ES2548187T3 - Composición de ácido hialurónico que comprende un derivado del ácido ascórbico - Google Patents

Composición de ácido hialurónico que comprende un derivado del ácido ascórbico Download PDF

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ES2548187T3 ES12702536.9T ES12702536T ES2548187T3 ES 2548187 T3 ES2548187 T3 ES 2548187T3 ES 12702536 T ES12702536 T ES 12702536T ES 2548187 T3 ES2548187 T3 ES 2548187T3
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Abstract

Uso de un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende además: - un gel de ácido hialurónico y - una concentración terapéuticamente relevante de un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster o una combinación de estos, para prevenir o reducir el efecto del anestésico local sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G' de la composición debido a esterilización por calor, en el que la concentración del citado derivado del ácido ascórbico en la composición está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml.

Description

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E12702536
23-09-2015
DESCRIPCIÓN
Composición de ácido hialurónico que comprende un derivado del ácido ascórbico
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de composiciones inyectables de ácido hialurónico y al uso de dichas composiciones en aplicaciones cosméticas.
Antecedentes
Uno de los polímeros biocompatibles usados más ampliamente para uso médico es el ácido hialurónico. Es un polisacárido que existe en la naturaleza y que pertenece al grupo de los glicosaminoglicanos (GAG). El ácido hialurónico y los otros GAG son cadenas de heteropolisacáridos con carga eléctrica negativa que tienen la capacidad de absorber grandes cantidades de agua. El ácido hialurónico y los productos derivados de éste se usan ampliamente en los campos biomédico y cosmético, por ejemplo, en viscocirugía y como relleno dérmica,
Los geles absorbentes de agua, o hidrogeles, se usan ampliamente en el campo biomédico. Se preparan generalmente por reticulación química de polímeros que forman redes infinitas. Mientras que el ácido hialurónico natural y ciertos productos reticulados de ácido hialurónico absorben agua hasta ser disueltos completamente, los geles reticulados de ácido hialurónico absorben típicamente una cierta cantidad de agua hasta que se saturan, esto es, tienen una capacidad finita de retención de líquidos o grado de hinchamiento.
Como el ácido hialurónico está presente con estructura química idéntica, excepto su masa molecular, en la mayoría de los organismos vivos, da un mínimo de reacciones y permite usos médicos avanzados. La reticulación y/u otras modificaciones de la molécula de ácido hialurónico son necesarias para mejorar su duración in vivo. También, dichas modificaciones afectan a la capacidad de retención de líquidos de la molécula de ácido hialurónico. Como consecuencia, el ácido hialurónico ha sido el objeto de muchos intentos de modificaciones.
Los productos inyectables de ácido hialurónico se combinan frecuentemente con un anestésico adecuado, por ejemplo, lidocaína, para reducir el dolor y molestias que sufre el paciente debido al procedimiento de inyección.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición inyectable mejorada de ácido hialurónico para aplicaciones médicas y/o no médicas.
Antes de su uso, las composiciones inyectables de ácido hialurónico necesitan ser esterilizadas. La esterilización se realiza generalmente por tratamiento térmico, como calentamiento en una autoclave. El tratamiento térmico origina generalmente una reducción de la rigidez o viscosidad de la composición de ácido hialurónico. Como se ha mencionado anteriormente, los productos inyectables de ácido hialurónico se combinan frecuentemente con un anestésico adecuado, por ejemplo, lidocaína, para reducir el dolor o molestias que sufre el paciente debido al procedimiento de inyección. Se ha observado que la adición de ciertos anestésicos usados comúnmente, por ejemplo, lidocaína, contrarresta el efecto del tratamiento térmico sobre la reología de una composición de ácido hialurónico de modo que la composición resultante es más rígida o viscosa que un gel sin lidocaína. Este cambio en la reología puede ser inconveniente en algunas aplicaciones, por ejemplo, en aplicaciones en las que se requiera o desee una inyección poco profunda del gel, y/o en las que se requiera o desee una aguja fina. Ejemplos de dichas aplicaciones incluyen revitalización de la piel y aumento de tejidos blandos, por ejemplo, relleno de arrugas o contorneo de la cara o cuerpo, por inyecciones de gel de ácido hialurónico.
El documento US2006/1221474 describe composiciones inyectables que comprenden ácido hialurónico, un anestésico local, como lidocaína, y un derivado del ácido ascórbico como interceptor radical.
Se ha encontrado ahora que la adición de una cantidad relativamente pequeña de un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos a una composición de ácido hialurónico que comprende un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida o del tipo éster puede reducir eficazmente el “incremento de la viscosidad” de la composición de ácido hialurónico originado por el anestésico local tras la esterilización de la composición en un autoclave. Por lo tanto, la adición de una cantidad relativamente pequeña de uno de estos derivados del ácido ascórbico a una composición de ácido hialurónico que comprende un anestésico local puede facilitar el uso de aguas más finas para la inyección sin incrementar la fuerza requerida para expulsar la composición y sin hacer cambios en el componente de ácido hialurónico. También, la reducción de la viscosidad y/o del módulo elástico G’ de la solución es conveniente en aplicaciones en las que la composición se inyecta próxima a la superficie de la piel, por ejemplo, en revitalización de la piel a aumento de tejidos blandos, por ejemplo, relleno de arrugas o contorneo de la cara o cuerpo, por inyección de gel de ácido hialurónico.
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El efecto del derivado del ácido ascórbico sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ en la composición ha sido demostrado en ácidos hialurónico tanto modificados como no modificados, por ejemplo, ácidos hialurónicos reticulados, lo cual indica que es común a todas las composiciones que comprenden ácido hialurónico.
Además del ventajoso efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ en la composición, la adición de uno de estos derivados del ácido ascórbico a la composición puede proporcionar también otros beneficios. El ácido ascórbico (conocido también como vitamina C) y sus derivados pueden actuar como agentes reductores y eliminar agentes oxidantes y radicales agresivos. Como el ácido ascórbico y sus derivados pueden aumentar la formación de colágeno, pueden mejorar la morfología de la piel. También pueden aumentar la formación de una barrera epidérmica, reducir la pérdida de agua a través de la epidermis, mejorar la cicatrización de heridas y desempeñar así un papel importante en la prevención del envejecimiento de la piel y de dolencias asociadas a piel seca. El ácido ascórbico y sus derivados son conocidos por sus propiedades antiinflamatorias y fotoprotectoras así como por su acción sobre la mejora del daño de la piel inducido por radiaciones ultravioletas. También se ha demostrado que el ácido ascórbico y sus derivados pueden mejorar clínicamente dolencias dermatológicas que tienen inflamación como componente del proceso de la enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótica. Como el ácido ascórbico y sus derivados pueden eliminar la formación de melanina, tienen también efecto de blanqueamiento de la piel y también se ha demostrado que mejoran clínicamente la melasma y pecas seniles. También pueden favorecer el crecimiento del cabello. También se ha sugerido que el ácido ascórbico y sus derivados tienen propiedades anticancerígenas.
La adición de un derivado del ácido ascórbico a la composición de ácido hialurónico no tiene generalmente ningún efecto, o tiene un efecto pequeño, sobre la estabilidad de la composición. En especial, se ha observado que la adición de un derivado del ácido ascórbico no incrementa la estabilidad de la composición de ácido hialurónico. Estudios de los autores de la presente invención han demostrado que la adición de uno de estos derivados del ácido ascórbico puede originar a veces una ligera disminución de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico. Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado que las ventajas asociadas con la adición de derivados del ácido ascórbico pesan más que la ligera disminución de la estabilidad originada por la adición en algunos casos. Para evitar una disminución innecesaria de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico, la concentración del derivado del ácido ascórbico se debe mantener por debajo de la concentración máxima especificada más adelante.
De acuerdo con aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende:
÷ un ácido hialurónico,
÷ un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster o una combinación de estos, y
÷ un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y
ascorbilglicósidos, en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico
G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
El término “inyectable” significa que la composición de ácido hialurónico se proporciona en una forma adecuada para inyección parenteral, por ejemplo, en tejidos blandos, como la piel, de un sujeto o paciente. Una composición inyectable debe ser estéril y estar exenta de componentes que puedan originar reacciones negativas cuando se introduzca en tejidos blandos, como la piel, de un sujeto o paciente. Esto implica que en el individuo tratado no se produzca respuesta inmune, o sólo una muy débil. Esto es, en el individuo tratado no se producen efectos locales o sistémicos no deseables, o sólo unos muy débiles.
La viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición de ácido hialurónico se pueden medir de acuerdo con diversos métodos bien conocidos por los expertos en la materia. La viscosidad se puede medir, por ejemplo, como “viscosidad a cizalladura cero (η0)” por viscosimetría rotacional usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medición C14 o PP30; abertura 1,00 mm). También se pueden aplicar otros métodos de medición de la viscosidad. El módulo elástico G’ se puede medir, por ejemplo, usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medición PP30; abertura 1,00 mm) realizando un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y midiendo después las propiedades viscoelásticas en la LVR. También se pueden aplicar otros métodos de medición del módulo elástico G’.
Preferiblemente la composición inyectable de ácido hialurónico es acuosa y preferiblemente el ácido hialurónico, el anestésico local y el derivado del ácido ascórbico se hinchan, disuelven o dispersan en la fase acuosa.
La composición inyectable de ácido hialurónico comprende un ácido hialurónico. El ácido hialurónico puede ser un ácido hialurónico modificado, por ejemplo, ramificado o reticulado. De acuerdo con ciertas realizaciones, el ácido hialurónico es un ácido hialurónico reticulado. De acuerdo con realizaciones específicas, el ácido hialurónico es un gel de ácido hialurónico.
Salvo que se especifique lo contrario, el término “ácido hialurónico” comprende todas las variantes y combinaciones de variantes de ácido hialurónico, hialuronatos o hialuronanos, de diversas longitudes y estados de carga eléctrica,
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así como con diversas modificaciones, incluida reticulación. Esto es, el término comprende también las diversas sales hialuronatos del ácido hialurónico con diversos cationes, como hialuronato sódico. En el término también están comprendidas diversas modificaciones del ácido hialurónico, como oxidación, por ejemplo, oxidación de grupos ‒CH2OH a ‒CHO y/o ‒COOH; oxidación de grupos hidroxilo vecinales por peryodato, seguida opcionalmente de reducción, por ejemplo, reducción de ‒CHO a ‒CH2OH, o acoplamiento con aminas para formar iminas seguido de reducción a aminas secundarias; sulfatación; desamidación seguida de desaminación o formación de amidas con nuevos ácidos; esterificación; reticulación; sustituciones con diversos compuestos, por ejemplo, usando un agente de reticulación o un acoplamiento ayudado por una carbodiimida, incluido acoplamiento de diferentes moléculas, como proteínas, péptidos y componentes farmacológicos activos, al ácido hialurónico; y desacetilación. Otros ejemplos de modificaciones son acoplamientos con isourea, hidrazida, bromociano, monoepóxido y monosulfona.
El ácido hialurónico se puede obtener de diversas procedencias de origen animal y no animal. Procedencias de origen animal incluyen levaduras y preferiblemente bacterias. El peso molecular de una molécula simple de ácido hialurónico está típicamente en el intervalo de 0,1‒10 MDa, aunque son posibles otros pesos moleculares.
En ciertas realizaciones, la concentración del citado ácido hialurónico está en el intervalo de 1 a 100 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración del citado ácido hialurónico está en el intervalo de 2 a 50 mg/ml. En realizaciones específicas, la concentración del citado ácido hialurónico está en el intervalo de 5 a 30 mg/ml o en el intervalo de 10 a 30 mg/ml. En ciertas realizaciones, el ácido hialurónico está reticulado. El ácido hialurónico reticulado comprende reticulaciones entre las cadenas de ácido hialurónico, que crean una red continua de moléculas de ácido hialurónico que se mantienen unidas por las reticulaciones covalentes, entrecruzamiento químico de las cadenas de ácido hialurónico y diversas interacciones, como interacciones electrostáticas, unión por hidrógeno y fuerzas de Van der Waals.
La reticulación del ácido hialurónico se puede conseguir mediante modificación con un agente químico de reticulación. El agente químico de reticulación se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en divinil sulfona, multiepóxidos y diepóxidos. De acuerdo con realizaciones, el agente químico de reticulación se selecciona del grupo que consiste en 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE), 1,2-etanodiol diglicidil éter (EDDE) y diepoxioctano. De acuerdo con una realización preferida, el agente químico de reticulación es 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE).
Preferiblemente el ácido hialurónico reticulado producido es biocompatible. Esto implica que en el individuo tratado no se produce respuesta inmune o sólo una muy débil. Esto es, en el individuo tratado no se producen efectos locales o sistémicos no deseables o sólo unos muy débiles.
El ácido hialurónico reticulado producido de acuerdo con la invención puede ser un gel o un hidrogel. Esto es, puede ser considerado como insoluble en agua, pero como un sistema reticulado sustancialmente diluido de moléculas de ácido hialurónico cuando se someta a un líquido, típicamente un líquido acuoso.
El gel contiene principalmente líquido en peso y puede contener, por ejemplo, 90-99,9% de agua, pero se comporta como un sólido debido a la red tridimensional de ácido hialurónico reticulado presente en el líquido. Debido a su significativo contenido líquido, el gel es estructuralmente flexible y similar a un tejido natural, lo cual lo hace muy útil como andamio en ingeniería tisular y para aumento de tejidos.
Como se ha mencionado, la reticulación del ácido hialurónico para formar el gel de ácido hialurónico reticulado se puede conseguir, por ejemplo, por modificación con un agente químico de reticulación, por ejemplo, BDDE (1,4butanodiol diglicidil éter). La concentración del ácido hialurónico y el grado de reticulación afectan a las propiedades mecánicas, por ejemplo, al módulo elástico G’, y a las propiedades de estabilidad del gel. Los geles de ácido hialurónico reticulado se caracterizan frecuentemente por su “grado de modificación”. El grado de modificación de geles de ácido hialurónico varía generalmente entre 0,1 y 15% en moles. Se ha encontrado que el efecto del derivado del ácido ascórbico sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ en la composición de acuerdo con la presente invención es particularmente pronunciado en geles de ácido hialurónico reticulado con un grado bajo de modificación. El efecto más pronunciado se obtiene en geles de ácido hialurónico con un grado de modificación de 2% en moles o menos, como 1,5% en moles o menos, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 2% en moles, como en el intervalo de 0,2 a 1,5% en moles, como en el intervalo de 0,3 a 1,25% en moles, en comparación con geles de ácido hialurónico más reticulados. El grado de modificación (% en moles) describe la cantidad de agente(s) de reticulación que está(n) unido(s) al ácido hialurónico, esto es, la cantidad de agente(s) de reticulación unido(s) con respecto a la cantidad molar total de unidades repetitivas de disacárido del ácido hialurónico. El grado de modificación refleja en qué grado el ácido hialurónico ha sido modificado por el agente de reticulación. Las condiciones de la reacción de reticulación y las técnicas analíticas adecuadas para determinar el grado de modificación son bien conocidas por los expertos en la materia, que pueden ajustar fácilmente estos y otros factores relevantes y proporcionar así las condiciones adecuadas para obtener un grado de modificación en el intervalo de 0,1-2% y verificar las características del producto resultante con respecto al grado de modificación. Un gel de ácido hialurónico reticulado por BDDE (1,4-butanodiol diglicidil éter) se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en los ejemplos 1 y 2 de la solicitud de patente internacional publicada WO 9704012.
En una realización preferida, el ácido hialurónico de la composición está presente en forma de gel de ácido hialurónico reticulado por un agente químico de reticulación, en el que la concentración del citado ácido hialurónico
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está en el intervalo de 10 a 30 mg/ml y el grado de modificación con el citado agente químico de reticulación está en el intervalo de 0,1 a 2% en moles.
Los geles de ácido hialurónico también pueden comprender una porción de ácido hialurónico que no está reticulado, esto es, no unido a la red tridimensional de ácido hialurónico reticulado. Sin embargo, se prefiere que por lo menos el 50% en peso, preferiblemente por lo menos el 60% en peso, más preferiblemente por lo menos el 70% en peso y lo más preferiblemente por lo menos el 80% en peso del ácido hialurónico en una composición de gel forma parte de la red de ácido hialurónico reticulado.
La composición inyectable de ácido hialurónico comprende también un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster o una combinación de estos. Un anestésico local es un fármaco que origina anestesia local reversible y una pérdida de nocicepción. Cuando se usa en caminos de nervios específicos (bloqueo de nervios) se pueden conseguir efectos tales como analgesia (pérdida de sensación de dolor) y parálisis (pérdida de potencia muscular). El anestésico local se puede añadir a la composición de ácido hialurónico para reducir dolor o molestias que sufre el paciente debido al procedimiento de inyección. Los grupos de anestésicos locales del tipo amida (denominado también comúnmente aminoamida) y del tipo éster (denominado también comúnmente aminoéster) están bien definidos y reconocidos en la técnica.
Las moléculas de anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster se construyen en un plano químico simple, que consiste en una parte aromática unida por un enlace amida o éster a una cadena lateral básica. La única excepción es la benzocaína que no tiene grupo básico. Todos los otros anestésicos son bases débiles, con valores del pKa principalmente en el intervalo de 8‒9, por lo que están muy ionizados, pero no totalmente, a pH fisiológicos. Como resultado de su similitud, se puede esperar que tengan características químicas y efectos físicos similares sobre la composición de ácido hialurónico.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en anestésicos del tipo amida y anestésicos del tipo éster, por ejemplo, bupivacaína, butanilicaína, carticaína, cincocaína (dibucaína), clibucaína, p-piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaína, lignocaína (lidocaína), mepivacaína, oxetazaína, prilocaína, ropivacaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína, articaína, levobupivacaína, amilocaína, cocaína, propanocaína, clormecaína, ciclometicaína, proximetacaína, ametocaína (tetracaína), benzocaína, butacaína, butoxicaína, aminobenzoato de butilo, cloroprocaína, dimetocaína (larocaína), oxibuprocaína, piperocaína, paretoxicaína, procaína (novocaína), propoxicaína, tricaína o una combinación de estas.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida, por ejemplo, bupicaína, butanilicaína, carticaína, cincocaína (dibucaína), clibucaína, ppiperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaína, lignocaína (lidocaína), mepivacaína, oxetazaína, prilocaína, ropivacaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína, articaína, levobupivacaína o una combinación de estas. De acuerdo con algunas realizaciones, el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en bupivacaína, lidocaína y ropivacaína o una combinación de estas. De acuerdo con realizaciones específicas, el anestésico local es lidocaína. La lidocaína es una sustancia bien conocida, que se ha usado ampliamente como anestésico local en formulaciones inyectables, como composiciones de ácido hialurónico.
La concentración del anestésico local del tipo amida o del tipo éster puede ser seleccionada por personas expertas dentro de los intervalos de concentraciones terapéuticamente relevantes de cada anestésico local específico o de una combinación de estos.
En ciertas realizaciones la concentración del citado anestésico local está en el intervalo de 0,1 a 30 mg/ml. En algunas realizaciones la concentración del citado anestésico local está en el intervalo de 0,5 a 10 mg/ml.
Cuando se usa lidocaína como anestésico local, preferiblemente la lidocaína puede estar presente a una concentración en el intervalo de 1 a 5 mg/ml, más preferiblemente en el intervalo de 2 a 4 mg/ml, como a una concentración de aproximadamente 3 mg/ml.
La composición inyectable de ácido hialurónico comprende también un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos.
El término “derivado del ácido ascórbico” usado en la presente memoria significa ácido ascórbico o derivados del ácido ascórbico que comprenden la estructura química del ácido ascórbico. Así, el derivado del ácido ascórbico puede ser un compuesto que comprende la estructura química
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El derivado del ácido ascórbico puede ser soluble en agua. Preferiblemente la solubilidad del derivado del ácido ascórbico en agua bajo condiciones atmosféricas debe ser suficiente para permitir la disolución de una concentración deseada del derivado del ácido ascórbico en la composición. Preferiblemente la solubilidad del derivado del ácido ascórbico en agua bajo condiciones atmosféricas debe ser suficiente para permitir la disolución de 0,001 mg/ml o más, y más preferiblemente 0,01 mg/ml o más, en la composición de ácido hialurónico.
El derivado del ácido ascórbico debe ser capaz de formar ácido ascórbico o ascorbato in vivo, por ejemplo, por degradación enzimática mediada por fosfatasas, glucosidasas, etc. Así, de acuerdo con una realización, el derivado del ácido ascórbico es capaz de formar ácido ascórbico o ascorbato cuando secoloca en condiciones in vivo.
El derivado del ácido ascórbico es un compuesto que tiene la fórmula general
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en la que R1, R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente orgánicoy en el que por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 es
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en el que X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, una amina, un alcohol, un glicósido o
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en el que n puede ser 0 a 500. Los cationes pueden ser, pero sin carácter limitativo, Na+, K+, Ca2+, Al3+, Li+, Zn2+ o Mg2+,
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en el que por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 es
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Los cationes pueden ser, pero sin carácter limitativo, Na+, K+, Ca2+, Al3+, Li+, Zn2+ o Mg2+,
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en la que por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 es
un resto carbohidrato, por ejemplo:
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En ciertas realizaciones el derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilfosfatos y ascorbilglicósidos o una combinación de estos.
En algunas realizaciones el ascorbilfosfato se selecciona del grupo que consiste en ascorbilfosfato sódico (SAP) y ascorbilfosfato magnésico (MAP) o una combinación de estos. Los ascorbilfosfatos se convierten en vitamina C in
10 vivo por hidrólisis enzimática por fosfatasas.
En algunas realizaciones, el derivado del ácido ascórbico es un ascorbilfosfato de monoalquilo. En ciertas realizaciones, el derivado del ácido ascórbico es ascorbilfosfato de aminopropilo.
En algunas realizaciones, el derivado del ácido ascórbico es un ascorbilglucósido. El ascorbilglucósido se convierte en vitamina C in vivo por hidrólisis enzimática por glucosidasas.
15 Los derivados del ácido ascórbico descritos en la presente memoria pueden estar en forma protonada total o parcialmente o en forma no protonada o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Específicamente, los términos ascorbilsulfato, ascorbilfosfato, ascorbilfosfato de aminoalquilo, ascorbilfosfato de aminopropilo y ascorbilglucósido usados en la presente memoria comprenden los compuestos en forma protonada total o parcialmente o en forma no protonada o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de cationes
20 adecuados incluyen, pero sin carácter limitativo, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
La concentración del derivado del ácido ascórbico puede ser seleccionada por los expertos dependiendo del derivado específico usado del ácido ascórbico.
En ciertas realizaciones la concentración del citado derivado del ácido ascórbico está en el intervalo de 0,001 a 15 mg/ml. En ciertas realizaciones la concentración del citado derivado del ácido ascórbico está en el intervalo de 0,001 25 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones la concentración del citado derivado del ácido ascórbico está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml. Se prefiere una concentración del citado derivado del ácido ascórbico por encima de 0,01 mg/ml porque proporciona una reducción más notable de la viscosidad y del módulo elástico G’ de la composición de ácido
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hialurónico. Se prefiere una concentración del citado derivado del ácido ascórbico por debajo de 5 mg/ml porque concentraciones mayores originan una disminución innecesaria de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico sin ningún beneficio adicional.
La concentración requerida del derivado del ácido ascórbico puede variar dentro de los intervalos antes especificados dependiendo del derivado particular usado del ácido ascórbico. Como ejemplo, una concentración adecuada de ascorbilfosfato sódico (SAP) o de ascorbilfosfato magnésico (MAP) puede estar en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml mientras que una concentración adecuada de ascorbilglucósido puede estar en el intervalo de 0,1 a 5 mg/ml.
Así, de acuerdo con una realización, el derivado del ácido ascórbico es ascorbilfosfato sódico (SAP) o ascorbilfosfato magnésico (MAP) a una concentración en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml y preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.
De acuerdo con otra realización, el derivado del ácido ascórbico es ascorbilglucósido a una concentración en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,8 mg/ml y más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 0,4 mg/ml.
Como se ha mencionado, se ha observado que la adición de un derivado del ácido ascórbico no incrementa la estabilidad de la composición de ácido hialurónico. En otras palabras, la composición inyectable de ácido hialurónico de acuerdo con la presente invención no tiene mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
El término “estabilidad” usado en la presente memoria se usa para indicar la capacidad de la composición de ácido hialurónico de resistir degradación durante su almacenamiento y manejo antes de usarla. Es conocido que la adición de constituyentes a un ácido hialurónico o a un gel de ácido hialurónico puede afectar a la estabilidad de los citados ácido hialurónico o gel de ácido hialurónico. La estabilidad del ácido hialurónico o gel de ácido hialurónico puede ser determinada por una serie de diferentes métodos. Métodos para determinar la estabilidad incluyen, pero sin carácter limitativo, evaluación de la homogeneidad, color, transparencia, pH, contenido de gel y propiedades reológicas de la composición. La estabilidad de una composición de ácido hialurónico se determina frecuentemente observando o midiendo uno o más de los citados parámetros a lo largo del tiempo. La estabilidad puede ser determinada, por ejemplo, midiendo la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición de ácido hialurónico a lo largo del tiempo. La viscosidad se puede medir, por ejemplo, como “viscosidad a cizalladura cero (η0)” por viscosimetría rotacional usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medición C14 o PP30, abertura 1,0 mm). También se pueden aplicar otros métodos de medición de la viscosidad. El módulo elástico G’ se puede medir, por ejemplo, usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medición PP30, abertura 1,0 mm) realizando un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y midiendo después las propiedades viscoelásticas en la LVR. También se pueden aplicar otros métodos de medición del módulo elástico G’.
Por lo tanto, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende: un gel acuoso de ácido hialurónico que comprende 2 a 50 mg/ml de un ácido hialurónico, 0,5 a 10 mg/ml de lidocaína y 0,01 a 5 mg/ml de un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos y ascorbilglicósidos o una combinación de estos.
En una realización más específica, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende: un gel acuoso de ácido hialurónico que comprende 2 a 50 mg/ml de un ácido hialurónico, 0,5 a 10 mg/ml de lidocaína y 0,01 a 5 mg/ml de un ascorbilfosfato, por ejemplo, ascorbilfosfato sódico o magnésico.
En otra realización más específica, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende: un gel acuoso de ácido hialurónico que comprende 2 a 50 mg/ml de un ácido hialurónico, 0,5 a 10 mg/ml de lidocaína y 0,01 a 5 mg/ml de un ascorbilglicósido, por ejemplo, ascorbilglucósido.
En algunas realizaciones, la composición ha sido sometida a esterilización. En ciertas realizaciones la composición está esterilizada, esto es, la composición ha sido sometida a tratamiento térmico y/o con vapor de agua para esterilizar la composición. En algunas realizaciones la composición ha sido sometida a esterilización por calentamiento en autoclave o esterilización similar por calor o vapor de agua. La esterilización, por ejemplo, calentamiento en un autoclave, se puede realizar hasta a un valor F0 igual o mayor que 4. El valor F0 de un proceso de esterilización por vapor de agua saturado es la letalidad expresada como tiempo equivalente en minutos a una temperatura de 121ºC aportada por el proceso al producto en su envase final con respecto a microorganismos que poseen un valor Z de 10.
Cuando las composiciones de ácido hialurónico se someten a esterilización por tratamiento con calor o vapor de agua, generalmente se reducen la viscosidad y/o el módulo elástico G’. Cuando se añade a la composición de ácido hialurónico un anestésico local del tipo amida o del tipo éster, esta reducción de la viscosidad y/o del módulo elástico G’ es menor, originando un producto final más sólido o más viscoso. La adición del derivado del ácido ascórbico contrarresta este efecto del anestésico local, por lo que produce un producto final que tiene una viscosidad y/ un módulo elástico G’ más parecidos a los de la composición de ácido hialurónico sin el anestésico local, sin hacer cambios en el componente de ácido hialurónico.
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El ácido hialurónico reticulado producido de acuerdo con la invención, o una composición acuosa de éste, puede ser proporcionado en forma de jeringa precargada, esto es, una jeringa que ha sido cargada previamente con una composición de ácido hialurónico reticulado y calentado en un autoclave.
Las composiciones inyectables de ácido hialurónico descritas en la presente memoria se pueden emplear en procedimientos tanto médicos como no médicos, por ejemplo, procedimientos puramente cosméticos, por inyección de la composición en tejidos blandos de un sujeto o paciente. Las composiciones han resultado útiles, por ejemplo, en aumento de tejidos blandos, por ejemplo, relleno de arrugas, por inyección de un gel de ácido hialurónico. Las composiciones han resultado especialmente útiles en tratamientos cosméticos, denominados en la presente memoria revitalización de la piel, en los que se inyectan cantidades pequeñas de la composición de ácido hialurónico en la dermis en un número de sitios de inyección distribuidos sobre una superficie de la piel a tratar, originando un tono y elasticidad de la piel mejores. La revitalización de la piel es un procedimiento simple y los riesgos para la salud asociados con el procedimiento son muy bajos. De acuerdo con otros aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para su uso como medicamento. La composición es útil, por ejemplo, en el tratamiento de diversos trastornos dermatológicos. Particularmente, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para su uso en un tratamiento dermatológico seleccionado del grupo que consiste en cicatrización de heridas, tratamiento de condiciones de piel seca o piel dañada por el sol, tratamiento de trastornos de hiperpigmentación, tratamiento y prevención de la pérdida de cabello y tratamiento de condiciones que tienen inflamación como componente del proceso de una enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótico. En otras palabras, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para su uso en la fabricación de un medicamento para uso en un tratamiento dermatológico seleccionado del grupo que consiste en cicatrización de heridas, tratamiento de condiciones de piel seca o piel dañada por el sol, trastornos de hiperpigmentación, tratamiento y prevención de la pérdida de cabello y tratamiento de condiciones que tienen inflamación como componente del proceso de una enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótico.
De acuerdo con otra realización, se proporciona una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para su uso en el tratamiento de un trastorno de una articulación por inyección intraarticular.
De acuerdo con otros aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona el uso de una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para tratamiento cosmético, no médico, de un sujeto por inyección de la composición en la piel del sujeto. Una finalidad del tratamiento cosmético, no médico, puede ser mejorar la apariencia de la piel, evitar y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto. El uso cosmético, no médico, no implica tratamiento de cualquier forma de enfermedad o condición médica. Ejemplos de mejoras de la apariencia de la piel incluyen, pero sin carácter limitativo, tratamiento de piel envejecida o dañada por el sol, revitalización de la piel, blanqueamiento de la piel y tratamiento de trastornos de hiperpigmentación, como pecas seniles, melasma y efélides.
De acuerdo con ciertas realizaciones, se proporciona el uso cosmético, no médico, de una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para mejorar la apariencia de la piel, evitar y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto. El uso comprende preferiblemente inyectar la composición en el cutis y/o subcutis de un sujeto humano. El uso de la composición inyectable de ácido hialurónico para mejorar la apariencia de la piel, evitar y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto es puramente cosmético, no médico.
De acuerdo con ciertas realizaciones, se proporciona el uso cosmético, no médico, de una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para mejorar la apariencia de la piel. De acuerdo con una realización preferida, se proporciona el uso de una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para revitalización de la piel.
De acuerdo con ciertas realizaciones, se proporciona el uso cosmético, no médico, de una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para evitar y/o tratar la pérdida de cabello.
De acuerdo con ciertas realizaciones, se proporciona el uso cosmético, no médico, de una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto.
De acuerdo con otros aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona un método cosmético, no médico, de mejorar la apariencia de la piel, evitar y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto, método que comprende:
(a)
proporcionar una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente, y
(b)
inyectar la citada composición inyectable de ácido hialurónico en la piel de un sujeto.
En ciertas realizaciones, la composición inyectable de ácido hialurónico se inyecta en el cutis y/o subcutis.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el método cosmético, no médico, comprende mejorar la apariencia de la piel.
De acuerdo con una realización preferida, el método comprende la revitalización de la piel.
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De acuerdo con ciertas realizaciones, el método cosmético, no médico, comprende evitar y/o tratar la pérdida de cabello.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el método cosmético, no médico, comprende rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto.
De acuerdo con otros aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona un método de fabricar una composición de ácido hialurónico, que comprende:
(a)
mezclar un ácido hialurónico, un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos del tipo amida o del tipo éster o una combinación de estos, y un derivado del ácido ascórbico en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor, y
(b)
someter la mezcla a esterilización por calor.
En el método de fabricación de la composición, el citado derivado del ácido ascórbico es eficaz para evitar o reducir el efecto del anestésico local sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición debido a la esterilización por calor.
Los componentes de la composición, esto es, el ácido hialurónico, el anestésico local y el derivado del ácido ascórbico se pueden definir también como se ha descrito anteriormente para la composición inyectable de ácido hialurónico.
La composición fabricada de ácido hialurónico no tiene mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
En algunas realizaciones, la esterilización de la etapa (b) comprende someter la mezcla a un tratamiento térmico. En ciertas realizaciones, la esterilización de la etapa (b) comprende calentar la mezcla en un autoclave hasta un valor F0 igual o mayor que 4. La esterilización se puede caracterizar también como se ha descrito anteriormente para la composición.
De acuerdo con otros aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona el uso de un derivado del ácido ascórbico en una composición inyectable de ácido hialurónico, que comprende también un ácido hialurónico y un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos del tipo amida y anestésicos del tipo éster o una combinación de estos, para evitar o reducir el efecto del anestésico local sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición debido a la esterilización por calor.
Los componentes de la composición se pueden definir también como se ha descrito anteriormente para la composición inyectable de ácido hialurónico. La esterilización se puede definir también como se ha descrito anteriormente.
La composición inyectable de ácido hialurónico formada usando un derivado del ácido ascórbico no tiene mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una gráfica que muestra el efecto de MAP (ascorbilfosfato magnésico) sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 2 es una gráfica que muestra el efecto de MAP sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 3 es una gráfica que muestra el efecto de MAP sobre un ácido hialurónico no reticulado, con lidocaína.
La figura 4 es una gráfica que muestra el efecto de MAP sobre un ácido hialurónico no reticulado, con lidocaína.
La figura 5 es una gráfica que muestra el efecto de MAP sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína que ha sido sometido a calentamiento en un autoclave hasta diversos valores de F0.
La figura 6 es una gráfica que muestra el efecto de MAP sobre un gel de ácido hialurónico con bupivacaína.
La figura 7 es una gráfica que muestra el efecto de MAP sobre un gel de ácido hialurónico con tetracaína.
La figura 8 es una gráfica que muestra el efecto de SAP (ascorbilfosfato sódico) sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 9 es una gráfica que muestra el efecto de ascorbato de metilsilanol sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 10 es una gráfica que muestra el efecto de un asorbilglucósido sobre un ácido hialurónico reticulado con bupivacaína.
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La figura 11 es una gráfica que muestra el efecto de diferentes concentraciones de SAP sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 12 es una gráfica que muestra el efecto de acetónido del ácido l-ascórbico sobre un gel de ácido hialurónico con tetracaína.
La figura 13 es una gráfica que muestra el efecto de SAP sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 14 es una gráfica que muestra el efecto de ascorbilfosfato de aminopropilo sobre un ácido hialurónico no reticulado, con lidocaína.
La figura 15 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 16 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 17 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 18 es una gráfica que muestra el efecto de MAP sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 19 es una gráfica que muestra el efecto de SAP sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína en un estudio de estabilidad.
La figura 20 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína en un estudio de estabilidad.
La figura 21 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína en un estudio de estabilidad.
Ejemplos
Sin desear estar limitados por ellos, a continuación se ilustrará más la presente invención por medio de ejemplos. Como los polímeros de ácido hialurónico y los geles de ácido hialurónico pueden sufrir siempre variaciones de un lote a otro, se realizó cada ejemplo con un único lote de polímero de ácido hialurónico o gel de ácido hialurónico para obtener resultados comparables. Las ligeras variaciones, por ejemplo, en la viscosidad o propiedades reológicas entre composiciones similares pueden ser debidas a dichas variaciones de un lote a otro.
Ejemplo 1: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y MAP
En este experimento, se compararon las propiedades reológicas, después del calentamiento en un autoclave, de geles de ácido hialurónico sin aditivos con las de geles de ácido hialurónico a los que se había añadido lidocaína y MAP respectivamente.
Se prepararon como se describe a continuación formulaciones que tenían las diversas concentraciones de lidocaína y MAP indicadas en la tabla 1.
Tabla 1
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) MAP (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
1a 1b 1c 1d 1e 1f 1g
20 20 20 20 20 20 20 0 3 3 3 1 1 1 0 0 0,07 0,7 0 0,07 0,7 239 437 394 211 440 388 206
HA = ácido hialurónico
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En todas las formulaciones se usó un gel de ácido hialurónico reticulado con BDDE (1,4-butanodiol diglicidil éter), con un grado de modificación de 1% en moles y un contenido de ácido hialurónico de 20 mg/ml. El grado de modificación (% en moles) mide la cantidad de agente(s) de reticulación unido(s) al ácido hialurónico, esto es, la cantidad molar de agente(s) de reticulación con respecto a la cantidad molar total de unidades repetitivas de disacárido del ácido hialurónico.
El grado de modificación refleja en qué grado ha sido modificado químicamente el ácido hialurónico por el agente de reticulación.
Se puede preparar gel de ácido hialurónico reticulado por BDDE (1,4-butanodiol diglicidil éter), por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en los ejemplos 1 y 2 de la solicitud de patente internacional publicada WO 9704012.
Se preparó una solución de hidrocloruro de lidocaína monohidrato (número CAS 6106-05-0; Sigma Aldrich, St. Louis, Estados Unidos) disolviendo hidrocloruro de lidocaína monohidrato en agua para inyectables y se preparó una solución de ascorbilfosfato magnésico (MAP) (número CAS 114040-31-2; Nikko Chemicals Co, Japón) disolviendo MAP en solución salina tamponada con fosfato (8 mM; 0,9% de NaCl).
Formulación 1a:
Se diluyó el gel de ácido hialurónico a la misma concentración que 1b-1g añadiendo solución salina tamponada con fosfato (8 mM; 0,9% de NaCl).
Formulación 1b:
Se añadió solución de lidocaína al gel de ácido hialurónico hasta una concentración final de 3 mg/ml de gel.
Formulación 1c:
Se añadieron la solución de lidocaína y la solución de MAP al gel de ácido hialurónico hasta concentraciones finales de 3 mg de lidocaína/ml y 0,07 mg de MAP/ml de gel.
Las formulaciones 1d-1g se prepararon de la misma manera variando las cantidades de solución de lidocaína y de solución de MAP. A todas las formulaciones se añadió solución salina tamponada con fosfato (8 mM; 0,9% de NaCl) para ajustar la dilución al mismo grado.
Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~ 30).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,00 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 1. El MAP contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor. Cuanto mayor sea la concentración de MAP, mayor es la disminución del módulo elástico G’. Una concentración mayor de lidocaína no afecta al incremento del módulo elástico G’.
Ejemplo 2: Gel de ácido hialurónico con un grado mayor de modificación, con lidocaína y MAP
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 2 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con la excepción de que se usó un gel de ácido hialurónico con un grado mayor de modificación (aproximadamente 7%). El gel de ácido hialurónico se preparó, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en los ejemplos de la patente de Estados Unidos 6.921.819 B2.
Tabla 2
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) MAP (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
2a 2b 2c
20 20 20 0 3 3 0 0 0,3 393 417 388
Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~ 29).
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Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,00 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 2. El MAP contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la 5 composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 3: Ácido hialurónico no reticulado, con lidocaína y MAP
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 3 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con la excepción de que se usó un ácido hialurónico no reticulado con un peso molecular medio de 1x106 Da.
10 Tabla 3
Formulación
HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) MAP (mg/ml) Viscosidad a cizalladura cero (η0) (Pa.s)
3a 3b 3c 3d
20 20 20 20 0 3 3 3 0 0 0,07 0,3 3,83 4,26 2,45 1,98
Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 10 ERC-1 (F0 ~ 22). Se estudió la viscosidad de las formulaciones usando viscosimetría rotacional usando un reómetro VOR Bohlin
15 (sistema de medida PP30; abertura 1,00 mm). Los resultados se presentan en la figura 3. El MAP contrarresta el efecto sobre la viscosidad de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 4: Ácido hialurónico no reticulado, con lidocaína y MAP a concentraciones menores Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 4 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el 20 ejemplo 3, con la excepción de que se usaron concentraciones menores de MAP. Tabla 4
Formulación
HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) MAP (mg/ml) Viscosidad a cizalladura cero (η0) (Pa.s)
4a 4b 4c 4d 4e
20 20 20 20 20 0 3 3 3 3 0 0 0,03 0,01 0,005 5,13 6,16 5,27 5,87 5,91
Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 10 ERC-1 (F0 ~ 22).
25 Se estudió la viscosidad de las formulaciones usando viscosimetría rotacional usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medida PP30; abertura 1,00 mm).
Los resultados se presentan en la figura 4. El MAP contrarresta el efecto sobre la viscosidad de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 5: Gel de ácido hialurónico no reticulado, con lidocaína y MAP, sometido a calentamiento en un autoclave 30 hasta diferentes valores de F0
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 5 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo1, con la excepción de que se usó una concentración diferente de MAP.
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Tabla 5
Formulación
HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) MAP (mg/ml) F0 medio G’ a 1,0 Hz (Pa)
5a 5b 5c 5d 5e 5f
20 20 20 20 20 20 0 3 3 0 3 3 0 0 0,3 0 0 0,3 22 22 22 6 6 6 194 269 220 317 363 332
Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 hasta los diferentes valores de F0 descritos 5 en la tabla 5.
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30, abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 5. El efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el
10 anestésico local tras la esterilización por calor es ligeramente mayor para el valor mayor de F0. El MAP contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 6: Gel de ácido hialurónico con bupivacaína y MAP
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 6 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el
15 ejemplo 1, con la excepción de que la lidocaína fue reemplazada por bupivacaína (número CAS 2180-92-9; Cambrex, Kariskoga, Suecia) y que se usó un gel de ácido hialurónico con un grado de modificación <1% y con un contenido de ácido hialurónico de 12 mg/ml.
Tabla 6
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Bupivacaína (mg/ml) MAP (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
6a 6b 6c
12 12 12 0 1 1 0 0 0,3 62 90 61
20 Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~22).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30, abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
25 Los resultados se presentan en la figura 6. La bupivacaína tiene un efecto similar al de la lidocaína sobre el módulo elástico G’ de la composición. El MAP contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 7: Gel de ácido hialurónico con tetracaína y MAP
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 7 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el 30 ejemplo 1, con la excepción de que la lidocaína fue reemplazada por tetracaína (número CAS 136-47-0; Sigma Aldrich, St. Louis, Estados Unidos) y que la concentración de MAP fue 0,3 mg/ml.
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Tabla 7
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Tetracaína (mg/ml) MAP (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
7a 7b 7c
20 20 20 0 3 3 0 0 0,3 154 237 196
Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se sometieron a calentamiento en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~22).
5 Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30, abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 7. La tetracaína tiene un efecto similar al de la lidocaína sobre el módulo elástico G’ de la composición. El MAP contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado 10 por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 8: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y SAP
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 8 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con la excepción de que el ascorbilfosfato magnésico fue reemplazado por ascorbilfosfato sódico (SAP).
Se preparó una solución de SAP (número CAS 66170-10-3; Sigma Aldrich, St. Louis, Estados Unidos) disolviendo 15 SAP en solución salina tamponada con fosfato (8 mM; 0,9% de NaCl).
Tabla 8
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) SAP (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
8a 8b 8c
20 20 20 0 3 3 0 0 0,07 285 430 374
Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~29).
20 Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 8. El SAP contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
25 Ejemplo 9: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbato de metilsilanol (no es parte de la invención)
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 9 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnésico (MAP) fue reemplazado por ascorbosilano C (producto número 078; Exsymol, Mónaco) que contiene ascorbato de metilsilanol (número CAS 187991-39-5).
Tabla 9
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) Ascorbato de metilsilanol (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
9a 0b 9c
20 20 20 0 3 3 0 0 0,3 194 269 134
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Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~22).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de 5 medición PP30, abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 9. El ascorbato de metilsilanol contrarresta eficazmente el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 10: Ácido hialurónico no reticulado, con bupivacaína y ascorbilglucósido
10 Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 10 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3, con la excepción de que la lidocaína fue reemplazada por bupivacaína y el MAP fue reemplazado por ascorbilglucósido (número CAS 129499-78-1; CarboMer Inc., San Diego, Estados Unidos).
Tabla 10
Formulación
HA (mg/ml) Bupivacaína (mg/ml) Ascorbilglucósido (mg/ml) Viscosidad a cizalladura cero (η0) (Pa.s)
10ª 10b 10c
20 20 20 0 1 1 0 0 5 1,79 2,34 2,11
15 Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD
Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~22). Se estudió la viscosidad de las formulaciones usando viscosimetría rotacional usando u n reómetro Bohlin VOR (sistema de medición C14).
Los resultados se presentan en la figura 10. El ascorbilglucósido contrarresta el efecto sobre la viscosidad de la 20 composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 11: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y diferentes concentraciones de SAP Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 11 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 8, con la excepción de que se usaron diferentes concentraciones de ascorbilfosfato sódico (SAP).
Tabla 11
Formulación
HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) SAP (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
11a 11b 11c 11d 11e
20 20 20 20 20 0 3 3 3 3 0 0 0,005 0,1 0,5 159 290 287 256 175
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Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~22).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30, abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región 30 viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
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Los resultados se presentan en la figura 11. El SAP contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor. Cuanto mayor sea la concentración de SAP, mayor es el efecto.
Ejemplo 12: Gel de ácido hialurónico con tetracaína y acetónido del ácido l-ascórbico (no es parte de la invención)
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 12 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 7, con las excepciones de que el MAP fue reemplazado por acetónido del ácido l-ascórbico (número CAS 15042-01-0; Carbosynth, Berkshire, Reino Unido) y se usó una concentración mayor del derivado.
Tabla 12
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Tetracaína (mg/ml) Acetónido del ácido l-ascórbico (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
12a 12b 12c
20 20 20 0 3 3 0 0 1,0 266 345 25
10 Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge CEV 6610 ERC-1 (F0 ~5).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30, abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
15 Los resultados se presentan en la figura 12. El acetónido del ácido l-ascórbico contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 13: Gel de ácido hialurónico con un grado mayor de modificación, con lidocaína y SAP
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 13 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que se usó un gel de ácido hialurónico con un grado mayor de modificación 20 (aproximadamente 7%), que el ascorbilfosfato magnésico (MAP) fue reemplazado por ascorbilfosfato sódico (SAP) (número CAS 66170-10-3; Sigma Aldrich, St. Louis, Estados Unidos) y que se usó otra concentración del derivado.
Tabla 13
Formulación
Gel de HS (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) SAP (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
13a 13b 13c
20 20 20 0 3 3 0 0 0,1 1.110 1.260 1.150
Se ajustó el pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD 25 Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge CEV 6610 ERC-1 (F0 ~32).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30, abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 13. El SAP contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la 30 composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
E12702536
23-09-2015
Ejemplo 14: Ácido hialurónico no reticulado, con lidocaína y ascorbilfosfato de aminopropilo
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 14 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnéssico (MAP) fue reemplazado por ascorbilfosfato de aminopropilo (Macro Care, Corea del Sur) y de que se usó una concentración mayor del derivado.
Tabla 14
Formulación
HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) Ascorbilfosfato de aminopropilo (mg/ml) Viscosidad a cizalladura cero (η0) (Pa.s)
14a 14 14c
20 20 20 0 3 3 0 0 1,5 2,29 3,45 1,76
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge CEV ERC-1 (F0 ~ 22).
Se estudió la viscosidad de las formulaciones usando viscosimetría rotacional usando un reómetro Bohlin VOR 10 (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm).
Los resultados se presentan en la figura 14. El ascorbilfosfato de aminopropilo contrarresta eficazmente el efecto sobre la viscosidad de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 15: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 15 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el 15 ejemplo 1, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnéssico (MAP) fue reemplazado por ascorbilglucósido (CarboMer Inc., San Diego, Estados Unidos) y de que se usó otra concentración del derivado.
Tabla 15
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) Ascorbilglucósido (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
15a 15b
20 20 3 3 0 0,08 833 777
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml 20 (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge CEV ERC-1 (F0 ~ 23).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 15. El ascorbilglucósido contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ 25 de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 16: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 16 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15, con las excepciones de que se usó un gel de ácido hialurónico con un grado de modificación menor que 1% y con un contenido de 12 mg/ml y de que se usó una concentración mayor del derivado.
30 Tabla 16
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) Ascorbilglucósido (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
16a 16b
12 12 3 3 0 0,17 84 80
E12702536
23-09-2015
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge CEV ERC-1 (F0 ~ 23).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de 5 medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 16. El ascorbilglucósido contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 17: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido
10 Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 17 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15, con las excepciones de que se usó ascorbil glucósido de otro fabricante (Hayashibara Biomedical Laboratories Inc., Okayama, Japón) y de que se usaron concentraciones mayores del derivado. En este ejemplo se usó un gel de ácido hialurónico con un contenido de ácido hialurónico de 16 mg/ml.
Tabla 17
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) Ascorbilglucósido (mg/ml) G’ a 1,0 Hz (Pa)
17a 17b 17c
16 16 16 3 3 3 0 0 1,5 330 314 301
15
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge CEV ERC-1 (F0 ~ 23).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región 20 viscoelástica (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 17. El ascorbilglucósido contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 18: Geles de ácido hialurónico con diferentes grados de modificación, con lidocaína y MAP
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 18 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el 25 ejemplo 1, con la excepción de que se usó otra concentración de MAP. En este ejemplo se usaron geles de ácido hialurónico con diferentes grados de modificación.
Tabla 18
Formulación
Gel de HA Grado de Lidocaína MAP (mg/ml) G’ a 1,0 Hz Reducción en
(mg/ml)
modificación (mg/ml) (Pa) G’ (%)
(% moles)
18a
20 <1 3 0 66 -
18b
20 <1 3 0,3 38 43
18c
20 1 3 0 269 -
18d
20 1 3 0,3 220 18
18e
20 7 3 0 417 -
18f
20 7 3 0,3 388 7
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge CEV ERC-1 (F0 ~ 22).
19
10
15
20
25
30
35
E12702536
23-09-2015
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 18. El MAP contrarresta eficazmente el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor. El efecto es más pronunciado con las formulaciones con menor grado de modificación.
Ejemplo 19: Estudio de la estabilidad de un gel de ácido hialurónico con un grado mayor de modificación, con lidocaína y SAP durante 14 días a 60ºC
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 19 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnésico (MAP) fue reemplazado por ascorbilfosfato sódico (SAP) y de que se usó una concentración menor del derivado.
Tabla 19
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) SAP (mg/ml)
19a
20 0 0
19b
20 3 0
19c
20 3 0,1
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y las formulaciones se cargaron en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Gelinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~32).
Se realizó un estudio de la estabilidad a 60ºC durante 14 días tomando muestras a los 0, 3, 7, 11 y 14 días.
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 19. El SAP no incrementó la estabilidad de la composición. La velocidad de degradación de la composición con SAP se corresponde con la velocidad de degradación con SAP.
Ejemplo 20: Estudio de la estabilidad de un gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido durante 14 días a 60ºC
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 20 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnésico (MAP) fue reemplazado por ascorbilglucósido (CarboMer Inc., San Diego, Estados Unidos) y de que se usó otra concentración del derivado,
Tabla 20
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) Ascorbilglucósido (mg/ml)
20a
20 3 0
20b
20 3 0,17
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en una jeringa de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~22).
Se realizó un estudio de la estabilidad a 60ºC durante 14 días tomando muestras a los 0, 7 y 14 días.
Se determinó el contenido de gel añadiendo un exceso de solución salina a una cantidad conocido de la preparación y dispersando perfectamente el gel para formar una suspensión diluida. Se filtró la suspensión diluida del gel a través de un filtro de 0,22 mm y se determinó la “parte extraíble” usando el método del carbazol. Se calculó el contenido de gel como la fracción de ácido hialurónico presente en el filtro que no puede pasar a través del filtro de 0,22 mm cuando se filtra la suspensión diluida del producto.
Los resultados se presentan en la figura 20. No hay cambio en la estabilidad de la composición con ascorbilglucósido en comparación con la formulación sin ascorbilglucósido.
10
15
20
25
30
35
E12702536
23-09-2015
Ejemplo 21: Estudio de la estabilidad de un gel de ácido hialurónico con lidocaína, MAP o ascorbilglucósido durante 14 días a 60ºC
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 21 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que se usaron MAP o ascorbilglucósido (CarboMer Inc., San Diego, Estados Unidos) y de que se usó un gel de ácido hialurónico con un grado de modificación menor que 1% y con un contenido de ácido hialurónico de 12 m/ml.
Tabla 21
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) MAP (mg/ml) Ascorbilglucósido (mg/ml)
21a 21b 21c
12 12 12 3 3 3 0 0,07 0 0 0 0,07
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en una jeringa de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~26).
Se realizó un estudio de la estabilidad a 60ºC durante 14 días tomando muestras a los 0, 3, 7, 11 y 14 días.
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 21. El ascorbilglucósido no afecta a la estabilidad de la composición. Se observa una ligera disminución de la estabilidad en la composición con MAP. Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado que la estabilidad de las composiciones es todavía aceptable y que las ventajas asociadas añadiendo el derivado del ácido ascórbico pesa más que la ligera disminución de la estabilidad originada por la adición.
Ejemplo 22: Estudio de la estabilidad del gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido durante 16 horas a 90ºC
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 22 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnésico (MAP) fue reemplazado por ascorbilglucósido (Hayashibara Biochemical Laboratories Inc., Okayama, Japón) y de que se usó un ácido hialurónico con un contenido de 16 mg/ml.
Tabla 22
Formulación
Gel de HA (mg/ml) Lidocaína (mg/ml) Ascorbilglucósido (mg/ml)
22a
16 3 0
22b
16 3 0,17
22c
16 3 8,0
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y las formulaciones se cargaron en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se calentaron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~26).
Se realizó un estudio de la estabilidad a 90ºC durante 16 horas tomando muestras a las 0, 8 y 16 horas.
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 22. El ascorbilglucósido a la concentración menor no afecta a la estabilidad de la composición. La concentración mayor de ascorbilglucósido disminuye la estabilidad de la composición. De estos resultados se concluye que es preferible una concentración de ascorbilglucósido por debajo de 5 mg/ml, porque concentraciones mayores originan una disminución innecesaria de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico.

Claims (23)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende además:
    ‒un gel de ácido hialurónico y
    ‒una concentración terapéuticamente relevante de un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster o una combinación de estos,
    para prevenir o reducir el efecto del anestésico local sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición debido a esterilización por calor,
    en el que la concentración del citado derivado del ácido ascórbico en la composición está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml.
  2. 2.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición de ácido hialurónico no exhibe mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
  3. 3.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el citado anestésico local es lidocaína, preferiblemente a una concentración en el intervalo de 1 a 5 mg/ml.
  4. 4.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el citado derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilfosfatos y ascorbilglicósidos o una combinación de estos, preferiblemente un ascorbilglicósido, más preferiblemente ascorbilglucósido.
  5. 5.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración del derivado del ácido ascórbico está en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.
  6. 6.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilfosfato sódico (SAP) y ascorbilfosfato magnésico (MAP) y la concentración de los citados ascorbilfosfato sódico (SAP) o ascorbilfosfato magnésico (MAP) está en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.
  7. 7.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el citado derivado del ácido ascórbico es ascorbilglucósido y la concentración del citado ascorbilglucósido está en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,8 mg/ml, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 0,4 mg/ml.
  8. 8.
    Una composición inyectable de esterilizada de ácido hialurónico que comprende:
    ‒un gel de ácido hialurónico,
    ‒una concentración terapéuticamente relevante de un anestésico local seleccionado de anestésicos locales del tipo amida o del tipo éster o una combinación de estos, y
    ‒un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras esterilización por calor, en el que la concentración del derivado del ácido ascórbico en la composición está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml, y la composición ha sido sometida a esterilización calentándola en un autoclave hasta un valor F0 igual o mayor que 4,
  9. 9.
    Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la citada composición no exhibe mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
  10. 10.
    Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en la que la citada composición no exhibe mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
  11. 11.
    Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que el citado derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfaos y ascorbilglicósidos o una combinación de estos, preferiblemente un ascorbilglicósido, más preferiblemente ascorbilglucósido.
  12. 12.
    Una composición inyectable esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que la concentración del citado derivado del ácido ascórbico está en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.
  13. 13.
    Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el citado derivado del ácido ascórbico se selecciona del grupo que consiste en ascorbilsulfato sódico (SAP) y
    22
    ascorbilfosfato magnésico (MAP) y la concentración de los citados ascorbilfosfato sódico o ascorbilfosfato magnésico está en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml.
  14. 14. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el citado derivado del ácido ascórbico es ascorbilglucósido y la concentración del citado ascorbilglucósido está en el
    5 intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,8 mg/ml, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 0,4 mg/ml.
  15. 15.
    Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para uso como medicamento.
  16. 16.
    Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las
    10 reivindicaciones 8-14 para uso en un tratamiento dermatológico seleccionado del grupo que consiste en cicatrización de heridas, tratamiento de condiciones de piel seca y piel dañada por el sol, tratamiento de trastornos de hiperpigmentación, tratamiento y prevención de la pérdida de cabello y tratamiento de condiciones que tienen inflamación como componente del proceso de la enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótico.
  17. 17. Una composición inyectable esterilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para uso en 15 el tratamiento de trastornos de las articulaciones por inyección intraarticular.
  18. 18.
    Uso cosmético, no médico, de una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para mejorar la apariencia de la piel, prevenir y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto.
  19. 19.
    Uso cosmético, no médico, de acuerdo con la reivindicación 18, para mejorar la piel de un sujeto.
    20 20. Uso cosmético, no médico, de acuerdo con la reivindicación 18, para rellenar arrugas de un sujeto.
  20. 21. Uso cosmético, no médico, para mejorar la apariencia de la piel, prevenir y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto, que comprende:
    (a) proporcionar una composición inyectable estéril de ácido hialurónico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, y
    25 (b) inyectar la citada composición inyectable estéril de ácido hialurónico en la piel de un sujeto.
  21. 22.
    Un método de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la citada composición inyectable estéril de ácido hialurónico se inyecta en el cutis y/o subcutis.
  22. 23.
    Un método de fabricar una composición inyectable estéril de ácido hialurónico, que comprende:
    (a) mezclar un gel de ácido hialurónico, una concentración terapéuticamente relevante de un anestésico local
    30 seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster o una combinación de los estos, y un derivado del ácido ascórbico seleccionado del grupo que consiste en ascorbilfosfatos, ascorbilsulfatos y ascorbilglicósidos, en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras esterilización por calor, en el que la concentración del citado derivado del ácido ascórbico en la composición está en el
    35 intervalo de 0,01 a 5 mg/ml, y
    (b) someter la mezcla a esterilización en un autoclave hasta un valor F0 igual o mayor que 4.
  23. 24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la composición formada de ácido hialurónico no exhibe mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
    40
    23
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