ES2546465T3 - Inhibidores de N1/N2-lactama acetil-CoA carboxilasa - Google Patents
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Abstract
El compuesto de estructura**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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aproximadamente 6 horas.
El compuesto de lactama de fórmula (IIIc), cuando Pg representa BOC, puede después desprotegerse para proporcionar el derivado de espiropiperidina libre de fórmula (IIc) usando condiciones de desprotección de ácido fuerte convencionales, tal como ácido clorhídrico 4 N en dioxano o ácido trifluoroacético en un disolvente apropiado,tal como diclorometano, para retirar el grupo BOC.
El compuesto de lactama de fórmula (IVc), cuando Pg representa Cbz, puede deshalogenarse y desprotegerse de forma simultánea por hidrogenación en paladio sobre carbón en etanol o tratamiento con una fuente de hidrógeno, tal como formiato amónico o 1-metil-1,4-ciclohexadieno, en presencia de paladio sobre carbón en etanol o acetato de etilo.
Después, el derivado de espiropiperidina de Fórmula (IIc) puede acilarse empleando procedimientos convencionalespara proporcionar el compuesto de Fórmula (Ic). Por ejemplo, el compuesto (Ic) puede después formarse usando una reacción de acoplamiento de péptidos convencional con el ácido carboxílico deseado (R2CO2H). Por ejemplo, el intermedio de espiropiperidina (IIc) y ácido carboxílico (R2CO2H) pueden acoplarse formando un éster de ácido carboxílico activado, tal como poniendo en contacto ácido carboxílico (R2CO2H) con un reactivo de acoplamiento depéptidos, tal como HATU o EDC·HCl, en presencia o ausencia de un agente de activación, tal como HOBt y en presencia de una base adecuada, tal como DIEA, trietilamina o NMM, en un disolvente adecuado tal como THF y/o DMF, DMA o diclorometano y después poniendo en contacto el éster de ácido carboxílico activado con el derivado de espiropiperidina (IIc) para formar un compuesto de la Fórmula (Ic).
El Esquema de Reacción IV resume los procedimientos generales que podrían usarse para proporcionar compuestos inhibidores de N2 lactama ACC tienen la Fórmula Id en la que R1 es un alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C5) y R2 es fenilo, naftilo, un heteroarilo de 5 a 12 miembros o un arilo heterocíclico condensado de 8 a 12 miembros; estando cada grupo R2 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo y CONH2.
Esquema de reacción IV
El compuesto de lactama de fórmula IIId puede formarse por acoplamiento cruzado catalizado por paladio del bromuro de fórmula IVc con un tributilestannano de alquilo o alquenilo, tal como tri-nbutilestannano de metilo, trinbutilestannano de vinilo, tri-nbutilestannano de alilo o una trialquil boroxina, tal como trimetil boroxina o trivinil boroxina, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o una combinación de precatalizador y ligando, tal como acetato de paladio (II) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo ("SPhos") y en presencia o ausencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente prótico, tal como etanol o alcohol t-amílico o un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 100 ºC durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 18 horas, o a una temperatura de aproximadamente 100 ºC a aproximadamente 150 ºC durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 60 minutos, en calentamiento por microondas. Si un trialquilestannano de alquenilo o alquenil boroxina se utiliza para instalar el grupo R3, la reducción de la olefina resultante puede realizarse por hidrogenación en paladio sobre carbón en etanol o tratamiento con una fuente de hidrógeno, tal como formiato amónico o 1-metil-1,4-ciclohexadieno en presencia de paladio sobre carbón en etanol o acetato de etilo.
Después, el compuesto de lactama de fórmula (IIId) puede desprotegerse para proporcionar el derivado de espiropiperidina libre de fórmula (IId), usando procedimientos convencionales que dependen de qué grupo protector Pg se halla empleado. Por ejemplo, cuando Pg representa BOC, condiciones de desprotección de ácido fuerte convencionales, tal como ácido clorhídrico 4 N en dioxano o ácido trifluoroacético, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, pueden usarse para retirar el grupo BOC. Cuando Pg representa Cbz, la hidrogenación en paladio sobre carbón en etanol o tratamiento con una fuente de hidrógeno, tal como formiato amónico o 1-metil-1,4ciclohexadieno, en presencia de paladio sobre carbón en etanol o acetato de etilo, puede utilizarse para realizar la desprotección.
Después, el derivado de espiropiperidina de Fórmula (IId) puede acilarse empleando procedimientos convencionalespara proporcionar el compuesto de Fórmula (Id). Por ejemplo, el compuesto (Id) puede después formarse usando una reacción de acoplamiento de péptidos convencional con el ácido carboxílico deseado (R2CO2H). Por ejemplo, el
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presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en un procedimiento de tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por la inhibición de una o más enzimas de acetil-CoA carboxilasas en un animal, en particular, enfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de la inhibición de una o más ezimas acetil-CoA carboxilasas.
Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de la obesidad, y trastornos relacionados con la obesidad (por ejemplo, sobrepeso, aumento de peso o mantenimiento de peso).
La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el índice de masa corporal (IMC), que se correlaciona conla grasa corporal total y calcula el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula por peso en kilogramos dividido por altura en metros cuadrados (kg/m2). El sobrepeso se define típicamente como un IMC de 25-29,9 kg/m2 y la obesidad se define típicamente como un IMC de 30 kg/m2. Véase, por ejemplo, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: Estados Unidos. Department of Health and Human Services, publicación NIH nº. 98-4083 (1998).
Otro aspecto de la presente invención es para el tratamiento (es decir, retraso de la progresión o aparición) de la diabetes o trastornos relacionados con la diabetes, que incluyen diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, denominada también "DMDI") y de tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina, denominada también "DMNDI"), tolerancia alterada a glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia y complicaciones diabéticas (tales como aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, nefropatía, hipertensión, neuropatía y retinopatía).
Otro aspecto más de la presente invención es el tratamiento de co-morbidades asociadas con obesidad, tales como el síndrome metabólico. El síndrome metabólico incluye enfermedades, afecciones o trastornos tales como dislipidemia, hipertensión, resistencia a insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), arteriopatía coronaria e insuficiencia cardiaca. Para una información más detallada sobre el síndrome metabólico, véase, por ejemplo, Zimmet, P. Z, y col, "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth – Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); y Alberti, K.G., y col, "The Metabolic Syndrome – A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005). Preferentemente, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una reducción estadísticamente significativa (p < 0,05) en al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, tal como disminución de leptina en plasma, proteína C reactiva (CRP) y/o colesterol, en comparación con un control vehículo que no contiene fármaco.La administración de los compuestos de la presente invención también puede proporcionar una reducción estadísticamente significativa (p < 0,05) en los niveles de glucosa en suero.
Otro aspecto más de la presente invención es el tratamiento de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) y resistencia a insulina hepática.
Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 100 kg, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal es típicamente suficiente, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg kg, más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Sin embargo, puede necesitarse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y del peso del sujeto a tratar, de la vía de administración deseada, del compuesto particular a administrar y similar. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular se encuentra dentro de la habilidad de un experto habitual en la materia que tiene el beneficio de la presente descripción. También debe observarse que los compuestos de la presente invención pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retardada, cuyas formas conoce bien un experto habitual en la materia.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, también se proporcionan procedimientos del tratamiento que incluyen la administración de los compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad (incluyendo supresores del apetito), agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes hipolipemiantes, agentes antihipertensivos.
Los agentes hipolipemiantes adecuados que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los descritos en la página 30, desde la línea 20 hasta la página 31, línea 30 del documento WO 2011005611. Los agentes hipolipemiantes incluyen secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la acil coenzima A -colesterol aciltransferasa (ACAT), inhibidores de CETP, inhibidores de la escualeno sintetasa, agonistas de PPAR , moduladores de receptores FXR, moduladores de receptores LXR, inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, inhibidores del sistema renina angiotensina, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares,agonistas de PPAR , inhibidores de la síntesis de triglicéridos, inhibidores del transporte de triglicéridosmicrosomales, moduladores de la transcripción, inhibidores de la escualeno epoxidasa, inductores de los receptoresde lipoproteínas de baja densidad, inhibidores de agregación plaquetaria, inhibidores de 5-LO o FLAP, niacina unida a cromo y otros agentes que influyen en la composición lipídica.
Los agentes antihipertensivos adecuados que pueden combinarse con los compuestos de la presente invenciónincluyen, por ejemplo, los descritos en la página 31, desde la línea 31 hasta la página 32, línea 18 del documento WO 2011005611. Los agentes antihipertensivos incluyen diuréticos, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), inhibidores neutros de endopeptidasa, antagonistas de endotelina, vasodilatadores, antagonistas de receptores de angiotensina II, bloqueadores / adrenérgicos, bloqueadores alfa 1, agonistas alfa 2, inhibidores de aldosterona, inhibidores de
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concentraron a presión reducida obteniendo ácido 1-(terc-butilamino)isoquinolin-7-carboxílico.
A una suspensión de ácido 1-(terc-butilamino)isoquinolin-7-carboxílico (24,7 mg, 0,101 mmol) y 2’-terc-butil-4’,6’dihidroespiro[piperidin-4,5’-pirazolo[3,4-c]piridin]-7’(2’H)-ona sal clorhidrato (33,9 mg, 0,101 mmol) en N,Ndimetilformamida (1 ml) se le añadió trietilamina (0,07 ml, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (0,07 ml, 0,12 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró N,N-dimetilformamida a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa dando 2’-(terc-butil)-1-(1-(terc-butilamino)isoquinolin-7-carbonil)-4’,6’-dihidroespiro[piperidin-4,5’-pirazolo[3,4c]piridin]-7’(2’H)-ona (6,1 mg, 24 %). +IEP (m+H) 489,3; tiempo de retención de HPLC 2,94 minutos (Procedimiento B).
DATOS FARMACOLÓGICOS
Protocolos Biológicos
La utilidad del compuesto de la presente invención en el tratamiento de enfermedades (tales como las detalladas enel presente documento) en animales, particularmente mamíferos (por ejemplo, seres humanos), puede demostrarse por la actividad de los mismos en ensayos convencionales conocidos por un experto habitual en la materia, incluyendo los ensayos in vitro o in vivo descritos a continuación. Dichos ensayos también proporcionan un medio con el cual las actividades de los compuestos de la presente invención pueden compararse con las actividades de otros compuestos conocidos.
Inhibición Directa de las Actividades de la ACC1 y la ACC2
La actividad inhibidora de las ACC del compuesto de la presente invención se demostró mediante procedimientos basados en procedimientos convencionales. Por ejemplo la inhibición directa de la actividad de la ACC, para el compuesto de Fórmula I, se determinó usando preparaciones de la ACC1 humana recombinante (rhACC1) y ACC2 humana recombinante (rhACC2). La secuencias representativas de la ACC1 y la ACC2 humana recombinante que pueden usarse en el ensayo se proporcionan en la Figura 1 (SEC ID Nº: 1) y en la Figura 2 (SEC ID Nº: 2), respectivamente.
[1] Preparación de rhACC1. Se suspendieron dos litros de células SF9, infectadas con baculovirus recombinante que contenía ADNc de la ACC1 humana de longitud completa, en tampón de lisis enfriado con hielo (Tris 25 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM; glicerol al 10 %; imidazol 5 mM (EMD Bioscience; Gibbstown, NJ); TCEP 2 mM (BioVectra; Charlottetown, Canadá); nucleasa Benzonasa (concentrado celular 10.000 U/100 g; Novagen; Madison, WI); cóctel inhibidor sin proteasa-EDTA (1 comprimido/50 ml; Roche Diagnostics; Mannheim, Alemania). Se realizó la lisis celular mediante 3 ciclos de congelación-descongelación y se centrifugó a 40.000 x g durante 40 minutos (4 ºC). El sobrenadante se cargó directamente sobre una columna HisTrap FF en bruto (GE Healthcare; Piscataway, NJ) y se eluyó con un gradiente de imidazol de hasta durante 0,5 M volúmenes de columna (VC). Las fracciones que contenían la ACC1 se agruparon y se diluyeron 1:5 con Tris 25 mM, pH 7,5, TCEP 2 mM, glicerol al 10 % y se cargaron directamente sobre una columna CaptoQ (GE Healthcare) y se eluyeron con un gradiente de NaCl de hasta durante 1 M de 20 VC . Los grupos fosfato se eliminaron de la ACC1 purificada por incubación con lambda fosfatasa (100 U/10 μM de proteína diana; New England Biolabs; Beverly, MA) durante 14 horas a 4 ºC; se añadió ácido okadaico (concentración final 1 μM; Roche Diagnostics) para inhibir la fosfatasa. La ACC1 purificada se intercambió en Tris 25 mM, pH 7,5, TCEP 2 mM, glicerol al 10 %, NaCl 0,5 M por diálisis de 6 horas a 4 ºC. Se prepararon alícuotas y se congelaron a -80 ºC.
[2] medición de la inhibición de la rhACC1. Se ensayó hACC1 en una placa Costar Nº 3676 (Costar, Cambridge, MA) de 384 pocillos usando el kit de ensayo FP de detección de ADP Transcreener (Bellbrook Labs, Madison, Wisconsin) usando las instrucciones recomendadas por el fabricante para una reacción de ATP 50 μM. Las condiciones finales para el ensayo fueron HEPES 50 mM, pH 7,2, MgCl2 10 mM, citrato de tripotasio 7,5 mM, DTT 2 mM, BSA 0,1 mg/ml, acetil-CoA 30 μM, ATP 50 μM y KHCO3 10 mM. Típicamente, se procesó una reacción de 10 μl durante 120 minutos a 25 ºC y se añadieron 10 μl de tampón de terminación y detección Transcreener y la combinación se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Los datos se obtuvieron sobre un lector defluorescencia Envision (PerkinElmer) usando un espejo dual general FP Cy5 de excitación a 620, un filtro FP Cy5 de excitación a 620, emisión a 688 (S) y un filtro de emisión (P) 688.
[3] Preparación de rhACC2. La inhibición de la ACC2 humana se midió usando ACC2 humana recombinante (hrACC2) purificada. Brevemente, se adquirió un clon de ACC2 Cytomax de longitud completa en Cambridge Bioscience Limited y se secuenció y se subclonó en PCDNA5 FRT TO-TOPO (Invitrogen, Carlsbad, CA). La ACC2 se expresó en células CHO por inducción con tetraciclina y se recogió en 5 litros de DMEM/F12 con glutamina, biotina, higromicina y blasticidina con tetraciclina 1 μg/ml (Invitrogen, Carlsbad, CA). Después, el medio adaptado que contenía la ACC2 se aplicó a una columna Softlink Soft Release Avidin (Promega, Madison, Wisconsin) y se eluyó con biotina 5 mM. Se eluyeron 4 mg de ACC2 a una concentración de 0.05 mg/ml (determinada por A280) con una pureza calculada del 95 % (determinada por A280). La ACC2 purificada se dializó en Tris 50 mM, NaCl 200 mM, DTT 4 mM, EDTA 2 mM y glicerol al 5 %. La proteína agrupada se congeló y se conservó a -80 ºC, sin pérdida de actividad tras la descongelación. Para medir la actividad de la ACC2 y valoración de la inhibición de la ACC2, los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y se añadieron a la enzima rhACC2 como una solución madre 5x con una concentración de DMSO final del 1 %.
[4] Medición de la inhibición de la ACC2 humana. La hACC2 se ensayó en una placa Costar Nº 3676 (Costar, Cambridge, MA) de 384 pocillos usando el kit de ensayo FP de detección de ADP Transcreener (Bellbrook Labs, Madison, Wisconsin) usando las instrucciones recomendadas por el fabricante para una reacción de ATP 50 uM.Las condiciones finales para el ensayo fueron HEPES 50 mM, pH 7,2, MgCl2 5 mM, citrato tripotásico 5 mM, DTT 2 mM, BSA 0,1 mg/ml, acetil-CoA 30 μM, ATP 50 μM y KHCO3 8 mM. Típicamente, se desarrolló una reacción de 10 μl durante 50 minutos a 25 ºC y se añadieron 10 μl de tampón de terminación y detección Transcreener y la combinación se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Los datos se obtuvieron sobre un lector de fluorescencia Envision (PerkinElmer) usando un espejo dual general FP Cy5 de excitación a 620, un filtro FP Cy5
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de excitación a 620, emisión a 688 (S) y un filtro de emisión (P) 688.
En la siguiente tabla se resumen los resultados usando los ensayos Transcreener hACC1 recombinante y hACC2 recombinante descritos anteriormente para el Compuesto de Fórmula (I) ilustrado en el Ejemplo anterior.
- Ejemplo
- CI50 de hACC1 (nM) n CI50 de hACC2 (nM) n
- 48
- 30 3 9,2 3
- "n" se usa para indicar el número de procesos del ensayo
El Listado de Secuencia 1 proporciona una secuencia de la ACC1 recombinante humana (SEC ID Nº: 1) que puedeemplearse en el ensayo Transcreener in vitro.
El Listado de Secuencia 2 proporciona una secuencia de la ACC2 recombinante humana (SEC ID Nº: 2) que puede emplearse en el ensayo Transcreener in vitro.
Evaluación a corto plazo in vivo de la inhibición de la ACC en animales experimentales
La actividad inhibidora de la ACC del compuesto de la presente invención puede confirmarse in vivo evaluando su capacidad para reducir niveles de la malonil-CoA en tejido hepático y muscular de animales tratados.
La medición de la inhibición de la producción de la malonil-CoA en animales experimentales puede determinarse usando la siguiente metodología.
En este procedimiento, antes del estudio, se asignaron ratas macho Sprague-Dawley al azar, se alimentaron con pienso convencional y agua a discreción (225-275 g). A los animales se les proporcionó alimento o se dejaron en ayunas durante 18 horas antes de comenzar el experimento. Durante 2 horas en el ciclo con luz a los animales se les administró por vía oral un volumen de 5 ml/kg (metil celulosa al 0,5 %; vehículo) o el compuesto apropiado (preparado en el vehículo). Se incluyeron controles alimentados con vehículo para determinar los niveles de la línea basal de la malonil-CoA en tejidos mientras que se incluyeron animales en ayunas para determinar el efecto que tenía el ayuno sobre los niveles de la malonil-CoA. Una hora después de la administración del compuesto se asfixió a los animales con CO2 y se extrajeron los tejidos. Específicamente, se extrajo sangre por punción cardiaca y se colocó en tubos BD Microtainer que contenían EDTA (BD Biosciences, NJ) se mezcló y se colocaron en hielo. El plasma se usó para determinar la exposición al fármaco. Se extirpó el hígado y los cuádriceps, inmediatamente se fijaron por congelación, se envolvieron en papel metalizado y se conservaron en nitrógeno líquido.
Para garantizar la uniformidad del muestreo los tejidos se pulverizaron con N2 líquido. Del tejido se extrajo la malonil-CoA (150-200 mg) con 5 volúmenes de ácido tricarboxílico al 10 % en Lising Matrix A (MP Biomedicals, PN 6910) en un FastPrep FP120 (Thermo Scientific, velocidad=5,5; durante 45 segundos). El sobrenadante que contenía la malonil-CoA se eliminó del residuo celular después de una centrifugación a 15.000 x g durante 30 minutos (Centrifuga Eppendorf 5402). Las muestras se congelaron de manera estable a -80 ºC hasta completar el análisis.
El análisis de los niveles de la malonil-CoA en tejido hepático y muscular pudo evaluarse usando la siguiente metodología.
El procedimiento usó los siguientes materiales: sal de tetralitio de malonil-CoA y sal de tetralitio de malonil-13C3-CoA adquiridas en Isotec (Miamisburg, OH, Estados Unidos), perclorato de sodio (Sigma, cat Nº 410241), ácido tricloroacético (ACROS, cat Nº 42145), ácido fosfórico (J.T. Baker, cat Nº 0260-01), formato de amonio (Fluka, cat Nº 17843), metanol (calidad HPLC, J.T. Baker, cat Nº 9093-33) y agua (calidad HPLC, J.T. Baker, 4218-03) los cuales se usaron para preparar las fases móviles necesarias. Las columnas de extracción en fase sólida Strata-X on-line, 25 μm, 20 mm x 2,0 mm D.I. (cat Nº 00M-S033-B0-CB) se obtuvieron de Phenomenex (Torrance, CA, Estados Unidos). Las columnas de fase inversa SunFire C18, 3,5 μm, 100 mm x 3,0 mm D.I. (cat Nº 186002543) se adquirieron en Waters Corporation (Milford, MA, Estados Unidos).
Este procedimiento puede realizarse usando el siguiente equipo. Cromatografía bidimensional usando una bomba binaria Agilent 1100, una bomba cuaternaria Agilent 1100 y dos válvulas de doble posición de 6 puertos Valco Cheminert. Las muestras se introdujeron mediante un inyector automático LEAP HTC PAL con una pila de Peltier enfriada mantenida a 10 ºC y un ciclo de muestreo de 20 μl. Las soluciones de lavado para la aguja del inyector automático fueron ácido tricloroacético al 10 % (p/v) en agua para el Lavado 1 y metanol:agua 90:10 para el Lavado
2. La columna analítica (Sunfire) se mantuvo a 35 ºC usando un horno para columnas MicroTech Scientific Micro-LC. El eluyente se analizó en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo ABI Sciex API3000 con Pulverización Turbo Iónica.
Se realizó una cromatografía bidimensional en paralelo usando diferentes condiciones de elución en gradiente para la extracción en fase sólida on-line y cromatografía de fase inversa. El diseño general del procedimiento fue de tal manera que la primera dimensión se usó para limpiar la muestra y capturar el analito de interés seguido de un breveacoplamiento de ambas dimensiones para la elución desde la primera dimensión sobre la segunda dimensión. Posteriormente las dimensiones se desacoplaron permitiendo la elución en gradiente del analito de la segunda dimensión para la cuantificación preparando simultáneamente al mismo tiempo la primera dimensión para la siguiente muestra en la secuencia. Cuando ambas dimensiones estuvieron brevemente acopladas entre sí, el flujo de la fase móvil en la primera dimensión se invirtió para la elución del analito sobre la segunda dimensión, permitiendo una anchura máxima, forma máxima y tiempo de elución óptimos.
La primera dimensión del sistema HPCL que usó la columna de extracción en fase sólida on-line Phenomenex
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