ES2550269T3 - Composición de factor VII - Google Patents

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ES2550269T3 ES10734272.7T ES10734272T ES2550269T3 ES 2550269 T3 ES2550269 T3 ES 2550269T3 ES 10734272 T ES10734272 T ES 10734272T ES 2550269 T3 ES2550269 T3 ES 2550269T3
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Abstract

Composición farmacéutica en forma líquida o en forma sólida, desprovista de manitol y de sacarosa, que comprende: - factor VII, - arginina, eventualmente en forma de hidrocloruro; - isoleucina; - lisina, eventualmente en forma de hidrocloruro; - glicina; - citrato trisódico o cloruro de calcio; - y, eventualmente, polisorbato 80 o polisorbato 20.

Description

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secuencias promotoras WAP, beta-caseína, beta-lactoglobulina y de las secuencias de péptidos señal. El procedimiento de extracción de proteínas de interés a partir de la leche de animales transgénicos se describe en la patente EP0 264 166.
La composición de la invención se puede obtener utilizando cualquier técnica habitual.
Especialmente, la composición de la invención se puede obtener empleando un procedimiento que comprende la mezcladura del factor VII con una solución tampón, el ajuste del pH si fuera necesario, la filtración para la obtención de una forma líquida, después, si fuera necesario desecación para la obtención de una forma sólida.
Preferentemente, el pH de la solución antes de la desecación está comprendido entre 4,0 y 9,0, más particularmente en los intervalos 4,0 y 8,0; 4,0 y 7,5; 4,5 y 7,5; 5,0 y 7,5; 5,5 y 7,0; 6,0 y 7,5; 6,5 y 7,5.
La desecación es un procedimiento de eliminación del agua en un estado de polvo. Se trata de una deshidratación con objeto de eliminar tanta agua como sea posible. Este fenómeno puede ser natural o forzado. Esta desecación se puede realizar con ayuda de técnicas de liofilización, de atomización o de crioatomización. El modo preferido de obtención de la forma sólida de la composición para uso farmacéutico según la invención es la liofilización.
Los métodos de liofilización son bien conocidos por el experto en la materia, véase por ejemplo [Wang et al, Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals, International Journal of Pharmaceutics, vol 203, pgs. 1-60, 2000].
Se pueden considerar otros procedimientos adecuados para reducir el grado de humedad o el contenido de agua de la composición. Preferentemente, el grado de humedad es inferior o igual a 3% en peso, preferentemente inferior o igual a 2,5%, preferentemente inferior o igual a 2%, preferentemente inferior o igual a 1,5%.
La composición según la invención se puede someter ventajosamente a un método de eliminación o de inactivación de los agentes infecciosos, por ejemplo por calentamiento en seco del liofilizado.
La composición sólida según la invención, preferentemente en forma liofilizada, se puede disolver en agua para preparados inyectables (o “water for injection o WFI”), para obtener una formulación de uso terapéutico.
De manera preferida, la disolución del factor VII se puede realizar en agua pura, lo que es ventajoso en relación a los disolventes de reconstitución más complejos, como el disolvente con histidina utilizado en el producto NovoSeven® RT.
La composición líquida (antes de la desecación) según la invención posee una estabilidad química o física de al menos 3 días entre 2 y 8ºC.
La composición sólida según la invención posee una estabilidad química o física en forma sólida superior a 24 meses, y generalmente hasta al menos 36 meses, a una temperatura inferior o igual a 25ºC. La formulación inyectable reconstituida es igualmente muy estable, siendo su estabilidad química y física en forma líquida superior a 6 horas a 25ºC, preferentemente superior a 12 horas, preferentemente superior a 24 h, más preferentemente superior a una semana.
La composición farmacéutica en forma líquida o en forma sólida o la formulación inyectable es útil para el tratamiento de diversas patologías.
Un objeto de la invención es una composición farmacéutica o formulación inyectable tal como la definida anteriormente, para una utilización en el tratamiento de una hemofilia o de un déficit congénito de factor VII.
Igualmente se ha descrito un método de tratamiento de una hemofilia o de un déficit congénito de factor VII, en el cual a un paciente que necesita tal tratamiento se administra una cantidad eficaz de la formulación inyectable descrita.
La hemofilia puede ser de tipo A o de tipo B. La hemofilia de tipo A se caracteriza por un déficit de factor VIII, mientras que en cuanto a la hemofilia B, procede de un déficit de factor IX. El déficit congénito de factor VII es una enfermedad hemorrágica hereditaria de transmisión autosómica recesiva rara, debida a la disminución o la ausencia del factor VII de la coagulación.
La formulación inyectable se puede administrar por vía parenteral (intravenosa, subcutánea, intramuscular), en una cantidad estimada para el paciente. No se excluye la administración de la forma líquida (antes de la desecación) o de la forma sólida, por cualquier vía y cualquier medio apropiado.
Los ejemplos y figuras siguientes ilustran la invención, no obstante sin limitar su alcance.
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solución tampón (3 ml). Las fracciones de proteínas retenidas por el filtro se colorearon por adición de 2 ml de solución colorante (“Reversible Protein Detection KIT” de SIGMA). La solución de coloración se mantuvo en contacto con la membrana de filtración durante 5 min antes del vertido. Después, la membrana se lavó de nuevo como se ha descrito anteriormente. Las formulaciones ensayadas se clasificaron de manera semicuantitativa, según su grado de partículas coloreadas observadas sobre el filtro, procedentes de las proteínas:
-= ninguna partícula visible detectada, procedente de las proteínas,
ε = algunas partículas raras, visibles, detectadas, procedentes de las proteínas,
+ = partículas visibles detectadas en pequeña cantidad, procedentes de las proteínas
++ = partículas visibles detectadas en gran cantidad, procedentes de las proteínas
+++ = partículas visibles detectadas en cantidad muy grande, procedentes de las proteínas
2.4. Determinación de la temperatura de transición vítrea (Tg).
La temperatura de transición vítrea fue determinada mediante un termoanalizador diferencial de barrido DSC 7 (Perkin Elmer) calibrado con ayuda de indio (de temperatura de fusión (Tm) 156,6ºC) y de n-octadecano (Tm 38,2ºC). Las muestras se sometieron a temperaturas de -50 a 138ºC a la velocidad de 20ºC/min. El helio se utilizó para realizar las experiencias a una temperatura inferior a la temperatura ambiente. La temperatura de transición vítrea fue tomada en el punto medio del cambio endotérmico en el calor específico aparente. Se realizaron dos mediciones, y la media indica la Tg.
2.5. Determinación de la relación FVIIa/FVII : Ag
La actividad del Factor VII en la composición se evalúa por la relación entre la cantidad de Factor VIIa determinada por un ensayo de coagulación y la cantidad de Factor VII determinada por inmunoreactividad con el anticuerpo anti-FVII.
Dosificación del Factor VII (designado aquí “Factor VII antígeno” ó “FVIIAg”):
El FVII se dosificó por el método inmunoenzimático (ELISA) con reactivos comerciales (Diagnostica Stago). Brevemente, el Factor VII a dosificar es captado por un anticuerpo anti-Factor VII humano inmovilizado sobre una fase sólida. El Factor VII fijado es reconocido a continuación por un inmunoconjugado de peroxidasa. La tasa de peroxidasa ligada se mide por su actividad sobre el sustrato orto-fenilendiamina en presencia de agua oxigenada. La intensidad de la coloración, después de detener la reacción por un ácido fuerte, es función de la cantidad de factor VII presente inicialmente en la muestra.
Dosificación del Factor FVII en forma activada:
El Factor FVII activado (FVIIa) se mide por el método cronométrico con reactivos comerciales (Diagnostica Stago). El Factor tisular soluble recombinante (rsTF) posee una función de cofactor del Factor VIIa y, en presencia de fosfolípidos y calcio, permite la coagulación del plasma. En este sistema, el tiempo de coagulación obtenido será función de la cantidad de Factor VII contenida en la muestra a ensayar. El rsTF no activa el Factor VII a factor VIIa; por consiguiente, el Factor VII contenido en el plasma no interfiere en la dosificación.
2.6: Distribución del tamaño molecular (DTM):
La determinación de la distribución del tamaño molecular se efectúa gracias a un sistema de cromatografía equipado con una bomba, un inyector termostatizado, un detector UV, un sistema informático de adquisición de datos utilizando una columna Superdex Tricorn 200 10/300 GL (GE Healthcare, ref. 17-5175-01). La fase móvil se compone de tampón fosfato 0,01M, cloruro de sodio 0,138M y cloruro de potasio 0,0027M a pH 7,4. Su caudal alcanza 0,4 ml/min. Para el análisis se inyectan 100 µl de la muestra. La detección por UV se realiza a 280 nm.
2.7: SDS-PAGE (reducido/no reducido):
La calidad de las muestras a nivel de la tasa de agregados covalentes y de fragmentos se evaluó por análisis de las diferencias ligadas a la masa de las proteínas por migración electroforética SDS-PAGE, en condiciones no reductoras y en condiciones reductoras en un sistema Novex utilizando geles en tampón de ácido 2-(Nmorfolino)etanosulfónico o MES (Invitrogen). Se depositó una cantidad correspondiente a 2 µg de proteína. El revelado de las proteínas se efectúa por coloración Coomassie azul y/o nitrato de plata.
2.8: IEF
La separación de las diversas isoformas del FVII según su punto isoeléctrico se realizó por focalización isoeléctrica (IEF). La migración se efectuó sobre un Focugel 3-10 ETC (Gelcompany) en un sistema Multiphor en condiciones nativas (no reductoras y no desnaturalizantes). El producto se sometió a una desalación en una unidad de filtración
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TABLA 1: Características de las composiciones preparadas (F1 a F8) (comparativo).
Identificación de la formulación
Composición de la solución tampón Concentración de FVIIa Aspecto visual obtenido según el método de Farmacopea Europea Tamaño y % de intensidad despué de liofilización de la colonia monomérica de la proteína* Relación U/ml FVIIa/FVII:Ag TGC (ºC) Ensayo de detección de los agregados
Antes de la liofilización
Después de reconstitución en forma líquida Diámetro (nm)* % de intensidad* Antes de liofilización Después reconstitución en forma líquida
F1 Formulación similar a Novoseven
Glicilglicina (1,32 g/l) CaCl2, 2H2O(1,47 g/l) NaCl (2,92 g/l) Manitol (30 g/l) Polisorbato 80 (0,07g/l) 0,6 mg/ml - - 7 9 14 15 45 ++
F2 Formulación similar a Novoseven RT
Metionina (0,5 g/l) Glicilglicina (1,32 g/l) CaCl2,2H2O (1,47 g/l) NaCl (2,92 g/l) Sacarosa (10 g/l) Manitol (25 g/l) Polisorbato 80 (0,07g/l) 0,6 mg/ml - - 6 27 14 15 (histidina) 15 (agua) 41 ++
F3
Glicina (1,2 g/l) Lisina, HCl (1,2 g/l) Citrato trisódico, 2 H2O (1,5 g/l) Isoleucina (6 g/l) Arginina, HCl (24 g/l) 0,6 mg/ml - - 7 39 17 19 75 +
F4
Glicina (1,2 g/l) Lisina, HCl (1,2 g/l) Citrato trisódico, 2 H2O (1,5g/l) Isoleucina (6 g/l) Arginina, HCl (24 g/l) Polisorbato 80 (0,07g/l) 0,6 mg/ml - - 7 58 16 17 74 ε
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Identificación de la formulación
Composición de la solución tampón Concentración de FVIIa Aspecto visual obtenido según el método de Farmacopea Europea Tamaño y % de intensidad despué de liofilización de la colonia monomérica de la proteína* Relación U/ml FVIIa/FVII:Ag TGC (ºC) Ensayo de detección de los agregados
F5
Glicina (1,2 g/l) Lisina, HCl (1,2 g/l) Citrato trisódico, 2 H2O (1,5g/l) Arginina, HCl (30 g/l) Polisorbato 80 (0,07g/l) 0,6 mg/ml - - 7 61 14 13 78 ε
F6
CaCl2, 2H2O (0,15 g/l) Arginina, HCl (40 g/l) 0,4 mg/ml - - 7 21 13 13 84 I
F7
CaCl2,2H2O (0,15 g/l) Arginina, HCl (34 g/l) Isoleucina (6 g/l) 0,4 mg/ml - - 7 55 14 14 93 ε
F8
Citrato trisódico, 2H2O (1g/l) Arginina, HCl (30 g/l) Isoleucina (6 g/l) 0,4 mg/ml - - 7 23 23 20 91 ε
 tamaño determinado por DLS. Las composiciones F1 y F2 se dan a título comparativo y corresponden a las formulaciones NovoSeven® (F1) y NovoSeven RT® (F2)
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2. Formulaciones F9 a F11 – Estudios de estabilidad Los resultados de los ensayos realizados en estas formulaciones se presentan en las tablas 2 a 4 siguientes.
2.1 Estudio de estabilidad: Formulación F9
La formulación F9 permanece igualmente estable después de 6 meses a 40ºC, en forma liofilizada. Además, los 5 resultados muestran que el FVII no presenta signo de degradación evidente después de 6 meses a 40ºC.
2.2 Estudio de estabilidad: Formulación F10
Los estudios realizados en la formulación F10 (Tabla 3) permitieron mostrar que el FVIIa es estable durante 48 horas a 5ºC, en forma líquida.
Como se puede ver igualmente en la Tabla 2, la formulación F10 permanece estable después de cuatro ciclos de 10 congelación/descongelación y los resultados obtenidos testifican una ausencia de degradación del FVII.
La formulación F10 permanece igualmente estable después de 6 meses a 25ºC o a 40ºC, en forma liofilizada. Los resultados de este estudio muestran que el FVII no ha sufrido ninguna degradación. La formulación F10 (no liofilizada) permanece igualmente estable después de 6 meses, congelada a una temperatura inferior a -70ºC. Los resultados obtenidos prueban que el FVII no ha sufrido ninguna degradación.
15 2.3 Estudio de estabilidad: Formulación F11
La formulación F11 (Tabla 4) es estable después de 6 meses a 25ºC o a 40ºC, en forma liofilizada. Los resultados de este estudio muestran que el FVII no ha sufrido ninguna degradación. La formulación F11 es igualmente estable después de 6 meses, congelada a una temperatura inferior a -70ºC, en forma liofilizada. Los resultados obtenidos prueban que el FVII no ha sufrido ninguna degradación.
20 El estudio de estabilidad en forma líquida de la formulación F11 muestra que el FVII permanece estable durante las 72 horas a 5ºC más las 6 horas a 25ºC.
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TABLA 2: Características de las composiciones preparadas (F9) (comparativo)
Formulación F9
Aspecto visual obtenido según el método de Farmacopea Europea % de intensidad de la colonia que contiene la proteína en su forma monomérica (medir por DLS) Relación U/ml FVIIa/FVII:Ag Ensayo de detección de los agregados Análisis DTM (% de monómeros) SDS-PAGE e IEF
T=0 (después de liofilización
T=6 meses T=0 (después de iofilización T=6 meses T=0 (después de iofilización T=6 meses T=6 meses T=0 T=6 meses
Liofilizada a 40ºC
- - 61% 52% 16 16 - 86% 90% Perfiles comparables de T=0 y T=6 meses
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TABLA 3: Características de las composiciones preparadas (F10) (comparativo) TABLA 4: Características de las composiciones preparadas (F11) (comparativo)
Formulación F10
Aspecto visual obtenido según el método de Farmacopea Europea % de intensidad de la colonia que contiene la proteína en su forma monomérica (medir por DLS) Relación U/ml FVIIa/FVII:Ag Ensayo de detección de los agregados Análisis DTM (% de monómeros) SDS-PAGE e IEF
T=0
T=48h a 5ºC T=0 T=48h a 5ºC T=0 T=48h 5ºC T=48h a 5ºC T=0 T=48h a 5ºC
Líquida a 5ºC
- - 73% 70% 16 14 ε 92% 88% Perfiles comparables de T=0 y T=48h 5ºC
T=0 (después de liofilización
T=6 meses T=0 (después de liofilización T=6 meses T=0 (después de iofilización T=6 meses T=6 meses T=0 T=6 meses
Liofilizada a 25ºC
- - 55% 71% 16 16 ε 91% 93% Perfiles comparables de T=0 y T=6 meses
Liofilizada a 40ºC
- - 55% 65% 16 15 ε 91% 92% Perfiles comparables de T=0 y T=6 meses
Congelación a <-70ºC
- - 73% 87% 16 16 ε 92% 92% Perfiles comparables de T=0 y T=6 meses
T=0
T=4 ciclos T=0 T=4 ciclos T=0 T=4 ciclos T=4 ciclos T=0 T=4 ciclos
4 ciclos de congelación/ descongelación
- - 73% 63% 16 13 ε 92% 89% Perfiles comparables de T=0 y T=4 ciclos
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Formulación F11
Aspecto visual obtenido según el método de Farmacopea Europea % de intensidad de la colonia que contiene la proteína en su forma monomérica (medir por DLS) Relación U/ml FVIIa/FVII:Ag Ensayo de detección de los agregados Análisis DTM (% de monómeros) SDS-PAGE e IEF
T=0
T=72h a 5ºC + 6h a 25ºC T=0 T=72h a 5ºC +6h a 25ºC T=0 T=72h a 5ºC +6h a 25ºC T=72h a 5ºC +6h a 25ºC T=0 T=72h a 5ºC +6h a 25ºC
Líquida a 5ºC
- - 65% 66% 15 21 NR NR NR NR
T=0 (después de liofilización
T=6 meses T=0 (después de liofilización T=6 meses T=0 (después de iofilización T=6 meses T=6 meses T=0 T=6 meses
Liofilizada a 25ºC
- - 65% 66% 19 20 ε 98% 93% Perfiles comparables de T=0 y T=6 meses
Liofilizada a 40ºC
- - 65% 55% 19 19 ε 98% 97% Perfiles comparables de T=0 y T=6 meses
Congelación a <-70ºC
- - 87% 87% 19 18 ε NR 97% Perfiles comparables de T=0 y T=6 meses
NR = no realizado
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Claims (1)

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