PT2571879E - Heterobiaril-ciclohexil-tetraazabenzo[ e]azulenos - Google Patents

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PT2571879E PT117155457T PT11715545T PT2571879E PT 2571879 E PT2571879 E PT 2571879E PT 117155457 T PT117155457 T PT 117155457T PT 11715545 T PT11715545 T PT 11715545T PT 2571879 E PT2571879 E PT 2571879E
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Patrick Schnider
Cosimo Dolente
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO "HETEROBIARIL—CICLOHEXIL—TETRA— AZABENZO[e]AZULENOS"
ESTADO DA TÉCNICA A vasopressina é um péptido com 9 aminoácidos produzido principalmente pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Na periferia a vasopressina actua como uma neurohormona e estimula a vasoconstricção, a glicogenólise e a antidiurese. São conhecidos três receptores de vasopressina, todos pertencentes à classe I de receptores acoplados a proteína G. 0 receptor Via está expresso no cérebro, no fígado, no músculo liso vascular, no pulmão, no útero e nos testículos, o receptor Vlb ou V3 está expresso no cérebro e na glândula pituitária, o receptor V2 está expresso no rim aonde regula a reabsorção de água e media os efeitos antidiuréticos da vasopressina (Robben, et al., (2006) . Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Os compostos com actividade no receptor V2 podem portanto provocar efeitos colaterais sobre a homeostasia sanguínea. 0 receptor da oxitocina está relacionado com a família do receptor de Vasopressina e media os efeitos da neurohormona oxitocina no cérebro e à periferia. Crê-se que a oxitocina tem efeitos centrais ansiolíticos (Neumann (2008) . J. Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"). O antagonismo central face ao receptor de oxitocina pode portanto levar a efeitos ansiogénicos, que são considerados efeitos colaterais indesejáveis.
No cérebro a vasopressina actua como neuromodulador e aumenta nas amígdalas durante a tensão (stress) (Ebner, et al. (2002), Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Sabe-se que acontecimentos da vida que induzam tensão podem despoletar depressão maior e ansiedade (Kendler, et al., (2003), Arch. Gen. Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety") e que ambas possuem uma comorbidez muito elevada, a ansiedade amiúde precedendo a depressão maior (Regier, et al., (1998), Br. J. Psychiatry Suplem. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders") . 0 receptor Via está extensivamente expresso no cérebro e em especial nas áreas límbicas tais como as amígdalas, septo lateral e hipocampo que desempenham um papel importante na regulação da ansiedade. De facto murganhos nos quais se retirou Via denotam uma diminuição no seu comportamento ansioso no labirinto mais, em campo aberto e na caixa de luz-escuridão (Bielsky, et al., (2004), Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice"). A regulação em baixa do receptor Via utilizando injecção de oligonucleótido de sentido reverso no septo também provoca uma diminuição no comportamento ansioso (Landgraf, et al.r (1995) . Regul. Pept. 59, 229-39., "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). A vasopressina ou o receptor Via também estão implicados em outras patologias neuropsicológicas: recentemente foram relacionados em estudos genéticos o polimorfismo de sequência no promotor do receptor Via humano e patologias do espectro do autismo (Yirmiya, et al., (2006), 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), demonstrou-se que a administração intranasal de vasopressina influenciava a agressão em seres humanos do sexo masculino (Thompson, et al. , (2004) . Psychoneuroendocrinology, 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication") e que os teores em vasopressina eram elevados em doentes esquizofrénicos (Raskind, et al., (1987), Biol. Psychiatry, 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") e em doentes com patologia obsessiva-compulsiva (Altemus, et al., (1992), Arch. Gen. Psychiatry, 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). 0 receptor Via também medeia os efeitos cardiovasculares da vasopressina no cérebro ao regular centralmente a tensão sanguínea e a pulsação no núcleo do tracto solitário (Michelini e Morris (1999), Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). À periferia ele induz a contracção dos músculos lisos vasculares e a inibição crónica do receptor Via melhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos com enfarte do miocárdio (Van Kerckhoven, et al., (2002), Eur. J. Pharmacol., 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats") . Portanto, é de esperar que os antagonistas de Via com melhor penetração através da barreira sangue-cérebro sejam vantajosos.
Demonstrou-se que um antagonista do receptor Via de vasopressina era eficaz na diminuição da dismenorreia em ensaio clínico (Brouard, et al., (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"). 0 antagonismo em relação ao receptor Via também foi implicado no tratamento da disfunção sexual feminina (Aughton, et al. , (2008), Br. J. Pharmacol, doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). Num estudo recente, sugeriu-se que os antagonistas do receptor Via possuíam um papel terapêutico tanto na disfunção eréctil como na ejaculação prematura (Gupta, et al. (2008), Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin- induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). 0 WO 2004/074.291 e o WO 2006/021.882 descrevem triazolobenzodiazepinas como antagonistas da vasopressina para o tratamento, por exemplo da dismenorreia.
Dominio da invenção A invenção presente diz respeito a heterobiaril-ciclohexil-tetra-azabenzo[e]azulenos, que actuam como moduladores do receptor Via, e em especial como antagonistas do receptor Via, ao seu fabrico, a composições farmacêuticas que os contenham e à sua utilização a título de medicamentos.
Descrição resumida da invenção A invenção presente proporciona compostos com a fórmula I úteis para actuar centralmente e perifericamente nos estados de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, ansiedade, patologias depressivas, patologia obsessiva-compulsiva, patologias do espectro do autismo, esquizofrenia e comportamento agressivo.
Em especial, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I
na qual R1, R2 e R3 são tal como descritos neste documento.
Descrição pormenorizada da invenção A invenção presente proporciona compostos que actuam como moduladores do receptor Via, e em especial como antagonistas do receptor Via. Um objecto adicional da invenção é proporcionar inibidores selectivos do receptor Via uma vez que se espera que a selectividade proporcione um potencial pequeno para provocarem efeitos colaterais relacionados e indesejáveis tais como os descritos acima.
Estes antagonistas de Via são úteis como terapêuticos actuando perifericamente e centralmente nos estados de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, ansiedade, patologias depressivas, patologia obsessiva-compulsiva, patologias do espectro do autismo, esquizofrenia, e comportamento agressivo. São indicações específicas em relação à invenção presente o tratamento da ansiedade, de patologias depressivas, da patologia obsessiva-compulsiva, de patologias do espectro do autismo, da esquizofrenia, e do comportamento agressivo.
Pode detectar-se a actividade de Via tal como se descreve na secção experimental.
Aplicam-se as definições seguintes de termos gerais utilizados na descrição presente independentemente de os termos em questão surgirem por si sós ou em combinação.
Tal como se utilizam neste documento, os termos "alquilo Ci-6", por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo de hidrocarboneto que seja linear ou ramificado, com uma ou mais ramificações, em que o grupo alquilo contenha 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo (i-propilo), n-butilo, i-butilo (iso-butilo), 2-butilo (see-butilo), t-butilo (terc-butilo) e outros semelhantes. São grupos alquilo específicos os que contenham 1 a 4 átomos de carbono. São mais específicos metilo, etilo e terc-butilo. 0 termo "alcoxilo Ci-ô", por si só ou em combinação com outros grupos, denota um grupo -0-R' em que R' seja alquilo Ci-6 tal como se definiu acima, por exemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, terc-butoxilo e outros semelhantes. São específicos entre os grupos alcoxilo os grupos com 1 a 4 átomos de carbono. É específico metoxilo. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático contendo 6 a 14, em especial 6 a 10 átomos de carbono, e tendo pelo menos um anel aromático ou diversos anéis condensados dos quais pelo menos um seja aromático. Incluem-se nos exemplos fenilo (Ph), benzilo, naftilo, bifenilo, antrilo, azalenilo ou indanilo. É mais específico fenilo.
O termo "heteroarilo", por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo cíclico aromático com um único anel com 5 a 6 membros e incluindo 1, 2 ou 3 heteroátomos, no qual pelo menos um anel heterocíclico seja aromático. O termo "heteroarilo com 6 membros" refere-se a um grupo aromático monocíclico possuindo um único anel com 6 membros, e incluindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente de entre O, S e N. Grupos específicos com um único anel de 6 membros têm 1 ou 2 N. Incluem-se nos exemplos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo e outros semelhantes. O grupo mais específico com 6 membros é o piridinilo. Os grupos específicos "heteroarilo com 6 membros" ligam-se através de um átomo de carbono à espécie ciclohexilo. É mais específico o piridin-3-ilo. 0 termo "heteroarilo com 5 membros" refere-se a um grupo aromático monocíclico que possua um único anel com 5 membros, e que inclua 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente de entre 0, S e N. Os anéis de 5 membros específicos possuem 2 N ou 1 0 e 1 N. Incluem-se nos exemplos tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo e outros semelhantes. É mais específico o isoxazolilo. Os grupos específicos "heteroarilo com 5 membros" estão ligados por um átomo de carbono à espécie ciclohexilo. É mais específico o isoxazol-3-ilo.
Os grupos "heterobiarilo" específicos são heterobiarilos nos quais um anel é fenilo ou piridinilo. É mais específico o heterobiarilo em que um anel seja fenilo. Incluem-se nos exemplos de heterobiarilo benzofurilo, isobenzofurilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, purinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, 1,3-dihidro-2-indoxilo, benzoisotiazolilo, cinolinilo, cinoxalinilo, cinazolinilo, cinolinilo 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazolilo, isotiazolo[4,5-b]piridinilo, e outros semelhantes. São específicos benzoisoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, isotiazolo[5,4-b]piridinilo, isotiazolo[4,5-b]piridinilo e isotiazolo[4,5-c]piridinilo. Os "heterobiarilo" específicos ligam-se através de um átomo de carbono à espécie ciclohexilo. São específicos benzo[d]isoxazol-3-ilo, isoxazolo [4,5-jb]piridin-3-ilo, isoxazolo [5,4-b]piridin-3-ilo, benzo[d]isotiazol-3-ilo, isotiazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-ilo. São mais específicos benzo[d]isoxazol-3-ilo, isoxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, isotiazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4-isotiazolo[5,4-c]piridin- 3-ilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um anel carbocíclico com 3 a 8 membros, por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ou ciclo-octilo. São específicos os grupos cicloalquilo com um anel carbonado com 3, 4, 5 ou 6 membros. É mais específico o ciclobutilo. 0 termo "ciano" denota o grupo -CN. 0 termo "hidroxilo" denota o grupo -OH. 0 termo "Boc" denota um grupo -C(0)0-terc-butilo (-C (0) OC (CH3) 3) · 0 termo "S (0) 2~alquilo Ci-6" refere-se a um "alquilo Ci_6" tal como se define neste documento, ligado via um -S (0)2~· 0 termo "C (0) -alquilo Ci_6" refere-se a um "alquilo Ci-6n tal como definido neste documento, ligado via um -C (=0)-. 0 termo "C (0) 0-alquilo Ci-6" refere-se a um "alquilo Ci-6l" tal como definido neste documento, ligado via um -C(=0)0-. 0 termo "halogéneo", por si só ou em combinação com outros grupos, denota cloro (Cl), iodo (I), fluoro (F) e bromo (Br) . São halogéneos específicos F e Cl, e em especial Cl. 0 termo "halogenoalquilo Ci_6" refere-se a um grupo alquilo Ci-6 substituído com um ou diversos halogéneos, em especial fluoroalquilo Ci-6, por exemplo os seguintes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF2CHF2, e outros semelhantes. 0 termo "hidroxialquilo Ci-6n refere-se um grupo alquilo C2-6 substituído com um ou diversos hidroxilos, por exemplo os seguintes grupos: hidroximetil-, 2-hidroxietil-, 2-hidroxi-l-metil-etil- ou 2-hidroxipropil- e outros semelhantes. 0 termo "cianoalquilo Ci-6" refere-se a um grupo alquilo Ci-6 substituído com um ou diversos ciano, por exemplo os seguintes grupos: cianometil-, 2-cianoetil-, 2-ciano-l-metil-etil- ou 2-cianopropil- e outros semelhantes. 0 termo "halogenoalcoxilo Ci-6n refere-se a um grupo alcoxilo Ci-6 substituído com um ou diversos grupos halogeno, em especial fluoro, isto é "fluoroalcoxilo Ci-õ", por exemplo o seguinte grupo: F-CH2-0-. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um anel heterocíclico com 3 a 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo, tal como N, 0 ou S, sendo o número de átomos de NO, 1, 2ou3eo número de átomos de 0 e de S de 0, 1 ou 2, cada um deles. Incluem-se nos exemplos de grupos heterociclilo pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo e outros semelhantes. O termo "substituído opcionalmente" refere-se a um grupo Ca-alquilo ou Cb-alquilo, que pode ser não substituído ou ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogeno, ciano, halogenoalcoxilo Ci-6 e alcoxilo Ci_6; ou um grupo cicloalquilo que pode ser não substituído ou ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogeno, ciano, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci_6, halogenoalcoxilo Ci_6 e alcoxilo Ci-6. 0 termo "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais que são adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem uma toxicidade indevida, irritação, reacção alérgica, e outras semelhantes. São exemplos de sais adequados com ácidos inorgânicos e orgânicos, mas não se limitam a, os sais de ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético e outros semelhantes. É específico o ácido clorídrico.
Os termos "veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico" e "substância auxiliar aceitável do ponto de vista farmacêutico" referem-se a veículos e a substâncias auxiliares tais como diluentes ou excipientes que sejam compatíveis com os outros ingredientes da formulação. 0 termo "composição farmacêutica" inclui um produto constituído por ingredientes especificados em quantidades ou proporções previamente determinadas, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirectamente, de combinar os ingredientes especificados em quantidades especificadas. Inclui em especial um produto que contenha um ou mais ingredientes activos, e um veículo opcional contendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirectamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. 0 termo "inibidor" denota um composto que compete com, diminui ou evita a ligação de um determinado ligando a um receptor especifico ou que diminui ou evita a inibição da função de uma determinada proteína. 0 termo "metade da concentração inibitória máxima" (IC50) denota a concentração de um composto específico que é necessária para se obter uma inibição de 50 % de um processo biológico in vitro. Os valores de IC50 podem ser logaritmicamente transformados em valores de pIC50 (-log IC50) , em que valores mais elevados indicam potências exponencialmente maiores. O valor de IC50 não é um valor absoluto, mas depende das condições experimentais, isto é das concentrações empregues. O valor de IC50 pode ser transformado numa constante de inibição absoluta (K±) utilizando a equação de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099) . O termo "constante de inibição" (Kx) denota a afinidade absoluta de um determinado inibidor para um receptor. Mede-se utilizando ensaios de competição de ligação e é igual à concentração à qual o inibidor em questão ocuparia 50 % dos receptores caso não estivesse presente nenhum ligando em competição (por exemplo um radioligando). Podem transformar-se logaritmicamente os valores de Kx em valores de pKx (-log Ki) , para os quais valores mais elevados indicam exponencialmente maior potência.
Os termos "tal como se define neste documento" e "tal como descrito neste documento", quando se referem a uma variável, incorporam por referência a definição mais lata da variável, bem como definições preferidas, mais preferidas e de preferência, caso existam.
Os termos "tratando", "levando ao contacto" e "fazendo reagir", quando se referem a uma reacção química, significam adicionarem-se ou misturarem-se dois ou mais reagentes em condições apropriadas para se produzir o produto indicado e/ou pretendido. Deve entender-se que a reacção de que resulta o produto indicado e/ou pretendido pode não provir necessariamente de um modo directo da combinação dos dois reagentes que se adicionaram inicialmente, isto é, pode ser produzido um ou mais intermediários na mistura, levando por último à formação do produto indicado e/ou pretendido. 0 termo "aromático" denota a ideia convencional de aromaticidade tal como é definida na literatura, em especial em IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2a, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). "Quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" significa uma quantidade que seja eficaz para evitar, aliviar ou melhorar sintomas de uma doença ou para prolongar a sobrevivência do sujeito que se esteja a tratar. A tabela que se segue lista abreviaturas utilizadas no documento presente.
Tabela 1: abreviaturas
A invenção também proporciona composições farmacêuticas, métodos de utilização, e métodos de preparação dos compostos mencionados acima.
Se por um lado se descreveu a invenção presente em relação às suas concretizações particulares, os especialistas da técnica devem entender que se podem fazer diversas alterações e se podem substituir equivalentes sem que haja qualquer afastamento em relação ao verdadeiro espirito e âmbito da invenção. Além disto, podem fazer-se muitas modificações para adaptar o espirito objectivo e o âmbito da invenção presente a uma situação especifica, a um material, a uma composição da matéria, a um processo, a um ou mais passos de um processo. Podem combinar-se todas as concretizações diferentes. 0 âmbito da invenção é definido pelas reivindicações que lhe estão apensas.
Os compostos com a fórmula I podem conter átomos de carbono assimétricos. Deste modo, a invenção presente inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos com a fórmula I, incluindo todos os estereoisómeros individuais e as suas misturas, isto é, os seus isómeros ópticos individuais e as suas misturas. Podem estar presentes mais centros assimétricos dependendo da natureza dos diversos substituintes na molécula. Cada um destes centros assimétricos vai originar independentemente dois isómeros ópticos e pretende-se que estejam incluídos nesta invenção todos os isómeros ópticos possíveis bem como diastereómeros em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados. A invenção presente pretende incluir todas estas formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes diastereómeros ou as suas separações cromatográficas podem ser conseguidas tal como se sabe na técnica por modificação apropriada da metodologia descrita neste documento. Pode determinar-se a sua estereoquímica absoluta por cristalografia de raios-X de produtos cristalinos ou de intermediários cristalinos que sejam derivatizados, quando necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico com configuração absoluta já conhecida. Caso tal se pretenda, podem separar-se misturas racémicas dos compostos de modo a isolarem-se os enantiómeros individuais. Pode levar-se a cabo a separação por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racémica de compostos com um composto enantiomericamente puro para se formar uma mistura diastereomérica, seguindo-se a separação nos diastereómeros individuais por métodos padrão, tais como cristalização fraccionada ou cromatografia.
Isto aplica-se em especial ao grupo arilo de cabeça (HG) dos compostos com a fórmula I, nomeadamente
em que pelo menos os átomos de carbono 1 e 4 são átomos de carbono assimétricos, e R3 pode também conter átomos de carbono assimétricos. Deve entender-se que a invenção presente inclui todos os estereoisómeros individuais dos grupos de cabeça bem como as suas misturas.
Em especial, estes grupos de cabeça HG são
Entende-se além disto que todas as concretizações da invenção tal como são descritas neste documento podem ser combinadas umas com as outras.
Em pormenor, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I
na qual R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por i) H, ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iii) -S (0) 2-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iv) -C (0) -alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, v) -C (0) 0-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6; vi) cicloalquilo, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, vii) S (0) 2~ (CH2) q-NR1R11, em que q seja 0 ou 1, R1 e R11 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou R1 e R11 formem em conjunto com o azoto a que ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros que inclua um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, viii) - (CH2) r“NR111Rlv, em que r seja 1, 2 ou 3, R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou R111 e Rlv formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros incluindo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, sendo este heterociclilo não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci_6, e ix) —C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, 2 ou 3,
Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou Rv e RV1 formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci~e‘, R2 seja halogéneo; R3 seja heterobiarilo, não substituído ou substituído com 1-5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci—6, halogenoalquilo Ci-6, halogeno alcoxilo Ci-6 e hidroxialquilo Ci-6; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula Ia,
na qual R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por i) η, ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iii) -S (0) 2-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iv) -C (0) -alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, v) -C (0) 0-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6; vi) cicloalquilo, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, vii) S (0) 2~ (CH2) q-NR1R11, em que q seja 0 ou 1, R1 e R11 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou R1 e R11 formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se liqam um heterociclilo com 3 a 7 membros que inclua um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, viii) - (CH2) r“NR111Rlv, em que r seja 1, 2 ou 3, R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou R111 e Rlv formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros incluindo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci_6, e ix) —C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, 2 ou 3,
Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou Rv e RV1 formem em conjunto com o azoto a que ambo se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros, que inclua um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci~e‘, R2 seja halogéneo; R3 seja heterobiarilo, não substituído ou substituído com 1-5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6, halogenoalcoxilo Ci-6 e hidroxialquilo Ci-e’, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por i) η, ii) -alquilo Ci-6, iii) -S (0)2-alquilo Ci_6, iv) -C (0) 0-alquilo Ci-6, v) cicloalquilo, vi) - (CH2) r-NR111Rlv, em que r seja 1, 2 ou 3, R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci—6 f e vii) -C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, 2 ou 3,
Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo
Cl —6 ·
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por H, metilo, ciclobutilo, metil-2-etilamina, 1-oxo-etilo, l-oxo-2- (dimetilamino)-etilo e metil-sulfonilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por -alquilo Ci_6, cicloalquilo, - (CH2) 2-N (alquilo Ci_6) 2 e -C (0) (CH2)-N (alquilo Ci_6) 2 ·
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por metilo, ciclobutilo, metil-2-etilamina e l-oxo-2-(dimetilamino)-etilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja H.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja alquilo Ci-6·
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja metilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja -C (0) O-alquilo Ci_6.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja Boc.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja cicloalquilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja ciclobutilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja - (CH2) r-NR111Rlv, em que r seja 1, 2 ou 3 e os R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6·
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja - (CH2) 2-N (alquilo Ci-6)2.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja meti1-2-etilamina.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja -C (0)-alquilo Ci_6.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja 1-oxo-etilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja -C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, 2 ou 3 e Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6·
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja —C (0) (CH2)-N (alquilo Ci_6)2.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja 1-oxo-2-(dimetilamino)-etilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja -S (0) 2-alquilo Ci_6.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R1 seja metil-sulfonilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R2 seja cloro.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja heterobiarilo, não substituído ou substituído com 1-2 halogéneo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja benzo[d]isoxazolilo, isoxazolo[4,5-b]piridinilo, isoxazolo[5,4-jb]piridinilo, benzo[d]isotiazolilo, isotiazolo [ 4,5-jb] piridinilo ou 4-isotiazolo[5,4- c] piridinilo, qualquer um deles substituído ou substituído com 1-2 halogéneo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja benzo[d]isoxazol-3-ilo, 6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo, 5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo, isoxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, isoxazolo [5,4-b] piridin-3-ilo, benzo[d]isotiazol-3-ilo, isotiazolo[4,5-b]piridin-3-ilo ou 4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja benzo[d]isoxazolilo, 6-fluoro-benzo[d]isoxazolilo, 5-fluoro-benzo[d]isoxazolilo, isoxazolo[4,5-b]piridinilo, isoxazolo[5,4-b]piridinilo, benzo[d]isotiazolilo, isotiazolo[4,5-b]piridinilo, 4-isotiazolo[5,4-c]piridinilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja benzo[d]isoxazol-3-ilo, 6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo, 5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo, isoxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, isoxazolo[5,4-b]piridin-3-ilo, benzo[d]isotiazol-3-ilo, isotiazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4-isotiazolo [5,4-c]piridin-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja benzo[d]isoxazol-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja 6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja 5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja isoxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja isoxazolo [5,4-jb]piridin-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja benzo[d]isotiazol-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja isotiazolo[4,5-b]piridin-3-ilo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, em que R3 seja 4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-ilo.
Mostram-se exemplos de compostos consoante a invenção ma parte experimental e na tabela adiante.
Tabela 2: estruturas de exemplos seleccionados:
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, seleccionado de entre o conjunto constituído por Éster terc-butílico do ácido cis-l-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cis-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, cis-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butllico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol- 3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4B- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-d]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4b-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4fí-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4b-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-l-(4- benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)- 8-cloro-5,6-dihidro-4b-2,3,5,10b-tetra-aza- benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-ciclobutil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-{2-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4B,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-etil}-metil-amina, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4B,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-4.fi, 6id— 2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-metanossuitonil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil) -AH, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l - (4-isotiazolo [4,5-jb]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1- (4-isotiazolo [4,5-jb]piridin-3- il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4B- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido cis-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cis-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [ e] azuleno, e cis-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, seleccionado de entre o conjunto constituído por Éster terc-butílico do ácido cis-1-(4- benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cis-1- (4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, cis-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol- 3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-1-(4- benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-ciclobutil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-{2-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azulen-5-il]-etil}-metil-amina, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azulen-5-il]-etanona, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-metanossuitonil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5- carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, e trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, seleccionado de entre o conjunto constituído por trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8- cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno * HC1, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno * HC1, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno * HC1, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno * HC1, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno * HC1, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-ciclobutil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-{2-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-etil}-metil-amina, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-metanossuitonil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, e trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, seleccionado de entre o conjunto constituído por trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-ciclobutil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b- tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-{2-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-etil}-metil-amina, trans-l-[l-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5.6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, e trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto tal como descrito em qualquer uma das concretizações, para utilização a título de substância activa do ponto de vista terapêutico.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a um composto tal como descrito em qualquer uma das concretizações, para utilização na prevenção ou no tratamento da dismenorreia, da disfunção sexual masculina ou feminina, da hipertensão, da insuficiência cardíaca crónica, da secreção inapropriada de vasopressina, da cirrose hepática, da síndrome nefrótica, da ansiedade, de patologias depressivas, da patologia obsessiva-compulsiva, de patologias do espectro do autismo, da esquizofrenia, e do comportamento agressivo.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que contenha um composto tal como descrito em qualquer uma das concretizações.
Uma determinada concretização da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que contenha um composto tal como descrito em qualquer uma das concretizações, em que ela seja útil para a prevenção ou o tratamento da dismenorreia, da disfunção sexual masculina ou feminina, da hipertensão, da insuficiência cardíaca crónica, da secreção inapropriada de vasopressina, da cirrose hepática, da síndrome nefrótica, da ansiedade, de patologias depressivas, da patologia obsessiva-compulsiva, de patologias do espectro do autismo, da esquizofrenia, e do comportamento agressivo.
Numa determinada concretização, podem fabricar-se os compostos com a fórmula I da invenção seguindo um processo que inclui o passo de se fazer reagir um composto com a fórmula II
com um composto com a fórmula III
para se obter um composto com a fórmula I, em que R1, R2 e R3 sejam tal como foram definidos acima neste documento para a fórmula I.
Os processos estão descritos em mais pormenor com os esquemas gerais seguintes e os processos A a F.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula I por uma condensação térmica de uma hidrazida com a fórmula II com uma tiolactama com a fórmula III. A síntese dos compostos com a fórmula II está delineada nos esquemas gerais D-F adiante neste documento. Podem preparar-se os compostos com a fórmula III seguindo os processos descritos no esquema geral C tal como se descreve adiante neste documento. Ilustra-se o esquema geral A adiante neste documento pelo processo geral VIII.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula I em que R1 seja diferente de H a partir dos compostos com a fórmula 1-2 (compostos com a fórmula I em que R1 seja H) seguindo métodos conhecidos na técnica, por exemplo tratando um composto com a fórmula 1-2 com uma base inorgânica tal como um sal carbonato ou com uma base orgânica tal como uma amina terciária e um reagente electrófilo R1-LG (em que LG seja um grupo de saída tal como halogéneo ou sulfonilo) que esteja quer comercialmente disponível, quer seja facilmente preparado consoante métodos e recorrendo a matérias-primas bem conhecidas na técnica. Em alternativa, podem obter-se os compostos com a fórmula I por alquilação redutora tratando consecutivamente um composto com a fórmula 1-2 com uma cetona ou um aldeído e com um agente redutor aceitável tal como um derivado de borohidreto tal como borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio. Em alternativa, podem fabricar-se os compostos com a fórmula I, nos quais R1 seja um grupo acilo, acoplando uma amina com a fórmula 1-2 com um ácido carboxílico. Podem utilizar-se os reagentes e os protocolos conhecidos na técnica para levar a cabo acoplamento a amida. Podem obter-se os compostos com a fórmula 1-2 por clivagem do substituinte R1 de um composto com a fórmula I utilizando métodos conhecidos na técnica. Obtêm-se convenientemente os compostos com a fórmula 1-2 sob a forma de sal ou a de base livre após uma purificação em meio básico aquoso, por tratamento dos compostos com a fórmula 1-1 (compostos com a fórmula I nos quais R1 seja terc-butoxicarbonilo) com um ácido num solvente adequado tal como o ácido metanossulfónico em diclorometano ou em tetrahidrofurano ou com ácido clorídrico em metanol. 0 esquema geral B é ilustrado adiante neste documento através dos processos gerais IX e X.
Pode obter-se uma tiolactama com a fórmula III-l (compostos com a fórmula III nos quais R1 é terc-butoxicarbonilo) como se segue: A transformação de um álcool 2-nitrobenzílico com a fórmula a a um cloreto benzílico com a fórmula b pode ser levada a cabo com um reagente clorante tal como cloreto de tionilo na presença de uma amina terciária como base. Por alquilação de um composto com a fórmula b com cloridrato de éster etílico da glicina na presença de uma amina orgânica terciária como base e protecção do composto resultante com a fórmula c em N utilizando dicarbonato de di-terc-butilo e uma quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina obtêm-se os compostos com a fórmula d. Pode reduzir-se o grupo nitro selectivamente por hidrogenação sobre paládio ou platina sobre carvão, que tenha sido previamente aquecido com um halogeneto de zinco tal como brometo de zinco, para se obterem intermediários anilina com a fórmula e. A ciclização às lactamas com a fórmula f é levada a cabo por tratamento dos compostos com a fórmula e com uma base adequada, por exemplo terc-butóxido de potássio, em tetrahidrofurano. Obtém-se uma tiolactama com a fórmula III-l por tratamento de um composto com a fórmula f com reagente de Lawesson ou com pentassulfureto de fósforo a uma temperatura elevada.
Podem preparar-se intermediários ésteres de ácido 4-aroí1-ciclohexanocarboxílie intermediários a fórmula VI acoplando um monoéster do ácido ciclohexano-1,4- dicarboxílico com a fórmula IV com um ácido arilborónico ou heteroarilborónico com a fórmula g na presença de um anidrido de ácido carboxílico tal como anidrido trimetilacético e um catalisador de paládio adequado tal como uma mistura de acetato de paládio (II) com um ligando fosfina, por exemplo tris(4-metoxifenil)fosfina, em tetrahidrofurano contendo uma pequena quantidade de água a 60°C. Em alternativa, podem sintetizar-se intermediários éster do ácido 4-aroí1-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VI acoplando um éster do ácido 4-clorocarbonil-ciclohexanocarboxílico com a fórmula V, que se pode obter de um monoéster do ácido ciclohexano-1,4-dicarboxílico com a fórmula IV por métodos conhecidos na técnica para a transformação de ácidos carboxilicos em cloretos de ácido carboxílico tais como um tratamento com cloreto de tionilo, ou com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida, com um halogeneto de arilzinco ou de heteroarilzinco com a fórmula h na presença de um catalisador adequado de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) em tetrahidrofurano à temperatura ambiente. Por tratamento de um éster do ácido 4-aroí1-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula VI com uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e acetato de sódio num álcool adequado à temperatura ambiente obtém-se uma oxima intermediária com a fórmula VII, habitualmente obtida sob a forma de uma mistura E/Z. Pode ciclizar-se a oxima intermediária com a fórmula VII a um arilisoxazole ou heteroarilisoxazole intermediário com a fórmula IX-1 por tratamento com uma base alcóxido de potássio em tetrahidrofurano à temperatura ambiente. Em alternativa, o tratamento de um éster do ácido 4-aroíl-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula VI com benzilmercaptano e terc-butóxido de potássio em tetrahidrofurano à temperatura ambiente leva a um éter benzilico com a fórmula VIII, que se pode ciclizar a um arilisotiazole ou heteroarilisotiazole intermediário com a fórmula IX-2 através de uma S-desbenzilação com cloreto de sulfurilo em diclorometano à temperatura ambiente seguida por um tratamento com uma solução etanólica de amoníaco em tetrahidrofurano à temperatura ambiente. 0 esquema geral D está ilustrado adiante neste documento com os processos gerais I a V.
As misturas cis/trans dos ésteres dos ácidos 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediários com a fórmula IX podem em alguns casos ser separáveis pelos métodos habituais tais como cromatografia em coluna sobre gel de silica ou de elevado desempenho, ou cristalização, aos ésteres dos ácidos cis-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediários puros com a fórmula IX-a e aos ésteres dos ácidos trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediários puros com a fórmula IX- b, que podem ser saponifiçados aos ácidos cis-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediários puros com a fórmula X-a e aos ácidos trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediários puros com a fórmula X- b em condições padrão tais como por agitação numa mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio com um solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietilico, à temperatura ambiente. Em alternativa, podem obter-se os ácidos trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediários puros com a fórmula X-b por epimerização do isómero cis em misturas cis/trans-de ácidos 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediários puros com a fórmula IX utilizando uma base adequada, por exemplo um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido ou etóxido de sódio ou de potássio, num solvente aceitável tal como metanol, etanol ou tolueno ao refluxo, seguindo-se uma saponificação da mistura reaccional em bruto, que pode ser constituída por uma mistura de um ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula X-b com um éster do ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula IX-b, em condições padrão tais como sob agitação numa mistura de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e um solvente etéreo tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietilico à temperatura ambiente. No caso da reacção de epimerização ser levada a cabo num álcool como solvente, pode alternativamente acidificar-se a mistura reaccional em bruto por adição de ácido sulfúrico concentrado, aquecendo-se ao refluxo para se obter um éster do ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula IX-b.
Esquema 6: Esquema Geral F
Pode transformar-se um éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula IX numa hidrazida com a fórmula II por aquecimento com hidrato de hidrazina. Em alternativa, pode hidrolisar-se um éster com a fórmula IX a um ácido carboxilico com a fórmula X utilizando uma mistura bifásica de uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou de potássio e um solvente etéreo tal como dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietílico. Pode obter-se uma hidrazida com a fórmula II activando um ácido intermediário com a fórmula X, por exemplo com cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou um reagente de acoplamento de péptidos, e um acoplamento subsequente com hidrazina. Ilustra-se o esquema geral F adiante neste documento através dos processos gerais VI e VII.
Podem obter-se os sais com ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico correspondentes por métodos padrão conhecidos do indivíduo especialista na técnica, por exemplo dissolvendo o composto com a fórmula I num solvente adequado tal como por exemplo dioxano ou THF, e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Podem em geral isolar-se os produtos por filtração ou por cromatografia. A transformação de um composto com a fórmula I num seu sal com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico pode ser levada a cabo por tratamento de um tal composto com essa base. Um método possível para se formar um sal destes é por exemplo a adição de 1/n equivalentes de um sal básico tal como por exemplo M(OH)n, em que M = catião metálico ou amónio e n = número de aniões hidróxido, a uma solução do composto num solvente adequado (por exemplo etanol, misturas etanol-água, misturas tetrahidrofurano-água), removendo-se o solvente por evaporação ou por liofilização.
Na medida em que não se descreva a sua preparação nos exemplos, podem preparar-se os compostos com a fórmula I bem como todos os produtos intermediários seguindo métodos análogos ou os métodos descritos neste documento. As matérias-primas encontram-se comercialmente disponíveis, ou são conhecidas na técnica, ou podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica ou por analogia a eles.
Entender-se-á que os compostos com a fórmula I nesta invenção podem ser derivatizados em seus grupos funcionais para proporcionarem derivados que se podem transformar de volta no composto de origem, in vivo.
Testes Farmacológicos
Os compostos da invenção presente exibem actividade de Via. Eles são inibidores selectivos do receptor de Via e têm portanto boa probabilidade de apresentar um pequeno potencial para provocarem efeitos colaterais indesejáveis sem ser no seu alvo. Pode detectar-se a actividade de Via tal como se descreve adiante.
Clonou-se o receptor de Via humano por RT-PCR a partir de ARN hepático total humano. Subclonou-se a sequência de codificação num vector de expressão após sequenciação para confirmar a identidade da sequência human amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da invenção presente para o receptor de Via humano levaram-se a cabo estudos de ligação. Prepararam-se membranas celulares a partir de células HEK293 transientemente transfectadas com o vector de expressão, e cultivaram-se em fermentadores de 20 litros recorrendo ao protocolo que se segue.
Voltam a suspender-se 50 g de células em 30 mL de tampão de lise frio, preparado de fresco (HEPES 50 mM, 1 mM em EDTA, 10 mM em dicloreto de magnésio ajustados a pH= 7,4 + mistura completa de inibidores de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizou-se num Polytron durante 1 minuto e sonicou-se sobre gelo durante 2x2 minutos a 80 % de intensidade (sonicador Vibracell). Centrifugou-se a preparação durante 20 minutos a 500 g e a 4°C, descartou-se a pastilha e centrifugou-se o sobrenadante durante 1 hora a 43.000g e a 4°C (19.000 rpm) . Voltou a suspender-se a pastilha em 12,5 mL de tampão de lise + 12,5ml sacarose a 20 % e homogeneizou-se utilizando um Polytron durante 1-2 minutos. Determina-se a concentração proteica pelo método de Bradford e armazenam-se alíquotas a -80°C até se utilizarem. Para estudos de ligação misturam-se 60 mg de silicato de ítrio em pastilhas SPA (Amersham®) com uma alíquota de membrana em tampão de ligação (Tris 50 mM, 120 mM em cloreto de sódio, 5 mM em cloreto de potássio, 2 mM em dicloreto de cálcio, 10 mM em dicloreto de magnésio) durante 15 minutos, sob agitação. Adiciona-se a cada poço de uma placa de 96 poços 50 pL de mistura de pastilhas/membrana, e em seguida 50 pL de 3H-Vasopressina 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medir a ligação total adicionam-se 100 pL de tampão de ligação aos poços respectivos, para a ligação não específica adicionam-se 100 pL de vasopressina fria 8,4 mM e para teste dos compostos adicionam-se 100 pL de uma diluição em série de cada composto em sulfóxido de dimetilo a 2 %. Incuba-se a placa durante 1 h à temperatura ambiente, centrifuga-se durante 1 minuto a 1.000 g e conta-se numa Packard Top-Count. Subtraem-se as contagens de ligação não específica para cada poço e normalizam-se os dados à ligação específica máxima a que se atribuem 100 %. Para calcular um valor de IC50 ajusta-se a curva utilizando um modelo de regressão não linear (XLfit) e calcula-se o Kx utilizando a equação de Cheng-Prussoff.
Os seguintes dados representativos mostram a actividade antagonista contra o receptor Via humano, dos compostos consoante a invenção presente.
Tabela 3: valores de pkx para Via humano, de exemplos selecionados
Composições Farmacêuticas
Podem utilizar-se os compostos com a fórmula I bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. Podem administrar-se as preparações farmacêuticas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas em gelatina moles e duras, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode no entanto também ser levada a cabo por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Podem processar-se os compostos com a fórmula I bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com excipientes inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos, para a redução de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Pode utilizar-se lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. a título desses excipientes, por exemplo para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina duras. Os excipientes adequados para cápsulas de gelatina moles são por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.
Os excipientes adequados para o fabrico de soluções e xaropes são por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc. Os excipientes adequados para soluções para injecção são por exemplo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. Os excipientes adequados para supositórios são por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, semi-líquidos ou polióis líquidos, etc.
Além disto, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, sabores, sais para variar a tensão osmótica, tampões, agentes mascarando sabores ou antioxidantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias com valor terapêutico. A dosagem pode variar adentro de limites latos e será, evidentemente, ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso da administração oral, é adequada a administração de uma dosagem diária de entre cerca de 10 e 1.000 mg por pessoa, de um composto com a fórmula I, embora também se possa exceder o limite superior mencionado quando tal for necessário. São exemplos de composições consoante a invenção, embora não se limitem a estas:
Exemplo A
Fabricam-se do modo habitual comprimidos com a seguinte composição:
Processo de Fabrico 1. Misturar os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50°C. 3. Passar os grânulos através de equipamento de moenda adequado. 4. Adicionar o ingrediente 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa adequada.
Exemplo B-l
Fabricam-se cápsulas com a composição seguinte: Tabela 5: composição possível de ingredientes de cápsulas
Processo de Fabrico 1. Misturar os ingredientes 1, 2 e 3 numa misturadora adequada durante 30 minutos. 2. Adicionar os ingredientes 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Encher uma cápsula adequada.
Primeiro mistura-se o composto com a fórmula I, a lactose e o amido de milho numa misturadora e numa máquina de redução de dimensões. Carrega-se a misturadora com aquela mistura, adiciona-se o talco (e o estearato de magnésio) e mistura-se muito bem. Enchem-se à máquina cápsulas adequadas com esta mistura, por exemplo cápsulas de gelatina duras.
Exemplo B-2
Fabricam-se Cápsulas de Gelatina Moles com a composição seguinte:
Tabela 6: composição possível dos ingredientes para cápsulas de gelatina moles
Tabela 7: composição possível dos ingredientes para cápsulas de gelatina moles
Processo de Fabrico
Dissolve-se o composto com a fórmula I numa mistura fundida quente dos outros ingredientes e enchem-se cápsulas de gelatina mole de dimensão apropriada com a mistura. Tratam-se as cápsulas de gelatina mole cheias consoante os procedimentos habituais.
Exemplo C
Fabricam-se supositórios com a composição seguinte:
Processo de Fabrico
Funde-se a massa do supositório num reactor em vidro ou em aço, mistura-se muito bem e arrefece-se a 45°C. Adiciona-se-lhe então o composto com a fórmula I muito bem moido enquanto se agita até o dispersar por completo. Verte-se a mistura em moldes para supositórios com dimensão apropriada, deixa-se arrefecer; retiram-se então os supositórios dos moldes e embalam-se individualmente em papel encerado ou em folha metálica.
Exemplo D
Fabricam-se soluções para injecção com a composição seguinte:
Tabela 9: composição possível de solução para injecção
Processo de Fabrico
Dissolve-se o composto com a fórmula I numa mistura de polietilenoglicol 400 com água para injecção (uma parte) . Ajusta-se o pH a 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume a 1,0 mL por adição da quantidade residual de água. Filtra-se a solução, enchem-se frascos com um excedente apropriado e esterilizam-se.
Exemplo E
Fabricam-se saquetas com a composição seguinte: Tabela 10: composição possível para saquetas
Processo de fabrico
Mistura-se o composto com a fórmula I com a lactose, a celulose microcristalina e carboximetilcelulose sódica e granula-se com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e os aditivos de sabor e enchem-se saquetas com ela.
Exemplos
Proporcionam-se os exemplos seguintes para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção, mas apenas como representativos dela.
Intermediário com a fórmula (V) Éster metilico do ácido trans-4-clorocarbonil-ciclohexanocarboxílico
Adiciona-se a uma solução de éster monometilico do ácido trans-1,4-cicloxanodicarboxílico (2,0 g, 11 mmol) em diclorometano (30 ml), cloreto de oxalilo (1,1 mL, 13 mmol) e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida a 0-5°C. Removeu-se o banho de arrefecimento, e agitou-se a mistura reaccional durante 24 h à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo em n-hexano (100 mL). Separou-se o precipitado por filtração. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o composto em título (2,2 g, quantitativo) sob a forma de um óleo incolor que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. Ésteres_dos_ácidos_4-aroil-
ciclohexanocarboxílicos intermediários com a fórmula VI
Processo geral (I): acoplamento de Negishi
Adicionou-se a uma solução de um brometo de arilo ou heteroarilo (1 eq.) em tetrahidrofurano seco (0,2 M) uma solução 2 M de cloreto de isopropilmagnésio em tetrahidrofurano (1,05 eq) a 0-5°C. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de cloreto de zinco (2 eq.), que havia sido previamente seco por fusão em vazio e arrefecimento sob árgon, em tetrahidrofurano seco (1,0 M) ao intermediário de Grignard. Agitou-se durante lhe adicionaram-se-lhe éster metílico do ácido 4-clorocarbonil-ciclohexanocarboxílico (1 eq.) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,05 eq) . Trata-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de cloreto de amónio passadas 18-24 h, para terminar, e extrai-se com duas ou três porções de um solvente orgânico tal como éter metil-terc-butílico ou acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporciona o éster do ácido 4-aroíl-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula VI. Éster 1 de ácido 4-aroíl-ciclohexanocarboxílico Éster metílico do ácido trans-4-(2-fluoro-benzoil)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de liquido incolor com rendimento de 32 % a partir de 1-bromo-2-fluorobenzeno consoante o processo geral (I). MS m/e: 264 (M+) . Éster 2 do ácido 4-aroíl-ciclohexanocarboxílico Éster metílico do ácido cis/trans-4-(2-fluoro-benzoíl)-ciclohexanocarboxilico (a 2:1)
Purgou-se uma solução de com árgon éster monometilico do ácido eis/trans-1, 4-ciycloxanodicarboxílico (2,0 g, 11 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (2,0 g, 14 mmol), tris (4-metoxifenil)fosfina (0,76 g, 2,1 mmol) e acetato de paládio (II) (0,24 g, 1,1 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) e água (0,48 mL, 27 mmol). Adicionou-se anidrido trimetilacético (3,3 mL, 16 mmol) e agitou-se a 60°C durante 20 h. Arrefeceu-se até à temperatura e removeram-se os precipitados contendo paládio por filtração através de Decalite®. Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (200 mL) e solução aquosa 1 M de carbonato de sódio (100 mL). Separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma porção de 100 mL de uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com uma porção de 100 mL de acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida eluindo com n-heptano/acetato de etilo proporcionou o composto em título (0,52 g, 18 %) sob a forma de um óleo incolor. Éster 3 do ácido 4-aroíl-ciclohexanocarboxílico Éster metilico do ácido trans-4-(2,4-difluoro-benzoil)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 93 % a partir de 1- bromo-2,4-difluorobenzeno seguindo o processo geral (I). MS m/e: 2 82 (M+) . Éster 4 do ácido 4-aroil-ciclohexanocarboxilico Éster metilico do ácido trans-4-(2,5-difluoro-benzoil)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn óleo incolor com um rendimento de 55 % a partir de 1-bromo-2,5-difluorobenzeno seguindo o processo geral (I). MS m/e: 282 (M+) . Éster 2 do ácido 4-aroil-ciclohexanocarboxilico Éster metilico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridina-2-carbonil)-ciclohexanocarboxilico
e Éster 6 do ácido 4-aroil-ciclohexanocarboxilico Éster metílico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridina-4-carbonil)-ciclohexanocarboxílico
Adicionou-se a uma solução de Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametiletilenodiamina (1,20 g, 10,3 mmol) em éter dietilico (50 mL) a -78°C, uma solução 1,6 M de N-butil-lítio em n-hexano (6,40 mL, 10,3 mmol). Agitou-se durante 1 h a -20°C e adicionou-se 3-fluoropiridina (1,00 g, 10,3 mmol) a -78°C. Agitou-se a entre -60 e -70°C durante 3 h uma solução de cloreto de zinco (2,81 g, 20,6 mmol), que se havia previamente secado por fusão em vazio, seguida por um arrefecimento sob árgon, em éter dietilico (20 mL) e adicionou-se a uma temperatura inferior a -60°C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente 45 minutos depois de se haver completado a adição.
Adicionaram-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,59 g, 0,51 mmol) e éster metilico do ácido trans-4- clorocarbonil-ciclohexanocarboxílico (2,10 g, 10,3 mmol), agitando-se durante mais 16 h. Terminou-se a reacção adicionando à mistura solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura com três porções de 100 mL de éter metil-terc-butilico. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com uma porção de 50 mL de solução aquosa 2 M de carbonato de sódio e com uma porção de 50 mL de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma separação por cromatografia rápida eluindo com n-heptano/acetato de etilo proporcionou éster metílico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridina-2-carbonil)- ciclohexanocarboxí lico (0,22 g, 7,9 %) sob a forma de um óleo amarelo, e éster metílico do ácido trans-A-(3-fluoro-piridina-4-carbonil)-ciclohexanocarboxílico (0,23 g, 8,4 %) sob a forma de um sólido amarelo. Éster metílico do ácido trans-4-(3-fluoro- piridina-2-carbonil)-ciclohexanocarboxílico. MS m/e: 266 ( [M+H] +) Éster metílico do ácido trans-4-(3-fluoro- piridina-4-carbonyl)-ciclohexanocarboxílico. MS m/e: 266 ( [M+H] +) Éster 7 do ácido 4-aroíl-ciclohexanocarboxílico Éster metílico do ácido trans-4-(2-cloro- piridina-3-carbonil)-ciclohexanocarboxílico
Adicionou-se a uma mistura de cloreto de lítio (0,55 g, 13 mmol) e aparas de magnésio (0,63 g, 26 mmol) em tetrahidrofurano seco (34 mL) uma solução 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tetrahidrofurano (0,10 mL, 0,10 mmol), à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 5 minutos adicionou-se-lhe a 0-52C uma solução de 3-bromo-2-cloro-piridina (2,00 g, 10,4 mmol) em tetrahidrofurano seco (1 mL) . Agitou-se durante lhe adicionou-se uma solução de cloreto de zinco (1,42 g, 10,4 mmol), que havia sido previamente seco por fusão em vazio e em seguida arrefecimento sob árgon, em tetrahidrofurano seco (10 mL) . Agitou-se durante lhe decantou-se a mistura para outro recipiente através de uma cânula sob árgon. Adicionaram-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,59 g, 0,51 mmol) e éster metilico do ácido trans-4-clorocarbonil-ciclohexanocarboxílico (2,10 g, 10,3 mmol), agitando-se à temperatura ambiente durante 18 h. Retomou-se a mistura em acetato de etilo (150 mL) e solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico (100 mL) . Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções de 100 mL de acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida eluindo com n-heptano/éter metil-terc-butílico proporcionou o composto em título (1,3 g, 46 %) sob a forma de um sólido amarelo. MS m/e: 282 ([M+H]+)
Intermediários oxima com a fórmula (VII) O processo geral (II): Formação de Oximas
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de um éster de ácido 4-aroí1-ciclohexanocarboxílico com a fórmula VI (1 eq.), acetato de sódio (2,4 eq.) e cloridrato de hidroxilamina (2,4 eq.) num álcool tal como metanol ou etanol (0,1 - 0,2 M), durante 2-24 h. Opcionalmente concentrou-se a mistura reaccional à secura ou então retomou-se directamente entre um solvente orgânico tal como acetato de etilo ou éter metil-terc-butílico e uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase orgânica com uma ou duas porções de solvente orgânico. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporcionou um intermediário oxima com a fórmula VII.
Oxima 1 Éster metílico do ácido cis/trans-4-{(2-fluoro-fenil)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metil}-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 98 % a partir de éster metílico do ácido cis/trans-4-(2-fluorobenzoíl)-ciclohexanocarboxílico (a 2:1) seguindo o processo geral (II) . MS m/e: 280 ( [M+H] +) .
Oxima 2 Éster metílico do ácido trans-4-{(2, 4-difluoro-fenil)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metilj-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 97 % a partir do éster metílico do ácido trans-4-(2,4-difluorobenzoíl)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (II) . MS m/e : 2 98 ( [M+H] +) .
Oxima 3 Éster metílico do ácido trans-4-{(2,5-difluoro-fenil)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metilj-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 97 % a partir do éster metílico do ácido trans-4-(2,5-difluorobenzoí 1)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (II) . MS m/e : 2 98 ( [M+H] +) .
Oxima 4 Éster metílico do ácido trans-A-{(3-fluoro-piridin-2-il)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metil}-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 97 %, a partir do éster metílico do ácido trans-A-(3-fluoropiridina-2- carbonil)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (II) . MS m/e: 281 ( [M+H] +) .
Oxima 5 Éster metílico do ácido trans-4-{(2-cloro-piridin-3-il)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metil}-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido cor-de-laranja com um rendimento de 92 % a partir de éster metílico do ácido trans-4-(2-cloro-piridina-3- carbonil)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (II) . MS m/e :297 ( [M+H] +) .
Intermediário éster do ácido 4-arilisoxazole-ciclohexanocarboxílico com a fórmula (IX-1) O processo geral (III): Formação de arilisoxazole
Adiciona-se a uma solução de uma oxima intermediária com a fórmula VII (1 eq.) em tetrahidrofurano (0,1-0,2 M) , terc-butóxido de potássio (1,3 eq.) a 0°C. Retira-se o banho de arrefecimento 15 minutos depois de se completar a adição, e agita-se a mistura reaccional durante 2-24 h à temperatura ambiente. Retoma-se a mistura reaccional num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou éter metil-terc-butilico e água. Separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa com uma ou duas porções de solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporciona um éster de ácido 4-arilisoxazole-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula (IX-1). Éster 1 do ácido 4-arilisoxazole- ciclohexanocarboxilico Éster metílico do ácido trans-4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho-claro com rendimento quantitativo a partir do éster metílico do ácido trans-4-{(2,4-difluoro-fenil)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metil}-ciclohexanocarboxílico seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 278 ([M+H]+) . Éster 2 do ácido 4-arilisoxazole- ciclohexanocarboxílico 2 Éster metílico do ácido trans-4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 52 % a partir do éster metílico do ácido trans-A-{(2,5-difluorofenil)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metil}-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 278 ( [M+H]+) . Éster 3 de ácido 4-arilisoxazole- ciclohexanocarboxílico Éster metílico do ácido trans-4-isoxazolo[4,5-b] piridin-3-il-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 71 % a partir de éster metílico do ácido trans-A-{(3-fluoro-piridin-2-il)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metil}-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 261 ([M+H]+) . Éster 4 de ácido 4-arilisoxazole- ciclohexanocarboxílico Éster metílico do ácido trans-4-isoxazolo[5,4-b] piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 46 %, a partir do éster metílico do ácido trans-A-{(2-cloro-piridin-3-il)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metil}-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (III) . MS m/e: 261 ([M+H]+) .
Intermediário_ácido_4-arilisoxazole- ciclohexanocarboxílico com a fórmula (X-l) Ácido cis/trans-4-benzo[d]isoxazol-3-il- ciclohexanocarboxílico
Adicionou-se a uma solução de éster metílico do ácido cis/trans-4-{(2-fluoro-fenil)-[(E/Z)-hidroxi-imino]-metil}-ciclohexanocarboxílico (0,52 g, 1,9 mmol) em tetrahidrofurano seco (19 mL) , metóxido de sódio (0,13 g, 2m4 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se durante 16 h e adicionou-se mais metóxido de sódio (0,13 g, 2,4 mmol) agitando-se durante 1 h a 60 °C. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e retomou-se a mistura reaccional em éter metil-terc-hutílico (100 mL) e solução aquosa 1 M de ácido clorídrico. Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com uma porção de 100 mL de éter metil-terc-butílico. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura.
Dissolveu-se o resíduo numa mistura de 1,4-dioxano (10 mL) e solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (9,3 mL, 18,6 mmol), agitando-se durante 16 h. Retomou-se a mistura em éter metil-terc-hutílico (100 mL) e solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL). Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase orgânica com duas porções de 50 mL de solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio. Verteu-se o conjunto das fases aquosas básicas sobre gelo (100 g), acidificou-se até pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com três porções de 100 mL de acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases de acetato de etilo sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida eluindo com n-heptano/acetato de etilo proporcionou o composto em título (0,36 g, 79 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS m/e: 244 ([M-H]-).
Intermediários tioéter com a fórmula (VIII) O processo geral (IV): Formação de tioéteres
Agita-se uma mistura de terc-butóxido de potássio (1 eq.) e benzilmercaptano (1,1 eq.) em tetrahidrofurano seco (0,3 M) durante 5 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás inerte. Adiciona-se uma solução de um éster do ácido 4-aroí1-ciclohexanocarboxílico intermediário com a fórmula (VI) (1 eq.) em tetrahidrofurano (0,3 M) e agita-se a mistura reaccional durante 16-24 h. Retoma-se a mistura reaccional num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou éter metil-terc-butílico e água. Separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa com uma ou duas porções de um solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporciona um tioéter intermediário com a fórmula (VIII).
Tioéter 1 Éster metílico do ácido trans-4—(2— benzilsulfanil-benzoíl)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 92 % a partir do éster metilico do ácido trans-4-(2-fluoro-benzoíl)- ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (IV) . MS m/e : 3 6 9 ( [M+H] +) .
Tioéter 2 Éster metilico do ácido trans-4-(3- benzilsulfanil-piridina-2-carbonil)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo com um rendimento de 87 % a partir do éster metilico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridina-2-carbonil) -ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (IV) . MS m/e: 370 ( [M+H]+) .
Tioéter 3 Éster metilico do ácido trans-4-(3-benzilsulfanil-piridina-4-carbonil)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 90 % a partir de éster metilico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridina-4-carbonil)-ciclohexanocarboxilico, seguindo o processo geral (IV). MS m/e: 370 ( [M+H]+) .
Intermediários éster do ácido 4-arilisotiazole-ciclohexanocarboxílico com a fórmula (IX-2) 0 processo geral (V): Formação de arilisotiazole
Adiciona-se a uma solução de um tioéter intermediário com a fórmula (VIII) (1 eq.) em diclorometano (0,1 M), cloreto de sulfurilo (1,05 eq.) a 0°C. Agita-se a mistura reaccional durante 1 h. Evaporado o solvente dissolve-se o resíduo em tetrahidrofurano (0,1 M) e adiciona-se-lhe uma solução etanólica 2 M de amoníaco (10 eq.) à temperatura ambiente, agitando-se durante 2-3 h. Retoma-se a mistura reaccional num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou éter metil-terc-butílico e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa com uma ou duas porções de um solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se à secura. Uma purificação por cromatografia rápida proporciona um intermediário, éster metílico do ácido 4-arilisotiazole-ciclohexanocarboxílico com a fórmula (IX-2). Éster 1 de ácido 4-arilisotiazole-ciclohexanocarboxílico Éster metílico do ácido trans-4- benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 72 % a partir do éster metílico do ácido trans-4-(2-benzilsulfanil-benzoíl)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 276 ( [M+H]+) . Éster 2 de ácido 4-arilisotiazole-ciclohexanocarboxílico Éster metílico do ácido trans-4-isotiazolo[4,5-b] piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro com um rendimento de 90 % a partir de éster metílico do ácido trans-4-(3-benzilsulfanil-piridina-2-carbonil)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 277 ( [M+H]+) . Éster 3 de ácido 4-arilisotiazole-ciclohexanocarboxílico Éster metílico do ácido trans-4-isotiazolo[5, 4-c] piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 51 % a partir do éster metílico do ácido trans-A-(3-benzilsulfanil-piridina-4-carbonil)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (V) . MS m/e: 277 ( [M+H] +) .
Intermediários hidrazida com a fórmula (II) O processo geral (VI): Formação de hidrazidas a partir de ácidos
Adiciona-se a uma solução de um intermediário ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico com a fórmula (X) (1 eq.) e trietilamina (1,05 eq.) em tetrahidrofurano (0,2 M) , cloroformato de etilo (1,05 eq.) a 0°C. Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante 1 h. Separam-se os sais de amónio por filtração. Adiciona-se o filtrado a uma solução fria de hidrato de hidrazina (2 eq.) em metanol (0,2 M) .
Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2-16 h. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou diclorometano, e em água. Separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com duas ou três porções de um solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se em vazio para se obter um intermediário hidrazida com a fórmula (II), que em geral se utiliza no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. O processo geral (VII): Formação de hidrazidas a partir de ésteres
Aquece-se ao refluxo uma mistura de um intermediário éster de ácido 4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico com a fórmula (IX) (1 eq.) com hidrato de hidrazina (2-6 eq.) em n-butanol (0,2-1 M) durante 16-72 h. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, retoma-se a mistura reaccional num solvente orgânico tal como acetato de etilo ou diclorometano e em água. Separam-se as fases e extrai-se a fase orgânica com duas porções de um solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se em vazio para se obter um intermediário hidrazida com a fórmula (II), que se utiliza em geral no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Hidrazida 1
Hidrazida do ácido cis/trans-4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com rendimento quantitativo a partir do éster metílico do ácido cis/trans-4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VI) . MS m/e: 260 ( [M+H]+) .
Hidrazida 2
Hidrazida do ácido trans-4-(6-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 39 % após uma cromatografia rápida eluindo com n-heptano/isopropanol, a partir de éster metílico do ácido trans-A-(6-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VII) . MS m/e: 278 ([M+H]+) .
Hidrazida 3
Hidrazida do ácido trans-4-(5-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com rendimento quantitativo a partir do éster metílico do ácido trans-A-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VII). MS m/e: 278 ( [M+H]+) .
Hidrazida 4
Hidrazida do ácido trans-4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com rendimento quantitativo a partir do éster metílico do ácido trans-4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il- ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VII). MS m/e: 261 ( [M+H]+) .
Hidrazida 5
Hidrazida do ácido trans-4-isoxazolo[5,4-b] piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com rendimento quantitativo a partir do éster metílico do ácido trans-4-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-il- ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VII). MS m/e: 261 ( [M+H]+) .
Hidrazida 6
Hidrazida do ácido trans-4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 62 % a partir do éster metílico do ácido trans-4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VII). MS m/e: 275 (M+) .
Hidrazida 7
Hidrazida do ácido trans-4-isotiazolo[4,5- ib] piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 67 % a partir do éster metílico do ácido trans-4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VII). MS m/e: 277 ( [M+H]+) .
Hidrazida 8
Hidrazida do ácido trans-4-isotiazolo[5,4-c] piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 63 % a partir do éster metilico do ácido trans-4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico, seguindo o processo geral (VII). MS m/e: 277 ( [M+H]+) .
Hidrazida 9
Hidrazida do ácido cis-4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexanocarboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco seguindo o processo geral (VI), a partir de uma mistura cis/trans do ácido 4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexanocarboxílico, com um rendimento de 10 %, após a remoção de uma parte do isómero trans, que havia precipitado aquando de uma trituração com éter metil-terc-butílico, por filtração e separação cromatográfica. MS m/e: 276 ( [M+H] +) .
Intermediários tiolactama com a fórmula III Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo- 1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepinea-4-carboxílico a) 4-Cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno
Adicionou-se gota a gota a uma solução de álcool 5-cloro-2-nitrobenzílico (80 g, 0,42 mol) e trietilamina (64 mL, 0,46 mol) em diclorometano (840 mL) , cloreto de tionilo (34 mL, 0,46 mol) durante um período de 30 minutos, enquanto se manteve a temperatura interna inferior a 32 °C por arrefecimento com um banho de água. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 h. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com éter metil-terc-butilico quente (970 mL) . Removeram-se os sais de amónio por filtração e concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o composto em título (85 g, 99 %) sob a forma de um óleo castanho que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS m/e: 205 (M+) . b) Éster etilico do ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)-acético
Aqueceu-se ao refluxo durante 8 h uma mistura de 4-cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno (85 g, 0,41 mol), cloridrato de éster etílico da glicina (70 g, 0,50 mol) e trietilamina (121,4 mL, 0,8665 mol) em etanol (1.000 mL). Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo em éter metil-terc-butílico quente. Removeram-se os sais de amónio por filtração e concentrou-se em vazio o filtrado para se obter o composto em título (111 g, 99 %) sob a forma de um sólido castanho amorfo que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação. MS m/e: 273 (M+H+) . c) Éster etílico do ácido [fcerc-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-benzílico)-amino]-acético
Agitou-se uma solução de éster etílico do ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)-acético (110 g, 0,403 mol), dicarbonato de di-terc-butilo (180 g, 0,807 mol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (2,51 g, 0,0202 mol) em diclorometano (1.200 mL) durante 2 h a 0°C e durante mais 16 h à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida eluindo com uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo para se obter o composto em título (76,4 g, 51 %) sob a forma de um óleo amarelo-claro viscoso. MS m/e: 373 (M+H+) . d) Éster etílico do ácido [(2-amino-5-cloro-benzil)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido [terc-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-benzil)-amino]-acético (69,0 g, 0,186 mol) em acetato de etilo (1.200 mL), brometo de zinco (8,5 g, 0,037 mol) . Purgou-se a mistura reaccional com árgon ao fim de 15 minutos. Depois de se adicionar o catalisador de paládio (a 10 % sobre carvão activado, 7,9 g, 0,0074 mol), hidrogenou-se a mistura à pressão ambiente durante um período de cerca de 48 h até terem sido consumidos cerca de 13 L de hidrogénio gasoso. Removeu-se o catalisador por filtração e lavou-se o filtrado com duas porções de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com duas porções de salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio para se obter o composto em título (60,6 g, 95,5 %) sob a forma de um sólido ceroso amarelo. MS m/e: 343 (M+H+) . e) Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-oxo- 1,2,3,5-tstrahidro-bsnzo[1,4]diazepina-4-carboxílico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido [(2-amino-5-cloro-benzil)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético (60 g, 0,18 mol) em tetrahidrofurano (600 mL) , terc-butóxido de potássio (22 g, 0,19 mol) em pequenas porções a 5°C sob arrefecimento com um banho de água e gelo. Completada a adição removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 3 h à temperatura ambiente, adicionando-se-lhe em seguida água (400 mL), solução aquosa saturada de cloreto de amónio (280 mL) e acetato de etilo (800 mL). Passados 10 minutos recolheu-se o precipitado por filtração. Separaram-se s fases do filtrado, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vazio. Combinou-se o resíduo com o precipitado, que se havia anteriormente separado por filtração, e cristalizou-se a partir de acetato de etilo quente para se obter o composto em título (46 g, 88 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e: 295 (M-H+) . f) Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo- 1.2.3.5- tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxilico
Aqueceu-se uma mistura de éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[l,4]diazepina-4-carboxílico (41,1 g, 0,139 mol) com 2,4-bis-(4- metoxyifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfureto (31,5 g, 0,0763 mol) em tetrahidrofurano (1.100 mL) , ao refluxo durante 3 h. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo em éter metil-terc-butilico. Removeu-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado à secura. Cristalizou-se o resíduo a partir de etanol quente para se obter o composto em título (37,5 g, 86,4 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS m/e: 311 (M-H+) . Éster terc-butilico do ácido 7-fluoro-2-tioxo- 1.2.3.5- tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento comparável seguindo os processos descritos acima para a síntese de éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico, partindo de álcool 5-fluoro-2-nitrobenzílico em vez de álcool 5-cloro-2-nitrobenzílico no passo a) . MS m/e: 297 (M-H+) . O processo geral (VIII): Condensação de hidrazida e tiolactama a triazole
Aquece-se ao refluxo uma mistura de uma hidrazida com a fórmula II (1-1,5 eq.) com uma tiolactama com a fórmula III (1 eq.) em n-butanol (0,1-0,2 M) durante 16-72 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida para se obter um composto com a fórmula I. Quando se utiliza uma tiolactama com a fórmula III-l (compostos com a fórmula III nos quais R1 é terc-butoxicarbonilo) , pode então clivar-se termicamente, parcial ou completamente, o grupo N-terc-butoxicarbonilo do produto triazole resultante com a fórmula I, obtendo-se uma amina secundária com a fórmula 1-2 adicionalmente, ou como único produto. O processo geral (IX-a): Clivagem de um grupo N-terc-butoxicarbonilo (N-BOC)
Aqueceu-se uma solução de um derivado de N-BOC com a fórmula 1-1 (1 eq.) numa solução 1,25 M de ácido clorídrico em metanol ou 1,5 M em etanol (10 - 20 eq. de HC1) a 50°C durante 15-60 minutos. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente concentra-se a mistura reaccional em vazio para se obter uma amina secundária com a fórmula 1-2 sob a forma de sal cloridrato. Opcionalmente pode obter-se a base livre retomando o sal cloridrato numa solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e num solvente orgânico, por exemplo acetato de etilo ou diclorometano. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com duas porções do solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se em vazio para se obter a base livre de um composto com a fórmula 1-2. O processo geral (IX-b): Clivagem do grupo N- terc-butoxicarbonilo (N-BOC)
Agita-se uma solução de um derivado de N-BOC com a fórmula geral 1-1 (1 eq.) com ácido trifluoroacético (10-20 eq.) em diclorometano à temperatura ambiente durante 6-24 h. Retoma-se a mistura reaccional em solução aquosa 1 M de hidróxido d sódio e um solvente orgânico tal como acetato de etilo ou diclorometano. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com duas porções do solvente orgânico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se em vazio para se obter a base livre de um composto com a fórmula I- 2 . O processo geral (X): Alquilação em N redutora
Aquece-se ao refluxo uma mistura de um composto com a fórmula 1-2 como base livre ou como sal cloridrato (1 eq., 0,1-0,2 M) , trietilamina (1 eq. quando se utiliza o sal cloridrato de um composto com a fórmula 1-2) e um aldeído ou cetona (8 eq.) em metanol durante 2-6 h. Depois de se arrefecer a 0°C adiciona-se cianoborohidreto de sódio (2-3 eq.) . Agita-se a mistura reaccional durante 3-16 h à temperatura ambiente e termina-se a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se em vazio. Uma cromatografia rápida proporciona um composto N-alquílico com a fórmula I. O processo geral (XI): Metilação em N redutora
Agita-se uma mistura de um composto com a fórmula 1-2 sob a forma de base livre (1 eq., 0,1-0,2 M), acetato de sódio (1,1 eq.), ácido acético (1,1 eq.) e uma solução aquosa de formaldeído (a 36 %, 1,4 eq.) em diclorometano, durante 0,5-2 h. Arrefece-se até 0°C, e adiciona-se triacetoxiborohidreto de sódio (1,6 eq.). Agita-se a mistura reaccional durante 2-16 h à temperatura ambiente e termina-se a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se em vazio. Uma cromatografia rápida proporciona um composto N-metílico com a fórmula 1-3.
Exemplo 1 Éster terc-butílico do ácido cis-l-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4ff,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (cis/trans = 92:8) e
Exemplo 2 Éster terc-butílico do ácido trans-l-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obtiveram-se éster terc-butílico do ácido cis/trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico (a 92:8) e éster terc-butílico do ácido trans-l-(4- benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (VIII), após separação cromatográfica.
Hidrazida: Hidrazida do ácido cis/trans-4- benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexanocarboxílico. Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico.
Obteve-se éster terc-butílico do ácido cis-l-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4V,6H-2,3,5,10b- tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (a 92:8) sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 35 %. MS m/e: 520 ( [M+H]+) .
Obteve-se éster terc-butilico do ácido trans-1-(4-benzo [d] isoxazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-4.fi, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 35 %. MS m/e: 520 ( [M+H]+) .
Exemplo 3
Cloridrato de cis-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno (cis/trans = 92:8)
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de urn sólido branco com rendimento quantitativo a partir de éster terc-butilico do ácido cis-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il- ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico (cis/trans = 92:8) seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 420 ([M+H]+) .
Exemplo 4 cis-1-(4-Benzo[d] isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil—5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 55 % a partir de cloridrato de cis-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno (cis/trans =92:8) e de paraformaldeído seguindo o processo geral (X) . MS m/e: 420 ([M+H]+) .
Exemplo 5
Cloridrato de trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-4.fi, 6H-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 420 ([M+H]+).
Exemplo 6 trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil—5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 55 % a partir de cloridrato de trans-1-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil) - 8-cloro-5, 6-dihidro-4V-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno e de paraformaldeído seguindo o processo geral (X). MS m/e: 434 ( [M+H] +) .
Exemplo 7 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(β-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco-sujo com um rendimento de 33 % seguindo o processo geral (VIII).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-A-(6-fluoro- benzo [d]isoxazol-3-il)-ciclohexanocarboxilico; Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 538 ([M+H]+) .
Exemplo 8
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco-sujo com um rendimento quantitativo a partir de éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-( 6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 438 ([M+H]+) .
Exemplo 9 trans-8-Cloro-l-[4-(β-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 62 % a partir do cloridrato de trans-Q-cloro-1-[4-(6-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de paraformaldeido seguindo o processo geral (X) . MS m/e: 452 ([M+H]+) .
Exemplo 10 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 34 % seguindo o processo geral (VIII).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-A-(5-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexanocarboxilico; Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5- tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico MS m/e: 538 ([M+H]+) .
Exemplo 11
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 92 % a partir de éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 438 ([M+H]+).
Exemplo 12 trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-5-metil-5,6-dihidro-4Jf-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 75 % a partir de cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihydro-4V-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de paraformaldeído seguindo o processo geral (X) . MS m/e: 452 ([M+H]+) .
Exemplo 13 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e] azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 21 % seguindo o processo geral (VIII).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-
Isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico; Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo- 1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico MS m/e : 521 ( [M+H] +) .
Exemplo 14
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 94 % a partir de éster terc-butilico do ácido trans-Q-cloro-1-(4-isoxazolo[4,5-d]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 421 ([M+H]+).
Exemplo 15 trans-8-Cloro-l- (4-isoxazolo [ 4,5-b] piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 75 % a partir de cloridrato de tra.ns-8-cloro-l-(4-isoxazolo [ 4,5-b] piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4b-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de paraformaldeido seguindo o processo geral (X) . MS m/e: 435 ([M+H]+) .
Exemplo 16 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de urn sólido amarelo-claro com um rendimento de 50 % seguindo o processo geral (VIII).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4- isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico; Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo- 1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxilico MS m/e : 521 ( [M+H] +) .
Exemplo 17
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de urn sólido amarelo-claro com rendimento quantitativo a partir de éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4- isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 421 ([M+H]+) .
Exemplo 18 trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4Jf-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 7 6 % a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3- il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza- benzo[e]azuleno e de paraformaldeído, seguindo o processo geral (X) . MS m/e: 435 ([M+H]+) .
Exemplo 19 Éster terc-butilico do ácido trans-l-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco-sujo com um rendimento de 63 % seguindo o processo geral (VIII).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4-
Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexanocarboxílico
Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxilico MS m/e: 536 ( [M+H]+)
Exemplo 20
Cloridrato do trans-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco-sujo com rendimento quantitativo a partir do éster terc-butílico do ácido trans-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 436 ( [M+H] +) .
Exemplo 21 trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil—5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 86 % a partir do cloridrato de trans-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il- ciclohexil) -8-cloro-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de paraformaldeído, seguindo o processo geral (X) . MS m/e: 450 ([M+H]+) .
Exemplo 22 trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-ciclobutil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Agitou-se uma solução de trans-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4A-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (35,0 mg, 0,0803 mmol), ciclobutanona (11,3 mg, 0,161 mmol) e ácido acético (0,009 mL, 0,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,8 mL) à temperatura ambiente durante 20 h. Depois de se adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (37,4 mg, 0,177 mmol) agitou-se a mistura durante 1 h. Adicionaram-se metanol (0,5 mL) e N-etil-di-isopropilamina (0,028 mL, 0,16 mmol) à mistura reaccional e concentrou-se em vazio. Uma HPLC em fase reversa preparativa com água (contendo 0,05 % de ácido fórmico)/metanol como eluente proporcionou o composto em titulo (27 mg, 69 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e : 4 90 ( [M+H] +) .
Exemplo 23 trans-{2-[1-(4-Benzo[d] isotiiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-etil}-metil-amina
Aqueceu-se uma mistura de trans-l-(4-benzo[d]isothiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4A-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (35,0 mg, 0,0803 mmol), carbonato de césio (105 mg, 0,321 mmol) e cloridrato de cloreto de 2-metilaminoetilo (41,8 mg, 0,321 mmol) em acetonitrilo (0,8 mL) a 70°C durante 20 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, retomou-se a mistura reaccional em solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e acetato de etilo (5 mL) . Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com três porções de 5 mL de acetato de etilo. Concentrou-se o conjunto das fases orgânicas em vazio. Uma HPLC preparativa em fase reversa eluindo com água (com 0,05 % de ácido fórmico)/metanol proporcionou o composto em titulo (19 mg, 48 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS m/e: 493 ( [M+H]+) .
Exemplo 24 trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona
Adicionou-se a uma solução de trans-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4A-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno (35 mg, 0,080 mmol) e trietilamina (0,022 mL, 0,16 mmol) em diclorometano (0,8 mL) , cloreto de acetilo (0,011 mL, 0,16 mmol), à temperatura ambiente. Agitou-se durante 20 h e depois retomou-se a mistura em água (20 mL) e acetato de etilo (25 mL) . Separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com duas porções de 25 mL de água. Concentrou-se a fase orgânica em vazio. Uma HPLC preparativa em fase reversa eluindo com água (com 0,05 % de ácido fórmico)/metanol proporcionou o composto em titulo (26 mg, 68 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e: 478 ([M+H]+).
Exemplo 25 trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4ff,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona
Agitou-se durante 5 minutes à temperatura ambiente uma solução de N,N-dimetilglicina (9,9 mg, 0,096 mmol) e HATU (37 mg, 0, 096 mmol) em N, N-dimetilformamida (0,8 mL) . Adicionaram-se-lhe consecutivamente trans-1-(4-benzo [d] isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5, 6-dihidro-4i7-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (35 mg, 0,080 mmol) e N-etildi-isopropilamina (0,033 mL, 0,19 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 20 h. Uma HPLC preparativa em fase reversa eluindo com água (com 0,05 % de ácido fórmico)/metanol proporcionou o sal formato do composto em titulo, que se libertou à base livre por filtração através de gel de silica modificado com aminopropilo eluindo com metanol (20 mL). Concentrou-se o filtrado á secura. Dissolveu-se de novo o resíduo em acetato de etilo, filtrou-se e concentrou-se à secura para se obter o composto em título (21 mg, 50 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS m/e: 521 ([M+H]+) .
Exemplo 2 6 trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metanossulfonil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Adicionou-se a uma solução de trans-l-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4A-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno (35 mg, 0,080 mmol) e trietilamina (0,022 mL, 0,16 mmol) em diclorometano (0,8 mL), cloreto de metanossulfonilo (0,013 mL, 0,16 mmol), à temperatura ambiente. Agitou-se durante 20 h e depois terminou-se a reacção adicionando metanol (0,5 mL) à mistura. Concentrou-se a mistura em vazio. Uma HPLC preparativa em fase reversa eluindo com água (com 0,05 % de ácido fórmico)/metanol proporcionou o composto em titulo (34 mg, 82 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e: 514 ( [M+H] +) .
Exemplo 27 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 77 % seguindo o processo geral (VIII).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4- isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico;
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e : 537 ( [M+H] +) .
Exemplo 28 trans-8-Cloro-l- (4-isothiazolo [ 4,5-b] piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco-sujo com um rendimento de 98 % a partir do éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4- isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 437 ([M+H]+) .
Exemplo 2 9 trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 66 % a partir de trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5, 6-dihidro-4b-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de paraformaldeído seguindo o processo geral (X). MS m/e: 451 ( [M+H] +) .
Exemplo 30 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 73 % seguindo o processo geral (VIII).
Hidrazida: Hidrazida do ácido trans-4- isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e : 537 ( [M+H] +) .
Exemplo 31 trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro com um rendimento quantitativo a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-4Η,6H-2,3,5,10b- tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 437 ([M+H]+) .
Exemplo 32 trans-8-Cloro-l- (4-isotiazolo [ 4,5-b] piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4ff-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 33 % a partir do trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4V-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e de paraformaldeido, seguindo o processo geral (X). MS m/e: 451 ( [M+H] +) .
Exemplo 33 Éster terc-butilico do ácido cis-l-(4- benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com um rendimento de 75 % seguindo o processo geral (VIII).
Hidrazida: Hidrazida do ácido cis-4- benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexanocarboxílico
Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepina-4-carboxilico. MS m/e: 536 ([M+H]+) .
Exemplo 34 cis-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido branco com rendimento quantitativo a partir de éster terc-butilico do ácido cis-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, seguindo o processo geral (IX-a) . MS m/e: 436 ( [M+H] +) .
Exemplo 35 cis-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil—5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 52 % a partir de cis-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno seguindo o processo geral (XI) . MS m/e: 450 ([M+H]+) .
Lisboa, 16 de Novembro de 2015.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula I
    na qual R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por D H, ii) -alquilo Ci-6, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iii) -S (0) 2_alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, iv) -C (0) -alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci_6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6, v) -C (0) 0-alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano e alcoxilo Ci-6; vi) cicloalquilo, não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, vii) S (0) 2~ (CH2) q-NR1R11, em que q seja 0 ou 1, R1 e R11 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou R1 e R11 formem em conjunto com o azoto a que ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros que inclua um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, viii) - (CH2) r_NR111Rlv, em que r seja 1, 2 ou 3, R111 e R1V sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou R111 e Rlv formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros incluindo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, sendo este heterociclilo não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci_6, e ix) —C (0) (CH2) S-NRVRV1, em que s seja 1, 2 ou 3, Rv e RV1 sejam seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por H e alquilo Ci-6, ou Rv e RV1 formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se ligam um heterociclilo com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados individualmente de entre N, 0 e S, heterociclilo este que seja não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por oxo, halogéneo, alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6; R2 seja halogéneo; R3 seja heterobiarilo, não substituído ou substituído com 1-5 substituintes seleccionados individualmente de entre o conjunto constituído por OH, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci—6, halogenoalquilo Ci-6, halogeno alcoxilo Ci-6 e hidroxialquilo Ci-6; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Um composto consoante a reivindicação 1, em que R1 seja selecionado de entre o conjunto constituído por
  3. 3. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-2, em que R1 seja selecionado de entre o conjunto constituído por -alquilo Ci-6, cicloalquilo, - (CH2) 2-N (alquilo Ci-6) 2 e -C(0) (CH2) -N (alquilo Ci-6)2.
  4. 4. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R1 seja selecionado de entre o conjunto constituído por metilo, ciclobutilo, metil-2-etilamina e l-oxo-2-(dimetilamino)-etilo.
  5. 5. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-4, em que R2 seja cloro.
  6. 6. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 seja heterobiarilo, não substituído ou substituído com 1-2 halogéneos.
  7. 7. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-6, em que R3 seja benzo[d]isoxazolilo, isoxazolo [4,5-jb]piridinilo, isoxazolo [5,4-jb]piridinilo, benzo[d]isotiazolilo, isotiazolo[4,5-b]piridinilo ou 4-isotiazolo[5,4-c]piridinilo, qualquer um destes não substituído ou substituído com 1-2 halogéneo.
  8. 8. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-7, selecionado de entre o conjunto constituído por Éster terc-butílico do ácido cis-1-(4- benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido trans-1-(4- benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cis-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, cis-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5,6-dihidro-4B-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol- 3-il)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4B-2,3,5,1Ob- tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil]-4Η,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxilico, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (5-f luoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] - 5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, t-zrans-8-Cloro-l- [4- (5-f luoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-AH, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxllico, t-zrans-8-Cloro-l- (4-isoxazolo [4,5-b] piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, tjrans-8-Cloro-l- (4-isoxazolo [4,5-b] piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isoxazolo[5,A-b]piridin-3-il-ciclohexil)-AH, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxllico, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4B-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-l-(4- benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-4Η, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4B-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-ciclobutil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-{2-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4B,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azulen-5-il]-etil}-metil-amina, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azulen-5-il]-etanona, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4B,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro-5-metanossulfonil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil) -AH, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-1- (4-isotiazolo [4,5-jb]piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil) -AH, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, t-zrans-8-Cloro-l- (4-isotiazolo [5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, t-zrans-8-Cloro-l- (4-isotiazolo [5,4-c] piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4íí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido cis-l-(4- benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-AH,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, cis-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5, 6-dihidro-4B-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, e cis-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
  9. 9. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-8, selecionado de entre o conjunto constituído por Éster terc-butílico do ácido cis-1-(4- benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4B, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido trans-l-(4- benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cis-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil) -8-cloro- 5.6- dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cis-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza- benzo [e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro- 5.6- dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ciclohexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il) -ciclohexil] -5 -metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3, 5, 10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4- isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4b-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l- (4-isoxazolo [4,5—jb] piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4- isoxazolo[5,4-jb] piridin-3-il-ciclohexil) -4 H, 6 H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4fí-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l-(4-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4b-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-l-(4- benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4.fi, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro- 5,6-dihidro-4b-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4b-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-ciclobutil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-{2-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4H, 6Id— 2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azulen-5-il] -etil}-metil-amina, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8- cloro-4B,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]- etanona, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4fí, 6H-2,3,5, 1 Ob-tetra-aza-benzo [e] azulen-5-il] -2-dimeti1amino-etanona, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metanossulfonil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4- isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil)-4H, 6H-2,3,5, 1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l - (4-isotiazolo [4,5-jb]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4B-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno, trans-8-Cloro-l - (4-isotiazolo [4,5-jb]piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4/í-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4- isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4B-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [ e] azuleno, e trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil)-5-metil-5,6-dihidro-4B-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
  10. 10. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-9, selecionado de entre o conjunto constituído por trans-1-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-metil-5, 6-dihidro-4íí-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-Q-Cloro-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol- 3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4/í- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-Q-Cloro-1-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol- 3-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4íí- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-Q-Cloro-l-(4-isoxazolo[4,5-b]piridin-3- il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4íí- 2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, t rans-8-Cl or o-l- (4-isoxazolo[5,4-jb]piridin-3- il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4íí- 2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)- 8-cloro-5-metil-5,6-dihidro-4B-2,3,5,10b-tetra- aza-benzo[e]azuleno, trans-1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-5-ciclobutil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-{2-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4B,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azulen-5-il]-etil]-metil-amina, trans-1-[1-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-ciclohexil)-8-cloro-4.fi,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[4,5-b]piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, e trans-8-Cloro-l-(4-isotiazolo[5,4-c]piridin-3-il-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4fí-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
  11. 11. Um processo para a preparação do composto com a formula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-10, que inclua o passo de se fazer reagir um composto com a fórmula II
    com um composto com a fórmula III
    para se obter um composto com a fórmula I em que R1, R2 e R3 sejam tal como se definiram na reivindicação 1.
  12. 12. Um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-10, para utilização a título de substância activa do ponto de vista terapêutico.
  13. 13. Um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-10, para utilização na prevenção contra ou no tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, ansiedade, patologias depressivas, patologia obsessiva-compulsiva, patologias do espectro do autismo, esquizofrenia, e comportamento agressivo.
  14. 14. Uma composição farmacêutica que inclua um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-10. Lisboa, 16 de Novembro de 2015.
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