JP2013525396A

JP2013525396A - ヘテロビアリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン

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Publication number: JP2013525396A
Application number: JP2013506597A
Authority: JP
Inventors: ドレンテ，コジモ; シュニダー，パトリック
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2010-04-26
Filing date: 2011-04-21
Publication date: 2013-06-20
Anticipated expiration: 2031-04-21
Also published as: US20110263573A1; BR112012027392A2; SI2571879T1; CA2794824A1; RS54418B1; DK2571879T3; ES2553246T3; PL2571879T3; MY160977A; MX2012012517A; MA34173B1; EA201291109A1; AU2011246553A1; KR101506778B1; CN102858778A; TWI419891B; PT2571879E; US8481528B2; SG184533A1; IL222408A

Abstract

本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書に記載するとおりである］で示されるヘテロビアリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する。本発明の活性化合物は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢及び中枢に治療的に作用するのに有用である。

Description

発明の背景
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生されるアミノ酸９個のペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。

３つのバソプレシン受容体（全てクラスＩのＧタンパク質共役型受容体に属する）が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣内で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体内で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓内で発現され、そこで水再吸収を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿作用を仲介する（Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"）。したがって、Ｖ２受容体において活性を有する化合物は、血液恒常性に副作用を引き起こし得る。

オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーと関連しており、そして脳及び末梢において神経ホルモン、オキシトシンの作用を仲介する。オキシトシンは、中枢抗不安作用を有すると考えられている（Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"）。したがって、中枢オキシトシン受容体アンタゴニズムは、不安惹起作用をもたらす恐れがあり、それは不所望の副作用とみなされる。

脳内で、バソプレシンは、神経モジュレーターとして作用し、そしてストレスの間、扁桃体内で上昇する（Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"）。ストレスの多いライフイベントが、大うつ病及び不安症を誘起することがあり（Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"）、そして両方とも、非常に高い同時罹患率を有し、不安症はしばしば大うつ病に先行する（Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"）ということが知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳内で広範囲に発現され、そして特に、不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において発現される。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字路迷路、開放場及び明暗箱内で、不安行動の減少を示す（Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"）。中隔内へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注射を使用したＶ１ａ受容体の下方制御も、不安行動の減少を引き起こす（(Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"）。バソプレシン又はＶ１ａ受容体は、他の神経心理学的障害にも関与しており：最近になって、遺伝研究により、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターにおける配列多型と自閉症スペクトラム障害が関連付けられ（Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"）、バソプレシンの鼻腔内投与が、ヒト男性における攻撃性に影響を及ぼすことが示され（Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"）、そしてバソプレシンレベルが、統合失調症患者（Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"）及び強迫性障害を患う患者（Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"）において上昇することが見出された。

Ｖ１ａ受容体は、また、孤束核において血圧及び心拍数を中枢的に調節することによって、脳内でのバソプレシンの心臓血管系作用を仲介している（Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"）。末梢において、それは、血管平滑筋の収縮を誘導し、そしてＶ１ａ受容体の慢性阻害は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"）。したがって、血液脳関門を通る改善された浸透力を有するＶ１ａアンタゴニストが、有益であると期待される。

バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、クリニックにおいて月経困難症を減少するのに有効であることが示された（Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"）。Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムは、また、女性性機能不全の処置にも関与していた（Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"）。最近の研究において、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストは、勃起不全及び早漏症の両方において治療的役割を有することが示唆された（Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"）。

発明の分野
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用するヘテロビアリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。

本発明は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用するのに有用な式Ｉで示される化合物を提供する。

特に、本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書に記載するとおりである］で示される化合物に関する。

発明の詳細な説明
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供する。選択性により、先に論じたような望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす可能性が低くなるということが期待されるので、本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的インヒビターを提供することである。

そのようなＶ１ａアンタゴニストは、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用する治療用物質として有用である。本発明に関する特定の適応症は、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の処置である。

Ｖ１ａ活性は、実験の項で説明されるように検出され得る。

本記載に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せで出現するかに関わりなく適用される。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１−６−アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分岐を有する）である炭化水素基（ここで、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）等を指す。特定のアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より詳細には、メチル、エチル及びtert−ブチルである。

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独又は他の基との組み合わせで、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、先に定義したとおりのアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等を示す。特定のアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。特に、メトキシである。

用語「アリール」は、６〜１４個、特に６〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の芳香環又は縮合多環（ここで、少なくとも１つの環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。例は、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、アズレニル（azalenyl）又はインダニルを含む。特に、フェニルである。

用語「ヘテロアリール」は、単独又は他の基との組み合わせで、単一の５〜６員環を有し、かつ１、２又は３個のヘテロ原子を含む環状芳香族基を指し、その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である。用語「６員ヘテロアリール」は、単一の６員環を有し、かつＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、単環式芳香族基を指す。特定の単一の６員環は、１又は２個のＮを有する。例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル（thiazinyl）、オキサジニル（oxazinyl）等を含む。特定の単一の６員環は、ピリジニルである。特定の「６員ヘテロアリール」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。特に、ピリジン−３−イルである。用語「５員ヘテロアリール」は、単一の５員環を有し、かつＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、単環式芳香族基を指す。特定の単一の５員環は、２個のＮか、又は１個のＯ及び１個のＮを有する。例は、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等を含む。特に、イソオキサゾリルである。特定の「５員ヘテロアリール」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。特に、イソオキサゾール−３−イルである。

用語「ヘテロビアリール」は、単独又は他の基との組み合わせで、第二の４〜８員芳香環、好ましくは５〜６員芳香環に縮合している、第一の４〜８員芳香環、好ましくは５〜６員芳香環を有し、かつ各環は個々に、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、環式基を指す。特に、１つの環がフェニル又はピリジニルである、ヘテロビアリールである。より詳細には、１つの環がフェニルである、ヘテロビアリールである。ヘテロビアリールの例は、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ジヒドロ−２−インドキシル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル（chinolinyl）、キノキサリニル（chinoxalinyl）、キナゾリニル（chinazolinyl）、シンノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル等を含む。特に、ベンゾイソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びイソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルである。特定の「ヘテロビアリール」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。特に、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イルである。より詳細には、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イルである。

用語「シクロアルキル」は、３〜８員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。特に、３、４、５又は６員炭素環を有するシクロアルキル基である。特に、シクロブチルである。

用語「シアノ」は、基−ＣＮを示す。

用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを示す。

用語「Ｂｏｃ」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）を示す。

用語「Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル」は、−Ｓ（Ｏ）_２−を介して結合している、本明細書で定義したとおりの「Ｃ_１−６−アルキル」を指す。

用語「Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−を介して結合している、本明細書で定義したとおりの「Ｃ_１−６−アルキル」を指す。

用語「Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を介して結合している、本明細書で定義したとおりの「Ｃ_１−６−アルキル」を指す。

用語「ハロゲン」は、単独又は他の基との組み合わせで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。具体的なハロゲンは、Ｆ及びＣｌであり、特に、Ｃｌである。

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル」は、１個又は複数のハロゲンで置換されているＣ_１−６−アルキル基を指し、特に、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、例えば、以下の基：ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨＦ_２等である。

用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル」は、１個又は複数のヒドロキシで置換されているＣ_１−６−アルキル基、例えば、以下の基：ヒドロキシメチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−又は２−ヒドロキシプロピル−等を指す。

用語「シアノ−Ｃ_１−６−アルキル」は、１個又は複数のシアノで置換されているＣ_１−６−アルキル基、例えば、以下の基：シアノメチル−、２−シアノエチル−、２−シアノ−１−メチル−エチル−又は２−シアノプロピル−等を指す。

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、１個又は複数のハロゲン、特にフルオロで置換されているＣ_１−６−アルコキシ基、すなわち「フルオロ−Ｃ_１−６アルコキシ」、例えば、以下の基：Ｆ−ＣＨ_２−Ｏ−を指す。

用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳを含有し、Ｎ原子の数は、０、１、２又は３であり、そしてＯ及びＳ原子の数は、各々０、１又は２である、３〜７員複素環を指す。ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル等を含む。

用語「場合により置換されている」は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_ａ−アルキル又はＣ_ｂ−アルキル基；あるいは非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル基を指す。

用語「薬学的に許容しうる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等のない、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適している塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、非限定的に、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等である。具体的なのは、塩酸である。

用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる助剤」は、製剤の他の成分と適合性のある希釈剤又は賦形剤などの担体及び助剤を指す。

用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合での特定の成分を含む製品、ならびに直接又は間接的に特定の成分を特定の量で混合することに由来する任意の製品を包含する。特に、それは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む製品、ならびに直接又は間接的に、任意の２種以上の成分の混合、複合体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。用語「インヒビター」は、特定リガンドの特定受容体への結合と競合するか、その結合を減少させるか又は妨げるか、あるいは特定タンパク質の機能の阻害を減少させるか又は妨げる、化合物を示す。

用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ_５０）は、インビトロでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ_５０値は、ｐＩＣ_５０値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇＩＣ_５０）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ_５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度によって左右される。ＩＣ_５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定インヒビターの受容体への絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして特定のインヒビターが、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、５０％の受容体を占有するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇＫｉ）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。

変形を参照するとき、用語「本明細書で定義したとおり」及び「本明細書に記載したとおり」は、その変形の広い定義、ならびに存在するのであれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を参照により組み込むものである。

化学反応を参照するとき、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、２種以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の混合に直接的に由来しなくてもよいこと、すなわち、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成につながる、混合物で生成された１つ以上の中間体が存在してよいことが認識されるすべきである。

用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に、定義されているとおりの芳香族性の従来の概念を示す。

「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善すること、又は処置を受けている被検者の生存期間を延長することに有効な量を意味する。

以下の表は、本文書内に使用される略語を列挙している。

本発明は、また、医薬組成物、使用方法、及び前述の化合物の調製方法を提供する。

本発明は、その具体的な実施態様を参照して記載されているが、種々の変更がなされ得、かつ同等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱せずに置換され得るということが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は複数の工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように、多くの修正がなされ得る。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。全ての別個の実施態様は組み合わされ得る。

式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を含有することができる。したがって、本発明は、個々の立体異性体の各々及びその混合物、すなわち、それらの個々の光学異性体及びその混合物を含む、式Ｉで示される化合物の全ての立体異性形態を含む。分子上の種々の置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在することができる。このような不斉中心の各々は、独立に２種の光学異性体を生み出すであろうし、そして混合物の、及び純粋又は部分的に精製された化合物としての、存在しうる光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれるということが意図されている。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体型を包含することが意味されている。これらジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示された方法論の適切な修正によって当技術分野において公知のように達成され得る。これらの絶対立体化学は、必要ならば既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬を用いて、誘導体化された結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶学により決定され得る。所望な場合、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶法又はクロマトグラフィー法などの標準方法によって個々のジアステレオマーを分離するといった、当技術分野において周知の方法によって実施され得る。

これは、特に、式Ｉで示される化合物のアリール頭部基（ＨＧ）、すなわち、

［式中、少なくとも炭素原子１及び４は、不斉炭素であり、そしてＲ^３は、不斉炭素原子をさらに含むことができる］に適用する。本発明は、頭部基の全ての個々の立体異性体及びその混合物を含むということが理解されるべきである。

特に、これらの頭部基ＨＧは：

である。

本明細書に記載したとおりの本発明の全ての実施態様は、互いに組み合わされ得るということがさらに理解される。

詳細には、本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、
ｉ）Ｈ、
ii） −Ｃ_１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iii） −Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iv） −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
vi）シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
vii）Ｓ（Ｏ）_２−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｉ及びＲ^ｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
viii） −（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）及び
ix） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｖＲ^ｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｖ及びＲ^ｖｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｖ及びＲ^ｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ^２は、ハロゲンであり；
Ｒ^３は、ヘテロビアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明のある実施態様は、式Ia：

［式中、
Ｒ^１は、
ｉ）Ｈ、
ii） −Ｃ_１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iii） −Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iv) −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
vi）シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
vii）Ｓ（Ｏ）_２−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｉ及びＲ^ｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
viii） −（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）及び
ix） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｖＲ^ｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｖ及びＲ^ｖｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｖ及びＲ^ｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ^２は、ハロゲンであり；
Ｒ^３は、ヘテロビアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、
ｉ）Ｈ、
ii） −Ｃ_１−６−アルキル、
iii） −Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
iv） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、
ｖ）シクロアルキル、
vi） −（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）及び
vii） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｖＲ^ｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｖ及びＲ^ｖｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、シクロブチル、メチル−２−エチルアミン、１−オキソ−エチル、１−オキソ−２−（ジメチルアミノ）−エチル及びメチル−スルホニルからなる群より選択される］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−Ｃ_１−６−アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）−Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２からなる群より選択される］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、メチル、シクロブチル、メチル−２−エチルアミン及び１−オキソ−２−（ジメチルアミノ）−エチルからなる群より選択される］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、Ｈである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−Ｃ_１−６−アルキルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、メチルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、Ｂｏｃである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、シクロアルキルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、シクロブチルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖであり、ここでｒは、１、２又は３であり、そしてＲ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２である］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、メチル−２−エチルアミンである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、１−オキソ−エチルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｖＲ^ｖｉであり、ここでｓは、１、２又は３であり、そしてＲ^ｖ及びＲ^ｖｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）−Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２である］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、１−オキソ−２−（ジメチルアミノ）−エチルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、メチル−スルホニルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^２は、クロロである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、ヘテロビアリール（非置換であるか、又は１〜２個のハロゲンで置換されている）である］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル又は４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル（各々、非置換であるか、又は１〜２個のハロゲンで置換されている）である］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル又は４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ^３は、４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イルである］で示される化合物に関する。

本発明による化合物の例は、実験の部及び以下の表に示されている。

本発明のある実施態様は、以下：
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−｛２−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−メチル−アミン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明のある実施態様は、以下：
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−｛２−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−メチル−アミン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明のある実施態様は、以下：
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン_＊ＨＣｌ、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン_＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン_＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン_＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン_＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン_＊ＨＣｌ、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−｛２−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−メチル−アミン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明のある実施態様は、以下：
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−｛２−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−メチル−アミン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの方法によって得ることができる、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物に関する。

本発明のある実施態様は、治療活性物質としての使用のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物に関する。

本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物に関する。

本発明のある実施態様は、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物を含む医薬組成物に関する。

本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物を含む医薬組成物に関する。

本発明のある実施態様は、医薬の製造のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用に関する。

本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である医薬の製造のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用に関する。

本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用に関する。

本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法に関し、この方法は、実施態様のいずれかで定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。

ある実施態様において、本発明の式Ｉで示される化合物は、式II：

で示される化合物を式III：

で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式Ｉのために上記で定義したとおりである］で示される化合物を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。

この方法は、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｆを用いてより詳細に記載される。

式Ｉで示される化合物は、式IIで示されるヒドラジドと式IIIで示されるチオラクタムの熱縮合によって調製することができる。式IIで示される化合物の合成は、下記の一般スキームＤ〜Ｆで概説される。式IIIで示される化合物は、下記に記載されるような一般スキームＣに記載される手順に従って調製することができる。一般スキームＡは、下記で一般手順VIIIを用いてさらに例示される。

Ｈとは異なるＲ^１を有する式Ｉで示される化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、式I-2で示される化合物（Ｒ^１がＨである、式Ｉで示される化合物）から調製することができ、例えば、式I-2で示される化合物を、無機塩基（例えば、炭酸塩）又は有機塩基（例えば、第三級アミン）、及び市販のものであるか、又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかである、求電子反応体Ｒ^１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ハロゲン又はスルホニルのような脱離基である）で処理することによって、調製することができる。代替的に、式Ｉで示される化合物は、式I-2で示される化合物を、ケトン又はアルデヒド、及びホウ化水素誘導体（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）のような適切な還元剤で、連続的に処理することによる還元的アルキル化を介して得ることができる。代替的に、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、アシル基である］で示される化合物は、式I-2で示されるアミンをカルボン酸とカップリングさせることによって製造することができる。当技術分野において公知の通常試薬及びプロトコルを使用して、アミドカップリングを実施することができる。式I-2で示される化合物は、当技術分野において公知の方法を使用して、式Ｉで示される化合物の置換基Ｒ^１の開裂によって得ることができる。式I-2で示される化合物は、式I-1で示される化合物（Ｒ^１がtert−ブトキシカルボニルである、式Ｉで示される化合物）を、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸又はメタノール中の塩酸のような、適切な溶媒中の酸で処理することによって、塩として、又は塩基性水溶液処理後に遊離塩基として、好都合に得られる。一般スキームＢは、下記で一般手順IX及びＸを用いてさらに例示される。

式III-1で示されるチオラクタム（Ｒ^１がtert−ブトキシカルボニルである、式IIIで示される化合物）は、以下のようにして得ることができる：式ａで示される２−ニトロベンジルアルコールの式ｂで示されるベンジルクロリドへの変換は、有機第三級アミン塩基の存在下、塩化チオニルなどの塩素化試薬によって行うことができる。有機第三級アミン塩基の存在下でグリシンエチルエステル塩酸塩を用いた式ｂで示される化合物のアルキル化、及び得られた式ｃで示される化合物の二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを使用したＮ−保護により、式ｄで示される化合物を得る。そのニトロ基を、臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で前処理しておいたパラジウム又は白金担持炭上での水素化によって選択的に還元して、式ｅで示されるアニリン中間体を得ることができる。式ｆで示されるラクタムへの環化は、式ｅで示される化合物を、テトラヒドロフラン中、適切な塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）で処理することによって達成される。式III-1で示されるチオラクタムは、式ｆで示される化合物を、高温で、ローソン試薬又は五硫化リンで処理することによって得られる。

式VIで示される４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、６０℃で、少量の水を含有するテトラヒドロフラン中、カルボン酸無水物（例えば、トリメチル酢酸無水物）及び適切なパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）とホスフィン配位子（例えば、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン）との混合物）の存在下で、式IVで示されるシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノエステルを、式ｇで示されるアリール又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせることによって調製することができる。代替的に、式VIで示される４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、室温でテトラヒドロフラン中、適切なパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で、式Ｖで示される４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸エステル［これは、式IVで示されるシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノエステルから、カルボン酸をカルボン酸塩化物へ変換するための当技術分野において公知の方法（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた処理）によって、得ることができる］を式ｈで示されるアリール又はヘテロアリールハロゲン化亜鉛とカップリングさせることによって合成することができる。式VIで示される４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を、室温で適切なアルコール中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と酢酸ナトリウムとの混合物で処理すると、式VIIで示されるオキシム中間体が生じ、これは通常、Ｅ／Ｚ混合物として得られる。式VIIで示されるオキシム中間体は、室温でテトラヒドロフラン中、カリウムアルコキシド塩基で処理することによって、式IX-1で示されるアリール又はヘテロアリールイソオキサゾール中間体に環化することができる。代替的に、式VIで示される４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を、室温でテトラヒドロフラン中、ベンジルメルカプタン及びカリウムtert−ブトキシドで処理すると、式VIIIで示されるベンジルエーテルが導かれ、これを、室温でジクロロメタン中、塩化スルフリルを用いた連続的Ｓ−脱ベンジル化、及び室温でテトラヒドロフラン中、アンモニアのエタノール溶液での処理によって、式IX-2で示されるアリール又はヘテロアリールイソチアゾール中間体に環化することができる。一般スキームＤは、下記で一般手順Ｉ〜Ｖを用いてさらに例示される。

式IXで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物は、一部の場合において、通常の方法、例えば、シリカゲルカラム又は高速クロマトグラフィー又は結晶化によって、純粋な、式IX-aで示されるcis−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及び式IX-bで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体に分離することができ、これらは、標準条件下、例えば、室温で水酸化ナトリウム水溶液とエーテル溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）との混合物中での撹拌により、純粋な、式X-aで示されるcis−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式X-bで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体にけん化することができる。代替的に、式X-bで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、還流で適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はトルエン）中、適切な塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム又はカリウムメチラートもしくはエチラート）を使用して、式IXで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物のcis異性体をエピマー化し、続いて、標準条件下、例えば、室温で水酸化ナトリウム水溶液とエーテル溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）との混合物中での撹拌により、この粗反応混合物（これは、式X-bで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体と式IX-bで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体との混合物からなり得る）のけん化によって、得ることができる。エピマー化反応が、溶媒としてアルコール中で実施された場合、代替的に、粗反応混合物を、濃硫酸を加えることによって酸性化し、そして加熱還流して、式IX-bで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得ることができる。

式IXで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、ヒドラジン水和物と共に加熱することによって、式IIで示されるヒドラジドに変換することができる。代替的に、式IXで示されるエステルは、水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液とエーテル溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）との二相混合物を使用して、式Ｘで示されるカルボン酸に加水分解することができる。式IIで示されるヒドラジドは、式Ｘで示される酸中間体を、例えば、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、塩化オキサリル又はペプチドカップリング試薬を用いて活性化し、続いてヒドラジンとカップリングさせることによって得ることができる。一般スキームＦは、下記で一般手順VI及びVIIを用いてさらに例示される。

酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準方法によって、例えば、式Ｉで示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物は通常、濾過によるか、又はクロマトグラフィーによって、単離することができる。式Ｉで示される化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）_ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）など）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール・水混合物、テトラヒドロフラン・水混合物）中の化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによる。

それらの調製が本実施例に記載されない場合、式Ｉで示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、同様の方法によるか、又は本明細書に記載の方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるか、もしくはそれと同様にして調製することができる。

本発明における式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる、ということが理解されるだろう。

薬理学的試験
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示す。それらは、Ｖ１ａ受容体の選択的インヒビターであり、したがって、望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす可能性が低いと見込まれる。Ｖ１ａ活性は、以下で記載するように検出することができる。

ヒトＶ１ａ受容体を、全ヒト肝臓ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法によってクローン化した。コード配列を、配列決定して増幅配列の同一性を確認した後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明からの化合物の親和性を実証するため、結合研究を実施した。細胞膜を、発現ベクターを一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製し、そして以下のプロトコルを用いて、２０Ｌ発酵槽内で増殖させた。

細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷Lysis緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM 二塩化マグネシウム＋プロテアーゼインヒビターのcomplete cocktail（Roche Diagnostics））３０mLに再懸濁する。Polytronで１分間均質化し、そして氷上で２×２分間、８０％強度で超音波処理する（Vibracellソニケーター）。この調製物を、４℃で２０分間、５００ｇで遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上澄みを４℃で１時間、４３’０００ｇで（１９’０００rpm）遠心分離する。ペレットを、Lysis緩衝液１２．５mL＋２０％ショ糖１２．５mLに再懸濁し、そしてPolytronを使用して１〜２分間均質化する。タンパク質濃度を、Bradford法によって決定し、そしてアリコートを、使用まで−８０℃で保管する。結合研究のため、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham（登録商標））６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM 塩化ナトリウム、５mM 塩化カリウム、２mM 二塩化カルシウム、１０mM 二塩化マグネシウム）中、膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０μLを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）５０μLを加える。全結合測定のために、結合緩衝液１００μLを、それぞれのウェルに加え、非特異的結合のために８．４mM 冷バソプレシン１００μLを、そして化合物試験のために２％ジメチルスルホキシド中の各化合物の階段希釈１００μLを、加える。プレートを、室温で１時間インキュベートし、１分間１０００ｇで遠心分離し、そしてPackard Top-Count上でカウントする。非特異的結合カウントを、各ウェルから引き、そしてデータを、１００％に設定した最大特異的結合に対して正規化する。ＩＣ_５０を計算するために、曲線を、非線形回帰モデルを使用して当てはめ（ＸＬｆｉｔ）、そしてＫｉを、Cheng-Prussoff式を使用して計算する。

以下の代表的データは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。

医薬組成物
式Ｉで示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、直腸内に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射液剤の剤形で行うこともできる。

式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。

液剤及びシロップ剤の製造のために適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。注射液剤のための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤のための適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質もさらに含有することができる。

投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各々の特定症例における個別の要求に適合させることになる。一般的に、経口投与の場合、式Ｉで示される化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるはずだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。

本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。

実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：

製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサー内で３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサー内で、そして次に微粉砕機内で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：

製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：

製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器内で融解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、それに微粉砕した式Ｉの化合物を加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、そしてパラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：

製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。

実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：

製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

実施例
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。

式（Ｖ）の中間体
trans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

ジクロロメタン（３０mL）中のtrans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル（２．０ｇ、１１mmol）の溶液に、塩化オキサリル（１．１mL、１３mmol）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０〜５°で加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ｎ−ヘキサン（１００mL）中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により除去した。濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物（２．２ｇ、定量）を無色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。

式VIで示される４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順（Ｉ）：根岸カップリング
乾燥テトラヒドロフラン中のアリール又はヘテロアリールブロミド（１当量）の溶液（０．２M）に、テトラヒドロフラン中の２M イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（１．０５当量）を０〜５℃で加える。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で１時間撹拌する。乾燥テトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（２当量）（これは、真空下で融解し、続いてアルゴン下で冷却することによって、予め乾燥させてある）の溶液（１．０M）を、グリニャール中間体に加える。１時間撹拌し、続いて４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加える。１８〜２４時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）の２又は３部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式ＶＩで示される４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得る。

４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
trans−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから収率３２％で無色の液体として得た。MS m/e: 264 (M⁺)

４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
cis／trans−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２：１）

テトラヒドロフラン（５０mL）及び水（０．４８mL、２７mmol）中のcis／trans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル（２．０ｇ、１１mmol）、２−フルオロフェニルボロン酸（２．０ｇ、１４mmol）、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（０．７６ｇ、２．１mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ、１．１mmol）の溶液を、アルゴンでパージした。トリメチル酢酸無水物（３．３mL、１６mmol）を加え、続いて６０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、パラジウム沈殿物を、Decalite（登録商標）上での濾過により除去した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（２００mL）と１M 炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で分液した。層を分離した。有機層を、２M 炭酸ナトリウム水溶液の１つの１００mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの１つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．５２ｇ、１８％）を無色の油状物として得た。

４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル３
trans−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンから収率９３％で白色の固体として得た。MS m/e: 282 (M⁺)

４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル４
trans−４−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンから収率５５％で無色の油状物として得た。MS m/e: 282 (M⁺)

４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル５
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

及び

４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル６
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

−７８℃で、ジエチルエーテル（５０mL）中のＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．２０ｇ、１０．３mmol）の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６M Ｎ−ブチルリチウム溶液（６．４０mL、１０．３mmol）を加えた。−２０℃で１時間撹拌し、続いて３−フルオロピリジン（１．００ｇ、１０．３mmol）を−７８℃で加えた。−６０〜−７０℃で３時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２０mL）中の塩化亜鉛（２．８１ｇ、２０．６mmol）（これは、真空下で融解し、続いてアルゴン下で冷却することによって予め乾燥させておいた）の溶液を、最高−６０℃で滴下した。添加を完了した後、この反応混合物を、４５分間、室温に放温した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５９ｇ、０．５１mmol）及びtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．１０ｇ、１０．３mmol）を加え、続いて１６時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてこの混合物を、tert−ブチルメチルエーテルの３つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、２M 炭酸ナトリウム水溶液の１つの５０mL部分及びブラインの１つの５０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２２ｇ、７．９％）を黄色の油状物として、そしてtrans−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２３ｇ、８．４％）を黄色の固体として得た。
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル。MS m/e: 266 ([M+H]⁺)
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル。MS m/e: 266 ([M+H]⁺)

４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル７
trans−４−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

乾燥テトラヒドロフラン（３４mL）中の塩化リチウム（０．５５ｇ、１３mmol）及びマグネシウムの削りくず（０．６３ｇ、２６mmol）の混合物に、テトラヒドロフラン中の１M ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（０．１０mL、０．１０mmol）を室温で加えた。５分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（１mL）中の３−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（２．００ｇ、１０．４mmol）の溶液を０〜５℃で加えた。１時間撹拌し、続いて乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の塩化亜鉛（１．４２ｇ、１０．４mmol）（これは、真空下で融解し、続いてアルゴン下で冷却することによって予め乾燥させておいた）の溶液を加えた。１時間撹拌した後、この混合物を、アルゴン下でのカニュレーションによって、別のフラスコ内にデカントした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５９ｇ、０．５１mmol）及びtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．１０ｇ、１０．３mmol）を加え、続いて室温で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１５０mL）と０．１M 塩化水素水溶液（１００mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテルを用いたフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．３ｇ、４６％）を黄色の固体として得た。MS m/e: 282 ([M+H]⁺)

式（VII）で示されるオキシム中間体
一般手順（II）：オキシム形成
アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）中の式ＶＩで示される４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル（１当量）、酢酸ナトリウム（２．４当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４当量）の混合物（０．１〜０．２M）を、室温で２〜２４時間撹拌する。この反応混合物を、場合により濃縮乾固するか、又は有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と２M 炭酸ナトリウム水溶液で直接分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式VIIで示されるオキシム中間体を得る。

オキシム１
cis／trans−４−｛（２−フルオロ−フェニル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（II）に従って、cis／trans−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２：１）から収率９８％で白色の固体として得た。MS m/e: 280 ([M+H]⁺)

オキシム２
trans−４−｛（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（II）に従って、trans−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 298 ([M+H]⁺)

オキシム３
trans−４−｛（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（II）に従って、trans−４−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 298 ([M+H]⁺)

オキシム４
trans−４−｛（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（II）に従って、trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 281 ([M+H]⁺)

オキシム５
trans−４−｛（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（II）に従って、trans−４−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９２％で橙色の固体として得た。MS m/e: 297 ([M+H]⁺)

式（IX-1）で示される４−アリールイソオキサゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順（III）：アリールイソオキサゾール形成
テトラヒドロフラン中の式VIIで示されるオキシム中間体（１当量）の溶液（０．１〜０．２M）に、カリウムtert−ブトキシド（１．３当量）を０℃で加える。添加を完了した１５分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で２〜２４時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（IX-1）で示される４−アリールイソオキサゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得る。

４−アリールイソオキサゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
trans−４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（III）に従って、trans−４−｛（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で明褐色の固体として得た。MS m/e: 278 ([M+H]⁺)

４−アリールイソオキサゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（III）に従って、trans−４−｛（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率５２％で白色の固体として得た。MS m/e: 278 ([M+H]⁺)

４−アリールイソオキサゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル３
trans−４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（III）に従って、trans−４−｛（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率７１％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 261 ([M+H]⁺)

４−アリールイソオキサゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル４
trans−４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（III）に従って、trans−４−｛（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率４６％で白色の固体として得た。MS m/e: 261 ([M+H]⁺)

式（X-1）で示される４−アリールイソオキサゾール−シクロヘキサンカルボン酸中間体
cis／trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸

乾燥テトラヒドロフラン（１９mL）中のcis／trans−４−｛（２−フルオロ−フェニル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．５２ｇ、１．９mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．１３ｇ、２．４mmol）を室温で加えた。１６時間撹拌し、続いてさらなるナトリウムメトキシド（０．１３ｇ、２．４mmol）を加え、そして６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）と１M 塩化水素水溶液で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの１つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。残留物を、１，４−ジオキサン（１０mL）と２M 水酸化ナトリウム水溶液（９．３mL、１８．６mmol）との混合物に溶解し、そして１６時間撹拌した。混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で分液した。層を分離した。有機層を、１M 水酸化ナトリウム水溶液の２つの５０mL部分で抽出した。合わせた塩基性水層を、氷（１００ｇ）上に注ぎ、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチルの３つの１００mL部分で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３６ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 244 ([M-H]^-)

式（VIII）で示されるチオエーテル中間体
一般手順（IV）：チオエーテル形成
乾燥テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシド（１当量）及びベンジルメルカプタン（１．１当量）の混合物（０．３M）を、不活性ガス雰囲気下、室温で５分間撹拌する。テトラヒドロフラン中の式（VI）で示される４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体（１当量）の溶液（０．３M）を加え、そしてこの反応混合物を、１６〜２４時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（VIII）で示されるチオエーテル中間体を得る。

チオエーテル１
trans−４−（２−ベンジルスルファニル−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（IV）に従って、trans−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９２％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 369 ([M+H]⁺)

チオエーテル２
trans−４−（３−ベンジルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（IV）に従って、trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率８７％で黄色の固体として得た。MS m/e: 370 ([M+H]⁺)

チオエーテル３
trans−４−（３−ベンジルスルファニル−ピリジン−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（IV）に従って、trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９０％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 370 ([M+H]⁺)

式（ＩＸ−２）で示される４−アリールイソチアゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順（Ｖ）：アリールイソチアゾール形成
ジクロロメタン中の式（VIII）で示されるチオエーテル中間体（１当量）の溶液（０．１M）に、塩化スルフリル（１．０５当量）を０℃で加える。この反応混合物を、１時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残留物を、テトラヒドロフラン（０．１M）に再溶解し、続いて２M エタノール性アンモニア溶液（１０当量）を室温で加え、そして２〜３時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と飽和重炭酸ナトリウム溶液で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（ＩＸ−２）で示される４−アリールイソチアゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得る。

４−アリールイソチアゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
trans−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、trans−４−（２−ベンジルスルファニル−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率７２％で白色の固体として得た。MS m/e: 276 ([M+H]⁺)

４−アリールイソチアゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、trans−４−（３−ベンジルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９０％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 277 ([M+H]⁺)

４−アリールイソチアゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル３
trans−４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、trans−４−（３−ベンジルスルファニル−ピリジン−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率５１％で無色の油状物として得た。MS m/e: 277 ([M+H]⁺)

式（II）で示されるヒドラジド中間体
一般手順（VI）：酸からのヒドラジド形成
テトラヒドロフラン中の式（Ｘ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体（１当量）及びトリエチルアミン（１．０５当量）の溶液（０．２M）に、クロロギ酸エチル（１．０５当量）を０℃で加える。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌する。アンモニウム塩を、濾過により除去する。濾液を、メタノール中のヒドラジン水和物（２当量）の冷溶液（０．２M）に加える。反応混合物を、室温で２〜１６時間撹拌する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水で分液する。有機層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（ＩＩ）で示されるヒドラジド中間体を得て、これを通常、更に精製しないで次の工程で使用する。

一般手順（VII）：エステルからのヒドラジド形成
ｎ−ブタノール中の式（IX）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体（１当量）及びヒドラジン水和物（２〜６当量）の混合物（０．２〜１M）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却した後、反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（II）で示されるヒドラジド中間体を得て、これを通常、更に精製しないで次の工程で使用する。

ヒドラジド１
cis／trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（ＶＩ）に従って、cis／trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸から定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 260 ([M+H]⁺)

ヒドラジド２
trans−４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたフラッシュ−クロマトグラフィー後、収率３９％で白色の固体として得た。MS m/e: 278 ([M+H]⁺)

ヒドラジド３
trans−４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 278 ([M+H]⁺)

ヒドラジド４
trans−４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 261 ([M+H]⁺)

ヒドラジド５
trans−４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 261 ([M+H]⁺)

ヒドラジド６
trans−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率６２％で白色の固体として得た。MS m/e: 275 (M⁺)

ヒドラジド７
trans−４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率６７％で白色の固体として得た。MS m/e: 277 ([M+H]⁺)

ヒドラジド８
trans−４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率６３％で白色の固体として得た。MS m/e: 277 ([M+H]⁺)

ヒドラジド９
cis−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド

標記化合物を、一般手順（VI）に従って、４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸のcis／trans混合物から、tert−ブチルメチルエーテルでトリチュレートして沈殿させたtrans異性体の部分を濾過及びクロマトグラフ分離によって除去した後、収率１０％で白色の固体として得た。MS m/e: 276 ([M+H]⁺)

式IIIで示されるチオラクタム中間体
７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン（８４０mL）中の５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（８０ｇ、０．４２mol）及びトリエチルアミン（６４mL、０．４６mol）の溶液に、塩化チオニル（３４mL、０．４６mol）を３０分間にわたって滴下し、その間、内部温度を、水浴を用いて冷却することによって、３２℃未満に保った。この反応混合物を、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温tert−ブチルメチルエーテル（９７０mL）中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物（８５ｇ、９９％）を褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。MS m/e: 205 (M⁺).

ｂ）（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（１０００mL）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン（８５ｇ、０．４１mol）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｇ、０．５０mol）及びトリエチルアミン（１２１．４mL、０．８６６５mol）の混合物を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温tert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物（１１１ｇ、９９％）を無定形の褐色の固体として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。MS m/e: 273 (M+H⁺).

ｃ）［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２００mL）中の（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１１０ｇ、０．４０３mol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（１８０ｇ、０．８０７mol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５１ｇ、０．０２０２mol）の溶液を、０℃で２時間、そしてさらに室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７６．４ｇ、５１％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 373 (M+H⁺).

ｄ）［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル
酢酸エチル（１２００mL）中の［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（６９．０ｇ、０．１８６mol）の溶液に、臭化亜鉛（８．５ｇ、０．０３７mol）を加えた。１５分後、この反応混合物を、アルゴンでパージした。パラジウム触媒（活性炭担持１０％、７．９ｇ、０．００７４mol）を加えた後、この混合物を、およそ１３Ｌの水素ガスが消費されるまで、およそ４８時間の間、大気圧で水素化した。触媒を、濾過により除去し、そして濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインの各々、２つの部分で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（６０．６ｇ、９５．５％）を黄色のロウ状の固体として得た。MS m/e: 343 (M+H⁺).

ｅ）７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６００mL）中の［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．１８mol）の溶液に、氷水浴上での冷却下、カリウムtert−ブトキシド（２２ｇ、０．１９mol）を少しずつ５℃で加えた。添加を完了した後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で３時間撹拌し、続いて水（４００mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０mL）及び酢酸エチル（８００mL）を加えた。１０分後、沈殿物を、濾過により回収した。層を、濾液から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、予め濾過により回収しておいた沈殿物と合わせ、そして熱酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物（４６ｇ、８８％）を白色の固体として得た。MS m/e: 295 (M-H⁺).

ｆ）７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１１００mL）中の７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１．１ｇ、０．１３９mol）及び２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３１．５ｇ、０．０７６３mol）の混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、tert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により除去し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を、熱エタノールから結晶化させて、標記化合物（３７．５ｇ、８６．４％）を明黄色の固体として得た。MS m/e: 311 (M-H⁺).

７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成のための先に記載した手順に従って、工程ａ）において５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−フルオロ−２−ニトロベンジルアルコールを使用して、同等の収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 297 (M-H⁺).

一般手順（VIII）：ヒドラジド及びチオラクタムのトリアゾールへの縮合
ｎ−ブタノール中の式IIで示されるヒドラジド（１〜１．５当量）及び式IIIで示されるチオラクタム（１当量）の混合物（０．１〜０．２M）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉで示される化合物を得る。式III-1で示されるチオラクタム（Ｒ^１がtert−ブトキシカルボニルである、式IIIで示される化合物）を使用する場合、式I-1で示される得られたトリアゾール生成物のＮ−tert−ブトキシカルボニル基を、部分的又は完全に、熱開裂することができ、そして式I-2で示される第二級アミンを、さらなる又は唯一の、生成物として得る。

一般手順（IX-a）：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の開裂
１．２５M メタノール性又は１．５M エタノール性塩化水素溶液（１０〜２０当量ＨＣｌ）中の式I-1で示されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）の溶液を、５０℃で１５〜６０分間加熱する。室温に冷却した後、この反応混合物を、真空下で濃縮して、式I-2で示される第二級アミンを塩酸塩として得る。任意で、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）でその塩酸塩を分液することによって、遊離塩基を得ることができる。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式I-2で示される化合物の遊離塩基を得る。

一般手順（IX-b）：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の開裂
ジクロロメタン中の一般式Ｉ−１で示されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）及びトリフルオロ酢酸（１０〜２０当量）の溶液を、室温で６〜２４時間撹拌する。この反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される化合物の遊離塩基を得る。

一般手順（Ｘ）：還元的Ｎ−アルキル化
メタノール中の、遊離塩基としてか、又は塩酸塩としての式Ｉ−２で示される化合物（１当量、０．１〜０．２M）、トリエチルアミン（式Ｉ−２で示される化合物の塩酸塩を使用する場合、１当量）及びアルデヒド又はケトン（８当量）の混合物を、２〜６時間加熱還流する。０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３当量）を加える。この反応混合物を、室温で３〜１６時間撹拌し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式Ｉで示されるＮ−アルキル化合物を得る。

一般手順（XI）：還元的Ｎ−メチル化
ジクロロメタン中の式Ｉ−２で示される遊離塩基としての化合物（１当量、０．１〜０．２M）、酢酸ナトリウム（１．１当量）、酢酸（１．１当量）及びホルムアルデヒド水溶液（３６％、１．４当量）の混合物を、０．５〜２時間撹拌する。０℃に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６当量）を加える。この反応混合物を、室温で２〜１６時間撹拌し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式Ｉ−３で示されるＮ−メチル化合物を得る。

実施例１
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（cis／trans＝９２：８）
及び

実施例２
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis／trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（９２：８）及びtrans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順（VIII）に従って、クロマトグラフ分離後、得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（９２：８）は、収率３５％で白色の固体として得た。MS m/e: 520 ([M+H]⁺)
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルは、収率３５％で白色の固体として得た。MS m/e: 520 ([M+H]⁺)

実施例３
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（cis／trans＝９２：８）
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（cis／trans＝９２：８）から定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 420 ([M+H]⁺)

実施例４
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（cis／trans＝９２：８）及びパラホルムアルデヒドから、収率５５％で白色の固体として得た。MS m/e: 420 ([M+H]⁺)

実施例５
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 420 ([M+H]⁺)

実施例６
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率５５％で白色の固体として得た。MS m/e: 434 ([M+H]⁺)

実施例７
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、収率３３％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 538 ([M+H]⁺)

実施例８
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 438 ([M+H]⁺)

実施例９
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率６２％で白色の固体として得た。MS m/e: 452 ([M+H]⁺)

実施例１０
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、収率３４％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 538 ([M+H]⁺)

実施例１１
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９２％で白色の固体として得た。MS m/e: 438 ([M+H]⁺)

実施例１２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７５％で白色の固体として得た。MS m/e: 452 ([M+H]⁺)

実施例１３
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、収率２１％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 521 ([M+H]⁺)

実施例１４
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９４％で白色の固体として得た。MS m/e: 421 ([M+H]⁺)

実施例１５
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７５％で白色の固体として得た。MS m/e: 435 ([M+H]⁺)

実施例１６
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、収率５０％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 521 ([M+H]⁺)

実施例１７
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 421 ([M+H]⁺)

実施例１８
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７６％で白色の固体として得た。MS m/e: 435 ([M+H]⁺)

実施例１９
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、収率６３％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 536 ([M+H]⁺)

実施例２０
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 436 ([M+H]⁺)

実施例２１
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率８６％で白色の固体として得た。MS m/e: 450 ([M+H]⁺)

実施例２２
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
１，２−ジクロロエタン（０．８mL）中のtrans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３５．０mg、０．０８０３mmol）、シクロブタノン（１１．３mg、０．１６１mmol）及び酢酸（０．００９mL、０．２mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７．４mg、０．１７７mmol）を加えた後、この混合物を、１時間撹拌した。メタノール（０．５mL）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２８mL、０．１６mmol）を反応混合物に加え、続いて真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（２７mg、６９％）を白色の固体として得た。MS m/e: 490 ([M+H]⁺)

実施例２３
trans−｛２−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−メチル−アミン
アセトニトリル（０．８mL）中のtrans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３５．０mg、０．０８０３mmol）、炭酸セシウム（１０５mg、０．３２１mmol）及び２−メチルアミノエチルクロリド塩酸塩（４１．８mg、０．３２１mmol）の混合物を、７０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの３つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（１９mg、４８％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 493 ([M+H]⁺)

実施例２４
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン
ジクロロメタン（０．８mL）中のtrans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３５mg、０．０８０mmol）及びトリエチルアミン（０．０２２mL、０．１６mmol）の溶液に、アセチルクロリド（０．０１１mL、０．１６mmol）を室温で加えた。２０時間撹拌し、続いて水（２０mL）と酢酸エチル（２５mL）で分液した。層を分離した。有機層を、水の２つの２５mL部分で洗浄した。有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（２６mg、６８％）を白色の固体として得た。MS m/e: 478 ([M+H]⁺)

実施例２５
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（９．９mg、０．０９６mmol）及びＨＡＴＵ（３７mg、０．０９６mmol）の溶液を、室温で５分間撹拌した。trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３５mg、０．０８０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０３３mL、０．１９mmol）を、順次加えた。この反応混合物を、２０時間撹拌した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物のギ酸塩を得て、これを、溶離剤としてメタノール（２０mL）を用いたアミノプロピル修飾シリカゲル上での濾過により、遊離塩基に遊離させた。濾液を濃縮乾固した。残留物を、酢酸エチルに再溶解し、濾過し、そして濃縮乾固して、標記化合物（２１mg、５０％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 521 ([M+H]⁺)

実施例２６
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ジクロロメタン（０．８mL）中のtrans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３５mg、０．０８０mmol）及びトリエチルアミン（０．０２２mL、０．１６mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１３mL、０．１６mmol）を室温で加えた。２０時間撹拌し、続いてメタノール（０．５mL）でクエンチした。この混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（３４mg、８２％）を白色の固体として得た。MS m/e: 514 ([M+H]⁺)

実施例２７
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、収率７７％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 537 ([M+H]⁺)

実施例２８
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９８％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 437 ([M+H]⁺)

実施例２９
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６６％で白色の固体として得た。MS m/e: 451 ([M+H]⁺)

実施例３０
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、収率７３％で白色の泡状物として得た。
ヒドラジド：trans−４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 537 ([M+H]⁺)

実施例３１
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 437 ([M+H]⁺)

実施例３２
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率３３％で白色の固体として得た。MS m/e: 451 ([M+H]⁺).

実施例３３
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、収率７５％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：cis−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 536 ([M+H]⁺)

実施例３４
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（IX-a）に従って、cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 436 ([M+H]⁺)

実施例３５
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI）に従って、cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから収率５２％で白色の固体として得た。MS m/e: 450 ([M+H]⁺)

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、
ｉ）Ｈ、
ii） −Ｃ_１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iii） −Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iv） −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
vi）シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
vii） −Ｓ（Ｏ）_２−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｉ及びＲ^ｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
viii） −（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）及び
ix） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｖＲ^ｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｖ及びＲ^ｖｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲ^ｖ及びＲ^ｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ^２は、ハロゲンであり；
Ｒ^３は、ヘテロビアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ^１が、
ｉ）Ｈ、
ii） −Ｃ_１−６−アルキル、
iii） −Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
iv） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、
ｖ）シクロアルキル、
vi） −（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）及び
vii） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｖＲ^ｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒ^ｖ及びＲ^ｖｉは各々、Ｈ及びＣ_１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、メチル、シクロブチル、メチル−２−エチルアミン、１−オキソ−エチル、１−オキソ−２−（ジメチルアミノ）−エチル及びメチル−スルホニルからなる群より選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、−Ｃ_１−６−アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）−Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２からなる群より選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、メチル、シクロブチル、メチル−２−エチルアミン及び１−オキソ−２−（ジメチルアミノ）−エチルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、クロロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、ヘテロビアリール（非置換であるか、又は１〜２個のハロゲンで置換されている）である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル又は４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル（各々、非置換であるか、又は１〜２個のハロゲンで置換されている）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル又は４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
以下：
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−｛２−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−メチル−アミン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
以下：
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−｛２−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−メチル−アミン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
以下：
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−５−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−｛２−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−メチル−アミン、
trans−１−［１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−１−（４−イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の調製のための方法であって、
式II：

で示される化合物を式III：

で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得る工程を含む、方法。
請求項１３記載の方法によって得ることができる、式Ｉで示される化合物。
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を含む、医薬組成物。
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、請求項１〜１２に記載の医薬組成物。
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法。
本明細書に前述の発明。