KR102030508B1 - 히알루론산 조성물 - Google Patents

히알루론산 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102030508B1
KR102030508B1 KR1020137023264A KR20137023264A KR102030508B1 KR 102030508 B1 KR102030508 B1 KR 102030508B1 KR 1020137023264 A KR1020137023264 A KR 1020137023264A KR 20137023264 A KR20137023264 A KR 20137023264A KR 102030508 B1 KR102030508 B1 KR 102030508B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hyaluronic acid
composition
ascorbyl
ascorbic acid
acid composition
Prior art date
Application number
KR1020137023264A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140049967A (ko
Inventor
카타리나 에즈먼
아사 위벤쇼
Original Assignee
큐-메드 에이비
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44121686&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102030508(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 큐-메드 에이비 filed Critical 큐-메드 에이비
Publication of KR20140049967A publication Critical patent/KR20140049967A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102030508B1 publication Critical patent/KR102030508B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/004—Aftersun preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/16—Materials with shape-memory or superelastic properties

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 히알루론산; 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제; 및 열에 의한 살균시에 상기 국부 마취제에 의해 야기되는 상기 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 대한 효과를 예방 또는 축소하는 정도의 양의 아스코르브산 유도체를 포함하는, 주사 가능한 히알루론산 조성물에 관한 것이다. 나아가 본 발명은 이러한 조성물의 의료적 및 미용과 같은 비의료적인 용도, 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

히알루론산 조성물{HYALURONIC ACID COMPOSITION}
본 발명은 주사 가능한 히알루론산(hyaluronic acid) 조성물 및 그 조성물의 미용 및 또는 의료적 어플리케이션에 있어서의 용도에 관한 것이다.
가장 널리 사용되는 의료용 생체적합성 중합체는 히알루론산이다. 그것은 글리코사미노글리칸(GAG) 그룹에 속하는, 자연적에서 발견되는 다당류이다. 히알루론산 및 다른 글리코사미노글리칸은 음으로 하전된 이형다당류(heteropolysaccharide) 사슬로서 대량의 물을 흡수할 수 있는 수용력을 갖는다. 히알루론산 및 히알루론산으로부터 유래한 생성물은, 예를 들면 점조수술(viscosurgery)에서 및 피부 필러(dermal filler)로 사용되는 것과 같이, 생의학 분야 및 미용 분야에서 널리 사용된다.
물-흡수 겔(water-absorbing gel), 또는 하이드로겔(hydrogel)은 생의학 분야에서 널리 사용된다. 그것들은 일반적으로 무한 네트워크를 형성하는 중합체의 화학적인 가교결합(crosslinking)에 의해 제조된다. 자연에 존재하는 히알루론산 및 어떤 가교결합된 히알루론산 생성물은 그것들이 완전히 용해될 때까지 물을 흡수하는 반면, 가교결합된 히알루론산 겔은 일반적으로 그것들이 포화될 때까지 특정한 양의 물을 흡수하고, 즉, 그것들은 유한한 액체 보유 능력(liquid retention capacity) 또는 팽윤도(swelling degree)를 갖는다.
대부분의 생물체 내에서 히알루론산은 그것의 분자량을 제외하고 동일한 화학적 구조로 존재하기 때문에, 이것은 최소한의 반응을 나타내고, 또한 진보된 의료적 용도를 가능하게 한다. 가교결합 및/또는 히알루론산 분자의 다른 변형은 생체 내 환경에서(in vivo) 그것의 체류기간을 개선하는 데 필수적이다. 나아가, 그러한 변형은 히알루론산 분자의 액체 보유 능력에 영향을 미친다. 그러한 결과로서, 히알루론산은 많은 변형 시도의 대상이 되어왔다.
주사용 히알루론산 생성물은 종종, 주사 절차로 인해 환자들이 경험하는 고통 또는 불편을 감소시키기 위하여, 예를 들면 리도카인(lidocaine)과 같은 적절한 마취제와 함께 결합된다.
본 발명의 목적은, 의료적 및/또는 비의료적인 어플리케이션을 위한, 개선된 주사 가능한 히알루론산 조성물을 제공하는 것이다.
주사용 히알루론산 조성물은 사용하기 전에 살균되어야 한다. 살균은 일반적으로 고압살균과 같은 열 처리에 의해 수행된다. 열 처리는 일반적으로 히알루론산 조성물의 강도 또는 점도를 감소시키는 결과를 가져온다. 위에서 언급한 바와 같이, 주사용 히알루론산 생성물은 종종, 주사 절차로 인해 환자들이 경험하는 고통 또는 불편을 감소시키기 위하여, 예를 들면 리도카인과 같은 적절한 마취제와 함께 결합된다. 예를 들면 리도카인과 같은 몇몇의 흔히 사용되는 마취제를 결합하는 것은, 히알루론산 조성물의 유동학적 특성(rheology)에 미치는 열 처리의 효과에 대하여 반작용을 하여, 리도카인이 결합된 조성물은 리도카인이 결합되지 않은 겔보다 더욱 단단해지거나 점성이 높아지는 것으로 알려져 있다. 유동학적 특성의 이러한 변화는, 예를 들면 피부 표면 가까이에 겔을 주사하는 것이 요구되거나 바람직한 어플리케이션, 및/또는 매우 가는 치수의 주사 바늘이 요구되거나 바람직한 어플리케이션과 같은, 몇몇 어플리케이션에서는 불리할 수 있다. 그러한 어플리케이션의 예는, 예를 들면 주름의 필링(filling) 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성과 같이, 히알루론산 겔 주사에 의한 피부 재활성화(revitalization) 및 연조직 증대를 포함한다.
비교적 적은 양의 아스코르브산(ascorbic acid) 유도체를, 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제를 포함하는 히알루론산 조성물에 부가하는 것은, 고압살균에 의한 조성물의 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 히알루론산 조성물의 "점성 증가"를 효과적으로 감소시킬 수 있다. 따라서, 비교적 적은 양의 아스코르브산 유도체를, 국부 마취제를 포함하는 히알루론산 조성물에 부가하는 것은, 조성물을 방출하기 위해 요구되는 힘의 증가 없이 또한 히알루론산 성분의 변화 없이, 더욱 가는 주사 바늘의 사용을 용이하게 할 수 있다. 또한, 용액의 점도 및/또는 탄성계수(elastic modulus) G'의 감소는, 예를 들면, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성 등, 히알루론산 겔 주사에 의한 피부 재활성화 또는 연조직 증대와 같이, 조성물이 피부의 표면 가까이에 주사되는 어플리케이션에 유리하다.
조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 대한 아스코르브산 유도체의 효과는 변형되지 않은 히알루론산 및, 예를 들면 가교결합된 것과 같이 변형된 히알루론산 양쪽 모두에서 나타나고, 이는 그 효과가 히알루론산을 포함하는 모든 조성물에 공통된다는 것을 의미한다.
조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 대한 유리한 효과 외에도, 아스코르브산 유도체를 조성물에 부가하는 것은 그 이상의 이점을 제공할 수 있다. 아스코르브산(비타민 C로도 알려짐) 및 그 유도체는 환원제로 작용할 수 있고 또한 활성 산화제 및 라디칼(radical)을 제거할 수 있다. 아스코르브산 및 그 유도체는 콜라겐 형성을 증진시킬 수 있기 때문에, 피부 조직(morphology)을 강화시킬 수 있다. 또한 아스코르브산 및 그 유도체는 표피 장벽(epidermal barrier)의 형성을 증진시킬 수 있으며, 경피(transepidermal) 수분 손실을 감소시킬 수 있고, 상처 치유를 증진시킬 수 있으며, 따라서 피부 노화 및 그와 연관된 건성 피부 증상의 예방에 있어 중요한 역할을 수행할 수 있다. 아스코르브산 및 그 유도체는, 자외선에 의해 유발된 피부 손상의 개선에 대한 작용은 물론, 항염증 및 광보호(photoprotective) 특성을 가진 것으로 알려져 있다. 아스코르브산 및 그 유도체는 임상적으로, 건선(psoriasis) 및 건조습진(asteatotic eczema)과 같이, 질병 진행과정의 요소로서 염증을 수반하는 피부 증상을 개선할 수 있다. 아스코르브산 및 그 유도체는 멜라닌(melanin)의 생성을 억제할 수 있기 때문에, 또한 피부 미백 효과를 가질 수 있으며, 임상적으로 기미(melasma) 및 노인성 주근깨(senile freckle)를 개선하는 것으로 알려져 있다. 아스코르브산 및 그 유도체는 또한 모발의 성장을 촉진할 수 있다. 아스코르브산 및 그 유도체는 또한 항암 특성을 가지는 것으로 생각된다.
아스코르브산 유도체를 히알루론산 조성물에 부가하는 것은 일반적으로 조성물의 안정성에 대하여 아무런 효과가 없거나, 또는 그 효과가 미미하다. 특히,아스코르브산 유도체의 부가는 히알루론산 조성물의 안정성을 증가시키지 않는 것으로 관찰되었다. 본 발명자들의 연구는 아스코르브산 유도체의 부가가 때에 따라서는 히알루론산 조성물의 안정성에 근소한 감소를 초래한다는 것을 보여준다. 그러나, 본 발명자들은 몇몇 실험에서 아스코르브산 유도체의 부가와 연관된 이점이 상기 부가에 의해 초래되는 안정성의 근소한 감소를 능가한다는 것을 발견하였다. 히알루론산 조성물의 안정성이 불필요하게 감소되는 것을 피하기 위해서, 아스코르브산 유도체의 농도는 이하에 정리된 것과 같이 최고농도 이하로 유지되어야 한다.
본 명세서에 설명된 측면에 따르면, 다음 성분을 포함하는 주사 가능한 히알루론산 조성물이 제공된다.
히알루론산,
아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제, 및
열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 대한 효과를 예방 또는 축소하는 정도의 양의 아스코르브산 유도체.
"주사 가능한(injectable)"이라는 용어는 히알루론산 조성물이, 예를 들면, 피부와 같은, 피험자 또는 환자의 연조직 내로 투여되는 것과 같이, 비경구적인 투여에 적합한 형태로 제공된다는 것을 의미한다. 주사 가능한 조성물은 살균되어야 하고, 또한 피부와 같은, 피험자 또는 환자의 연조직 내로 삽입될 때 유해한 반응을 야기할 수 있는 성분이 없어야 한다. 이는 치료된 개체 내에서 면역 반응이 전혀 발생하지 않거나, 또는 단지 극히 가볍게 발생한다는 것을 시사한다. 즉, 치료된 개체 내에서 바람직하지 않은 국부 또는 전신 작용은 전혀 발생하지 않거나, 단지 극히 가볍게 발생한다.
히알루론산 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'는 다양한 방법에 따라서 측정될 수 있고, 당업자에게 잘 알려져 있다. 점도는, Bohlin VOR 유량계(rheometer)(측정 시스템 C14 또는 PP30, 갭(gap) 1.00mm)를 사용하는 회전 점도측정계에 의해, 예를 들면 "영 전단 점도(zero shear viscosity),η0"로 측정될 수 있다. 점도를 측정하는 다른 방법들도 또한 적용될 수 있다. 탄성계수 G'는, 예를 들면 Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여, 선형 점탄성 영역(linear viscoelastic region, LVR)을 확인하기 위한 스트레인 스위프(strain sweep)의 수행 후에 선형 점탄성 영역 내에서의 점탄성의 측정에 의해, 측정될 수 있다. 탄성계수 G'를 측정하는 다른 방법들도 또한 적용될 수 있다.
주사 가능한 히알루론산 조성물은 바람직하게는 수성이며, 또한 히알루론산, 국부 마취제 및 아스코르브산 유도체가 바람직하기로는 수상(水相) 내에서 팽창, 용해 또는 분산된다.
주사 가능한 히알루론산 조성물은 히알루론산을 포함한다. 히알루론산은, 예를 들면 가지 달린(branched) 히알루론산 또는 가교결합된(crosslinked) 히알루론산과 같이, 변형된 것일 수 있다. 어떤 실시예에 따르면, 히알루론산은 가교결합된 히알루론산이다. 특정한 실시예에 따르면, 히알루론산은 히알루론산 겔이다.
"히알루론산"이라는 용어는, 달리 언급되지 않은 한, 가교결합을 포함하는 다양한 화학적 변형을 갖는 것뿐만 아니라 다양한 사슬 길이 및 전하 상태를 갖는 히알루론산, 히알루론산염(hyaluronate) 또는 히알루로난(hyaluronan)의 모든 변형체(variant) 및 변형체들의 조합을 포괄한다. 즉, 상기 용어는 또한, 히알루론산 나트륨(sodium hyaluronate)과 같은, 다양한 반대 이온을 갖는 히알루론산의 다양한 히알루론산염을 포괄한다. 예를 들면 -CH2OH기의 -CHO 및/또는 -COOH로의 산화와 같은, 산화; 예를 들면 -CHO의 -CH2OH로의 환원 또는 아민과의 결합으로 이민을 형성하고 2차 아민으로의 환원을 수반하는 환원과 같은, 선택적으로 환원을 수반하는, 인접한 하이드록실기의 과요오드산염 산화(periodate oxidation); 황산염화(sulphation); 선택적으로 탈아미노화(deamination) 또는 새로운 산과 함께 아미드의 형성을 수반하는, 탈아미드화(deamidation); 에스테르화(esterification); 가교결합; 단백질, 펩티드 및 활성 의약 성분과 같은 다양한 분자들과 히알루론산의 결합을 포함하는, 예를 들면 가교결합제(crosslinking agent) 또는 카르보디이미드(carbodiimide)의 도움에 의한 결합을 이용한, 다양한 화합물과의 치환; 및 탈아세틸화(deacetylation)와 같은 히알루론산의 다양한 변형이 또한 상기 용어에 의해 포괄된다. 변형의 다른 예는 이소우레아(isourea), 하이드라지드(hydrazide), 브로모시안(bromocyan), 모노에폭사이드(monoepoxide) 및 모노술폰(monosulfone) 결합이다.
히알루론산은 동물 및 비-동물 기원의 다양한 원천으로부터 발견될 수 있다. 비-동물 기원의 원천은 효모 및 바람직하게는 세균을 포함한다. 단일 히알루론산 분자의 분자량은 일반적으로 0.1 내지 10 MDa의 범위에 있으나, 다른 분자량도 가능하다.
어떤 실시예에서 상기 히알루론산의 농도는 1 내지 100 mg/ml의 범위에 있다. 몇몇 실시예에서 상기 히알루론산의 농도는 2 내지 50 mg/ml의 범위에 있다. 특정한 실시예에서 상기 히알루론산의 농도는 5 내지 30 mg/ml의 범위 또는 10 내지 30 mg/ml의 범위에 있다. 특정한 실시예에서, 히알루론산은 가교결합되어 있다. 가교결합된 히알루론산은 히알루론산 사슬 간의 가교결합을 포함하고, 그것은 공유(covalent) 가교결합, 히알루론산 사슬의 물리적인 얽힘(entangling), 및 정전기 상호작용, 수소결합 및 반데르발스 힘(van der Waals force)과 같은 다양한 상호작용에 의해 함께 묶여 있는 히알루론산 분자의 연속적인 네트워크를 창출한다.
히알루론산의 가교결합은 화학적인 가교결합제를 이용한 변형에 의해 달성될 수 있다. 화학적인 가교결합제는 예를 들면 디비닐술폰(divinyl sulfone), 멀티에폭사이드, 및 디에폭사이드로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 실시예에 따르면 화학적인 가교결합제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE), 1,2-에탄디올 디글리시딜 에테르(1,2-ethanediol diglycidyl ether, EDDE) 및 디에폭시옥탄(diepoxyoctane)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에 따르면, 화학적인 가교결합제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE)이다.
가교결합된 히알루론산 생성물은 바람직하게는 생체에 적합하다. 이는 치료된 개체 내에서 면역반응이 전혀 발생하지 않거나, 또는 단지 극히 가볍게 발생한다는 것을 시사한다. 즉, 치료된 개체 내에서 바람직하지 않은 국부 또는 전신 작용은 전혀 발생하지 않거나, 단지 극히 가볍게 발생한다.
본 발명에 따른 가교결합된 히알루론산 조성물은 겔 또는 하이드로겔일 수 있다. 즉, 이것은, 불수용성(water-insoluble)이지만, 전형적으로 수용성 액체인 액체가 가해졌을 때에는 히알루론산 분자의 실질적으로 희석된 가교결합된 시스템으로 여겨질 수 있다.
겔은 대부분 액체를 함유하고, 예를 들면 90-99.9 중량%의 물을 함유할 수 있으나, 그것은 액체 내에서 삼차원의 가교결합된 히알루론산 네트워크 때문에 고체처럼 작용한다. 그것의 상당한 액체 함유량 때문에, 겔은 구조적으로 유연하며 자연적으로 존재하는 조직과 유사하고, 이는 그것을 조직공학에서 및 조직증대를 위한 스캐폴드(scaffold)로서 매우 유용하게 한다.
언급된 바와 같이, 가교결합된 히알루론산 겔을 형성하는 히알루론산의 가교결합은, 예를 들면 BDDE(1,4-부탄디올 디글리시딜에테르)와 같은 화학적인 가교결합제를 이용한 변형에 의하여 달성될 수 있다. 히알루론산 농도 및 가교결합의 정도는 예를 들면 탄성계수 G', 및 겔의 안정성과 같은 기계적인 특성에 영향을 미친다. 가교결합된 히알루론산 겔은 종종 "변형도(degree of modification)"라는 용어로 특징지어진다. 히알루론산 겔의 변형도는 일반적으로 0.1 내지 15 몰%의 범위에 있다. 본 발명에 따른 히알루론산 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 대한 아스코르브산 유도체의 효과는, 특히 낮은 변형도를 갖는 가교결합된 히알루론산 겔에서 명백하다. 가장 명백한 효과는, 더 많이 가교결합된 히알루론산 겔과 비교하여, 0.2 내지 1.5 몰%, 0.3 내지 1.25 몰%와 같이 예를 들면 0.1 내지 2 몰%의 범위, 1.5 몰% 이하, 1.25 몰% 이하와 같이 2 몰% 이하의 변형도를 갖는 히알루론산 겔에서 달성된다. 변형도(몰%)는 히알루론산에 결합된 가교결합제(들)의 양, 즉, 반복되는 히알루론산 이당류 단위체의 전체 몰 양에 대한 결합된 가교결합제(들)의 몰 양을 나타낸다. 변형도는 가교결합제에 의해 화학적으로 변형된 히알루론산의 정도를 반영한다. 가교결합을 위한 반응 조건 및 변형도를 결정하기 위해 적합한 분석 기술은 모두 당업자에게 잘 알려져 있다. 당업자들은 이것들 및 다른 관련된 요인들을 용이하게 조정할 수 있으며, 따라서 0.1-2% 범위의 변형도를 달성하고 결과적인 생성물의 변형도에 관한 특성을 확인하기 위해 적합한 조건을 제공할 수 있다. BDDE(1,4-부탄디올 디클리시딜에테르)가 가교결합된 히알루론산 겔은, 예를 들면 공개된 국제 특허 출원 WO 9704012의 실시예 1 및 2에서 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
바람직한 실시예에서 조성물의 히알루론산은 화학적인 가교결합제에 의해 가교결합된 히알루론산 겔의 형태로 존재하며, 여기서 히알루론산의 농도는 10 내지 30 mg/ml의 범위에 있고 상기 화학적인 가교결합제에 의한 변형도는 0.1 내지 2 몰%의 범위에 있다.
히알루론산 겔은 또한 가교결합되지 않은, 즉 삼차원의 가교결합된 히알루론산 네트워크에 결합되지 않은, 히알루론산 부분을 포함할 수 있다. 그러나, 가교결합된 히알루론산 네트워크 중에 겔 조성물 형태의 히알루론산 부분이 50 중량% 이상, 바람직하게는 60 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 70 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 80 중량% 이상인 것이 바람직하다.
주사 가능한 히알루론산 조성물은 추가적으로 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제를 포함한다. 국부 마취제는 가역적인 국부 마취 및 침해 수용(nociception)의 상실을 야기하는 약물이다. 그것이 특정한 신경 경로(신경차단술)에 사용될 때, 통각상실(analgesia)(고통 감각기능의 상실) 및 마비(paralysis)(근력의 상실)와 같은 효과가 달성될 수 있다. 주사 절차로 인해 환자들이 경험하는 고통 또는 불편을 감소시키기 위하여 국부 마취제가 히알루론산 조성물에 부가될 수 있다. 아미드(또한 일반적으로 아미노마이드로 지칭됨) 타입의 국부 마취제 및 에스테르(또한 일반적으로 아미노에스테르로 지칭됨) 타입의 국부 마취제 그룹이 당업계에 잘 알려져 있다.
아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 분자는, 아미드 또는 에스테르 결합에 의해 염기성의 측쇄(side-chain)에 연결된 방향족(aromatic) 부분으로 구성된 단순한 화학적 설계에 기반한다. 유일한 예외는 염기성 그룹을 가지지 않는 벤조카인이다. 모든 다른 마취제들은 pKa 값이 주로 8-9 범위에 있는 약염기성(weak base)이어서, 전적인 것은 아니지만, 대부분 생리적인 pH에서 이온화된다. 이들의 유사성으로 인해, 이들은 히알루론산 조성물에 대하여 유사한 화학적 및 물리적 영향을 미치는 것으로 기대될 수 있다.
어떤 실시예에 따르면, 국부 마취제는, 예를 들면 부피바카인(bupivacaine), 부타닐리카인(butanilicaine), 카르티카인(carticaine), 신코카인(cinchocaine)(디부카인(dibucaine)), 클리부카인(clibucaine), 에틸 파라피페리디노아세틸아미노벤조에이트(ethyl parapiperidinoacetylaminobenzoate), 에티도카인(etidocaine), 리그노카인(lignocaine)(리도카인(lidocaine)), 메피바카인(mepivacaine), 옥세타자인(oxethazaine), 프릴로카인(prilocaine), 로피바카인(ropivacaine), 톨리카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 바도카인(vadocaine), 아르티카인(articaine), 레보부피바카인(levobupivacaine), 아밀로카인(amylocaine), 코카인(cocaine), 프로파노카인(propanocaine), 클로르메카인(clormecaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 프록시메타카인(proxymetacaine), 아메토카인(amethocaine)(테트라카인(tetracaine), 벤조카인(benzocaine), 부타카인(butacaine), 부톡시카인(butoxycaine), 부틸 아미노벤조에이트(butyl aminobenzoate), 클로로프로카인(chlorprocaine), 디메토카인(dimethocaine)(라로카인(larocaine)), 옥시부프로카인(oxybuprocaine), 피페로카인(piperocaine), 파르에톡시카인(parethoxycaine), 프로카인(procaine)(노보카인(novocaine)), 프로폭시카인(propoxycaine), 트리카인(tricaine), 또는 이들의 조합과 같은, 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
어떤 실시예에 따르면, 국부 마취제는, 예를 들면 부피바카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신코카인(디부카인), 클리부카인, 에틸 파라피페리디노아세틸아미노벤조에이트, 에티도카인, 리그노카인(리도카인), 메피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 또는 이들의 조합과 같은, 아미드 타입의 국부 마취제로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 특정한 실시예에 따르면, 국부 마취제는 리도카인이다. 리도카인은, 히알루론산 조성물과 같은 주사 가능한 제형 내에서, 국부 마취제로서 광범위하게 사용되어 온 잘 알려진 물질이다.
아미드 또는 에스테르 국부 마취제의 농도는, 각각의 특정한 국부 마취제 또는 이들 조합의 치료학적 유효량의 범위에서 당업자에 의해 선택될 수 있다.
어떤 실시예에서 상기 국부 마취제의 농도는 0.1 내지 30 mg/ml의 범위에 있다. 몇몇 실시예에서 상기 국부 마취제의 농도는 0.5 내지 10 mg/ml의 범위에 있다.
리도카인이 국부 마취제로 사용될 때, 리도카인은 바람직하게는 1 내지 5 mg/ml의 범위의, 더욱 바람직하게는 약 3 mg/ml의 농도와 같이 2 내지 4 mg/ml의 범위의 농도로 존재할 수 있다.
주사 가능한 히알루론산 조성물은 추가적으로 아스코르브산 유도체를 포함한다. "아스코르브산 유도체"라는 용어는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 아스코르브산 또는 아스코르브산의 일반적인 화학적 구조를 포함하는 아스코르브산의 유도체를 의미한다. 따라서, 아스코르브산 유도체는 하기 화학적 구조를 포함하는 화합물일 수 있다:
Figure 112013080328076-pct00001
상기 조성물의 아스코르브산 유도체는 아스코르브산, 또는 아스코르브산과 구조적으로 연관된 및/또는 아스코르브산으로부터 유도된 화합물일 수 있다. 아스코르브산 그 자체는 몇몇 어플리케이션에서 유용할 수 있으나, 그것의 낮은 안정성 때문에 몇몇의 실질적인 어플리케이션에서는 용도가 한정될 수 있다.
아스코르브산 유도체는 수용성일 수 있다. 대기 상태 하에서 수(water) 중 아스코르브산 유도체의 용해도는, 바람직하게는 조성물 중 아스코르브산 유도체의 필요한 농도에 이르는 용해를 허용하기에 충분할 수 있다. 대기 상태 하에서 수 중 수용성 아스코르브산 유도체의 용해도는, 바람직하게는 히알루론산 조성물 중 0.001 mg/ml 이상의, 더욱 바람직하게는 0.1 mg/ml 이상의 농도를 허용하기에 충분할 수 있다.
아스코르브산 유도체는, 예를 들면, 포스파타아제(phosphatase), 클루코시다아제(glucosidase) 등에 의해 매개되는 효소성 분해(enzymatic degradation)를 통해, 생체 내 환경에서(in vivo) 아스코르브산 또는 아스코르브산염(ascorbate)을 형성할 수 있다. 따라서, 일 실시예에 따르면, 아스코르브산 유도체는 생체 내 환경 조건에서 아스코르브산 또는 아스코르브산염을 형성할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 아스코르브산 유도체는 아스코르브산의 인산 에스테르(phosphate ester), 아스코르브산의 카르복시산 에스테르(carboxylic acid ester), 아스코르브산의 황산염(sulfate), 아스코르브산의 술폰 에스테르(sulfonate ester), 아스코르브산의 탄산염(carbonate) 및 아세탈(acetal) 또는 케탈(ketal) 치환된 아스코르브산, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
아스코르브산 유도체는, 예를 들면, 하기 일반적인 화학식을 가지는 화합물일 수 있다:
Figure 112013080328076-pct00002
(I)
여기서 R1, R2, R3, R4는 각각 독립적이고, 수소 또는 유기 치환기이다. 화합물 I는 예를 들면 아스코르브산의 인산 에스테르일 수 있으며, 여기서
R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 하기와 같고
Figure 112013080328076-pct00003
상기 식에서 X는 수소, 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 아릴(aryl), 아민(amine), 알코올(alcohol), 글리코시드(glycoside), 또는 하기와 같으며
Figure 112013080328076-pct00004
상기 식에서 n은 0 내지 500일 수 있다.
반대 이온은, 제한되지는 않지만, Na+, K+, Ca2 +, Al3 +, Li+, Zn2 + 또는 Mg2 +일 수 있다.
화합물 I는 예를 들면 아스코르브산의 카르복시산 에스테르일 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 하기와 같고
Figure 112013080328076-pct00005
상기 식에서 Y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아민, 알코올, 글리코시드, 아미노산 에스테르, 또는 하기와 같으며
Figure 112013080328076-pct00006
상기 식에서 n은 0 내지 500일 수 있다.
화합물 I는 예를 들면 아스코르브산의 황산염일 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 하기와 같다.
Figure 112013080328076-pct00007

반대 이온은, 제한되지는 않지만, NA+, K+, CA2 +, Al3 +, Li+, Zn2 + 또는 Mg2 +일 수 있다.
화합물 I는 예를 들면 아스코르브산의 술폰 에스테르일 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 하기와 같고
Figure 112013080328076-pct00008
상기 식에서 Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아민, 알코올, 글리코시드, 또는 하기와 같으며
Figure 112013080328076-pct00009
상기 식에서 n은 0 내지 500일 수 있다.
화합물 I는 예를 들면 아스코르브산의 탄산염일 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 하기와 같고
Figure 112013080328076-pct00010
상기 식에서 U는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아민, 알코올, 글리코사이드, 또는 하기와 같으며
Figure 112013080328076-pct00011
상기 식에서 n은 0 내지 500일 수 있다.
화합물 I는 예를 들면 아세탈 또는 케탈 치환된 아스코르브산일 수 있고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 하기와 같고
Figure 112013080328076-pct00012
상기 식에서 W, W', 및 W"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아민, 알코올, 또는 예를 들면 하기와 같은 탄수화물 잔기(residue)이다:
Figure 112013080328076-pct00013

화합물 I는 예를 들면 하기와 같은 일반적인 화학식을 가지는, 아세탈 또는 케탈 치환의 아스코르브산일 수 있으며:
Figure 112013080328076-pct00014
또는
Figure 112013080328076-pct00015
또는
Figure 112013080328076-pct00016
상기 식에서 H는 수소, Alk는 알킬, 그리고 Ar은 아릴이다.
몇몇 실시예에서, 아스코르브산 유도체는 아스코르빌 인산(ascorbyl phosphate), 아스코르빌 황산(ascorbyl sulfate), 및 아스코르빌 글리코시드(ascorbyl glycoside), 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에서, 아스코르브산 유도체는 아스코르빌 인산 및 아스코르빌 글리코시드, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 실시예에서, 아스코르빌 인산은 아스코르빌 인산 나트륨(sodium ascorbyl phosphate, SAP) 및 아스코르빌 인산 마그네슘(magnesium ascorbyl phosphate, MAP), 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 아스코르빌 인산은 생체 내 환경에서 포스파타아제에 의한 효소 가수분해에 의하여 비타민 C로 전환된다.
몇몇 실시예에서, 아스코르브산 유도체는 아미노알킬 아스코르빌 인산(aminoalkyl ascorbyl phosphate)이다. 어떤 실시예에서, 아스코르브산 유도체는 아미노프로필 아스코르빌 인산(aminopropyl ascorbyl phosphate)이다.
몇몇 실시예에서, 아스코르브산 유도체는 아스코르빌 글루코시드(ascorbyl glucoside)이다. 아스코르빌 글루코시드는 생체 내 환경에서 글루코시다아제에 의한 효소 가수분해에 의하여 비타민 C로 전환된다.
몇몇 실시예에서, 아스코르브산 유도체는 메틸실란올 아스코르베이트( methylsilanol ascorbate)이다.
몇몇 실시예에서, 아스코르브산 유도체는 L-아스코르브산 아세토나이드(L-ascorbic acid acetonide)이다.
본 명세서에 기술된 아스코르브산 유도체는 비양성화된(unprotonated) 형태, 또는 완전히 또는 부분적으로 양성화된 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 특히, 아스코르빌 인산, 아스코르빌 황산, 아미노알킬 아스코르빌 인산, 아미노프로필 아스코르빌 인산, 아스코르빌 글리코시드 및 아스코르빌 글루코시드라는 용어는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비양성화된 형태, 또는 완전히 또는 부분적으로 양성화된 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 적합한 반대 이온의 예는, 제한되지는 않지만, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연을 포함한다.
아스코르브산 유도체의 농도는, 사용되는 특정 아스코르브산 유도체에 따라 당업자에 의해서 선택될 수 있다.
특정한 실시예에서 상기 아스코르브산 유도체의 농도는 0.001 내지 15 mg/ml의 범위에 있다. 특정한 실시예에서 상기 아스코르브산 유도체의 농도는 0.001 내지 10 mg/ml의 범위에 있다. 몇몇 실시예에서 상기 아스코르브산 유도체의 농도는 0.01 내지 5 mg/ml의 범위에 있다. 상기 아스코르브산 유도체의 농도를 0.01 mg/ml 이상으로 하는 이유는, 그것이 히알루론산 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'의 더욱 현저한 감소를 제공하기 때문이다. 상기 아스코르브산 유도체의 농도를 5 mg/ml 이하로 하는 이유는, 농도를 이보다 더 높인다고 해도 추가적인 이점 없이 히알루론산 조성물의 안정성의 불필요한 감소를 초래할 수 있기 때문이다.
요구되는 아스코르브산 유도체의 농도는, 사용되는 특정 아스코르브산 유도체에 따라, 상기 특정된 범위 내에서 달라질 수 있다. 예를 들어, 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 또는 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)의 적합한 농도는 0.01 내지 1 mg/ml의 범위에 있을 수 있는 반면, 아스코르빌 글루코시드의 적합한 농도는 0.1 내지 5 mg/ml의 범위에 있을 수 있다.
따라서, 실시예에 따르면, 아스코르브산 유도체는, 0.01 내지 1 mg/ml 범위의, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mg/ml 범위의 농도인 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 또는 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)이다.
또 다른 실시예에 따르면, 아스코르브산 유도체는, 0.01 내지 1 mg/ml 범위의, 바람직하게는 0.01 내지 0.8 mg/ml 범위의, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.4 mg/ml 범위의 농도인 아스코르빌 글루코시드이다.
언급된 바와 같이, 아스코르브산 유도체의 부가는 히알루론산 조성물의 안정성을 증가시키지 않는다는 것이 관찰되었다. 다시 말해서, 본 발명에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물은, 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는다.
안정성이라는 용어는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 보관 및 사용 전의 취급 중에 분해에 저항하는 히알루론산 조성물의 능력을 의미하는 것으로 사용된다. 히알루론산 또는 히알루론산 겔에 구성요소를 부가하는 것은 상기 히알루론산 또는 히알루론산 겔의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 히알루론산 또는 히알루론산 겔 조성물의 안정성은 여러 가지 방법들에 의해 결정될 수 있다. 안정성을 결정하기 위한 방법은, 제한되지는 않지만, 상기 조성물의 균질성(homogeneity), 색상, 투명도, pH, 겔 함량 및 유동학적 특성의 평가를 포함한다. 히알루론산 조성물의 안정성은 종종 경시적으로 하나 이상의 상기 파라미터를 관찰 또는 측정하는 것에 의해 결정된다. 안정성은, 예를 들면, 경시적으로 히알루론산 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다. 점도는, Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 C14 또는 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하는 회전 점도측정계에 의해, 예를 들면 "영 전단 점도,η0"로 측정될 수 있다. 점도를 측정하는 다른 방법들도 또한 적용될 수 있다. 탄성계수 G'는, 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위한 스트레인 스위프의 수행 후에 선형 점탄성 영역 내에서의 점탄성의 측정에 의해, 예를 들면 Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 측정될 수 있다. 탄성계수 G'를 측정하는 다른 방법들도 또한 적용될 수 있다.
더욱 특정한 실시예에서, 다음 성분을 포함하는 주사 가능한 히알루론산 조성물이 제공된다: 히알루론산 2 내지 50 mg/ml를 포함하는 수성의 히알루론산 겔; 리도카인 0.5 내지 10 mg/ml; 및 아스코르빌 인산 및 아스코르빌 클리코시드 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아스코르브산 유도체 0.01 내지 5 mg/ml.
더욱 특정한 실시예에서, 다음 성분을 포함하는 주사 가능한 히알루론산 조성물이 제공된다: 히알루론산 2 내지 50 mg/ml를 포함하는 수성의 히알루론산 겔; 리도카인 0.5 내지 10 mg/ml; 및 예를 들면 아스코르빌 인산 나트륨 또는 아스코르빌 인산 마그네슘과 같은, 아스코르빌 인산 0.01 내지 5 mg/ml.
또 다른 더욱 특정한 실시예에서, 다음 성분을 포함하는 주사 가능한 히알루론산 조성물이 제공된다: 히알루론산 2 내지 50 mg/ml를 포함하는 수성의 히알루론산 겔; 리도카인 0.5 내지 10 mg/ml; 및 예를 들면 아스크로빌 글루코시드와 같은, 아스코르빌 글리코시드 0.01 내지 5 mg/ml.
몇몇 실시예에서, 상기 조성물이 살균 처리된다. 어떤 실시예에서, 조성물은 살균되며, 즉 조성물을 살균하기 위해서 조성물에 열 및/또는 증기 처리를 가한다. 몇몇 실시예에서 조성물은 고압살균에 의한 살균, 또는 열 또는 증기에 의한 유사한 살균을 거친다. 예를 들면 고압살균과 같은 살균은 F0-값≥4에서 수행될 수 있다. 포화 증기 살균 절차의 F0 값은, 10의 Z-값을 갖는 미생물을 기준으로, 최종적인 콘테이너(container) 내 생성물에 대하여, 121℃의 온도에서 분 단위의 등가시간(equivalent time)으로 표현된 치사율(lethality)이다.
히알루론산 조성물이 열 또는 증기 처리에 의해 살균될 때, 점도 및/또는 탄성계수 G'는 일반적으로 감소한다. 아미드 또는 에스테르 타입의 국부 마취제가 히알루론산 조성물에 부가되면, 점성 및/또는 탄성계수 G'의 이러한 감소가 줄어들어서, 더욱 견고하거나 또는 더욱 점성이 있는 최종 생성물이 생성된다. 아스코르브산 유도체의 부가는, 국부 마취제의 이러한 효과에 대하여 반작용을 함으로써, 히알루론산 성분에 변화를 야기하지 않으면서, 국부 마취제를 부가하지 않은 히알루론산 조성물의 점성 및/또는 탄성계수 G'와 더욱 근사(近似)한 점성 및/또는 탄성계수 G'를 갖는 최종 생성물을 생산한다.
본 발명에 따른 가교결합된 히알루론산 생성물, 또는 그것의 수성 조성물은, 사전-충전식 주사기(pre-filled syringe), 즉 가교결합된 히알루론산 조성물로 사전 충전되고 또한 고압살균된 주사기의 형태로 제공될 수 있다.
본 명세서에 기술된 주사 가능한 히알루론산 조성물은, 환자 또는 피험자의 연조직 내로 조성물을 주사함으로써, 예를 들면 순수하게 미용적인 것과 같이 비의료적인 절차는 물론 의료적인 절차에서도 이용될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 주름의 필링과 같은 히알루론산 겔 주사에 의한 연조직 증대에 유용한 것으로 나타났다. 상기 조성물은 특히, 본 명세서에서는 피부 재활성화로 언급된, 미용 치료에서 유용한 것으로 나타났고, 그로 인하여 소량의 히알루론산 조성물이 치료될 피부의 영역 전면에 걸쳐 분포된 수많은 주사 부위에서 진피(dermis)에 주입되며, 그 결과 개선된 피부색 및 피부 탄력을 가져온다. 피부 재활성화는 단순한 절차이고, 또한 그 절차와 연관된 건강상의 위험이 매우 낮다. 본 명세서에 설명된 다른 측면에 따르면, 앞서 기술된 바와 같이, 의약으로 사용하기 위한 주사 가능한 히알루론산 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 예를 들면 다양한 피부 증상의 치료에 유용하다. 특히, 앞서 기술된 바와 같이, 예를 들면 상처 치유, 건성 피부 증상 또는 햇빛에 의해 손상된 피부의 치료, 과다 색소 침착 장애(hyper pigmentation disorder)의 치료, 탈모의 치료 및 예방, 및 건선 및 건조습진과 같이 질병 진행과정의 요소로서 염증을 수반하는 증상의 치료로 구성된 그룹으로부터 선택된 피부 치료에 사용하기 위한 주사 가능한 히알루론산 조성물이 제공된다. 다시 말해서, 앞서 기술된 바와 같이, 예를 들면 상처 치유, 건성 피부 증상 또는 햇빛에 의해 손상된 피부의 치료, 과다 색소 침착 장애의 치료, 탈모의 치료 및 예방, 및 건선 및 건조습진과 같이 질병 진행과정의 요소로서 염증을 수반하는 증상의 치료로 구성된 그룹으로부터 선택된 피부 치료용의 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 주사 가능한 히알루론산 조성물이 제공된다.
또 다른 실시예에 따르면, 앞서 기술된 바와 같이 관절 내 주사에 의한 관절 장애의 치료에 사용하기 위한, 주사 가능한 히알루론산 조성물이 제공된다.
본 명세서에 설명된 다른 측면에 따르면, 앞서 기술된 바와 같이 개체의 피부 내로 조성물을 주사함으로써 개체의 미용적, 비의료적 치료에 사용하기 위한, 주사 가능한 히알루론산 조성물의 용도가 제공된다. 미용적, 비의료적 치료의 목적은 개체의 피부 외관의 개선, 탈모의 예방 및/또는 치료, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성일 수 있다. 미용적, 비의료적 용도는 어떠한 형태의 질병 또는 의학적 증상의 치료에도 관계되어 있지 않다. 피부 외관의 개선의 예는, 제한되지는 않지만, 햇빛에 의해 손상된 또는 노화된 피부의 치료, 피부 재활성화, 피부 미백 및 노인성 주근깨, 기미 및 모반(ephelides)과 같은 과다 색소 침착 장애의 치료를 포함한다.
어떤 실시예에 따르면, 앞서 기술된 바와 같이 개체의 피부 외관의 개선, 탈모의 예방 및/또는 치료, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성을 위한 히알루론산 조성물의 용도가 제공된다. 상기 용도는 바람직하게는 사람 개체의 진피 및/또는 피하조직 내로 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 개체의 피부 외관의 개선, 탈모의 예방 및/또는 치료, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성을 위한 주사 가능한 히알루론산 조성물의 상기 용도는, 본질적으로, 또는 예를 들면 순수하게 미용적인 것과 같이 전적으로, 비의료적일 수 있다.
어떤 실시예에 따르면, 앞서 기술된 바와 같이 피부 외관의 개선을 위한 주사 가능한 히알루론산 조성물의 용도가 제공된다. 바람직한 실시예에 따르면, 앞서 기술된 바와 같이 피부 재활성화를 위한 주사가능한 히알루론산 조성물의 용도가 제공된다.
어떤 실시예에 따르면, 앞서 기술된 바와 같이 탈모의 예방 및/또는 치료를 위한 주사가능한 히알루론산 조성물의 용도가 제공된다.
어떤 실시예에 따르면, 앞서 기술된 바와 같이 개체의 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성을 위한 주사가능한 히알루론산 조성물의 용도가 제공된다.
본 명세서에 설명된 다른 측면에 따르면, 다음 단계를 포함하는, 개체의 피부 외관의 개선, 탈모의 예방 및/또는 치료, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성 방법이 제공된다:
1) 앞서 기술된 것과 같은 주사 가능한 히알루론산 조성물의 제공, 및
2) 개체의 피부 내로 상기 주사 가능한 히알루론산 조성물의 주사.
어떤 실시예에서 주사 가능한 히알루론산 조성물은 진피 및/또는 피하조직 내로 주사된다.
어떤 실시예에 따르면, 상기 방법은 피부 외관의 개선을 포함한다. 바람직한 실시예에 따르면, 상기 방법은 피부 재활성화를 포함한다.
어떤 실시예에 따르면, 상기 방법은 탈모의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
어떤 실시예에 따르면, 상기 방법은 개체의 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성을 포함한다.
본 명세서에 설명된 다른 측면에 따르면, 다음 단계를 포함하는 히알루론산 조성물의 제조 방법이 제공된다:
1) 히알루론산, 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제, 및 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 대한 효과를 예방 또는 축소하는 정도의 양의 아스코르브산 유도체의 혼합, 및
2) 열에 의한 상기 혼합물의 살균.
상기 조성물의 제조 방법에서, 상기 아스코르브산 유도체는, 열에 의한 살균으로 인해 국부 마취제가 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 미치는 효과를 예방하거나 축소하는 데 효과적이다.
상기 조성물의 성분, 즉 히알루론산, 국부 마취제 및 아스코르브산 유도체는 앞서 기술된 바와 같이 주사 가능한 히알루론산 조성물을 위하여 추가적으로 정의될 수 있다.
상기 제조된 히알루론산 조성물은, 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는다.
몇몇 실시예에서, 상기 단계 2)의 살균은 혼합물을 열 처리하는 것을 포함한다. 어떤 실시예에서, 상기 단계 2)의 살균은 혼합물을 F0-값≥4에서 고압살균하는 것을 포함한다. 상기 살균은 앞서 기술된 바와 같이 조성물에 대하여 추가적으로 특징지어질 수 있다.
본 명세서에 설명된 다른 측면에 따르면, 열에 의한 살균으로 인해 국부 마취제가 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 미치는 효과를 예방하거나 축소하기 위해, 추가적으로 히알루론산 및, 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제를 포함하는 주사 가능한 히알루론산 조성물 내 아스코르브산 유도체의 용도가 제공된다.
상기 조성물의 성분은 앞서 기술된 바와 같이 주사가능한 히알루론산 조성물에 대하여 추가적으로 정의될 수 있다. 살균은 앞서 기술된 바와 같이 추가적으로 특징지어질 수 있다.
아스코르브산 유도체의 사용에 의해 형성된 주사 가능한 히알루론산 조성물은, 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는다.
도 1은 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 MAP(아스코르빌 인산 마그네슘)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 MAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 리도카인을 부가한, 가교결합되지 않은 히알루론산에 대한 MAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 리도카인을 부가한, 가교결합되지 않은 히알루론산에 대한 MAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 다양한 F0 값에서 고압살균된, 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 MAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 부피바카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 MAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 테트라카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 MAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 SAP(아스코르빌 인산 나트륨)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 메틸실란올 아스코르베이트의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 부피바카인을 부가한, 가교결합되지 않은 히알루론산에 대한 아스코르빌 글루코시드의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한, 다양한 농도의 SAP가 미치는 효과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 테트라카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 L-아스코르브산 아세토나이드의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 SAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 리도카인을 부가한, 가교결합되지 않은 히알루론산에 대한 아미노프로필 아스코르빌 인산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 15는 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 아스코르빌 글루코시드의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 아스코르빌 글루코시드의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 17은 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 아스코르빌 글루코시드의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 18은 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 MAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 19는 안정성 연구에서 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 SAP의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 20은 안정성 연구에서 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 아스코르빌 글루코시드의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 21은 안정성 연구에서 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 MAP 또는 아스코르빌 글루코시드의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 22는 안정성 연구에서 리도카인을 부가한 히알루론산 겔에 대한 아스코르빌 글루코시드의 효과를 나타내는 그래프이다.
실시예의 항목별 리스트
1. 주사 가능한 히알루론산 조성물로서,
- 히알루론산,
- 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제, 및
- 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 상기 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 대한 효과를 예방 또는 축소하는 정도의 양의 아스코르브산 유도체
를 포함하는, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
2. 항목 1에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 조성물이 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
3. 항목 1 또는 2에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 히알루론산이 변형된 히알루론산인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
4. 항목 3에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 히알루론산이 히알루론산 겔인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
5. 항목 4에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 히알루론산 겔이 화학적인 가교결합제를 이용한 변형에 의하여 가교결합된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
6. 항목 5에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 화학적인 가교결합제가 디비닐술폰, 멀티에폭사이드 및 디에폭사이드로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
7. 항목 6에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 화학적인 가교결합제가 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE), 1,2-에탄디올 디글리시딜 에테르(EDDE) 및 디에폭시옥탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
8. 항목 7에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 화학적인 가교결합제가 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE)인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
9. 항목 5 내지 8 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 히알루론산 겔이, 1.5 몰% 이하, 1.25 몰% 이하와 같이, 2 몰% 이하의 변형도를 가지는, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
10. 항목 5 내지 8 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 히알루론산 겔이, 0.2 내지 1.5 몰%의 범위, 0.3 내지 1.25 몰%의 범위와 같이, 0.1 내지 2 몰% 범위의 변형도를 가지는, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 히알루론산의 농도가 1 내지 100 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
12. 항목 11에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 히알루론산의 농도가 2 내지 50 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
13. 항목 12에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 히알루론산의 농도가 10 내지 30 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
14. 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 국부 마취제가 리그노카인(리도카인), 부피바카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신코카인(디부카인), 클리부카인, 에틸 파라피페리디노아세틸아미노벤조에이트, 에티도카인, 메피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 아밀로카인, 코카인, 프로파노카인, 클로르메카인, 사이클로메티카인, 프록시메타카인, 아메토카인(테트라카인), 벤조카인, 부타카인, 부톡시카인, 부틸 아미노벤조에이트, 클로로프로카인, 디메토카인(라로카인), 옥시부프로카인, 피페로카인, 파르에톡시카인, 프로카인(노보카인), 프로폭시카인, 트리카인, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 국부 마취제가 아미드 타입의 마취제, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
16. 항목 15에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 국부 마취제가 리그노카인(리도카인), 부피바카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신코카인(디부카인), 클리부카인, 에틸 파라피페리디노아세틸아미노벤조에이트, 에티도카인, 메피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
17. 항목 16에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 국부 마취제가 리도카인, 부피마카인, 및 로피바카인, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
18. 항목 17에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 국부 마취제가 리도카인인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
19. 항목 1 내지 18 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 국부 마취제의 농도가 0.1 내지 30 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
20. 항목 19에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 국부 마취제의 농도가 0.5 내지 10 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
21. 항목 20에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 리도카인의 농도가 1 내지 5 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
22. 항목 21에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 리도카인의 농도가 2 내지 4 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
23. 항목 22에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 리도카인의 농도가 약 3 mg/ml인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
24. 항목 1 내지 23 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체가 하기 화학적 구조를 포함하는 화합물인, 주사 가능한 히알루론산 조성물:
Figure 112013080328076-pct00017

25. 항목 1 내지 24 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체가 대기 조건 하에서 수용성인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
26. 항목 1 내지 25 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체가 생체 내 환경(in vivo) 조건에서 아스코르브산 또는 아스코르브산염을 형성할 수 있는, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
27. 항목 1 내지 26 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 인산, 아스코르빌 황산, 및 아스코르빌 글리코시드, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
28. 항목 1 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 인산 및 아스코르빌 글리코시드, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
29. 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 인산인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
30. 항목 29에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르빌 인산이 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 및 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)으로 구성된 그룹으로부터 선택된, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
31. 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 글리코시드인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
32. 항목 31에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 글루코시드인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
33. 항목 1 내지 32 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체의 농도가 0.001 내지 15 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
34. 항목 33에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체의 농도가 0.001 내지 10 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
35. 항목 34에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체의 농도가 0.01 내지 5 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
36. 항목 35에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르브산 유도체의 농도가 0.01 내지 0.5 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
37. 항목 30에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 또는 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)의 농도가 0.01 내지 1 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
38. 항목 37에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 또는 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)의 농도가 0.01 내지 0.5 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
39. 항목 31에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르빌 글루코시드의 농도가 0.01 내지 0.8 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
40. 항목 39에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 아스코르빌 클루코시드의 농도가 0.05 내지 0.4 mg/ml의 범위인, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
41. 항목 1에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서,
- 히알루론산 2 내지 50 mg/ml를 포함하는 수성 히알루론산 겔,
- 리도카인 0.5 내지 10 mg/ml, 및
- 아스코르빌 인산 및 아스코르빌 글리코시드, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아스코르브산 유도체 0.01 내지 5 mg/ml
를 포함하는, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
42. 항목 1 내지 41 중 어느 한 항목에 따른, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
43. 항목 42에 따른 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상기 조성물이 고압살균 또는 열에 의한 유사한 살균에 의해 살균을 거친, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
44. 항목 1 내지 43 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 의약으로서의 용도로 사용하기 위한, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
45. 항목 1 내지 43 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 상처 치유, 건성 피부 증상 또는 햇빛에 의해 손상된 피부의 치료, 과다 색소 침착 장애의 치료, 탈모의 치료 및 예방, 및 건선 및 건조습진과 같이 질병 진행과정의 요소로서 염증을 수반하는 증상의 치료로 구성된 그룹으로부터 선택된 피부 치료 용도로 사용하기 위한, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
46. 항목 1 내지 43 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물로서, 관절 내 주사에 의한 관절 장애의 치료 용도로 사용하기 위한, 주사 가능한 히알루론산 조성물.
47. 항목 1 내지 43 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물의 미용적, 비의료적 용도로서, 개체의 피부 외관의 개선, 탈모의 예방 및/또는 치료, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성을 위한, 주사 가능한 히알루론산 조성물의 미용적, 비의료적 용도.
48. 항목 47에 따른 미용적, 비의료적 용도로서, 개체의 피부 외관을 개선하기 위한, 미용적, 비의료적 용도.
49. 항목 47에 따른 미용적, 비의료적 용도로서, 개체의 주름 필링을 위한, 미용적, 비의료적 용도.
50. 개체의 피부 외관의 개선, 탈모의 예방 및/또는 치료, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성을 위한 미용적, 비의료적 방법으로서,
1) 항목 1 내지 43 중 어느 한 항목에 따른 주사 가능한 히알루론산 조성물의 제공, 및
2) 개체의 피부 내로 상기 주사 가능한 히알루론산 조성물의 주사
를 포하하는, 미용적, 비의료적 방법.
51. 항목 50에 따른 방법으로서, 상기 주사 가능한 히알루론산 조성물이 진피 및/또는 피하조직 내로 주사되는, 미용적, 비의료적 방법.
52. 히알루론산 조성물의 제조 방법으로서,
1) 히알루론산, 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제, 및 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 대한 효과를 예방 또는 축소하는 정도의 양의 아스코르브산 유도체의 혼합, 및
2) 열에 의한 상기 혼합물의 살균
을 포함하는, 제조 방법.
53. 항목 52에 따른 방법으로서, 상기 형성된 히알루론산 조성물이, 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는, 히알루론산 조성물의 제조 방법.
54. 항목 52 및 53에 따른 방법으로서, 단계 2)가 상기 혼합물을 F0-값≥4 가 되도록 처리하는 것을 포함하는, 히알루론산 조성물의 제조 방법.
55. 주사 가능한 히알루론산 조성물 내 아스코르브산 유도체의 용도로서, 상기 조성물이 추가적으로
- 히알루론산 및
- 아미드 및 에스테르 타입의 국부 마취제 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 국부 마취제
를 포함하며, 상기 용도는 열에 의한 살균으로 인해 국부 마취제가 조성물의 점도 및/또는 탄성계수 G'에 미치는 효과를 예방 또는 축소하기 위한 것인, 아스코르브산 유도체의 용도.
56. 항목 55에 따른 용도로서, 상기 히알루론산 조성물이, 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는 것인, 아스코르브산 유도체의 용도.
실시예
본 발명은 이하 실시예에 의해 설명되지만, 본 발명을 이들 실시예로만 한정하고자하는 하는 것은 아니다. 히알루론산 중합체 및 히알루론산 겔은 항상 배치(batch) 간에 변화가 있을 수 있기 때문에, 비교할 수 있는 결과를 얻기 위해서 각 실시예는 히알루론산 중합체 또는 히알루론산 겔의 단일 배치에서 수행하였다. 상이한 실시예에서 유사한 조성물 간의, 예를 들면 유동학적 특성 또는 점도의 근소한 차이는, 그러한 배치 간 변화 때문일 수 있다.
실시예 1. 리도카인 및 MAP 를 부가한 히알루론산 겔
본 실시예에서, 첨가물을 부가하지 않은 히알루론산 겔의 고압살균 후의 유동학적 특성을, 리도카인을 부가한 히알루론산 겔, 및 리도카인 및 MAP를 부가한 히알루론산겔과 각각 비교하였다.
표 1에 개략적으로 기술된 것과 같이 다양한 농도의 리도카인 및 MAP를 가지는 제제를 후술하는 바와 같이 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] MAP [mg/ml] 1.0 Hz에서 G' [Pa]
1a 20 0 0 239
1b 20 3 0 437
1c 20 3 0.07 394
1d 20 3 0.7 211
1e 20 1 0 440
1f 20 1 0.07 388
1g 20 1 0.7 206
모든 제제에서, 1 몰%의 변형도 및 20 mg/ml의 히알루론산 함량을 갖는, BDDE(1,4-부탄디올 디글리시딜에테르)가 가교결합된, 히알루론산 겔을 사용하였다. 변형도(몰%)는 히알루론산(HA)에 결합된 가교결합제(들)의 양, 즉, 반복되는 히알루론산 이당류 단위체의 전체 몰 양에 대한, 결합된 가교결합제(들)의 몰 양을 나타낸다. 변형도는 가교결합제에 의해 화학적으로 변형된 히알루론산의 정도를 반영한다.
BDDE(1,4-부탄디올 디클리시딜에테르)가 가교결합된 히알루론산 겔은, 예를 들면 공개된 국제 특허 출원 WO 9704012의 실시예 1 및 2에서 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다.
리도카인 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(CAS 번호 6108-05-0, Sigma Aldrich, 세인트 루이스, 미국)의 모액(stock-soluition)은 WFI(주사용 물(water for injection))에 리도카인 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 용해시킴으로써 제조하였고, 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)(CAS 번호 114040-31-2, Nikko Chemicals co, 일본)의 모액은 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline)(8 mM, 0.9% NACl)에 MAP를 용해시킴으로써 제조하였다.
제제 1a:
히알루론산 겔에 인산 완충 식염수(8 mM, 0.9% NACl)를 첨가함으로써 1b-1g와 동일한 정도로 희석하였다.
제제 1b:
히알루론산 겔에 리도카인의 모액을 첨가하여 최종적인 농도가 3 mg/ml인 겔을 얻었다.
제제 1c:
히알루론산 겔에 리도카인의 모액 및 MAP의 모액을 첨가하여 최종적인 농도가 3 mg 리도카인/ml 및 0.07 mg MAP/ml인 겔을 얻었다.
제제 1d-1g는 리도카인 모액 및 MAP 모액의 양을 변화시키면서 동일한 방법으로 제조하였다. 모든 제제에서 희석을 동일한 정도로 조정하기 위하여 인산 완충 식염수(8 mM, 0.9% NACl)를 첨가하였다.
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~30).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 1에 나타내었다. MAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다. MAP의 농도가 높아질수록 탄성계수 G'의 감소가 더욱 커진다. 리도카인의 농도를 높여도 탄성계수 G'의 증가에 영향을 미치지 않는다.
실시예 2. 리도카인 및 MAP 를 부가한, 높은 변형도를 가지는 히알루론산 겔
더 높은 변형도(대략 7%)를 갖는 히알루론산 겔을 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 2에 기재된 제제를 제조하였다. 히알루론산 겔은, 예를 들면 미국 특허 6,921,819 B2의 실시예에서 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] MAP [mg/ml] 1.0 Hz에서 G' [Pa]
2a 20 0 0 393
2b 20 3 0 417
2c 20 3 0.3 388
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~29).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 2에 나타내었다. MAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 3. 리도카인 및 MAP 를 부가한, 가교결합되지 않은 히알루론산
1×106의 평균분자량을 갖는 가교결합되지 않은 히알루론산을 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 3에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] MAP [mg/ml] 영 전단 점도 η0
[Pas]
3a 20 0 0 3.83
3b 20 3 0 4.26
3c 20 3 0.07 2.45
3d 20 3 0.3 1.98
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하는 회전 점도측정계에 의해 상기 제제의 점도를 조사하였다.
결과는 도 3에 나타내었다. MAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 4. 리도카인 및 낮은 농도의 MAP 를 부가한, 가교결합되지 않은 히알루론산
더 낮은 농도의 MAP를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 3에 기술된 방법에 따라서 표 4에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] MAP [mg/ml] 영 전단 점도 η0
[Pas]
4a 20 0 0 5.13
4b 20 3 0 6.16
4c 20 3 0.03 5.27
4d 20 3 0.01 5.87
4e 20 3 0.005 5.91
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하는 회전 점도측정계에 의해 상기 제제의 점도를 조사하였다.
결과는 도 4에 나타내었다. MAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 5. 다양한 F 0 -값에서 고압살균한 , 리도카인 및 MAP 를 부가한 히알루론산
상이한 농도의 MAP를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 5에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] MAP [mg/ml] 평균 F0 1.0 Hz에서 G'
[Pa]
51 20 0 0 22 194
5b 20 3 0 22 269
5c 20 3 0.3 22 220
5d 20 0 0 6 317
5e 20 3 0 6 363
5f 20 3 0.3 6 332
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 표 5에 기술된 다양한 F0 값 하에 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다.
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 5에 나타내었다. 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과는, F0 값이 더 높을 때 약간 더 컸다. MAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 6. 부피바카인 및 MAP 를 부가한 히알루론산 겔
리도카인을 부피바카인(CAS 번호 2180-92-9, Cambrex, 칼스코가, 스웨덴)으로 대체하였다는 것 및 1% 미만의 변형도, 12 mg/ml의 히알루론산 함량을 가지는 히알루론산 겔을 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 6에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 부피바카인 [mg/ml] MAP [mg/ml] 1.0 Hz에서 G' [Pa]
6a 12 0 0 62
6b 12 1 0 90
6c 12 1 0.3 61
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 6에 나타내었다. 부피바카인은 조성물의 탄성계수 G'에 대하여 리도카인과 유사한 효과를 나타낸다. MAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 7. 테트라카인 및 MAP 를 부가한 히알루론산 겔
리도카인을 테트라카인(CAS 번호 136-47-0, Sigma Aldrich, 세인트 루이스, 미국)으로 대체하였고 MAP의 농도가 0.3 mg/ml였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 7에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 테트라카인 [mg/ml] MAP [mg/ml] 0.1 Hz에서 G' [Pa]
7a 20 0 0 154
7b 20 3 0 237
7c 20 3 0.3 196
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 7에 나타내었다. 테트라카인은 조성물의 탄성계수 G'에 대하여 리도카인과 유사한 효과를 나타낸다. MAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 8. 리도카인 및 SAP 를 부가한 히알루론산 겔
아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)을 아스코르빌 인산 나트륨(SAP)으로 대체하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 8에 기재된 제제를 제조하였다.
아스코르빌 인산 나트륨(SAP)(CAS 번호 66170-10-3, Sigma Aldrich, 세인트 루이스, 미국)의 모액은 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline)(8 mM, 0.9% NACl) 내에 SAP를 용해시킴으로써 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] SAP [mg/ml] 1.0 Hz에서 G' [Pa]
8a 20 0 0 285
8b 20 3 0 430
8c 20 3 0.07 374
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~29).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 8에 나타내었다. SAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 9. 리도카인 및 메틸실란올 아스코르베이트를 부가한 히알루론산 겔
아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)을 메틸실란올 아스코르베이트(CAS 번호 187991-39-5)를 함유하는 아스코르보실란 C(생성물 번호 078, Exsymol, 모나코)로 대체하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 9에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] 메틸실란올 아스코르베이트 [mg/ml] 1.0 Hz에서 G'
[Pa]
9a 20 0 0 194
9b 20 3 0 269
9c 20 3 0.3 134
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 9에 나타내었다. 메틸실란올 아스코르베이트는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 효과적으로 반작용을 한다.
실시예 10. 부피바카인 및 아스코르빌 클루코시드를 부가한, 가교결합되지 않은 히알루론산
리도카인을 부피바카인으로 대체하였고 MAP를 아스코르빌 글루코시드(CAS 번호 129499-78-1, CarboMer, Inc, 샌디에고, 미국)로 대체하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 3에 기술된 방법에 따라서 표 10에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA [mg/ml] 부피바카인
[mg/ml]		 아스코르빌 글루코시드 [mg/ml] 영 전단 점도 η0
[Pas]
10a 20 0 0 1.79
10b 20 1 0 2.34
10c 20 1 5 2.11
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 C14)를 사용하는 회전 점도측정계에 의해 상기 제제의 점도를 조사하였다.
결과는 도 10에 나타내었다. 아스코르빌 글루코시드는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 11. 리도카인 및 다양한 농도의 SAP 를 부가한 히알루론산 겔
상이한 농도의 아스코르빌 인산 나트륨(SAP)를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 8에 기술된 방법에 따라서 표 11에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] SAP [mg/ml] 1.0 Hz에서 G' [Pa]
11a 20 0 0 159
11b 20 3 0 290
11c 20 3 0.005 287
11d 20 3 0.1 256
11e 20 3 0.5 175
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 11에 나타내었다. SAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다. SAP의 농도가 더 높을수록 그 효과가 더욱 크다.
실시예 12. 테트라카인 및 L-아스코르브산 아세토나이드를 부가한 히알루론산 겔
MAP를 L-아스코르브산 아세토나이드(CAS 번호 15042-01-0, Carbosynth, 버크셔, 영국)로 대체하였고 더 높은 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 7에 기술된 방법에 따라서 표 12에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 테트라카인
[mg/ml]		 L-아스코르브산 아세토나이드 [mg/ml] 1.0 Hz에서 G'
[Pa]
12a 20 0 0 266
12b 20 3 0 345
12c 20 3 1.0 25
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~5).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 12에 나타내었다. L-아스코르브산 아세토나이드는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 효과적으로 반작용을 한다.
실시예 13. 리도카인 및 SAP 를 부가한, 더 높은 변형도를 갖는 히알루론산 겔
더 높은 변형도(대략 7%)를 갖는 히알루론산 겔을 사용하였다는 것, 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)을 아스코르빌 인산 나트륨(SAP)(CAS 번호 66170-10-3, Sigma Aldrich, 세인트 루이스, 미국)으로 대체하였다는 것, 및 다른 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 13에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인
[mg/ml]		 SAP [mg/ml] 1.0 Hz에서 G'
[Pa]
13a 20 0 0 1110
13b 20 3 0 1260
13c 20 3 0.1 1150
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~32).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 13에 나타내었다. SAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 14. 리도카인 및 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트를 부가한, 가교결합되지 않은 히알루론산
아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)을 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트(Macro Care, 대한민국)로 대체하였다는 것, 및 더 높은 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 3에 기술된 방법에 따라서 표 14에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트 [mg/ml] 영 전단 점도 η0 [Pas]
14a 20 0 0 2.29
14b 20 3 0 3.5
14c 20 3 1.5 1.76
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00 mm)를 사용하는 회전 점도측정계에 의해 상기 제제의 점도를 조사하였다.
결과는 도 14에 나타내었다. 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도에 미치는 효과에 대하여 효과적으로 반작용을 한다.
실시예 15. 리도카인 및 아스코르빌 글루코시드를 부가한 히알루론산 겔
아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)을 아스코르빌 글루코시드(CarboMer, Inc, 샌디에고, 미국)으로 대체하였다는 것, 및 다른 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 15에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] 아스코르빌 글루코시드 [mg/ml] 1.0 Hz에서 G'
[Pa]
15a 20 3 0 833
15b 20 3 0.08 777
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~23).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 15에 나타내었다. 아스코르빌 글루코시드는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 16. 리도카인 및 아스코르빌 글루코시드를 부가한 히알루론산 겔
1% 미만의 변형도, 12 mg/ml의 히알루론산 함량을 갖는 히알루론산 겔을 사용하였다는 것, 및 더 높은 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 15에 기술된 방법에 따라서 표 16에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] 아스코르빌 글루코시드 [mg/ml] 1.0 Hz에서 G'
[Pa]
16a 12 3 0 84
16b 12 3 0.17 80
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~23).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 16에 나타내었다. 아스코르빌 글루코시드는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 17. 리도카인 및 아스코르빌 글루코시드를 부가한 히알루론산 겔
다른 제조사(Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc, 오카야마, 일본)의 아스코르빌 글루코시드를 사용하였다는 것, 및 더 높은 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 15에 기술된 방법에 따라서 표 17에 기재된 제제를 제조하였다. 본 실시예에서는 16 mg/ml의 히알루론산 함량을 가지는 히알루론산 겔을 사용하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인[mg/ml] 아스코르빌 글루코시드 [mg/ml] 1.0 Hz에서 G [Pa]
17a 16 3 0 330
17b 16 3 0.8 314
17c 16 3 8.0 301
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~23).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 17에 나타내었다. 아스코르빌 글루코시드는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다.
실시예 18. 리도카인 및 MAP 를 부가한, 다양한 변형도를 가지는 히알루론산 겔
다른 농도의 MAP를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 18에 기재된 제제를 제조하였다. 본 실시예에서는 다양한 변형도를 가지는 히알루론산 겔을 사용하였다.
제제 번호 HA 겔/용액
[mg/ml]		 변형도
[몰%]		 리도카인
[mg/ml]		 MAP
[mg/ml]		 1.0 Hz에서 G [Pa] G'의 감소 [%]
18a 20 <1 3 0 66 -
18b 20 <1 3 0.3 38 43
18c 20 1 3 0 269 -
18d 20 1 3 0.3 220 18
18e 20 7 3 0 417 -
18f 20 7 3 0.3 388 7
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 18에 나타내었다. MAP는, 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 탄성계수 G'에 미치는 효과에 대하여 반작용을 한다. 상기 효과는 더 낮은 변형도를 가지는 제제에서 더욱 명백하였다.
실시예 19. 60 ℃에서 14일 동안의 안정성 연구
리도카인 및 SAP 를 부가한, 높은 변형도를 가지는 히알루론산 겔
아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)을 아스코르빌 인산 나트륨, 즉 SAP로 대체하였다는 것, 및 더 낮은 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 표 19에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] SAP [mg/ml]
19a 20 0 0
19b 20 3 0
19c 20 3 0.1
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~32).
60℃에서 14일 동안 안정성 연구를 수행하면서, 0, 3, 7, 11 및 14일에 샘플링하였다.
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 19에 나타내었다. 조성물의 안정성은 SAP에 의해 증가하지는 않았다. SAP를 부가한 조성물의 분해율은 SAP를 부가하지 않은 조성물에 상응하였다.
실시예 20. 60 ℃에서 14일 동안의 안정성 연구
리도카인 및 아스코르빌 글루코시드를 부가한 히알루론산 겔
아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)을 아스코르빌 글루코시드(CarboMer, Inc, 샌디에고, 미국)로 대체하였다는 것, 및 다른 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 20에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] 아스코르빌 글루코시드 [mg/ml]
20a 20 3 0
20b 20 3 0.17
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~22).
60℃에서 14일 동안 안정성 연구를 수행하면서, 0, 7 및 14일에 샘플링하였다.
겔 함량은, 그 양을 알고있는 조제물에 과량의 식염수를 첨가하고 겔을 완전히 분산시켜 묽은 현탁액을 형성함으로써 측정하였다. 겔의 묽은 현탁액은 0.22 mm 필터를 통해 여과하였고, 여과액 내 HA의 농도, 즉 "추출할 수 있는 부분"은 카르바졸 방법(carbazol method)을 사용해서 측정하였다. 겔 함량은, 생성물의 묽은 현탁액을 여과할 때 0.22 mm 필터를 통과하지 못한 필러 내 HA 부분으로 계산하였다.
결과는 도 20에 나타내었다. 아스코르빌 글루코시드를 부가하지 않은 제제와 비교하여 아스코르빌 글루코시드를 부가한 조성물의 안정성에 변화가 없었다.
실시예 21. 60 ℃에서 14일 동안의 안정성 연구
리도카인 , MAP 또는 아스코르빌 글루코시드를 부가한 히알루론산 겔
MAP 또는 아스코르빌 글루코시드(CarboMer, Inc, 샌디에고, 미국)를 사용하였다는 것, 및 1% 미만의 변형도, 12 mg/ml의 히알루론산 함량을 가지는 히알루론산 겔을 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 21에 기재된 제제를 제조하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인
[mg/ml]		 MAP [mg/ml] 아스코르빌 글루코시드 [mg/ml]
21a 12 3 0 0
21b 12 3 0.07 0
21c 12 3 0 0.07
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~26).
60℃에서 14일 동안 안정성 연구를 수행하면서, 0, 3, 7, 11 및 14일에 샘플링하였다.
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 21에 나타내었다. 조성물의 안정성은 아스코르빌 글루코시드에 의해 영향을 받지 않는다. MAP를 부가한 조성물에서 안정성의 근소한 감소를 발견하였다. 그러나, 본 발명자들은 조성물의 안정성이 여전히 용인될 수 있고, 아스코르브산 유도체의 부가와 연관된 이점이 상기 부가에 의해 야기되는 안정성의 근소한 감소를 능가한다는 것을 발견하였다.
실시예 22. 90 ℃에서 16시간 동안의 안정성 연구
리도카인 및 아스코르빌 글루코시드를 부가한 히알루론산 겔
아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)을 아스코르빌 글루코시드(Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc, 오카야마, 일본)로 대체하였다는 것, 및 다른 농도의 유도체를 사용하였다는 것을 제외하고, 기본적으로 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표 22에 기재된 제제를 제조하였다. 본 실시예에서는 16 mg/ml의 히알루론산 함량을 가지는 히알루론산 겔을 사용하였다.
제제 번호 HA 겔 [mg/ml] 리도카인 [mg/ml] 아스코르빌 글루코시드 [mg/ml]
22a 16 3 0
22b 16 3 0.17
22c 16 3 8.0
상기 제제의 pH값은 7.5±0.2 로 조정하였으며, 상기 제제를 1ml 유리 주사기(BD Hypak SCF)에 채우고 Getinge GEV 6610 ERC-1 고압살균기 내에서 고압살균 하였다(F0~26).
90℃에서 16시간 동안 안정성 연구를 수행하면서, 0, 8 및 16시간 경과 시점에서 샘플링하였다.
Bohlin VOR 유량계(측정 시스템 PP30, 갭 1.00mm)를 사용하여 상기 제제의 유동학적 특성을 분석하였다. 먼저 선형 점탄성 영역(LVR)을 확인하기 위해서 스트레인 스위프를 만들었고, 그 후 선형 점탄성 영역 내에서 점탄성을 측정하였다.
결과는 도 22에 나타내었다. 저농도의 아스코르빌 글루코시드는 조성물의 안정성에 영향을 미치지 않는다. 고농도의 아스코르빌 글루코시드는 조성물의 안정성을 감소시킨다. 아스코르빌 글루코시드의 농도를 5 mg/ml보다 더 높이면 히알루론산 조성물의 안정성의 불필요한 감소를 초래할 수 있기 때문에, 아스코르빌 글루코시드의 농도는 5 mg/ml 이하인 것이 바람직하다.

Claims (40)

  1. 아스코르빌 인산, 아스코르빌 글리코시드, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아스코르브산 유도체를 포함하는 조성물로서,
    상기 조성물은,
    - 히알루론산 겔 및
    - 부피바카인, 리도카인, 및 테트라카인으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 국부 마취제의 치료학적 유효량
    을 포함하는 주사 가능한 히알루론산 조성물 내에서, 열에 의한 살균으로 인해 국부 마취제가 조성물의 점도, 탄성계수 G', 또는 둘 다에 미치는 효과를 예방 또는 축소하기 위한 용도로 사용되며,
    상기 히알루론산 조성물 내 상기 아스코르브산 유도체의 농도는 0.01 내지 5 mg/ml의 범위인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 조성물이, 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 국부 마취제가, 1 내지 5 mg/ml의 농도 범위의, 리도카인인, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체가, 아스코르빌 글리코시드인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체가, 아스코르빌 글루코시드인, 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체의 농도가 0.01 내지 0.5 mg/ml의 범위인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 및 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 또는 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)의 농도가 0.01 내지 1 mg/ml의 범위인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 또는 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)의 농도가 0.01 내지 0.5 mg/ml의 범위인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 글루코시드이며, 상기 아스코르빌 글루코시드의 농도가 0.01 내지 1 mg/ml의 범위인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 아스코르빌 글루코시드의 농도가 0.01 내지 0.8 mg/ml의 범위인, 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 아스코르빌 글루코시드의 농도가 0.05 내지 0.4 mg/ml의 범위인, 조성물.
  12. 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물로서,
    - 히알루론산 겔,
    - 부피바카인, 리도카인, 및 테트라카인으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 국부 마취제의 치료학적 유효량, 및
    - 아스코르빌 인산, 아스코르빌 글리코시드, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아스코르브산 유도체를 포함하며, 상기 아스코르브산 유도체의 양은 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도, 탄성계수 G', 또는 둘 다에 대한 효과를 예방 또는 축소하는 정도의 양이고, 상기 조성물 내 상기 아스코르브산 유도체의 농도는 0.01 내지 5 mg/ml의 범위이고, 상기 조성물은 F0-값≥4에서 고압살균에 의한 살균을 거친,
    살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 조성물이, 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 국부 마취제가, 1 내지 5 mg/ml의 농도 범위의, 리도카인인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 글리코시드인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 글루코시드인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체의 농도가 0.01 내지 0.5 mg/ml의 범위인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  18. 제12항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 및 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 또는 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)의 농도가 0.01 내지 1 mg/ml의 범위인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 아스코르빌 인산 나트륨(SAP) 또는 아스코르빌 인산 마그네슘(MAP)의 농도가 0.01 내지 0.5 mg/ml의 범위인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  20. 제15항에 있어서,
    상기 아스코르브산 유도체가 아스코르빌 글루코시드이며, 상기 아스코르빌 글루코시드의 농도가 0.01 내지 1 mg/ml의 범위인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 아스코르빌 글루코시드의 농도가 0.01 내지 0.8 mg/ml의 범위인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 아스코르빌 글루코시드의 농도가 0.05 내지 0.4 mg/ml의 범위인, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약으로서의 용도로 사용하기 위한, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  24. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상처 치유, 건성 피부 증상 및 햇빛에 의해 손상된 피부의 치료, 과다 색소 침착 장애의 치료, 탈모의 치료 및 예방, 및 건선 및 건조습진과 같이 질병 진행과정의 요소로서 염증을 수반하는 증상의 치료로 구성된 그룹으로부터 선택된 피부 치료 용도로 사용하기 위한, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  25. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    관절 내 주사에 의한 관절 장애의 치료 용도로 사용하기 위한, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  26. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체의, 피부 외관의 개선, 탈모의 예방, 치료 또는 예방 및 치료, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성을 위한 미용적, 비의료적 용도로 사용되는, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 개체의 피부 외관을 개선하기 위한 미용적, 비의료적 용도로 사용되는, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 개체의 주름의 필링을 위한 미용적, 비의료적 용도로 사용되는, 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물.
  29. 개체의, 피부 외관의 개선, 탈모의 예방, 치료 또는 예방 및 치료, 주름의 필링 또는 안면이나 신체의 윤곽 형성을 위한 미용적, 비의료적 조성물로서,
    상기 조성물은 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물을 포함하고, 및
    개체의 피부 내로 상기 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물이 주사되는 것을 특징으로 하는,
    미용적, 비의료적 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 살균된 주사 가능한 히알루론산 조성물이 진피 내로, 피하조직 내로, 또는 둘 다에 주입되는, 미용적, 비의료적 조성물.
  31. 살균된 히알루론산 조성물의 제조 방법으로서,
    1) 히알루론산 겔; 부피바카인, 리도카인, 및 테트라카인으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 국부 마취제의 치료학적 유효량; 및 아스코르빌 인산, 아스코르빌 글리코시드, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아스코르브산 유도체를 열에 의한 살균시에 국부 마취제에 의해 야기되는 조성물의 점도, 탄성계수 G', 또는 둘 다에 대한 효과를 예방 또는 축소하는 정도의 양으로 혼합하고, 및
    2) 상기 혼합물을 F0-값≥4에서 고압살균에 의한 살균 처리하는 것을 포함하며, 상기 조성물 내 상기 아스코르브산 유도체의 농도는 0.01 내지 5 mg/ml의 범위인,
    살균된 히알루론산 조성물의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    형성된 히알루론산 조성물이, 아스코르브산 유도체를 부가하지 않은 동일한 조성물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내지 않는, 살균된 히알루론산 조성물의 제조 방법.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
KR1020137023264A 2011-02-03 2012-02-03 히알루론산 조성물 KR102030508B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11153232A EP2484387A1 (en) 2011-02-03 2011-02-03 Hyaluronic acid composition
EP11153232.1 2011-02-03
PCT/EP2012/051875 WO2012104419A1 (en) 2011-02-03 2012-02-03 Hyaluronic acid composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140049967A KR20140049967A (ko) 2014-04-28
KR102030508B1 true KR102030508B1 (ko) 2019-10-10

Family

ID=44121686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137023264A KR102030508B1 (ko) 2011-02-03 2012-02-03 히알루론산 조성물

Country Status (12)

Country Link
US (4) US10098961B2 (ko)
EP (3) EP2484387A1 (ko)
JP (1) JP6023086B2 (ko)
KR (1) KR102030508B1 (ko)
CN (1) CN103415307B (ko)
AR (1) AR085128A1 (ko)
BR (1) BR112013019500A2 (ko)
CA (1) CA2825352A1 (ko)
ES (2) ES2548187T3 (ko)
MX (1) MX340148B (ko)
RU (1) RU2605298C2 (ko)
WO (1) WO2012104419A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102559788B1 (ko) * 2022-04-21 2023-07-27 주식회사 티앤알바이오팹 다단계 탈세포화된 조직 매트릭스 및 이의 제조방법

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110171310A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie, Sas Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
EP2484387A1 (en) 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronic acid composition
KR102015676B1 (ko) 2011-06-03 2019-10-21 알러간, 인코포레이티드 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
WO2014103475A1 (ja) * 2012-12-27 2014-07-03 株式会社林原 アンチエイジング用皮膚外用組成物及びその製造方法
US9421198B2 (en) 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
EP3096793A1 (en) * 2013-10-07 2016-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable compositions
FR3015290B1 (fr) * 2013-12-23 2017-01-13 Lab Vivacy Compositions d'acide hyaluronique compreant de la mepivacaine
WO2016128783A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Allergan Industrie Sas Compositions and methods for improving skin appearance
FR3036035B1 (fr) 2015-05-11 2018-10-05 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
CN105107018B (zh) * 2015-08-19 2018-08-24 李媚 一种无菌可注射材料的制备方法
CN105131348B (zh) * 2015-08-19 2018-01-16 李媚 一种无菌可注射材料
KR101866310B1 (ko) 2016-05-31 2018-06-11 주식회사 글랜젠 생체 내 지속성 및 항산화 작용이 향상된 진피 충전재 조성물 및 이의 제조방법
WO2018005494A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Advanced Aesthetic Technologies, Inc. Kits and methods of using ascorbates to modify polysaccharide fillers and delivery systems
KR101926751B1 (ko) 2016-10-07 2019-03-07 김동진 피부 충진용 필러 및 이의 제조방법
FR3058064B1 (fr) 2016-10-28 2020-08-07 Lab Vivacy Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaine
US11058623B2 (en) 2016-12-01 2021-07-13 Daniel Dal' Asta Coimbra Non-therapeutic method, uses of a substance that stimulates or generates an increase in volume
WO2018122343A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Nestlé Skin Health Sa Micro- or nanoparticular vesicles comprising crosslinked hyaluronic acid, compositions comprising the same and method for their use in skin care
WO2018122344A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Nestlé Skin Health Sa Composition comprising a crosslinked hyaluronic acid (ha) in combination with a low-molecular ha and/or an agent stimulating endogenous ha synthesis
JP2020516695A (ja) 2017-04-12 2020-06-11 ウリゲン ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 改善された安定性を備えた注射器中に局所麻酔薬、緩衝液、およびグルコサミノグリカンを含む製品
WO2018220283A1 (fr) * 2017-05-29 2018-12-06 Kh Medtech Sarl Composition injectable sterile contenant de l'acide hyaluronique reticule et de l'articaine
WO2019001784A1 (en) * 2017-06-28 2019-01-03 Nestlé Skin Health Sa HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION
KR102091452B1 (ko) * 2017-12-19 2020-03-20 대화제약 주식회사 국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법
WO2019121694A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Nestlé Skin Health Sa Injectable compositions of cross-linked hyaluronic acid and bupivacaine, and uses thereof
IT201800001890A1 (it) * 2018-01-25 2019-07-25 Fidia Farm Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio
US20230000772A1 (en) * 2019-09-13 2023-01-05 University Of Utah Research Foundation Opioid independent surgical anesthetic
CN110787282A (zh) * 2019-11-01 2020-02-14 朱炜 一种黄褐斑皮的复合制剂及其使用方法
JP7375217B2 (ja) * 2020-02-25 2023-11-07 アンプリフィカ・インコーポレーテッド 発毛を刺激するための組成物および方法
FR3111903B1 (fr) 2020-06-24 2022-12-02 Lab Vivacy Procede d’incorporation de composes organiques en solution au sein d’un hydrogel
CN116507350A (zh) * 2020-10-09 2023-07-28 塔普克斯制药公司 用于在影响皮肤屏障的皮肤病学手术中治疗性皮肤处理的方法和组合物
KR102465464B1 (ko) * 2021-04-22 2022-11-11 주식회사 현대바이오랜드 비타젠을 포함하는 헤어케어용 조성물
AU2022335599A1 (en) * 2021-08-25 2024-03-07 Amplifica Holdings Group, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060122147A1 (en) * 2002-10-04 2006-06-08 David Wohlrab Combination preparation of hyaluronic acid and at least oe local anesthetic and the use thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0753426B2 (ja) 1988-12-28 1995-06-07 日立化成工業株式会社 エンボス模様を有する繊維強化プラスチックの連続成形法
JPH02215707A (ja) 1989-02-15 1990-08-28 Chisso Corp 皮膚化粧料
US5827937A (en) 1995-07-17 1998-10-27 Q Med Ab Polysaccharide gel composition
FR2737971B1 (fr) 1995-08-25 1997-11-14 Lvmh Rech Utilisation de la vitamine c ou de ses derives ou analogues pour stimuler la synthese de l'elastine cutanee
US6063061A (en) 1996-08-27 2000-05-16 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
AU3368999A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Mary Kay Inc. Skin lightening composition containing magnesium ascorbyl phosphate and uninontan-u34tm (extract formulation of cucumber extract and lemon extract)
FR2811996B1 (fr) 2000-07-19 2003-08-08 Corneal Ind Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations
US20070129430A1 (en) * 2003-10-07 2007-06-07 Satomi Miyata Agent for enhancing the production of collagen, their preparation and use
US8124120B2 (en) * 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
US20060040895A1 (en) 2004-08-19 2006-02-23 Kipling Thacker Aesthetic use of hyaluronan
EP1951762B1 (en) 2005-10-03 2018-02-07 PINSKY, Mark A. Compositions and methods for improved skin care
EP1884231A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-06 Auriga International S.A. Cosmetic or pharmaceutical composition containing hyaluronic acid
FR2909560B1 (fr) * 2006-12-06 2012-12-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
WO2009005790A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Carbylan Biosurgery, Inc. Sterile thiol-derivatized hyaluronic acid polymer compositions and uses thereof
EP2033689A1 (en) 2007-08-22 2009-03-11 Italfarmacia S.r.l. Injectable dermatological composition for treatment of the wrinkles
US9481856B2 (en) 2008-06-09 2016-11-01 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical formulations comprising stabilized polysaccharides and source of hydrogen peroxide
US8450475B2 (en) * 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
FR2938187B1 (fr) 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
CN101890182B (zh) * 2009-09-16 2013-10-30 上海其胜生物制剂有限公司 一种高压蒸汽灭菌的医用透明质酸凝胶制剂的制备方法
US20110171310A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie, Sas Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use
US20110171311A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
US20110172180A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
EP2663342B1 (en) * 2011-01-13 2020-03-25 Allergan, Inc. Stable hydrogel compositions including phenylephrine
EP2484387A1 (en) 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronic acid composition
WO2013028904A2 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
JP6125509B2 (ja) 2011-09-14 2017-05-10 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 酸化防止剤を含む皮膚充填剤組成物
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060122147A1 (en) * 2002-10-04 2006-06-08 David Wohlrab Combination preparation of hyaluronic acid and at least oe local anesthetic and the use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102559788B1 (ko) * 2022-04-21 2023-07-27 주식회사 티앤알바이오팹 다단계 탈세포화된 조직 매트릭스 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN103415307A (zh) 2013-11-27
WO2012104419A1 (en) 2012-08-09
MX2013008883A (es) 2014-03-12
MX340148B (es) 2016-06-28
ES2941652T3 (es) 2023-05-24
RU2605298C2 (ru) 2016-12-20
US11154481B2 (en) 2021-10-26
RU2013140182A (ru) 2015-03-10
EP2954907A1 (en) 2015-12-16
CA2825352A1 (en) 2012-08-09
JP2014504623A (ja) 2014-02-24
EP2670447A1 (en) 2013-12-11
US20200261343A1 (en) 2020-08-20
ES2548187T3 (es) 2015-10-14
BR112013019500A2 (pt) 2020-11-10
US20220000752A1 (en) 2022-01-06
AR085128A1 (es) 2013-09-11
EP2954907B1 (en) 2023-01-04
EP2670447B1 (en) 2015-07-01
KR20140049967A (ko) 2014-04-28
US20140039061A1 (en) 2014-02-06
US20190000740A1 (en) 2019-01-03
EP2484387A1 (en) 2012-08-08
CN103415307B (zh) 2015-11-25
EP2670447B2 (en) 2024-04-24
EP2670447B9 (en) 2017-12-27
JP6023086B2 (ja) 2016-11-09
US10098961B2 (en) 2018-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220000752A1 (en) Hyaluronic acid composition
US11406738B2 (en) Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
AU2013276343B2 (en) Composition, in an aqueous medium, including at least one hyaluronic acid and at least one sucrose octasulphate water-soluble salt
KR20180004256A (ko) 적어도 하나의 폴리올 및 적어도 하나의 마취제를 포함하는 조성물
US10898613B2 (en) Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation
WO2019001784A1 (en) HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION
KR102348467B1 (ko) Dna 분획물을 포함하는 필러 제조방법 및 이로부터 제조된 필러
US10004824B2 (en) Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
WO2019121694A1 (en) Injectable compositions of cross-linked hyaluronic acid and bupivacaine, and uses thereof
KR20210120998A (ko) 아미드 가교결합된 하이드로겔의 가교결합-후 부분 분해
WO2019002371A1 (en) GLYCOSAMINOGLYCAN GEL WITH BIS-TRIS BUFFER

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant