002
상기 식에서,
1 내지 4개 이상의 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이고, R3은 비대칭 탄소 원자를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명이 헤드 기의 모든 개별 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함함을 이해해야한다.
특히, 이들 헤드 기 HG는 다음과 같다.
Figure 112012096634870-pct00003
또한, 본원에 기재된 본 발명의 모든 실시양태들은 서로 조합될 수 있음을 이해해야한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012096634870-pct00004
상기 식에서,
R1은 하기 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
i) H,
ii) -C1 -6-알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iii) -S(O)2-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
v) -C(O)O-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
vi) 사이클로알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0 또는 1이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ri 및 Rii는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
viii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Riii 및 Riv는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및
ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rv 및 Rvi는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R2는 할로겐이고;
R3은, OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1-6-알콕시 및 하이드록시-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로바이아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112012096634870-pct00005
상기 식에서,
R1은 하기 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
i) H,
ii) -C1 -6-알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iii) -S(O)2-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
v) -C(O)O-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
vi) 사이클로알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0 또는 1이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ri 및 Rii는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
viii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Riii 및 Riv는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및
ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rv 및 Rvi는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R2는 할로겐이고;
R3은, OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1-6-알콕시 및 하이드록시-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로바이아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 하기 i) 내지 vii)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
i) H,
ii) -C1 -6-알킬,
iii) -S(O)2-C1 -6-알킬,
iv) -C(O)O-C1 -6-알킬,
v) 사이클로알킬,
vi) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
vii) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 H, 메틸, 사이클로부틸, 메틸-2-에틸아민, 1-옥소-에틸, 1-옥소-2-(다이메틸아미노)-에틸 및 메틸-설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -C1-6-알킬, 사이클로알킬, -(CH2)2-N(C1 -6-알킬)2 및 -C(O)(CH2)-N(C1 -6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 메틸, 사이클로부틸, 메틸-2-에틸아민 및 1-옥소-2-(다이메틸아미노)-에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 H이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -C(O)O-C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 Boc이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 사이클로부틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로부터 선택됨)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -(CH2)2-N(C1-6-알킬)2이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 메틸-2-에틸아민이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -C(O)-C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 1-옥소-에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -C(O)(CH2)-N(C1-6-알킬)2이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 1-옥소-2-(다이메틸아미노)-에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 -S(O)2-C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 메틸-설포닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R2는 클로로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 헤테로바이아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은, 각각 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤조[d]이속사졸릴, 이속사졸로[4,5-b]피리디닐, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 이소티아졸로[4,5-b]피리디닐 또는 4-이소티아졸로[5,4-c]피리디닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 벤조[d]이속사졸-3-일, 6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일, 5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일, 이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 또는 4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 벤조[d]이속사졸릴, 6-플루오로-벤조[d]이속사졸릴, 5-플루오로-벤조[d]이속사졸릴, 이속사졸로[4,5-b]피리디닐, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 이소티아졸로[4,5-b]피리디닐 또는 4-이소티아졸로[5,4-c]피리디닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 벤조[d]이속사졸-3-일, 6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일, 5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일, 이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 또는 4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 벤조[d]이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 벤조[d]이소티아졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일이다.
본 발명에 따른 화합물의 예는 실험 부분 및 하기 표 2에 기재된다.
Figure 112012096634870-pct00006
Figure 112012096634870-pct00007
Figure 112012096634870-pct00008
Figure 112012096634870-pct00009
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-사이클로부틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-{2-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에틸}-메틸-아민,
트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에타논,
트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에타논,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메탄설포닐-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
시스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-사이클로부틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-{2-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에틸}-메틸-아민,
트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에타논,
트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에타논,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메탄설포닐-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-사이클로부틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-{2-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에틸}-메틸-아민,
트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에타논,
트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에타논,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메탄설포닐-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-사이클로부틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-{2-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에틸}-메틸-아민,
트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에타논,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 임의의 실시양태에 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 방법에 의해 언제든 수득될 수 있는 임의의 실시양태에 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 임의의 실시양태에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 임의의 실시양태에 기재된 화합물을 포함하는, 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 약제의 제조를 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료를 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 임의의 실시양태에 기재된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112012096634870-pct00010
[화학식 III]
Figure 112012096634870-pct00011
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 일반 반응식 및 절차 A 내지 F에 의해 더 상세히 기재된다.
[반응식 1: 일반 반응식 A]
Figure 112012096634870-pct00012
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 하이드라자이드와 화학식 III의 티오락탐의 열축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 합성은 이하에 기재된 일반 반응식 D 내지 F에 요약되어 있다. 화학식 III의 화합물은 이하에 기재되는 일반 반응식 C에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반 반응식 A는 이하에서 일반 절차 VIII으로 더 설명된다.
[반응식 2: 일반 반응식 B]
Figure 112012096634870-pct00013
R1이 H가 아닌 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 화학식 I-2의 화합물(R1이 H인 화학식 I의 화합물)을 무기 염기, 예컨대 탄산염, 또는 유기 염기, 예컨대 3급 아민 및 화학식 R1-LG(이때, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포닐임)의 친전자성 반응물(이는 상업적으로 입수될 수 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 따라 당해 분야에 널리 공지되어 있는 출발 물질을 사용하여 용이하게 제조됨)로 처리함으로써 화학식 I-2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-2의 화합물을 케톤 또는 알데하이드 및 적절한 환원제, 예를 들어 보로하이드라이드 유도체, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드로 연속적으로 처리하여 환원성 알킬화를 통해 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물(이때, R1은 아실 기임)은 화학식 I-2의 아민을 카복실산과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 당해 분야에 공지된 통상적인 시약 및 프로토콜을 사용하여 상기 아마이드 커플링을 달성할 수 있다. 화학식 I-2의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 치환기 R1을 절단하여 수득할 수 있다. 화학식 I-2의 화합물은 염으로서 편리하게 수득될 수 있거나, 또는 화학식 I-1의 화합물(R1이 3급-부톡시카보닐인 화학식 I의 화합물)을 적절한 용매 중의 산, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중의 메탄설폰산, 또는 메탄올 중의 염산으로 처리하여 염기성 수성 후처리를 수행한 유리 염기로서 수득할 수 있다. 일반 반응식 B는 이하에서 일반 절차 IX 및 X로 더 설명된다.
[반응식 3: 일반 반응식 C]
Figure 112012096634870-pct00014
화학식 III-1의 티오락탐(R1이 3급-부톡시카보닐인 화학식 III의 화합물)은 다음과 같이 수득될 수 있다: 화학식 a의 2-니트로벤질 알코올의 화학식 b의 베닐 클로라이드로의 전환은 유기 3급 아민 염기의 존재 하에 염소화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 b의 화합물을 유기 3급 아민 염기의 존재 하에서 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드로 알킬화하고 생성된 화학식 c의 화합물을 다이-3급-부틸 다이카보네이트 및 촉매량의 4-N,N-다이메틸아미노피리딘을 사용하여 N-보호를 수행함으로써 화학식 d의 화합물을 수득한다. 할로겐화아연, 예컨대 브롬화아연으로 전처리된 차콜 상의 팔라듐 또는 백금 상에서 수소화 반응을 수행하여 상기 니트로 기를 선택적으로 환원시켜 화학식 e의 아닐린 중간체를 수득한다. 화학식 f의 락탐으로의 고리화는 화학식 e의 화합물을 테트라하이드로푸란 중의 적절한 염기, 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하여 달성한다. 화학식 III-1의 티오락탐은 화학식 f의 화합물을 승온에서 로손 시약 또는 오황화인으로 처리하여 수득한다.
[반응식 4: 일반 반응식 D]
Figure 112012096634870-pct00015
60℃에서 소량의 물을 함유하는 테트라하이드로푸란 중의 무수 카복실산, 예컨대 트라이메틸아세트산 무수물 및 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트와 포스핀 리간드의 혼합물, 예컨대 트리스(4-메톡시페닐)포스핀의 존재 하에 화학식 IV의 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노에스터를 화학식 g의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 커플링시켜 화학식 VI의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 제조할 수 있다. 다르게는, 카복실산을 카복실산 클로라이드로 전환하기 위해 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드에 의한 처리에 의해 화학식 IV의 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노에스터로부터 수득될 수 있는 화학식 V의 4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 에스터를, 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 적절한 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 화학식 h의 아릴 또는 헤테로아릴 아연 할라이드와 커플링시켜 화학식 VI의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 합성할 수 있다. 실온에서 적절한 알코올 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 나트륨 아세테이트의 혼합물로 화학식 VI의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 처리하여, 보통 E/Z 혼합물로 수득되는 화학식 VII의 옥심 중간체를 생성한다. 화학식 VII의 옥심 중간체를, 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 알콕사이드 염기에 의해 처리하여 화학식 IX-1의 아릴 또는 헤테로아릴 아이속사졸 중간체로 고리화할 수 있다. 다르게는, 화학식 VI의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 벤질 머캅탄 및 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하여 화학식 VIII의 벤질 에스터를 생성하고, 이를 연속해서 실온에서 다이클로로메탄 중의 설퍼릴 클로라이드에 의해 S-다이벤질화시키고 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 암모니아의 에탄올계 용액으로 처리함으로써 화학식 IX-2의 아릴 또는 헤테로아릴 아이소티아졸 중간체로 고리화할 수 있다. 일반 반응식 D는 일반 절차 I 내지 V에 의해 하기에서 더 설명된다.
[반응식 5: 일반 반응식 E]
Figure 112012096634870-pct00016
화학식 IX의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체들의 시스/트랜스 혼합물은 실리카 겔 칼럼 또는 고성능 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 화학식 IX-a의 순수한 시스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체 및 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체로 분리될 수 있고, 이는 실온에서 수성 수산화나트륨 용액과 에터계 용매 예컨대 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 혼합물에서 교반하는 것과 같은 표준 조건 하에서 화학식 X-a의 순수한 시스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체 및 화학식 X-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체로 비누화될 수 있다. 다르게는, 화학식 X-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체는, 환류 하에 적절한 용매 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 톨루엔 중의 적절한 염기 예를 들어 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트 또는 에틸레이트를 사용하여 화학식 IX의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스-혼합물의 시스 이성질체를 에피머화하고, 이어서 실온에서 수성 수산화나트륨 용액과 에터계 용매 예컨대 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 혼합물에서 교반하는 것과 같은 표준 조건 하에서 화학식 X-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체와 화학식 X-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 혼합물로 이루어질 수 있는 조질 반응 혼합물을 비누화함으로써 수득될 수 있다. 상기 에피머화 반응이 알코올 용매 중에서 수행되는 경우, 상기 조질 반응 혼합물은 다르게는 농축 황산의 첨가에 의해 산성화되고 가열 환류되어 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체를 수득시킬 수 있다.
[반응식 6: 일반 반응식 F]
Figure 112012096634870-pct00017
화학식 IX의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 하이드라진 수화물과 함께 가열하여 화학식 II의 하이드라자이드로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 화학식 IX의 에스터를 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 용액과 에터계 용매 예컨대 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 2상 혼합물을 사용하여 화학식 X의 카복실산으로 가수분해할 수 있다. 화학식 II의 하이드라자이드는 화학식 X의 산 중간체를 예를 들어 에틸 클로로포메이트, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 펩티드 커플링제에 의해 활성화시킨 후 하이드라진과 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. 일반 반응식 F는 일반 절차 VI 및 VII에 의해 하기에서 더 설명된다.
상응하는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 당해 분야 숙련자에게 공지된 표준 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키고 적정량의 상응하는 산을 첨가하여 수득할 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피로 단리할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로의 전환은 상기 화합물을 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예를 들어 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적절한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 화합물 용액에 첨가하고 용매를 증발 또는 동결건조하여 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물의 제조가 본 실시예에 기재되어 있지 않는 경우, 이들은 전술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다.
약리 시험
본 발명의 화합물은 V1a 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 V1a 수용체의 선택적 억제제이므로 원치 않는 비-표적 관련 부작용을 야기할 가능성이 낮다. V1a 활성은 이하에 기재된 바와 같이 검출될 수 있다.
인간 V1a 수용체를 총 인간 간 RNA로부터 RT-PCR로 클로닝하였다. 코딩 서열을 발현 벡터 내에 서브클로닝하고 서열분석을 수행하여 증폭된 서열의 본질을 확인하였다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 입증하기 위해, 결합 연구를 수행하였다. 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시킨 HEK293 세포로부터 세포막을 준비하여 하기 프로토콜에 따라 20 ℓ 발효기 내에서 성장시켰다.
세포 50 g을 새로 제조된 빙냉 용해 완충제 30 ㎖(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM 이염화마그네슘(pH 7.4로 조절됨) + 프로테아제 억제제의 완전 칵테일(로슈 다이아그노스틱스))에 재현탁시켰다. 폴리트론으로 1분 동안 균질화시키고 얼음 위에서 80% 강도로 2분 동안 2회 초음파처리하였다(비브라셀 초음파처리기). 제제를 4℃ 및 500 g에서 20분 동안 원심분리하고, 펠렛을 버리고, 상청액을 4℃ 및 43,000 g(19,000 rpm))에서 1시간 동안 원심분리하였다. 펠렛을 용해 완충제 12.5 ㎖ 및 수크로스 20% 12.5 ㎖에 재현탁시키고, 폴리트론을 이용하여 1 내지 2분 동안 균질화시켰다. 단백질 농도는 브래드포드 방법으로 측정하고, 분취액을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 결합 연구를 위해, 규소산이트륨 SPA 비드(아머샴(Amersham(등록상표))) 60 mg을 결합 완충제(50 mM 트리스, 120 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2 mM 이염화칼슘, 10 mM 이염화마그네슘) 중의 막 분취액과 15분 동안 혼합하였다. 이어서, 비드/막 혼합물 50 ㎕를 96웰 플레이트의 웰 각각에 첨가한 후, 4 nM 3H-바소플레신(어메리칸 레이디오레이블드 케미칼스) 50 ㎕를 첨가하였다. 총 결합 측정을 위해, 결합 완충제 100 ㎕를 웰 각각에 첨가하고, 비특이적 결합 측정을 위해 8.4 mM 빙냉 바소프레신 100 ㎕를 첨가하고, 화합물 시험을 위해 2% 다이메틸 설폭사이드 중의 화합물 각각의 계대 희석물 100 ㎕를 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 1,000 g에서 1분 동안 원심분리하고, 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count) 상에서 카운팅하였다. 비특이적 결합 카운트를 각 웰로부터 차감하고 데이터를 100%로 설정된 최대 특이적 결합으로 표준화하였다. IC50을 계산하기 위해, 비선형 회귀 모델(XLfit)을 이용하여 곡선을 피팅하고, 쳉-프로소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 Ki를 계산하였다.
하기 대표적인 데이터는 본 발명에 따른 화합물의 인간 V1a 수용체에 대한 길항 활성을 보여준다.
Figure 112012096634870-pct00018
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로 행해질 수 있거나, 또는 예를 들어 주사액의 형태로 비경구로 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적 불활성, 무기 또는 유기 부형제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이 상기 부형제, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제용 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
뿐만 아니라, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
투여량은 넓은 한계 내에서 달라질 수 있고 물론 각각의 구체적인 경우에 개별 요건에 맞게 조정될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 1인당 약 10 내지 1,000 mg인 것이 적절하지만, 필요에 따라 상기 상한을 초과할 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같으나 이들로 한정되지 않는다:
실시예 A
하기 조성의 정제는 통상적인 방식으로 제조된다:
Figure 112012096634870-pct00019
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고 적절한 프레스 상에서 타정한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐제가 제조된다:
Figure 112012096634870-pct00020
제조 절차
1. 적절한 혼합기 내에서 성분 1, 2 및 3을 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내로 충전시킨다.
먼저 화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합기 내에서 혼합한 후, 분쇄기 내에서 분쇄한다. 혼합물을 혼합기로 다시 옮기고, 탈크(및 스테아르산마그네슘)를 첨가하고 완전히 혼합하였다. 혼합물을 기계로 적절한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
Figure 112012096634870-pct00021
Figure 112012096634870-pct00022
제조 절차
화학식 I의 화합물은 다른 성분의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제가 제조된다:
Figure 112012096634870-pct00023
제조 절차
좌제 덩어리를 유리 또는 스틸 용기 내에서 용해시키고 완전히 혼합하고 45℃로 냉각시킨다. 이때, 화학식 I의 미세한 분말 화합물을 첨가하고 이 분말이 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌제 주형 내에 붓고, 냉각시킨 후, 좌제를 상기 주형으로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일로 개별 포장한다.
실시예 D
하기 조성의 주사액이 제조된다:
Figure 112012096634870-pct00024
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물(부분)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절한다. 잔류량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ㎖로 조절한다. 용액을 여과하고, 적절한 덮개를 이용하여 바이알 내로 충전시키고 멸균한다.
실시예 E
하기 성분의 샤쉐가 제조된다:
Figure 112012096634870-pct00025
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 풍미제와 혼합하고 샤쉐 내로 충전시킨다.
실시예
하기 실시예 1 내지 35는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안 되고 단지 본 발명의 대표적인 예로서 간주되어야 한다.
화학식 V의 중간체
트랜스 -4- 클로로카보닐 - 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00026
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(30 ml) 중의 트랜스-1,4-사이클로헥산다이카복실산 모노메틸에스터(2.0 g, 11 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.1 ml, 13 mmol) 및 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 n-헥산(100 ml) 중에서 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(2.2 g, 정량적)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화학식 VI 의 4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 중간체
일반 절차 (I): 네기시(Negishi) 커플링
0 내지 5℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(0.2 M) 중의 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(1 당량)의 용액에 테트라하이드로퓨란(1.05 당량) 중의 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 사전에 진공에서 용융시킨 후 아르곤 하에서 냉각시킴으로써 건조시킨 염화아연(2 당량)의 무수 테트라하이드로퓨란(1.0 M) 중의 용액을 그리나드 중간체에 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(1 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)을 첨가하였다. 18 내지 24시간 후에, 반응 혼합물을 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 3급-부틸 메틸 에터 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 2회 또는 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 VI의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 1
트랜스- 4-(2- 플루오로 - 벤조일 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00027
일반 절차 (I)에 따라 1-브로모-2-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 무색 액체로서 32% 수율로 수득하였다. MS m/e: 264(M+)
4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 2
시스 /트랜스 -4-(2- 플루오로 - 벤조일 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2:1)
Figure 112012096634870-pct00028
테트라하이드로퓨란(50 ml) 및 물(0.48 ml, 27 mmol) 중의 시스 /트랜스-1,4-사이클로헥산다이카복실산 모노메틸 에스터(2.0 g, 11 mmol), 2-플루오로페닐보론산(2.0 g, 14 mmol), 트리스(4-메톡시페닐)포스핀(0.76 g, 2.1 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.24 g, 1.1 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 트라이메틸아세트산 무수물(3.3 ml, 16 mmol)을 첨가한 후 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 팔라듐 침전물을 데칼리트(Dcalite(등록상표)) 상에서 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)와 1M 수성 나트륨 카보네이트 용액(100 ml) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하였다. 유기층을 100 ml의 2M 수성 나트륨 카보네이트 용액으로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.52 g, 18%)을 무색 오일로서 수득하였다.
4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 3
트랜스- 4-(2,4- 다이플루오로 - 벤조일 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00029
일반 절차 (I)에 따라 1-브로모-2,4-다이플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 282(M+)
4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 4
트랜스- 4-(2,5- 다이플루오로 - 벤조일 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00030
일반 절차 (I)에 따라 1-브로모-2,5-다이플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 55% 수율로 수득하였다. MS m/e: 282(M+)
4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 5
트랜스- 4-(3- 플루오로 -피리딘-2- 카보닐 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00031
및
4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 6
트랜스- 4-(3- 플루오로 -피리딘-4- 카보닐 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00032
-78℃에서 다이에틸 에터(50 ml) 중의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(1.20 g, 10.3 mmol)의 용액에 n-헥산(6.40 ml, 10.3 mmol) 중의 1.6M N-부틸 리튬 용액을 첨가하였다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후 -78℃에서 3-플루오로피리딘(1.00 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. -60 내지 -70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 사전에 진공에서 용융시킨 후 아르곤 하에서 냉각시킴으로써 건조시킨 염화아연(2.81 g, 20.6 mmol)의 다이에틸 에터(20 ml) 중의 용액을 최대 -60℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 45분 동안 실온으로 가온하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.59 g, 0.51 mmol) 및 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.10 g, 10.3 mmol)를 첨가한 후 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 100 ml의 3급-부틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 50 ml의 2 M 수성 나트륨 카보네이트 용액으로 1회 및 50 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 분리하여 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.22 g, 7.9%)를 황색 오일로서 및 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-4-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.23 g, 8.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터. MS m/e: 266([M+H]+)
트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-4-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터. MS m/e: 266([M+H]+)
4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 7
트랜스- 4-(2- 클로로 -피리딘-3- 카보닐 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00033
실온에서 무수 테트라하이드로퓨란(34 ml) 중의 리튬 클로라이드(0.55 g, 13 mmol)와 마그네슘 조각(0.63 g, 26 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로퓨란(0.10 ml, 0.10 mmol) 중의 1M 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 0 내지 5℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(1 ml) 중의 3-브로모-2-클로로-피리딘(2.00 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 사전에 진공에서 용융시킨 후 아르곤 하에서 냉각시킴으로써 건조시킨 염화아연(1.42 g, 10.4 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란(10 ml) 중의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아르곤 하에 캐뉼러 삽입시켜 또 다른 플라스크 내로 디캔팅하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.59 g, 0.51 mmol) 및 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.10 g, 10.3 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml)와 0.1M 수성 염화수소 용액(100 ml) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조하였다. n-헵탄/3급-부틸 메틸 에터를 용리액으로 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 282([M+H]+)
화학식 VII 의 옥심 중간체
일반 절차 ( II ): 옥심 형성
메탄올 또는 에탄올(0.1 내지 0.2 M)과 같은 알코올 중의 화학식 VI의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터(1 당량), 나트륨 아세테이트(2.4 당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.4 당량)의 혼합물을 실온에서 2 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필요에 따라 농축 건조시키거나, 또는 유기 용매 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터와 2M 수성 나트륨 카보네이트 용액 사이에 직접적으로 분배시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 VII의 옥심 중간체를 수득하였다.
옥심 1
시스 /트랜스- 4-{(2- 플루오로 - 페닐 )-[( E/Z )- 하이드록시이미노 ]- 메틸 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00034
일반 절차 (II)에 따라 시스 /트랜스-4-(2-플루오로-벤조일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2:1)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 280([M+H]+)
옥심 2
트랜스- 4-{(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[( E/Z )- 하이드록시이미노 ]- 메틸 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00035
일반 절차 (II)에 따라 트랜스-4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 298([M+H]+)
옥심 3
트랜스- 4-{(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-[( E/Z )- 하이드록시이미노 ]- 메틸 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00036
일반 절차 (II)에 따라 트랜스-4-(2,5-다이플루오로-벤조일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 298([M+H]+)
옥심 4
트랜스- 4-{(3- 플루오로 -피리딘-2-일)-[( E/Z )- 하이드록시이미노 ]- 메틸 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00037
일반 절차 (II)에 따라 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 281([M+H]+)
옥심 5
트랜스- 4-{(2- 클로로 -피리딘-3-일)-[( E/Z )- 하이드록시이미노 ]- 메틸 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00038
일반 절차 (II)에 따라 트랜스-4-(2-클로로-피리딘-3-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 주황색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. MS m/e: 297([M+H]+)
화학식 IX -1의 4- 아릴이속사졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 중간체
일반 절차 ( III ): 아릴이속사졸 형성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(0.1 내지 0.2 M) 중의 화학식 VII(1 당량)의 옥심 중간체의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(1.3 당량)를 첨가하였다. 첨가 완료 후 15분 후 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터와 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식(IX-1)의 4-아릴이속사졸-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
4- 아릴이속사졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 1
트랜스- 4-(6- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00039
일반 절차 (III)에 따라 트랜스-4-{(2,4-다이플루오로-페닐)-[(E/Z)-하이드록시이미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 278([M+H]+)
4- 아릴이속사졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스- 4-(5- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00040
일반 절차 (III)에 따라 트랜스-4-{(2,5-다이플루오로-페닐)-[(E/Z)-하이드록시이미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 52% 수율로 수득하였다. MS m/e: 278([M+H]+)
4- 아릴이속사졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 3
트랜스- 4- 이속사졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00041
일반 절차 (III)에 따라 트랜스-4-{(3-플루오로-피리딘-2-일)-[(E/Z)-하이드록시이미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. MS m/e: 261([M+H]+)
4- 아릴이속사졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 4
트랜스- 4- 이속사졸로[5,4- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00042
일반 절차 (III)에 따라 트랜스-4-{(2-클로로-피리딘-3-일)-[(E/Z)-하이드록시이미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. MS m/e: 261([M+H]+)
화학식 X-1의 4- 아릴이속사졸 - 사이클로헥산카복실산 중간체
시스 /트랜스- 4- 벤조[ d ]이속사졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산
Figure 112012096634870-pct00043
실온에서 무수 테트라하이드로퓨란(19 ml) 중의 시스 /트랜스-4-{(2-플루오로-페닐)-[(E/Z)-하이드록시이미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.52 g, 1.9 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(0.13g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 나트륨 메톡사이드(0.13 g, 2.4 mmol)를 더 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(100 ml)와 1M 수성 염화수소 용액 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 3급-부틸 메틸 에터로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하였다. 잔사를 1,4-다이옥산(10 ml)과 2M 수성 수산화나트륨 용액(9.3 ml, 18.6 mmol)의 혼합물에 용해시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(100 ml)와 1M 수성 수산화나트륨 용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 50 ml의 1M 수성 수산화나트륨 용액으로 2회 추출하였다. 합친 염기성 수성 층을 얼음(100 g)에 붓고, 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 100 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.36 g, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 244([M-H]-
화학식 VIII 의 티오에터 중간체
일반 절차 ( IV ): 티오에터 형성
불활성 기체 분위기 하에서 무수 테트라하이드로퓨란(0.3 M) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(1 당량)와 벤질 머캅탄(1.1 당량)의 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(0.3 M) 중의 화학식(VI)의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체(1 당량)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 16 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 (VIII)의 티오에터 중간체를 수득하였다.
티오에터 1
트랜스- 4-(2- 벤질설파닐 - 벤조일 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00044
일반 절차 (IV)에 따라 트랜스-4-(2-플루오로-벤조일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 92% 수율로 수득하였다. MS m/e: 369([M+H]+)
티오에터 2
트랜스- 4-(3- 벤질설파닐 -피리딘-2- 카보닐 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00045
일반 절차 (IV)에 따라 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS m/e: 370([M+H]+)
티오에터 3
트랜스- 4-(3- 벤질설파닐 -피리딘-4- 카보닐 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00046
일반 절차 (IV)에 따라 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-4-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e: 370([M+H]+)
화학식 IX -2의 4- 아릴이소티아졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 중간체
일반 절차 (V): 아릴이소티아졸 형성
0℃에서 다이클로로메탄(0.1 M) 중의 화학식(VIII)의 티오에터 중간체(1 당량)의 용액에 설퍼릴 클로라이드(1.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 테트라하이드로퓨란(0.1 M) 중에 재용해시킨 다음 2M 에탄올성 암모니아 용액(10 당량)을 실온에서 첨가하고 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식(IX-2)의 4-아릴이소티아졸-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
4- 아릴이소티아졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 1
트랜스- 4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00047
일반 절차 (V)에 따라 트랜스-4-(2-벤질설파닐-벤조일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 276([M+H]+)
4- 아릴이소티아졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스- 4- 이소티아졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00048
일반 절차 (V)에 따라 트랜스-4-(3-벤질설파닐-피리딘-2-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e: 277([M+H]+)
4- 아릴이소티아졸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 3
트랜스- 4- 이소티아졸로[5,4- c ]피리딘 -3-일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112012096634870-pct00049
일반 절차 (V)에 따라 트랜스-4-(3-벤질설파닐-피리딘-4-카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 51% 수율로 수득하였다. MS m/e: 277([M+H]+)
화학식 II 의 하이드라자이드 중간체
일반 절차 ( VI ): 산으로부터 하이드라자이드 형성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(0.2 M) 중의 화학식(X)의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체(1 당량) 및 트라이에틸아민(1.05 당량)의 용액에 에틸 클로로포메이트(1.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 암모늄염을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 메탄올(0.2 M) 중의 하이드라진 수화물(2 당량)의 차가운 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 유기 용매 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 2회 또는 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 화학식(II)의 하이드라자이드 중간체를 수득하고, 이를 보통 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 절차 ( VII ): 에스터로부터 하이드라자이드 형성
화학식(IX)의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체(1 당량)와 n-부탄올(0.2 내지 1 M) 중의 하이드라진 수화물(2-6 당량)의 혼합물을 16 내지 72시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 유기 용매 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 화학식(II)의 하이드라자이드 중간체를 수득하고, 이를 보통 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하이드라자이드 1
시스 /트랜스- 4- 벤조[ d ]이속사졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00050
일반 절차 (VI)에 따라 시스 /트랜스-4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 260([M+H]+)
하이드라자이드 2
트랜스- 4-(6- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00051
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 n-헵탄/이소프로판올을 용리액으로 사용하여 플래쉬-크로마토그래피로 정제한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 39% 수율로 수득하였다. MS m/e: 278([M+H]+)
하이드라자이드 3
트랜스- 4-(5- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00052
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 278([M+H]+)
하이드라자이드 4
트랜스- 4- 이속사졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00053
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 261([M+H]+)
하이드라자이드 5
트랜스- 4- 이속사졸로[5,4- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00054
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 261([M+H]+)
하이드라자이드 6
트랜스- 4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00055
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. MS m/e: 275(M+)
하이드라자이드 7
트랜스- 4- 이소티아졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00056
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다. MS m/e: 277([M+H] +)
하이드라자이드 8
트랜스- 4- 이소티아졸로[5,4- c ]피리딘 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00057
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. MS m/e: 277([M+H] +)
하이드라자이드 9
시스 - 4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure 112012096634870-pct00058
여과 및 크로마토그래피 분리에 의해 3급-부틸 메틸 에터로부터 분쇄시에 침전된 트랜스-이성질체 부분을 제거한 후 일반 절차 (VI)에 따라 4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥산카복실산의 시스 /트랜스-혼합물로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 10% 수율로 수득하였다. MS m/e: 276([M+H]+)
화학식 III 의 티오락탐 중간체
7- 클로로 -2-티오옥소-1,2,3,5- 테트라하이드로 - 벤조[e][1,4]다이아제핀 -4- 카복실산 3급- 부틸 에스터
a) 4- 클로로 -2- 클로로메틸 -1-니트로-벤젠
다이클로로메탄(840 ml) 중의 5-클로로-2-니트로벤질 알코올(80 g, 0.42 mol) 및 트라이에틸아민(64 ml, 0.46 mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(34 ml, 0.46 mol)를 30분 동안 적가하면서 내부 온도는 수조로 냉각시켜 32℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 가온된 3급-부틸 메틸 에터(970 ml) 중에서 분쇄하였다. 암모늄염을 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(85 g, 99%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 205(M+).
b)(5- 클로로 -2-니트로- 벤질아미노 )-아세트산 에틸 에스터
에탄올(1000 ml) 중의 4-클로로-2-클로로메틸-1-니트로-벤젠(85 g, 0.41 mol), 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드(70 g, 0.50 mol) 및 트라이에틸아민(121.4 ml, 0.8665 mol)의 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 가온된 3급-부틸 메틸 에터로 분쇄하였다. 암모늄염을 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(111 g, 99%)을 비정형 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 273(M+H+).
c) [ 3급- 부톡시카보닐 -(5- 클로로 -2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메탄(1200 ml) 중의 (5-클로로-2-니트로-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스터(110 g, 0.403 mol), 다이-3급-부틸 다이카보네이트(180 g, 0.807 mol) 및 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(2.51 g, 0.0202 mol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 16시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(76.4 g, 51%)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 373(M+H+).
d) [(2-아미노-5- 클로로 -벤질)- 3급- 부톡시카보닐 -아미노]-아세트산 에틸 에스터
에틸 아세테이트(1200 ml) 중의 [3급-부톡시카보닐-(5-클로로-2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(69.0 g, 0.186 mol)의 용액에 아연 브로마이드(8.5 g, 0.037 mol)를 첨가하였다. 15분 후 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 팔라듐 촉매(활성 차콜 상의 10%, 7.9 g, 0.0074 mol)를 첨가한 후, 13 l의 수소 기체가 소모될 때까지 약 48시간 동안 혼합물을 주위 온도에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 각각 2회씩 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(60.6 g, 95.5%)을 황색 왁스질 고체로서 수득하였다. MS m/e: 343(M+H+).
e) 7- 클로로 -2-옥소-1,2,3,5- 테트라하이드로 - 벤조[1,4]다이아제핀 -4- 카복실산 3급- 부틸 에스터
빙수조 상에서 냉각시키면서 5℃에서 테트라하이드로퓨란(600 ml) 중의 [(2-아미노-5-클로로-벤질)-3급-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 에틸 에스터(60 g, 0.18 mol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(22 g, 0.19 mol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 물(400 ml), 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(280 ml) 및 에틸 아세테이트(800 ml)를 첨가하였다. 10분 후, 침전물을 여과하여 수집하였다. 층들을 여액으로부터 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 여과에 의해 미리 수집된 침전물을 잔사와 합치고 가열된 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물(46 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e: 295(M-H+).
f) 7- 클로로 -2- 티오옥소 -1,2,3,5- 테트라하이드로 - 벤조[e][1,4]다이아제핀 -4-카 복실 산 3급- 부틸 에스터
테트라하이드로푸란(1100 ㎖) 중의 7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터(41.1 g, 0.139 mol)와 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드(31.5 g, 0.0763 mol)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 3급-부틸 메틸 에터 중에서 분쇄하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 건조하였다. 잔사를 가열된 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(37.5 g, 86.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 311(M-H+).
7- 플루오로 -2-티오옥소-1,2,3,5- 테트라하이드로 - 벤조[e][1,4]다이아제핀 -4- 카복실산 3급- 부틸 에스터
단계 a)에서 5-클로로-2-니트로벤질 알코올 대신에 5-플루오로-2-니트로벤질 알코올을 사용하여 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 297(M-H+).
일반 절차 ( VIII ): 하이드라자이드와 티오락탐의 축합에 의한 트라이아졸의 형성
n-부탄올(0.1-0.2 M) 중의 화학식 II의 하이드라자이드(1-1.5 당량) 및 화학식 III의 티오락탐(1 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 16 내지 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 화학식 III-1의 티오락탐(R1이 3급-부톡시카보닐인 화학식 III의 화합물)을 사용하는 경우, 화학식 I-1의 트라이아졸 생성물의 N-3급-부톡시카보닐 기가 열에 의해 부분적으로 또는 완전히 절단되고, 화학식 I-2의 2차 아민이 부가 생성물로서 또는 단일 생성물로서 수득될 수 있다.
일반 절차 ( IX -a): N- 3급- 부톡시카보닐 (N- BOC ) 기의 절단
1.25 M 메탄올성 또는 1.5 M 에탄올성 염화수소 용액(10 내지 20 당량 HCl) 중의 화학식 I-1의 N-BOC 유도체(1 당량) 용액을 50℃에서 15 내지 60분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여 하이드로클로라이드 염으로서 화학식 I-2의 이차 아민 유도체를 수득하였다. 경우에 따라, 상기 하이드로클로라이드 염을 1 M 수산화나트륨 수용액과 유기 용매 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 사이에 분배시켜 상기 유리 염기를 수득할 수 있다. 층들을 분리하고, 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 화학식 I-2의 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
일반 절차 ( IX -b): N- 3급- 부톡시카보닐 (N- BOC ) 기의 절단
다이클로로메탄 중의 화학식 I-1의 N-BOC 유도체(1 당량)와 트라이플루오로아세트산(10 내지 20 당량)의 용액을 실온에서 6 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨 수용액과 유기 용매 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 화학식 I-2의 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
일반 절차 (X): 환원성 N-알킬화
메탄올 중의 유리 염기 또는 하이드로클로라이드 염(1 당량, 0.1 내지 0.2 M)으로서의 화학식 I-2의 화합물, 트라이에틸아민(화학식 I-2의 화합물의 하이드로클로라이드 염이 사용된 경우 1 당량) 및 알데하이드 또는 케톤(8 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 2 내지 6시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2 내지 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 16시간 동안 교반하고 1 M 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 화학식 I의 N-알킬 화합물을 수득하였다.
일반 절차 ( XI ): 환원성 N-메틸화
다이클로로메탄 중의 유리 염기로서의 화학식 I-2의 화합물(1 당량, 0.1 내지 0.2 M), 나트륨 아세테이트(1.1 당량), 아세트산(1.1 당량) 및 수성 폼알데하이드 용액(36%, 1.4 당량)의 혼합물을 0.5 내지 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반하고 1 M 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 화학식 I-3의 N-메틸 화합물을 수득하였다.
실시예 1
시스 - 1-(4- 벤조[ d ]이속사졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4 H ,6 H -2,3,5,10b- 테트라아자 -벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터( 시스 /트랜스 = 92:8)
및
실시예 2
트랜스- 1-(4- 벤조[ d ]이속사졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4 H ,6 H -2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터
크로마토마토그래피로 분리한 후 일반 절차 (VIII)에 따라 시스 /트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터(92:8) 및 트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 /트랜스-4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
시스 -1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터(92:8)를 35% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 520([M+H]+)
트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 35% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 520([M+H]+)
실시예 3
시스 - 1-(4- 벤조[ d ]이속사졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 하이드로클로라이드 ( 시스 /트랜스 = 92:8)
일반 절차 (IX-a)에 따라 시스 -1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터(시스/트랜스 = 92:8)로부터 표제 화합물을 정량적 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 420([M+H]+)
실시예 4
시스 -1-(4- 벤조[ d ]이속사졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 시스 -1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(시스 /트랜스 = 92:8) 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. MS m/e: 420([M+H]+)
실시예 5
트랜스- 1-(4- 벤조[ d ]이속사졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5,6-다이하이드로-4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (IX-a)에 따라 트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 420([M+H]+)
실시예 6
트랜스- 1-(4- 벤조[ d ]이속사졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5- 메틸 -5,6-다이하이드로-4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. MS m/e: 434([M+H]+)
실시예 7
트랜스- 8- 클로로 -1-[4-(6- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-4 H ,6 H -2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터
일반 절차 (VIII)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 33% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 538([M+H]+)
실시예 8
트랜스- 8- 클로로 -1-[4-(6- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-5,6-다 이하이 드로-4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (IX-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 438([M+H]+)
실시예 9
트랜스- 8- 클로로 -1-[4-(6- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. MS m/e: 452([M+H]+)
실시예 10
트랜스- 8- 클로로 -1-[4-(5- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)-사이클로헥실]-4 H ,6 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터
일반 절차 (VIII)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 34% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 538([M+H]+)
실시예 11
트랜스- 8- 클로로 -1-[4-(5- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-5,6-다 이하이 드로-4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (IX-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. MS m/e: 438([M+H]+)
실시예 12
트랜스- 8- 클로로 -1-[4-(5- 플루오로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-5-메틸-5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 452([M+H]+)
실시예 13
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이속사졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-4 H ,6 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터
일반 절차 (VIII)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 21% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 521([M+H]+)
실시예 14
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이속사졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-5,6-다이하이드로-4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (IX-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 94% 수율로 수득하였다. MS m/e: 421([M+H]+)
실시예 15
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이속사졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 435([M+H]+)
실시예 16
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이속사졸로[5,4- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-4 H ,6 H -2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터
일반 절차 (VIII)에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 50% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 521([M+H]+)
실시예 17
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이속사졸로[5,4-b]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (IX-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 421([M+H]+)
실시예 18
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이속사졸로[5,4- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 435([M+H]+)
실시예 19
트랜스- 1-(4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4 H ,6 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터
일반 절차 (VIII)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 536([M+H]+)
실시예 20
트랜스- 1-(4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (IX-a)에 따라 트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 436([M+H]+)
실시예 21
트랜스- 1-(4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5- 메틸 -5,6-다이하이드로-4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. MS m/e: 450([M+H]+)
실시예 22
트랜스- 1-(4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5- 사이클로부틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
1,2-다이클로로에탄(0.8 ml) 중의 트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(35.0 mg, 0.0803 mmol), 사이클로부타논(11.3 mg, 0.161 mmol) 및 아세트산(0.009 ml, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(37.4 mg, 0.177 mmol)를 첨가시킨 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(0.5 ml) 및 N-에틸 다이이소프로필아민(0.028 ml, 0.16 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후 진공 중에서 농축하였다. 물(0.05% 폼산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC에 의해 표제 화합물(27 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 490([M+H]+)
실시예 23
트랜스- {2-[1-(4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4 H ,6 H -2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[ e ]아줄렌 -5-일]-에틸}- 메틸 -아민
아세토니트릴(0.8 ml) 중의 트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(35.0 mg, 0.0803 mmol), 세슘 카보네이트(105 mg, 0.321 mmol) 및 2-메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(41.8 mg, 0.321 mmol)의 용액을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 수산화나트륨 용액(2 ml)과 에틸 아세테이트(5 ml) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 5 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 진공 중에서 농축하였다. 물(0.05% 폼산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC에 의해 표제 화합물(19 mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 493([M+H]+)
실시예 24
트랜스- 1-[1-(4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4 H ,6 H -2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[ e ]아줄렌 -5-일]- 에타논
실온에서 다이클로로메탄(0.8 ml) 중의 트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(35 mg, 0.080 mmol) 및 트라이에틸아민(0.022 ml, 0.16 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.011 ml, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 물(20 ml)과 에틸 아세테이트(25 ml) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하였다. 유기층을 25 ml의 물로 2회 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하였다. 물(0.05% 폼산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC에 의해 표제 화합물(26 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 478([M+H]+)
실시예 25
트랜스- 1-[1-(4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4 H ,6 H -2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[ e ]아줄렌 -5-일]-2- 다이메틸아미노 - 에타논
N,N-다이메틸폼아마이드(0.8 ml) 중의 N,N-다이메틸글리신(9.9 mg, 0.096 mmol) 및 HATU(37 mg, 0.096 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(35 mg, 0.080 mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(0.033 ml, 0.19 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 물(0.05% 폼산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC에 의해 표제 화합물의 포메이트 염을 수득하고, 이를 메탄올(20 ml)을 용리액으로 사용하는 아미노프로필 개질된 실리카겔 상에서 여과하여 유리 염기로 유리시켰다. 여액을 농축 건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 여과하고, 농축 건조하여 표제 화합물(21 mg, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 521([M+H]+)
실시예 26
트랜스- 1-(4- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5- 메탄설포닐 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
실온에서 다이클로로메탄(0.8 ml) 중의 트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(35 mg, 0.080 mmol) 및 트라이에틸아민(0.022 ml, 0.16 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.013 ml, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 20시간 교반한 후, 메탄올(0.5 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 물(0.05% 폼산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC에 의해 표제 화합물(34 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 514([M+H]+)
실시예 27
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이소티아졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-4 H ,6 H -2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터
일반 절차 (VIII)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 77% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 537([M+H]+)
실시예 28
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이소티아졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-5,6-다 이하이 드로-4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (IX-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 437([M+H]+)
실시예 29
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이소티아졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 66% 수율로 수득하였다. MS m/e: 451([M+H]+)
실시예 30
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이소티아졸로[5,4- c ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-4 H ,6 H -2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[ e ]아줄렌 -5- 카복실산 3급- 부틸 에스터
일반 절차 (VIII)에 따라 표제 화합물을 백색 포움으로서 73% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 537([M+H]+)
실시예 31
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이소티아졸로[5,4- c ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-5,6-다이하이드로-4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (IX-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 437([M+H]+)
실시예 32
트랜스- 8- 클로로 -1-(4- 이소티아졸로[4,5- b ]피리딘 -3-일- 사이클로헥실 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (X)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 33% 수율로 수득하였다. MS m/e: 451([M+H]+).
실시예 33
시스 -1-(4- 벤조[d]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자- 벤조[e]아줄렌 -5- 카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (VIII)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 -4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티오옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 536([M+H]+)
실시예 34
시스 -1-(4- 벤조[d]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌
일반 절차 (IX-a)에 따라 시스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 436([M+H]+)
실시예 35
시스 -1-(4- 벤조[d]이소티아졸 -3-일- 사이클로헥실 )-8- 클로로 -5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XI)에 따라 시스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 52% 수율로 수득하였다. MS m/e: 450([M+H]+)

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014070567183-pct00059

    상기 식에서,
    R1은 하기 i) 내지 vii)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    i) H,
    ii) -C1-6-알킬,
    iii) -S(O)2-C1-6-알킬,
    iv) -C(O)-C1-6-알킬,
    v) -C(O)O-C1-6-알킬,
    vi) 사이클로알킬,
    vii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
    viii) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    R2는 클로로이고;
    R3은, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 헤테로바이아릴이며, 이때 용어 "헤테로바이아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 제 1의 4 내지 8원 방향족 고리가 제 2의 4 내지 8원 방향족 고리와 축합된 환형 기로서, 각각의 고리가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 독립적으로 포함하는, 환형 기를 의미한다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 사이클로부틸, 메틸-2-에틸아민, 1-옥소-에틸, 1-옥소-2-(다이메틸아미노)-에틸 및 메틸-설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -C1-6-알킬, 사이클로알킬, -(CH2)2-N(C1-6-알킬)2 및 -C(O)(CH2)-N(C1-6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸, 사이클로부틸, 메틸-2-에틸아민 및 1-옥소-2-(다이메틸아미노)-에틸로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이, 각각 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤조[d]이속사졸릴, 이속사졸로[4,5-b]피리디닐, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 이소티아졸로[4,5-b]피리디닐 또는 4-이소티아졸로[5,4-c]피리디닐인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 벤조[d]이속사졸-3-일, 6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일, 5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일, 이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 또는 4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-사이클로부틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-{2-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에틸}-메틸-아민,
    트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에타논,
    트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에타논,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메탄설포닐-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
    시스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-사이클로부틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-{2-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에틸}-메틸-아민,
    트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에타논,
    트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에타논,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메탄설포닐-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    트랜스-1-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-5-사이클로부틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-{2-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-에틸}-메틸-아민,
    트랜스-1-[1-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-2-다이메틸아미노-에타논,
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
    트랜스-8-클로로-1-(4-이소티아졸로[5,4-c]피리딘-3-일-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 5 항 및 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112014070567183-pct00060

    [화학식 III]
    Figure 112014070567183-pct00061

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  14. 제 13 항에 따른 방법에 의해 수득되는 화학식 I의 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 5 항 및 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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