KR20140004676A - 영상화제 - Google Patents
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Abstract
세포에 hCE-2 및/또는 hCE-3의 양과는 별개로 세포에서 hCE-1의 양에 비례하는 세포 내의 영상 신호를 생성하는 세포용 영상화제로서, 상기 영상화제는 (a) 영상화제 및 (b) 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르의 공유 접합체인이고, 여기서,
(a)는 (b)에 직접 연결되거나, 또는 (a)는 링커 라디칼에 의해 간접적으로 연결되며, 여기서 상기 직접 또는 간접 연결은 (b)의 아미노기를 통하여 연결되고, 여기서
상기 아미노기는 카르복실기에 직접 연결되지 않으며, 여기서
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르 부분은 상기 세포 내의 효소 hCE-2 또는 hCE-3에 비하여 상기 세포 내의 카르복실에스터라제 효소 hCE-1에 의해 대응 카르복실산 부분에 대해 선택적으로 가수분해가능한 세포용 영상화제.
(a)는 (b)에 직접 연결되거나, 또는 (a)는 링커 라디칼에 의해 간접적으로 연결되며, 여기서 상기 직접 또는 간접 연결은 (b)의 아미노기를 통하여 연결되고, 여기서
상기 아미노기는 카르복실기에 직접 연결되지 않으며, 여기서
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르 부분은 상기 세포 내의 효소 hCE-2 또는 hCE-3에 비하여 상기 세포 내의 카르복실에스터라제 효소 hCE-1에 의해 대응 카르복실산 부분에 대해 선택적으로 가수분해가능한 세포용 영상화제.
Description
본 발명은 세포에서 세포 내의 카르복시 에스터라아제 (carboxy esterase) hCE-2 및/또는 hCE-3의 양과 별개로 세포에서 세포 내의 카르복시 에스터라아제 hCE-1의 양에 비례하는 세포 내의 영상 신호를 생산하는 영상화제 (imaging agents)에 관한 것이다. 이들은 상기 영상화제의 나머지에 링커 (linker) 라디칼에 의해 직접 또는 간접적으로 연결된 알파 아미노산 에스테르 모티프 (motif)를 함유하고, 이러한 에스테르 모티프는 hCE-2 및 hCE-3과 비교하여 hCE1에 의해 대응하는 산에 대해 좀더 빠르고 및/또는 완전하게 가수분해된다. 상기 아미노산 에스테르 모티프를 갖는 영상화제는 세포로 쉽게 통과하지만, 상기 가수분해 산물, 즉, 산은 세포의 밖으로 쉽게 통과하지 못한다. 그러므로 상기 영상 신호는 상기 산 가수분해 산물이 축적되는 세포에서 좀더 강렬하다. 대식세포 (macrophages)와 같은, 단핵 세포 (monocytic cells)는 hCE-1를 함유하지만, 일반적인 다른 세포 타입은 함유하지 않거나, 또는 오직 미미한 양의 hCE-1을 함유하기 때문에, 이러한 세포에서 본 발명의 영상화제로부터 신호는 다른 세포 타입에서보다 좀더 강렬하고, 따라서 본 발명의 영상화제는 단핵 세포에 대하여 선택적인 영상화제로서 유용하다.
특정 의학 진단 방법은 외과적 수술 또는 다른 침습성 기술 (invasive techniques)에 의존하지 않고, 인간 또는 동물 몸에서 관심의 조직 또는 세포의 조사 또는 가시화가 가능하다. 이러한 의학 진단의 하나의 종류는 영상화제, 몸에 이들의 투여, 및 최종 영상 데이터의 수집 및 분석에 관한 것이다.
영상화제는 몸 외부의 수단에 의해 검출되는 신호를 일으키는 검출가능한 그룹을 갖는 화학 물질 (chemical entities)이다. 영상 신호는 영상화제 자체로부터 검출가능한 방출을 일으키는 어떤 활성이거나, 또는 외부 수단에 의해 영상화제의 자극의 결과로서 능동적으로 검출가능한 것이다. 영상화제가 몸에 투여된 경우, 상기 몸의 조직, 세포 및 내부 빈공간 (internal cavitie)을 통한 이들의 분포는 검출기에 의해 모니터될 수 있다. 상기 검출기는 영상을 발생하기 위해 사용된 정보를 수집하고, 이에 의해 몸의 내부 환경에 대한 가치있는 정보를 제공한다. 기술분야에서 당업자는 영상화제 및 외부 검출 수단을 포함하는 다수의 영상 기술을 알고 있다.
하나의 잘 알려진 영상 기술의 종류는 하나 이상의 특별한 방사성 동위원소로 라벨된 영상화제에 의존한다. 단일광자방출 전산화 단층촬영술 (single photon emission computed tomography) (이하 SPECT라 한다)로 알려진 영상 기술은 99Tc, 123I, 및 201Tl와 같은 특정 방사성 동위원소 붕괴로부터 방출된 방사를 검출하기 위해 사용된다. 양전자 방출 단층촬영장치 (positron emission tomography) (이하 PET라 한다)로 알려진 선택적인 기술은 11C, 13N, 18F 및 64Cu와 같은 방사성 동위원소의 특정 붕괴로부터 방출된 방사를 검출하기 위해 사용된다.
형광 검출가능한 그룹을 갖는 형광 영상화제는 또한 잘 알려져 있다. 상기 형광 그룹으로부터 방출된 방사는 영상화제의 분포를 나타내는 영상을 발생하기 위해 검출 및 사용된다.
조영제 (contrast agent)로 또한 알려진, X-선 영상화제는, X-선 빔을 감쇠시키는 검출가능한 그룹을 갖는다. 상기 영상화제를 투여하고, 목표 영역의 X-선 영상을 찍어서, 상기 영역에서 영상화제의 농도를 나타내는 영상을 얻는 것이 가능하다. (고 원자량에 대응하는) 원소의 원자당 다수의 전자를 갖는 원소가 X-선을 감쇠시키는데 특히 효과적이라는 것은 기술분야에서 알려져 있다. 요오드는 강한 X-선 감쇠기 (X-ray attenuator)로 잘 알려져 있고, 따라서, 일반적으로 X-선 조영제에서 검출가능한 그룹에서 사용된다.
영상화제는 자기공명 영상법 (이하 MRI라 한다)으로 알려진 기술에서 사용될 수 있다. 조영제로서 또한 알려진, MRI 영상화제는 상기 영상화제에 근접한 분자의 특정 특성을 변경하여, 검출기가 상기 영상화제가 축적된 영역을 구분하게 하는 것을 가능하게 한다. 검출기로부터 수집된 정보는 내부 몸 구조의 개선된 가시성을 제공하는 영상의 발생을 가능하게 한다. MRI 영상화제는 상기 영상화제와 근접한 조직 및 몸의 빈공간에서 양자의 완화 시간 (relaxation time)을 변경시키기 때문에 검출가능하다. MRI 조영 강화를 위해 가장 일반적으로 사용된 영상화제는 가돌리늄-계, 특히 가돌리늄-함유 마스로사이클 (gadolinium-containing macrocycle)이다.
인간 또는 동물 몸의 세포 및 조직의 좀더 상세한 가시화를 가능하게 하는 개선된 영상화제에 대한 계속적인 요구가 있다. 특히, 특정 조직 및/또는 세포에서 표적이 될 수 있는 영상화제에 대한 요구가 있다. 세포 표적화 (targeting)에 대한 다양한 접근은 알려져 있고, pH 구동 나노분자 (pH driven nanomolecules) (Org. Lett. 2006, 8, 3363), 나노입자 향상된 영상 (Cancer Biomarkers 2009, 5, 59), Antibody Directed Prodrug Enzyme Therapy ADEPT (Clin Cancer Res. 2000, 6, 765-72), 항체-약물 접합체 (antibody-drug conjugation) (Curr Opin Chem Biol. 2010, 14, 529-37)를 포함한다.
특히, 단핵구 세포, 특히 대식세포의 선택적인 영상을 허용하는 영상화제에 대한 요구가 있다. 이러한 세포의 비-침습성 영상은 아테로마성 동맥경화증 (atherosclerosis), COPD, 및 류마티스 관절염과 같은 질병의 진행에서 염증성 세포 병소의 부위의 생체내 확인을 위하여 필수적이다.
본 발명은 세포에서 세포내 카르복실 에스터라아제 hCE-2 및/또는 hCE-3의 양에 독립적으로 세포에서 세포내 카르복실 에스터라아제 hCE1의 양에 비례하여 세포내 영상 신호를 생성하는 이용가능한 영상화제를 만든다.
이는 친지방성 (lipophilic) (낮은 극성 또는 중성 전하) 분자가 세포막을 통해 통과하여, 상대적으로 쉽게 세포내로 들어가고, 친수성 (hydrophilic) (높은 극성, 전하를 띤) 분자는 그렇지 못하다는 사실을 활용하는 것이다. 그러므로, 만약 친지방성 모티프가 제공된 영상화제에 부착되어, 상기 영상화제가 세포에 들어가는 것을 허용하고, 만약 이 모티프가 더 높은 극성 중 하나로 세포에서 전환된다면, 부착된 더 높은 극성 모티프를 갖는 상기 영상화제는 세포 내에 축적될 것이라고 예상될 수 있다. 따라서 부착된 더 높은 극성 모티프를 갖는 영상화제의 축적은 세포에서 증가된 농도 및 지연된 체류를 결과할 것으로 기대된다.
본 발명은 모산 (parent acid)에 대해 제공된 영상화제에 부착된 알파 아미노산 에스테르 모티프를 가수분해하는데 활용될 수 있는, 세포내 카르복실에스터라제 효소가 있다는 사실을 이용한다. 따라서, 영상화제는 알파 아미노산 에스테르에 공유적으로 연결될 수 있고, 세포에 쉽게 들어가는 형태로 투여될 수 있으며, 상기 세포에서 상기 영상화제는 하나 이상의 세포 내 카르복실에스터라아제에 의해 효과적으로 가수분해되고, 상기 최종 알파 아미노산 영상화제 접합체는 상기 세포 내에 축적되며, 따라서 그 세포-타입의 선택적인 검출 및 영상을 허용한다. 또한 상기 알파 아미노산 모티프의 변형, 또는 공유적으로 연결되는 방법에 의해, 영상화제는 단핵구 및 대식세포에 대해 표적이 될 수 있는 것을 발견하였다. 본 명세서에서, "단핵구" 또는 "단핵구들"이 특정되지 않는다면, 용어 대식세포 또는 대식세포들은 (대식세포에 관련된 종양을 포함하는) 대식세포 및/또는 단핵구를 나타내는데 사용될 것이다.
본 발명은 세포에서 세포 내의 카르복실 에스터라아제 hCE-2 및/또는 hCE-3의 양에 독립적으로 세포에서 세포내 카르복실 에스터라아제 hCE1의 양에 비례하여 세포내 영상 신호를 생성하는 이용가능한 영상화제를 제공한다.
본 발명은 도면을 참조하여, 실시 예를 통해, 기술한다:
도 1은 단핵구성 및 비-단핵구성 세포주에서 hCE-1, hCE-2, 및 hCE-3의 절대 발현 (absolute expression)을 나타내는 그래프; 및
도 2는 THP-1, HL-60 및 KG-1 세포주에서 hCE-1의 상대 발현을 나타내는 그래프, 및
도 3은 본 발명 (실시 예 1)에 따른 영상화제로 염색되고, 염색 후 30분에 씻어낸 (미미한 양의 hCE-1을 함유하는) HL60 세포를 나타내는 도면; 및
도 4는 본 발명 (실시 예 1)에 따른 영상화제로 염색되고, 염색 후 30분에 씻어낸 (상당한 양의 hCE-1을 함유하는) THP1 세포를 나타내는 도면; 및
도 5는 본 발명 (실시 예 1)에 따른 영상화제로 (미미한 양의 hCE-1을 함유하는) KG-1 세포의 처리 후에 형광의 낮은 증가를 나타내는 그래프; 및
도 6은 본 발명 (실시 예 1)에 따른 영상화제로 THP-1 세포 (hCE-1의 상당한 양을 함유하는)의 처리 후에 형광의 높은 증가를 나타낸 그래프.
도 7은 본 발명의 상기 영상화제의 hCE-1에 대한 도킹 (docking)을 나타낸 개략도.
도 8은 실시 예 3의 화합물 및 이의 예측된 hCE1 결정 구조 1XM1에 결합을 나타낸 도면이다.
도 1은 단핵구성 및 비-단핵구성 세포주에서 hCE-1, hCE-2, 및 hCE-3의 절대 발현 (absolute expression)을 나타내는 그래프; 및
도 2는 THP-1, HL-60 및 KG-1 세포주에서 hCE-1의 상대 발현을 나타내는 그래프, 및
도 3은 본 발명 (실시 예 1)에 따른 영상화제로 염색되고, 염색 후 30분에 씻어낸 (미미한 양의 hCE-1을 함유하는) HL60 세포를 나타내는 도면; 및
도 4는 본 발명 (실시 예 1)에 따른 영상화제로 염색되고, 염색 후 30분에 씻어낸 (상당한 양의 hCE-1을 함유하는) THP1 세포를 나타내는 도면; 및
도 5는 본 발명 (실시 예 1)에 따른 영상화제로 (미미한 양의 hCE-1을 함유하는) KG-1 세포의 처리 후에 형광의 낮은 증가를 나타내는 그래프; 및
도 6은 본 발명 (실시 예 1)에 따른 영상화제로 THP-1 세포 (hCE-1의 상당한 양을 함유하는)의 처리 후에 형광의 높은 증가를 나타낸 그래프.
도 7은 본 발명의 상기 영상화제의 hCE-1에 대한 도킹 (docking)을 나타낸 개략도.
도 8은 실시 예 3의 화합물 및 이의 예측된 hCE1 결정 구조 1XM1에 결합을 나타낸 도면이다.
본 발명은 세포에서 hCE-2 및/또는 hCE-3의 양에 독립적으로 상기 세포에서 hCE-1의 양에 비례하는 세포 내의 영상 신호를 생성하는 세포용 영상화제를 이용가능하게 만들며, 상기 영상화제는 (a) 영상화제 및 (b) 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르의 공유 접합체 (covalent conjugate)로서, 여기서
(a)가 (b)에 직접적으로 연결되거나, 또는 (a)가 링커 라디칼에 의해 (b)에 간접적으로 연결되며, 여기서 상기 직접 또는 간접 연결이 (b)의 아미노 그룹을 통하며, 여기서
상기 아미노 그룹은 카르복실기에 직접적으로 연결되지 않고, 여기서
상기 알파 모노-또는 디-치환 아미노산 에스테르 부분은 세포 내의 효소 hCE-2 또는 hCE-3과 비교하여 세포 내의 카르복실에스터라제 효소 (intracellular carboxylesterase enzyme) hCE-1에 의해 대응하는 카르복실산 부분에 대해 선택적으로 가수분해 가능하다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 영상화제의 변형과 관련된다. 본 발명은 상기 영상화제의 화학적 동일성에 제한되지 않는 것으로 일반적으로 적용된다.
만약 알파 아미노산 에스테르 모티프가 세포 내에서 카르복실에스터라제에 의해 가수분해된다면, 상기 알파 아미노산 에스테르 모티프는 명백히 카르복실에스터라제에 대한 기질이어야 한다. 세포 내의 카르복실에스터라제는, 이들의 가수 분해 능력이 아미노산 에스테르 기질의 매우 엄격한 구조적 요구 조건에 의존하지 않는 점에서, 일반적으로 오히려 무차별적이다. 그러므로 영상화제에 상기 알파 아미노산 에스테르 모티프를 공유적으로 연결하는 대부분의 방법은 가수분해를 허용할 것이다.
상기 대응하는 산에 접합된 알파 아미노산 에스테르의 에스테르기를 가수분해할 수 있는 세포 내의 카르복실에스터라제 효소는 세 가지 인간 카르복실에스터라제 ("hCE") 효소의 이소타입 (isotypes) hCE-1 (또한 CES-1로 알려짐), hCE-2 (또한 CES-2로 알려짐) 및 hCE-3 (Drug Disc. Today 2005, 10, 313-325)를 포함한다. 비록 이들이 주효소로 생각되지만, 바이페닐가수분해효소 (biphenylhydrolase) (BPH)와 같은 다른 카르복실에스터라제 효소 또한 접합체를 가수분해하는 역할을 가질 수 있다.
이하 기술된 파쇄 세포 분석 (broken cell assay)은 요구에 따라 가수분해되는, 영상화제 및 알파 아미노산 에스테르의 제공된 접합체, 또는 가능한 카르복실에스터라제 에스테르 모티프로 검증될 제공된 알파 아미노산 에스테르를 확인하는 간단한 방법이다. 이들 효소는 또한 재조합 기술을 사용하여 쉽게 발현될 수 있고, 상기 재조합 효소는 가수분해가 발생하는 것을 결정 또는 확인하기 위해 사용될 수 있다.
공유적으로 연결된 알파 아미노산 모티프의 극성 카르복실 그룹이 세포로부터 가수분해된 접합체의 제거 (clearance)를 방지 또는 감소시키고, 이에 의해 상기 세포 내에 이것이 축적되기 때문에, 상기 세포 내에 카르복실에스터라제에 의해 가수분해된 경우, 상기 원하는 접합체가 공유적으로 연결된 알파 아미노산 모티프를 보유하는 것이 본 발명의 특징이다. 세포는 일반적으로 여러 가지 형태의 펩티다제 효소 (peptidase enzymes)를 함유하기 때문에, 상기 접합체, 좀더 구체적으로는 가수분해된 접합체 (대응하는 산)가 이러한 펩티다제들에 대한 기질이 아닌 것이 바람직하다. 특히, 상기 알파 아미노산 에스테르기는 상기 접합체에서 디펩티드 모티프의 C-말단 원소가 아닌 것이 매우 바람직하다. 더구나, 후술하는 바와 같이, 대식세포 선택성을 달성하기 위하여, 상기 알파 아미노산 에스테르 모티프의 아미노 그룹이 카르보닐 그룹에 직접적으로 연결되지 않는 것이 필수적이다. 그러나, 공유 부착의 모드에서 이러한 제한은 별도로 하고 , 상기 알파 아미노산 에스테르기는 이의 아미노를 통해 영상화제에 공유적으로 부착될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 상기 영상화제는 상기 알파 아미노산 에스테르 모티프에 대해 부착하는 것이 편리할 것이고, 다른 경우에 있어서, 합성 전략 (synthetic strategy)이 이의 부착을 위해 고안될 수 있다.
만약 알파 아미노산 그룹의 질소가 치환되지 않거나 또는 카르복실기에 직접적으로 연결된다면, 상기 카르복실에스터라제 hCE-2, 및/또는 hCE-3 및 이들 효소의 재조합 형태를 오직 발현하는 세포는 이들의 최종 산에 대해 아미노산 에스테르 접합체를 단지 가수분해시키는 반면에, hCE-1, 또는 재조합 hCE-1을 함유하는 세포는 질소에 대한 넓은 범위의 그룹으로 아미노산 접합체를 가수분해할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 HCE-2와 HCE-3의 선택성 요구조건은 이용될 수 있는데, 여기서, 조절제 (modulator)는 특정 세포 유형에서만 효소 또는 수용체를 표적으로 하는 것이 요구된다. 이들 세 가지 카르복실에스터라제 효소들의 상대적은 양은 세포 유형 사이에서 변화하는 것을 발견하였다 (도 1 및 http://symatlas.gnf.org/SymAtlas의 데이터베이스를 참조 (이러한 데이터베이스에서 hCE3/CES3는 심볼 FLJ21736이라 하는 것에 주의)). 만약 상기 조절제가 hCE-1이 발견되는 세포 유형에서 오직 작용하기를 의도한다면, 아미노 그룹은 카보닐 이외의 그룹에 직접적으로 연결되는 알파 아미노산 에스테르 모티프의 부착은 유효한 농도의 hCE-1을 세포에서 바람직하게 축적시키는 가수분해된 조절제 접합체를 결과한다. 언급된 또 다른 방법에 있어서, hCE-1 발현 세포에서 영상화제 접합체로부터 유도된 산의 특별한 축적은 아미노산 에스테르 부분의 아미노 그룹을 통해 상기 영상화제에 알파 아미노산 에스테르 모티프를 연결시켜 달성될 수 있지만, 상기 아미노 그룹의 질소는 카르복실기에 직접적으로 연결되지 않는다 (예를 들어, 아미노 결합을 통한 연결 -NH-C(=O)-은 허용되지 않는다).
대식세포는 특히 TNFa 및 IL-1 (van Roon et al Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238)에서 사이토킨 (cytokine)의 방출을 통해 염증성 질환에서 주요 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 류마티스 관절염에 있어서, 이들은 관절 염증 및 관절 파괴의 주요 원인이 된다 (Conell in N.Eng J. Med. 2004, 350, 2591-2602). 대식세포는 또한 종양 성장 및 발전에 포함된다 (Naldini and Carraro in Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3-8). 그러므로 대식세포를 선택적으로 영상화시키는 제제 (agents)는 암, 염증 및 자가면역 질환, 예를 들어 관절염의 진단에 가치가 있을 수 있다. 표적화 특정 세포 유형은, 예를 들어, 관절염의 영상 결과에서 큰 대조를 유도하는 것으로 기대될 수 있다. 본 발명은 대식세포에 대해 영상화제를 표적화하는 방법을 가능하게 하는데, 이는 상기 알파 아미노산 에스테르 모티프가 특정 카르복실에스터라제에 의해 가수분해되는지의 여부와, 이에 따라 최종 산이 다른 세포 유형에서 축적되었는지 여부를 결정하는 상기 영상화제에 연결되는 방법에서 관찰된 것에 기초한다. 특히, hCE-1 효소는 대식세포와 같은, 단핵구 세포에서 우선적으로 발현되는 것을 발견하였다. 본 발명의 접합체에 있어서, 상기 알파 아미노산 에스테르 모티프의 질소가 치환되지만 카르복실기 모티프에 직접적으로 결합되지 않는 경우, 상기 에스테르는 hCE-1에 의해 오직 가수분해될 것이고, 그러므로 에스터라제-가수분해된 영상화제 접합체는 단핵구 세포, 예를 들어 대식세포와 같은 hCE-1 함유 세포에서만 축적될 것이다.
따라서 본 발명은 본 발명의 영상화제를 사용한 대상에 영상화 연구를 수행하는 단계를 포함하는 대식세포를 영상화하는 영상화 방법을 또한 제공한다. 본 방법은 상기 대상에 영상화제를 제공하는 단계를 포함할 수 있고, 또는 상기 영상화제가 미리-전달될 수 있다.
본 발명은 또한 대식세포에 대한 영상화제로서 사용하기 위한 본 발명의 영상화제를 제공한다. 상기 영상화제는 또한 대상에 상기 영상화제를 전달하는 단계 및 상기 대상의 대식세포를 영상화시키는 단계를 포함하는 방법에 사용할 수 있다. 대상에 상기 영상화제를 전달하는 단계 및 상기 대상의 대식세포를 영상화시키는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한 제제의 제조에서 본 발명의 영상화제의 사용이 또한 제공된다.
본 발명은, 예를 들어, 동맥경화성 플라크 (plaques) 또는 관절염 환자의 영상화를 포함하는 다양한 영상화 연구에 사용될 수 있다.
물론 다수의 가능한 에스테르기는 상기 영상화제에 부착하기 위한 카르복실에스터라제 에스테르 모티프에 원칙적으로 존재할 수 있다. 유사하게, 알파 탄소 위에 측쇄에서 달라지는, 천연 및 비-천연 모두의, 다수의 알파 아미노산이, 상기 카르복실에스터라제 에스테르 모티프에서 에스테르로서 사용될 수 있다. 몇몇 알파 아미노산 에스테르는 하나 이상의 hCE-1, -2 및 -3 이소타입 또는 이들 효소를 함유하는 세포에 의해 빠르게 가수분해되지만, 다른 것은 휠씬 더 느리게 가수분해되고, 또는 매우 작은 양만 가수분해된다. 일반적으로, 만약 상기 카르복실에스터라제가 모산 (parent acid)에 대해 자유 아미노산 에스테르를 가수분해시킨다면, 이것은, 상기 영상화제에 공유적으로 접합된 경우, 전술된 hCE-2 및 hCE-3의 N-카보닐 의존하는 대상에서, 상기 아미노산 에스테르 모티프를 또한 가수분해시킬 것이다. 그러므로, 본 발명에 기술된 분쇄 세포 분석 및/또는 분리된 카르복실에스터라제 분석은 요구된 가수분해 프로파일을 갖는 에스테르에 대한 간단하고, 빠르고, 단순한 제1 스크린을 제공한다. 그 다음, 이런 방법에서 선택된 아미노산 에스테르 모티프는, 그 배경에 카르복실에스터라제 기질이 여전히 있다는 것을 확인하기 위하여, 선택된 접합 화학을 통해 상기 영상화제에 접합된 경우 동일한 카르복실에스터라제 분석으로 재-분석될 수 있다. 아미노산 에스테르의 적절한 유형은 하기에 논의될 것이지만, 이러한 관점에서, 알파 아미노산의 t-부틸 에스테르는 hCE-1, -2 및 -3에 대한 상대적으로 약한 기질인 반면, 시클로펜틸 에스테르는 효과적으로 가수분해된다는 것을 발견하였다고 언급될 수 있다. 적절한 알파 아미노산은 또한 하기에 더욱 상세하게 논의될 것이지만, 이러한 관점에서 페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, 및 류신은 일반적으로 적절하고, 2차 알코올의 에스테르는 바람직하다고 언급될 수 있다.
전술한 바와 같이, 상기 알파 아미노산 에스테르는 아미노산 에스테르의 아미노 그룹을 통해 상기 영상화제에 접합될 수 있다. 링커 라디칼은 상기 아미노산 에스테르 모티프 및 상기 영상화제 사이에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 알파 아미노산 에스테르는 화학식 (IA) 또는 (IB)의 라디칼로서 영상화제에 접합될 수 있다:
[화학식 (IA)]
[화학식 (IB)]
여기서
R 1 은 카르복실산 그룹에 대해 하나 이상의 세포 내의 카르복실에스터라제 효소에 의해 가수분해가능한 에스테르기;
R 2 는 천연 또는 비-천연 알파 아미노산의 측쇄;
R 3 는 H 또는 R 2 ;
Y는 결합, -S(=O)2-, -C(=S)-NR4 -, -C(=NH)NR4-, -S(=O)2NR4-, 또는 -NR4-C(=O), 여기서 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
L은 화학식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가의 라디칼, 여기서
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1,
Q는 (i) 5 - 13 고리 부재를 갖는 선택적으로 치환된 2가의 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼, 또는 (ⅱ) m 및 p 모두가 0인 경우, 화학식 -X2-Q1- 또는 -O1-X2-의 2가의 라디칼, 여기서 X2는 -O-, -S- 또는 NRA-, 여기서 RA는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 Q1은 5 - 13 고리 부재를 갖는 선택적으로 치환된 2가의 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼,
Alk 1 및 Alk 2 는 선택적으로 치환된 2가의 C3-C7 시클로알킬 라디칼, 또는 에테르 (-O-), 티오에테르 (-S-) 또는 아미노 (-NRA-) 연결을 선택적으로 함유하거나 또는 마감할 수 있는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분쇄된, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 라디칼을 독립적으로 나타내며, 여기서 RA는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬;
X는 결합, -O-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)NR5-, -NR4S(=O)2-, 또는 -S(=O)2NR4-를 나타내며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
z는 0 또는 1; 및
고리 D는 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹, 여기서: R1은 표시된 고리 질소에 인접한 고리 탄소에 연결되며; 고리 D는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3-7 카보사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 2차 고리에 선택적으로 융합되고, 여기서 상기 고리 D가 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3-7 카보사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 2차 고리에 융합된 경우, 그 다음 상기 링커 그룹 -Y-L-X-(CH2)z는 고리 D에서 고리 원자 또는 상기 2차 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 어떤 관점에 있어서, X는 결합, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)NR5- , -NR4S(=O)2-, 또는 -S(=O)2NR4-을 나타내고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이들 라디칼에 있어서, R1는 카르복실산 그룹에 하나 이상의 세포 내의 카르복실에스터라제 효소에 의해 가수분해가능한 카르복실 에스테르기이고, 상기 그룹 R1-C-NH-은 알파 아미노산 그룹을 형성한다. 화학식 (IA)에 있어서, 상기 알파 아미노산은 선형이고, 링커 -Y-L-X-(CH2)z-에 대한 아미노 그룹을 통해 상기 영상화제에 연결된다. 화학식 (IB)에 있어서, 상기 알파 아미노산 그룹은 아미노 그룹 및 알파 탄소 원자 사이에 형성된 고리를 갖는 환형이고, 상기 고리는 링커 라디칼 -Y-L-X-(CH2)z-을 통해 영상화제에 또한 연결된다.
용어 "에스테르" 또는 "에스테르화된 카르복실 그룹"은 그룹 R9O(C=O)-을 의미하고, 여기서 R9은 개념적으로 알코올 R9OH로부터 유도된, 에스테르를 특징으로 하는 그룹이다.
본 발명에서 사용된 바와 같은, 용어 "(Ca-Cb)알킬", 여기서 a 및 b는 정수,은 a 내지 b의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분쇄된 사슬 알킬 라디칼에 관한 것이다. 따라서, a가 1이고 b가 6인 경우, 예를 들어, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 용어 "2가 (Ca-Cb)알킬렌 라디칼", 여기서 a 및 b는 정수,은 a 내지 b의 탄소 원자 및 두개의 불만족 원자가 (unsatisfied valence)를 갖는 포화된 탄화수소 사슬에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 용어 "(Ca-Cb)알킬렌 라디칼", 여기서 a 및 b는 정수,은 적용가능한 E 또는 Z의 입체화학의 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, a 내지 b의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분쇄된 사슬 알케닐 모티프에 관한 것이다. 상기 용어는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 1- 및 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 용어 "2가 (Ca-Cb)알케닐렌 라디칼"은 a 내지 b의 탄소 원자, 적어도 한 개의 이중 결합, 및 두 개의 불만족 원자가를 갖는 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같은, 용어 "Ca-Cb 알키닐", 여기서 a 및 b는 정수,은 두 개에서 여섯 개의 탄소 원자를 갖고 부가적으로 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분쇄형 탄화수소 그룹에 관한 것이다. 상기 용어는, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2- 부티닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 5-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 용어 "2가 (Ca-Cb)알키닐렌 라디칼", 여기서 a 및 b는 정수,은 2 내지 6의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 2가 탄화 수소 사슬에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 용어 "카보사이클릭"은 이들 중 모두가 탄소인, 16개 고리 원자를 갖는 단일-, 이중-, 또는 삼중고리 라디칼에 관한 것이고, 아릴 및 시클로알킬을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 용어 "시클로알킬"은 3-8 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화된 카보사이클릭 라디칼에 관한 것이고, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 시클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 제한없는 용어 "아릴"은 단일-, 이중-, 또는 삼중-고리 카보사이클릭 방향성 라디칼에 관한 것이고, 공유 결합에 의해 직접적으로 연결된 두 개의 모노시클릭 카보사이클릭 방향성 고리를 갖는 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 페닐, 비페닐, 및 나프틸이다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 제한 없는 용어 "헤테로아릴"은 S, N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일-, 이중-, 또는 삼중-고리 방향성 라디칼에 관한 것이고, 두 개의 이러한 모노시클릭 고리, 또는 하나의 이러한 모노시클릭 고리 및 공유결합에 의해 직접적으로 연결된, 하나의 모노시클릭 아릴 고리를 갖는 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 티에닐, 벤즈티에닐 (benzthienyl), 푸릴, 벤즈푸릴 (benzfuryl), 피롤릴, 이미다졸일, 벤조이미다졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 이소니아졸일, 벤조이소티아졸일, 푸라졸일, 옥사졸일, 벤조옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤조이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤조트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리디닐. 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌일, 및 인다졸일이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은, 제한없는 용어 "헤테로시클일" 또는 "헤테로시클릭"은 정의된 바와 같은 "헤테로아릴"을 포함하고, 이의 비-방향성 의미에 있어서, S, N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일-, 이중-, 또는 삼중-고리 비-방향성 (예를 들어 포화된) 라디칼 및 또 다른 이러한 라디칼 또는 모노시클릭 카보시클릭 라디칼에 공유적으로 연결된 하나 이상의 이러한 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 비-방향성 라디칼로 이루어지는 그룹에 관한 것이다. 이러한 라디칼의 예로는 피롤일 (pyrrolyl), 푸라닐, 티에닐, 피페리디닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피라디닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 피레라지닐, 인돌일, 모르폴리닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 이소옥사졸일, 벤조이미다졸일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 말레이미도, 및 숙신이미도 그룹을 포함한다.
이것이 발생하는 상황에서 특별한 언급이 없는 한, 본 발명에 어떤 모티프에 적용된 바와 같은 용어 "치환된"은 네 개까지의 호환성있는 치환을 의미하고, 각각은 독립적으로, 예를 들어, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시 (hydroxy), 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토 (mercapto), 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 페닐, (플루오로 (fluoro), 브로모 (bromo) 및 클로로(chloro)를 포함하는) 할로, 트리플루오로메틸 (trifluoromethyl), 트리플루오로메톡시 (trifluoromethoxy), 니트로 (nitro), 니트릴 (nitrile) (-CN), 옥소 (oxo), -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA , -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB ,또는 -NRACONRARB 일 수 있고, 여기서 RA 및 RB는 각각 (C1-C6)알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 페닐 또는 5 또는 6 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴이다. "선택적 치환"은 전술한 치환 그룹의 하나일 수 있다.
용어 "천연 또는 비-천연 알파-아미노산의 측쇄"는 화학식 NH2-CH(R1)-COOH의 천연 또는 비-천연 아미노산에서 그룹 R1에 관한 것이다.
천연 또는 비-천연 알파 아미노산의 측쇄의 예로는 알라닌, 아르기닌, 아르파라긴, 아스파탐산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 히스티딘, 5-하이드록시리신, 4-하이드록시프로린, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, α-아미노아픽산, α-아미노-n-부티르산, 3,4-디하이드록시페닐알라닌, 호모세린, α-메틸세린, 오르니틴, 피페콜린산, 및 티록신의 측쇄를 포함한다. 바람직한 측쇄는 L-류신, L-페닐글리신, L-시클로헥실글리신 (cyclohexylglycine), L-t부틸 세린 (Butyl serine), 디메틸 글리신 및 알라닌의 측쇄를 포함한다.
그들의 특징적 측쇄에서 기능성 치환기 (substituent), 예를 들어, 아미노, 카르복실, 하이드록시, 머캅토, 구아니딜, 이미다졸일, 또는 인돌일 그룹을 함유하는 천연 알파-아미노산은, 아르기닌, 리신, 글루탐산, 아스파르탐산, 트립토판, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신, 및 시스테인을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 R2가 이들 측쇄의 하나인 경우, 상기 기능성 치환기는 선택적으로 보호될 수 있다.
천연 알파-아미노산의 측쇄에서 기능적 치환기에 대해 사용된 경우에, 용어 "보호된"은 실질적으로 비-기능성인 이러한 치환기의 유도체를 의미한다. 예를 들어, 카르복실 그룹은 (예를 들어, C1-C6 알킬 에스테르와 같이) 에스테르화될 수 있고, 아미노 그룹은 (예를 들어 NHCOC1-C6 알킬 아미드와 같은) 아미드 또는 (예를 들어 NHC(=O)OC1-C6 알킬 또는 NHC(=O)OCH2Ph 카바메이트와 같은) 카바메이트로 전환될 수 있고, 하이드록실 그룹은 에테르 (예를 들어 OC1-C6 알킬 또는 O(C1-C6 알킬)페닐 에테르) 또는 에스테르 (예를 들어 OC(=O)C1-C6 알킬 에스테르)로 전환될 수 있고, 및 티올 그룹은 티오에테르 (예를 들어 tert-부틸 또는 벤질 티오에테르) 또는 티오에스테르 (예를 들어 SC(=O)C1-C6 알킬 티오에스테르)로 전환될 수 있다.
비-천연 알파 아미노산의 측쇄의 예로는 본 발명의 화합물에서 사용하기 위한 적절한 R2 그룹의 논의에서 하기에 언급된 것을 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같은, 용어 "염 (salt)"은 염기 첨가 (base addition), 산 첨가 및 4급 염을 포함한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨 수산화물; 알칼리 토 금속 수산화물, 예를 들어, 칼슘, 바륨, 및 마그네슘 수산화물과 같은 염; 유기염, 예를 들어, N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(하이드록시메틸)아미노-메탄, L-아르기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 및 이와 유사한 것과 같은 염기를 갖는, 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염을 형성할 수 있다. 염기성인 이들 화합물은, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화 수소산 (hydrohalic acids), 황산, 질산 또는 인산 등과 같은 무기산, 및 예를 들어, 아세틱, 타타릭, 숙신, 푸마릭, 말레익, 말릭, 살리실, 시트릭, 메탄설포닉, p-톨루엔설포닉, 벤조익, 벤젠설포닉, 글루타믹, 락틱, 및 만델릭산 등과 같은 유기산을 갖는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염을 형성할 수 있다.
상기 에스테르기
R
1
상기 에스테르기가 하나 이상의 세포 내의 효소에 의해 가수분해가능해야만 하는 요구에 부가하여, 플라즈마 (plasma)에서 카르복실에스테르-가수분해 효소에 의해 가수분해하는 것에 대해 저항하는 것이 (예를 들어 상기 접합체의 계통적 투여를 위한) 몇몇 적용에 대해 바람직할 수 있는데, 이는 상기 접합된 조절제가 상기 에스테르로서 세포에 침투하기 위한 충분히 긴 계통적 투여 후에 생존할 수 있는 것을 보장하기 때문이다. 이것은 플라즈마에서 배양에 의해, 상기 에스테르로서 이의 플라즈마 반감기에 대해 어떤 제공된 접합체를 시험하기 위한 간단한 물질이다. 그러나, 2차 알코올로부터 개념적으로 유도된 에스테르는 1차 알코올로부터 유도된 것보다 플라즈마 카르복실에스테르-가수분해 효소에 더욱 안정하다는 것을 발견하였다. 더구나, 비록 4차 알코올로부터 개념적으로 유도된 에스테르가 일반적으로 플라즈마 카르복실에스테르-가수분해 효소에 안정하다 할지라도, 이들은 종종 세포 내 카르복실에스터라제에 대해 상대적으로 안정하다는 것을 발견하였다.
이러한 발견을 고려하여, 상기 화학식 (IA) 및 (IB)에서 R 1 은 화학식 -(C=O)OR14의 에스테르기가 바람직하고, 여기서 R14는
R8R9R10C-, 여기서,
(i) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b- 또는 (C2-C3)알케닐-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b-, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1 및 Z1은 -O-, -S-, 또는 -NR11-, 여기서 R11은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 및 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-;
(ⅱ) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 R12R13N-(C1-C3)알킬-, 여기서 R12는 수소 또는 (C1-C3)알킬 및 R13은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 또는 R12 및 R13은 함께 질소에 부착되어 5- 또는 6- 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하며, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-; 또는
(ⅲ) R8 및 R9은 함께 탄소에 부착되어 3 내지 7 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 시스템을 형성하며, R10은 수소이다.
상기 (i), (ⅱ) 및 (ⅲ)의 경우에 있어서, "알킬"은 플루오로알킬을 포함한다. 이들 부류 (i), (ⅱ) 및 (ⅲ)에서, R10은 종종 수소이다. R14의 특정 예로는, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 2차- 또는 3차-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 노르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 2-,3- 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시에틸을 포함하고, 예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 2차- 또는 3차-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 노르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 2-,3- 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시에틸이다. 현재 바람직한 R14는 네오펜틸 또는 시클로펜틸, 특히 시클로펜틸이다.
상기 아미노산
측쇄
R
2
상기 에스테르기 R1이 세포 내의 카르복실에스터라제 효소에 의해 가수분해가능하고, 상기 측쇄 그룹 R2의 선택은 가수분해 속도를 결정할 수 있는 것이 요구조건의 대상이다. 예를 들어, 상기 알파 아미노산 탄소에 인접한 R2에서 탄소가, 예를 들어, R2가 에틸, 이소부틸 또는 벤질인 경우의 분지를 함유하지 않은 경우, 상기 에스테르는 R2가, 예를 들어, 이소프로필 또는 t-부틸의 분지인 경우보다 더 빠르게 가수분해된다.
아미노산 측쇄의 예로는 하기 그룹을 포함한다:
C1-C6 알킬, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-, 3-, 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질록시벤질, 2-, 3-, 또는 4- C1-C6 알콕시벤질, 및 벤질록시(C1-C6 알킬)- 그룹;
천연 아미노산의 특징 그룹 (characterising group), 여기서 어떤 관능기는 보호될 수 있으며;
그룹 -[Alk]nR6, 여기서 Alk는 하나 이상의 -O-, 또는 -S- 원자에 의해 선택적으로 차단된 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐기 또는 -N(R7)- 그룹 [여기서 R7는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기], n은 0 또는 1, 및 R6는 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기;
화학식 -OCH2COR8의 그룹에 의해 페닐 고리에서 치환된 벤질 그룹, 여기서 R8는 수산기, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할로겐화물의 잔기, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체, 상기 잔기는 아미드 결합을 통해 연결되고, 상기 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스텐인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 글루타민산, 및 아스파르트산으로부터 선택되며;
할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸 (C1-C6)알킬, 히드록시, 포르밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸을 갖는 상기 헤테로시클릭 고리에서 미치환 또는 모노- 또는 디- 치환된, 헤테로시클릭(C1-C6)알킬 그룹; 및
-CRaRbRc 그룹, 여기서:
Ra, Rb 및 Rc의 각각은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬; 또는
Rc는 수소 및 Ra 및 Rb은 독립적으로 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴; 또는
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)시클로알킬, 및 Ra 및 Rb은 함께 탄소 원자에 부착되어 3 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성; 또는
Ra, Rb 및 Rc은 탄소 원자에 함께 부착되어 트리시클릭 고리를 형성 (예를 들어, 아다만틸 (adamantyl)); 또는
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 수소 이외에 하기에 Rc에 대해 정의된 바와 같은 그룹, 또는 Ra 및 Rb는 탄소 원자에 함께 부착되어 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성, 및 Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -SO(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알케닐 또는 그룹 -Q-W, 여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고, W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C8)시클로알케닐, (C4-C8)시클로알케닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹, 여기서 그룹 W는 수산기, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알케닐, 페닐 또는 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
특히 R2 그룹의 예로는 벤질, 페닐, 시클로헥실메틸, 피리딘-3-일 메틸, tert-부톡시메틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 및 1-머캅토-1-메틸에틸, 페닐에틸을 포함한다. 바람직한 R2그룹은 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸, 페닐에틸 및 이소-부틸을 포함한다.
상기
라디칼
-Y-L-X-[
CH
2
]
z
-
상기 알파 아미노산 에스테르가 화학식 (IA) 또는 (IB)의 라디칼에 의해 영상화제에 접합된 경우, 이러한 라디칼 (또는 결합)은 화학식 (IB)의 경우에 있어서 아미노산 에스테르 모티프 R1C(R3)(R2)NH-, 또는 사이클릭 아미노산 그룹을 상기 영상화제에 연결하기 위해 선택된 특정 화학적 전략을 발생시킨다. 명백하게, 이러한 커플링 (coupling)에 대한 화학적 전략은 광범위하게 변화할 수 있고, 따라서 변수 Y, L, X 및 z의 많은 조합은 가능하다.
전술된 알파 아미노산 에스테르 모티프의 이점 (세포 내에 쉽게 들어감, 세포 내에서 카르복실에스터라제 가수분해, 및 카르복실산 가수분해 생성물의 세포내 축적)은 아미노산 에스테르 모티프 및 상기 영상화제 사이의 연결 (linkage)이 세포 내 펩티다제 활성에 대한 기질이 아닌 경우에 가장 바람직하게 달성되며, 이는 분자로부터 아미노산의 절단을 결과할 수 있는 것이 또한 주목될 수 있다. 물론, 세포 내의 펩티다아제에 대한 안정성은 붕괴된 세포 성분 (content)으로 화합물을 배양하고, 어떤 절단에 대해 분석하여 쉽게 시험된다.
전술한 일반적인 관찰을 고려하여, 상기 라디칼 -Y-L-X-[CH2]z-을 구성하는 변수를 취한 다음에는:
상기 조절제에 연결된 메틸렌 라디칼이 선택되도록, z는 0 또는 1 일 수 있다. 상기 알파 아미노산 에스테르가 화학식 (IA) 또는 (IB)의 라디칼로서 억제제에 접합된 경우, Y는 예를 들어 결합, -S(=O)2-, -C(=S)-NR4-, -C(=NH)-NR4- 및 -S(=O)2NR4로부터 선택되고, 여기서 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 바람직하게는 Y는 결합이다. 상기 라디칼 L에서, 존재하는 경우, Alk1 및 Alk2 라디칼의 예는, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-,-C≡C-, -C≡CCH2-, CH2C≡C-, 및 CH2C≡CCH2을 포함한다. Alk1 및 Alk2의 부가적인 예로는 -CH2W-, -CH2CH2W-, -WCH2CH2W-, -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2-, 및 -WCH2CH2-을 포함하고, 여기서 W 는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-이며; 예를 들어 -CH2W-, -CH2CH2W-, -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2-, 및 -WCH2CH2-, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-이다. Alk1 및 Alk2의 또 다른 예는 2가의 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 포함한다. L에서, n이 0인 경우, 상기 라디칼은 (선택적으로 치환된 및 아마도 에테르, 티오에테르, 또는 아미노 연결을 갖는) 탄화수소 사슬이다. 현재, L에서 선택적 치환기가 없는 것이 바람직하다. m 및 p가 0인 경우, L은 (선택적으로 치환된) 5 - 13 고리 원자를 갖는 2가의 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼이다. n이 1이고, m 및 p의 적어도 하나가 1인 경우, L은 (선택적으로 치환된) 5 - 13 고리 원자를 갖는 탄화수소 사슬 또는 사슬들 및 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼을 포함하는 2가의 라디칼이다. 존재하는 경우, Q는, 예를 들어, 2가의 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 라디칼, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌일, 피리딜, 티에닐과 같은, 5 내지 13 고리 부재를 갖는 모노-, 또는 이중-고리 헤테로시클릭 라디칼, 또는 피롤일 라디칼일 수 있지만, 1,4-페닐렌은 현재 바람직하다. 특히, 본 발명의 몇몇 구체 예에 있어서, m 및 p는 n이 1인 0일 수 있다. 다른 구체 예에 있어서, n 및 p는 m이 1인 0일 수 있다. 또 다른 구체 예에 있어서, m, n 및 p는 모두 0일 수 있다. 다른 구체 예에 있어서, m은 0일 수 있고, n은 Q가 모노시클릭 헤테로시클릭 라디칼인 1일 수 있고, p는 0 또는 1일 수 있다. 또 다른 구체 예에 있어서, m 및 n은 Q가 모노시클릭 헤테로시클릭 라디칼 및 p가 0 또는 1인 모두 1과 동일할 수 있다. 존재하는 경우, Alk1 및 Alk2은 -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-로부터 선택될 수 있고, Q는 1,4-페닐렌일 수 있다. 선택적으로, 존재하는 경우, Alk1 및 Alk2은 -(CH2)x-, -Het1-(CH2)x-(Het1)y- 및 -CH=CH-으로부터 선택될 수 있고, 여기서 x는 0, 1, 2 또는 3이며, y는 0 또는 1이고, Het1은 특히, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -O(CH2)2-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)2NH- 및 -CH=CH-로부터 온 -O- 또는 -NH-이고, Q는 1,4-페닐렌일 수 있다.. 특히, Alk1은 메틸렌일 수 있다.
X는 결합, -O- 또는 -NR4C(=O)-를 나타낼 수 있고, 여기서 상기 N은 상기 그룹 Y에 연결되고, 여기서 R4는 수소 또는 메틸을 나타내며, 바람직하게는 수소이다.
상기 라디칼 -Y-L-X-( CH 2 ) z 의 특정 예로는 -(CH2)v-, -(CH2)vO-, (CH2)wO-, 
및 
를 포함하고,
여기서 v는 1, 2, 3 또는 4이고, w는 -CH2-, -CH2O-과 같은, 1, 2 또는 3이다.
라디칼 -Y-L-X-[CH2]z-의 또 다른 예로는 -(CH2)x-Het2-, -CH2-Ph-(Het1)yy-(CH2)x-(Het2)y- 및 -CH2-Ph-CH=CH-을 포함하고, 여기서 Ph는 1,4-페닐렌 그룹이며, Het1는 -O- 또는 -NH-, Het2는 -O-, -NH- 또는 -NHC(=O)-, x는 0, 1 또는 2, y는 0 또는 1 및 yy는 0 또는 1이다. 어떤 구체 예에 있어서, x, y 및 yy는 모두 0이다. 선택적으로, y는 1일 수 있고, x는 0, 1 또는 2일 수 있지만, yy는 0 또는 1이다. 또 다른 구체 예에 있어서, y는 0, x는 1 또는 2 및 yy는 1이다. 상기 라디칼 -Y-L-X-[CH2]z-의 특정 예로는 -CH2-Ph-O-(CH)2-, -CH2-Ph-O-(CH)2-O-, -CH2-Ph-O-(CH)2-NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-Ph-, -CH2-Ph-O-, -CH2-Ph-CH=CH-, -CH2-Ph-(CH)2-N-C(=O)- 및 -(CH)2-N-C(=O)-을 포함한다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 상기 알파 아미노산 에스테르 접합체의 에스테르 부분은 hCE-2 및 hCE-3에 상대적으로 세포 내의 카르복실에스터라제 hCE-1에 의해 대응하는 카르복실산 부분에 대해 선택적으로 가수분해된다. 예를 들어, 상기 에스테르 부분은 비-단핵구 세포를 사용하는 동일한 분석에서보다 단핵구 세포를 기초로 한 분쇄 세포 분석 (하기에 논의됨)에서 적어도 2배 더 빠르게 가수분해될 수 있다. 바람직하게는 상기 영상화제 접합체는 비-단핵구 세포에 비하여 단핵구 세포에서 적어도 3배; 좀더 바람직하게는 적어도 5배; 좀더 바람직하게는 적어도 10배; 및 좀더 바람직하게는 적어도 20배 더 빠르게 가수분해된다.
계통적으로 투여되는 본 발명의 화합물에 대하여, 늦은 속도의 카르복실에스터라제의 절단을 갖는 에스테르가 바람직한데, 이들이 예비-계통적 대사에 덜 영향을 받기 때문이다. 따라서, 이들의 완전한 표적 조직에 도달하기 위한 능력은 증가되고, 상기 에스테르는 표적 조직의 세포 내에서 산 생성물로 전환될 수 있다. 그러나, 상기 에스테르가 표적 조직에 직접 적용되거나 또는 예를 들어, 흡입 (inhalation)에 의해 직접적으로 투여되는, 국부 투여에 대하여, 계통적 노출 및 연속되는 원하지 않는 부작용을 줄이기 위해, 상기 에스테르가 에스터라제 절단의 빠른 속도를 갖는 것이 종종 바람직할 것이다. 만약 상기 알파 아미노산 에스테르의 알파 탄소에 인접한 탄소가 단일치환된 경우, 즉, R2가 CH2Rz (단일치환된 Rz)라면, 상기 에스터라제 모티프가 상기 화학식 (IA) 또는 (IB)에서아 같이, 이의 아미노 그룹을 통해 영상화제에 연결된 경우에서, 그 다음 상기 에스테르는 R2가, 예를 들어, 페닐 또는 시클로헥실인 경우에서와 같이, 탄소가 이중- 또는 삼중-치환된 경우보다 더 빠르게 절단되는 경향이 있다.
고리 D
화학식 (IB)의 경우에 있어서, 고리 D는 통상적으로 비-융합된 3- 내지 7-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서 R1은 고리 D에 나타낸 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 연결된다. 통상적으로, 고리 D는 비-융합된 5- 내지 7-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹, 바람직하게는 비-융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이다. 좀더 바람직하게는 고리 D는 고리 D에 묘사된 질소 원자에 부가하여, N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는, 비-융합된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹, 예를 들어 포화된, 비-융합된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹이다. 고리 D에 대한 적절한 그룹의 예로는 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 옥사졸리디닐 (oxazolidinyl), 이소옥사졸리디닐 (isoxazolidinyl), 이미다졸리디일 (imidazolidinyl), 피라졸리디닐 (pyrazolidinyl), 티아졸리디닐 (thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐 (isothiazolidinyl), 피레리디닐 (piperidinyl), 헥사하이드로피리미디닐 (hexahydropyrimidinyl), 피레나지닐 (piperazinyl), 모르포리디닐 (morpholinyl), 및 티오모르포리디닐 (thiomorpholinyl)기를 포함한다. 좀더 바람직하게는 고리 D는 피롤리디닐, 피레라지닐 또는 피페리디닐기, 좀더 바람직하게는 피레리딜 또는 피레라지닐기, 특히 피레라지닐기이다.
상기 고리 D는 상기 고리 D에 탄소 원자를 통해, 상기 고리 D에 융합된 고리를 통해, 또는 부가된 질소 원자가 존재하는 경우에 있어서, 상기 부가된 질소 원자를 통해 그룹 Y에 연결될 수 있다. 바람직하게는 상기 고리 D는 고리 D에서 탄소 원자를 통해 또는 부가된 질소 원자를 통해 그룹 Y에 연결된다. 어떤 구체 예에 있어서, 고리 D는 피페라지닐 고리이고, 여기서 어떤 질소 원자는 상기 아미노산 그룹의 부분을 형성하고, 다른 질소 원자는 그룹 Y에 연결된다.
보유기 (bearing group) R1에 부가하여, 고리 D는 그룹 R1을 수반하는 동일한 탄소 원자 위에 그룹 R2를 보유할 수 있다. 적절한 그룹 R2는 전술한 바와 같다. 어떤 구체 예에 있어서, R2는 존재하지 않고, R1을 수반하는 고리 탄소 원소는 더 이상 치환되지 않는다. R1 및 R2 그룹에 부가하여, 고리 D는 바람직하게 미치환 또는 할로겐 원자 및 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 수산기 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 그룹에 의해 치환된다. 좀더 바람직하게는 고리 D는, 그룹 R1 및 선택적으로 R2를 보유하는 것을 제외하고는, 미치환된다.
바람직한 고리 D그룹은 하기 라디칼 (a), (b) 및 (c)이고, 가장 바람직하게는 (c)이다:
본 발명의 어떤 구체 예에 있어서, 영상화제는 하기 화학식 (IA)에서 나타낸 바와 같이 라디칼에 대한 접합에 의해 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르에 접합된다:
[화학식 (IA)]
여기서
R 1 은 카르복실산 그룹에 하나 이상의 세포 내의 카르복실에스터라제 효소에 의해 가수분해되는 에스테르기;
R 2 는 천연 또는 비-천연 알파 아미노산의 측쇄;
R 3 는 H 또는 R 2 ;
Y는 결합, -S(=O)2-, -C(=S)-NR4 -, -C(=NH)NR4-, -S(=O)2NR4-, 또는 -NR4-C(=O)이고, 여기서 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
L은 화학식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가의 라디칼이고, 여기서 m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1,
Q는 (i) 5 - 13 고리 부재를 갖는 선택적으로 치환된 2가의 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼, 또는 (ⅱ) m 및 p 모두가 0인 경우, 화학식 -X2-Q1- 또는 -O1-X2-의 2가의 라디칼, 여기서 X2는 -O-, -S- 또는 NRA-, 여기서 RA는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 Q1은 5 - 13 고리 부재를 갖는 선택적으로 치환된 2가의 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼,
Alk 1 및 Alk 2 는 선택적으로 치환된 2가의 C3-C7 시클로알킬 라디칼, 또는 에테르 (-O-), 티오에테르 (-S-) 또는 아미노 (-NRA-) 연결을 선택적으로 함유하거나 또는 마감할 수 있는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분쇄된, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 라디칼을 독립적으로 나타내며, 여기서 RA는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬;
X는 결합, -O-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)NR5-, -NR4S(=O)2-, 또는 -S(=O)2NR4-를 나타내며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
z는 0 또는 1이다.
전술된 구체 예에 있어서, R 3 는 종종 H이다.
또 다른 구체 예에 있어서, R 1 은 화학식 -(C=O)OR14의 에스테르기, 여기서 R14는
R8R9R10C-, 여기서
(i) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b- 또는 (C2-C3)알케닐-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b-, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1 및 Z1은 -O-, -S-, 또는 -NR11-, 여기서 R11은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 및 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-;
(ⅱ) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 R12R13N-(C1-C3)알킬-, 여기서 R12는 수소 또는 (C1-C3)알킬 및 R13은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 또는 R12 및 R13은 함께 질소에 부착되어 5- 또는 6- 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하며, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-; 또는
(ⅲ) R8 및 R9은 함께 탄소에 부착되어 3 내지 7 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 시스템을 형성하며, R10은 수소;
여기서 상기 (i), (ⅱ) 및 (ⅲ)의 경우에 있어서, "알킬"은 플루오로알킬을 포함하고;
R 2 는 다음으로부터 선택되며:
C1-C6 알킬, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-, 3-, 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질록시벤질, 2-, 3-, 또는 4- C1-C6 알콕시벤질, 및 벤질록시(C1-C6 알킬)- 그룹;
천연 α 아미노산의 특징 그룹, 여기서 어떤 관능기는 보호될 수 있으며;
그룹 -[Alk]nR6, 여기서 Alk는 하나 이상의 -O-, 또는 -S- 원자에 의해 선택적으로 차단된 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐기 또는 -N(R7)- 그룹 [여기서 R7는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기], n은 0 또는 1, 및 R6는 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기;
화학식 -OCH2COR8의 그룹에 의해 페닐 고리에서 치환된 벤질 그룹, 여기서 R8는 수산기, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할로겐화물의 잔기, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체, 상기 잔기는 아미드 결합을 통해 연결되고, 상기 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스텐인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 글루타민산, 및 아스파르트산으로부터 선택되며;
할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸 (C1-C6)알킬, 히드록시, 포르밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸을 갖는 상기 헤테로시클릭 고리에서 미치환 또는 모노- 또는 디- 치환된, 헤테로시클릭(C1-C6)알킬 그룹; 및
-CRaRbRc 그룹, 여기서:
Ra, Rb 및 Rc의 각각은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬; 또는
Rc는 수소 및 Ra 및 Rb은 독립적으로 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴; 또는
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)시클로알킬, 및 Ra 및 Rb은 함께 탄소 원자에 부착되어 3 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성; 또는
Ra, Rb 및 Rc은 탄소 원자에 함께 부착되어 트리시클릭 고리를 형성 (예를 들어, 아다만틸); 또는
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 수소 이외에 하기에 Rc에 대해 정의된 바와 같은 그룹, 또는 Ra 및 Rb는 탄소 원자에 함께 부착되어 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성, 및 Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -SO(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알케닐 또는 그룹 -Q-W, 여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고, W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C8)시클로알케닐, (C4-C8)시클로알케닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹, 여기서 그룹 W는 수산기, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알케닐, 페닐 또는 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R 3 는 H 또는 R 2 ;
Y는 결합;
L은 화학식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가의 라디칼, 여기서
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1,
Q는 1,4-페닐렌;
Alk 1 및 Alk 2 는 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -C≡CCH2-, CH2C≡C-, CH2C≡CCH2, -CH2W-, -CH2CH2W-, -WCH2CH2W-, -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2-, 또는 -WCH2CH2-을 나타내며, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-, 또는 Alk1 및 Alk2는 독립적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼을 나타내고;
X는 결합, -O-, 또는 -NHC(=O)-; 및
z는 0 또는 1이다.
또 다른 구체 예에 있어서, R 1 은 에스테르기 COOR14, 여기서 R14는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 노르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로퓨란-3-일 또는 메톡시에틸로부터 선택되며;
R 2 는 벤질, 페닐, 시클로헥실메틸, 피리딘-3-일 메틸, tert-부톡시메틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 및 1-머캅토-1-메틸에틸, 페닐에틸로부터 선택되고;
R 3 는 H 또는 R 2 ;
상기 라디칼 -Y-L-X-( CH 2 ) z 는 -(CH2)v-, -(CH2)vO-, (CH2)wO-, 
및 
로부터 선택되며, 여기서 v는 1, 2, 3 또는 4 및 w는 1, 2 또는 3, 및 -(CH2)x-Het2-, -CH2-Ph-(Het1)yy-(CH2)x-(Het2)z- 및 -CH2-Ph-CH=CH-로부터 선택되며, 여기서 Ph는 1,4-페닐렌 그룹, Het1는 -O- 또는 -NH-, Het2는 -O-, -NH- 또는 -NHC(=O)-, x는 0, 1 또는 2, y는 0 또는 1 및 yy는 0 또는 1이다.
전술된 구체 예에 있어서, 따라서 본 발명의 영상화제는 화학식 (IA)이다:
[화학식 (IA)]
여기서 R1, R2, R3, Y, L, X 및 z는 상기에서 정의된 바와 같고, Im은 영상화제이다.
또 다른 구체 예에 있어서, 영상화제는 화학식 (IB)에서 나타낸 바와 같이 라디칼에 대한 연결에 의해 알파 모노-또는 디-치환 아미노산 에스테르에 연결된다:
[화학식 (IB)]
여기서:
여기서:
고리 D는, 고리 D에 있는 질소 원자에 부가하여, N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된, 비-융합된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹, 상기 고리는 그룹 R1 및 선택적으로 그룹 R2로 치환되고, 여기서 R1은 나타낸 고리 질소 원자에 인접한 고리 탄소 원자에 연결되고, 여기서 R2는 그룹 R1을 수반하는 동일한 탄소 원자에 수반되며, 여기서 상기 고리 D는 미치환 또는 할로겐 원자 및 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 수산기로부터 선택된 1 또는 2 그룹에 의해 더욱 치환되고;
R 1 은 화학식 -(C=O)OR14의 에스테르기, 여기서 R14는
R8R9R10C-, 여기서
(i) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b- 또는 (C2-C3)알케닐-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b-, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1 및 Z1은 -O-, -S-, 또는 -NR11-, 여기서 R11은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 및 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-;
(ⅱ) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 R12R13N-(C1-C3)알킬-, 여기서 R12는 수소 또는 (C1-C3)알킬 및 R13은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 또는 R12 및 R13은 함께 질소에 부착되어 5- 또는 6- 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하며, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-; 또는
(ⅲ) R8 및 R9은 함께 탄소에 부착되어 3 내지 7 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 시스템을 형성하며, R10은 수소;
여기서 상기 (i), (ⅱ) 및 (ⅲ)의 경우에 있어서, "알킬"은 플루오로알킬을 포함하고;
R 2 는 다음으로부터 선택되며:
C1-C6 알킬, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-, 3-, 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질록시벤질, 2-, 3-, 또는 4- C1-C6 알콕시벤질, 및 벤질록시(C1-C6 알킬)- 그룹;
천연 아미노산의 특징 그룹, 여기서 어떤 관능기는 보호될 수 있으며;
그룹 -[Alk]nR6, 여기서 Alk는 하나 이상의 -O-, 또는 -S- 원자에 의해 선택적으로 차단된 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐기 또는 -N(R7)- 그룹 [여기서 R7는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기], n은 0 또는 1, 및 R6는 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기;
화학식 -OCH2COR8의 그룹에 의해 상기 페닐 고리에서 치환된 벤질 그룹, 여기서 R8는 수산기, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할로겐화물의 잔기, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체, 상기 잔기는 아미드 결합을 통해 연결되고, 상기 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스텐인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 글루타민산, 및 아스파르트산으로부터 선택되며;
할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸 (C1-C6)알킬, 히드록시, 포르밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸을 갖는 상기 헤테로시클릭 고리에서 미치환 또는 모노- 또는 디- 치환된, 헤테로시클릭(C1-C6)알킬 그룹; 및
-CRaRbRc 그룹, 여기서:
Ra, Rb 및 Rc의 각각은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬; 또는
Rc는 수소 및 Ra 및 Rb은 독립적으로 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴; 또는
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)시클로알킬, 및 Ra 및 Rb은 함께 탄소 원자에 부착되어 3 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성; 또는
Ra, Rb 및 Rc은 탄소 원자에 함께 부착되어 트리시클릭 고리를 형성 (예를 들어, 아다만틸); 또는
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 수소 이외에 하기에 Rc에 대해 정의된 바와 같은 그룹, 또는 Ra 및 Rb는 탄소 원자에 함께 부착되어 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성, 및 Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -SO(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알케닐 또는 그룹 -Q-W, 여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고, W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C8)시클로알케닐, (C4-C8)시클로알케닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹, 여기서 그룹 W는 수산기, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알케닐, 페닐 또는 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R 3 는 H 또는 R 2 ;
Y는 결합;
L은 화학식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가의 라디칼, 여기서
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1,
Q는 1,4-페닐렌;
Alk 1 및 Alk 2 는 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -C≡CCH2-, CH2C≡C-, CH2C≡CCH2, -CH2W-, -CH2CH2W-, -WCH2CH2W-, -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2-, 또는 -WCH2CH2-을 나타내며, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-, 또는 Alk1 및 Alk2는 독립적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼을 나타내고;
X는 결합, -O-, 또는 -NHC(=O)-; 및
z는 0 또는 1이다.
통상적으로, 상기 구체 예에 있어서, R2는 존재하지 않는다.
또 다른 구체 예에 있어서,
고리 D는
(a) 
, (b) 
, (c) 
로부터 선택된 그룹이고, R 1 은 에스테르기 COOR14이고, 여기서 R14는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 노르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로퓨란-3-일 또는 메톡시에틸로부터 선택되고;
상기 라디칼 -Y-L-X-( CH 2 ) z 은 -(CH2)v-, -(CH2)vO-, (CH2)wO-, 
및 
로부터 선택되며, 여기서 v는 1, 2, 3 또는 4이고, w는 1, 2, 또는 3이며, 그리고 -(CH2)x-Het2-, -CH2-Ph-(Het1)yy-(CH2)x-(Het2)y- 및 -CH2-Ph-CH=CH-로부터 선택되며, 여기서 Ph는 1,4-페닐린 그룹이고, Het1은 -O- 또는 -NH-, Het2은 -O-, -NH- 또는 -NHC(=O)-, x는 0, 1 또는 2, y는 0 또는 1 및 yy는 0 또는 1이다.
화학식 (IB)의 라디칼에서, 라디칼 -Y-L-X-(CH2)z는 가장 바람직하게는 알킬렌 그룹 -(CH2)v-이고, 여기서 v는 0, 1, 2, 3 또는 4 또는 그룹 -(CH2)-Ph-이며, 여기서 Ph는 1,4-페닐렌 그룹이고, 좀더 바람직하게는 알킬렌 그룹 -(CH2)v-이다.
상기 아미노산 라디칼이 화학식 (IB)의 라디칼로서 접합된 전술된 구체 예에 있어서, 본 발명의 영상화제는 화학식 (IB')의 영상제이다:
[화학식 (IB')]
여기서 R1, D, Y, L, X 및 z는 정의된 바와 같고, Im은 영상화제이다.
본 발명에 따른 영상화제의 특정한 예는 하기 화학식의 화합물 및 이의 염이다:
바람직하게는 본 발명에 기술된 영상화제는 대식세포에 대한 영상화제로서 사용하기 위한 것이다.
영상화제
본 발명의 원리는 광범위한 영상화제에 적용될 수 있다. 적절한 알파 아미노산 에스테르 모티프는 광범위한 영상화제의 어떤 하나에 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 표 1은 몇몇 적절한 영상화제의 목록이다.
[표 1]
[표 1 계속]
[표 1 계속]
[표 1 계속]
상기 표 1에 기재된 영상화제는 본 발명에 사용하기 위해 유용한 영상화제의 예이다. 상기 영상화제 또는 선택적인 영상화제의 변형은 또한 예상된다. 특히, 몇몇 상업적으로 유용한 영상화제는 부가적으로 관능기를 도입할 수 있다. 이러한 관능기는 본 발명의 영상화제에는 존재하지 않을 수 있다.
설명의 목적을 위하여, 참조는 표 2에 기술되었고, 이는 알파 아미노산 에스테르가 알려진 영상화제에 직접적으로 또는 간접적으로 어떻게 연결될 수 있는 지를 설명하는 예의 리스트이다.
[표 2]
[표 2 계속]
* Cu-64는 영상화에서 유용하게 하는 단일 감쇠 특성을 갖는 구리의 방사성 핵종이다. 상기 Cu-64 복합체는 알려진 구리 킬레이터 (chelator)에 기초를 둔다 (Solvent Extraction. Classical and Novel Approaches, Vladimir S. Kislik. Also, J. Inorg. Nucl. Chem, Vol 42, pp 431-439).
유사한 접근법은 또한 표 1에서 확인된 다른 영상화제에 대해 사용될 수 있다.
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르에 대한 상기 영상화제의 부착 위치가 광범위하게 변화할 수 있고, 일반적으로 적절한 부착 점이 기술분야의 당업자에 의해 선택될 수 있다는 것을 상기로부터 알 수 있다. 상기 아미노산 에스테르 모티프의 부착 점은 상기 영상화제의 기능 및 상기 알파 아미노산 에스테르기의 가수분해능을 보존하기 위하여 선택될 수 있다. 본 발명의 영상화제는 상기 아미노산 섹션 및 영상화제의 개별 생산, 및 예를 들어, 표준 첨가 화학을 사용하는, 두 부분의 접합에 의해 합성될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 영상화제는 선택적인 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 대표적인 합성은 하기 실시 예 섹션에서 제공된다.
상기 화학식 (IA') 및 (IB')에서, 상기 영상화제 라디칼 Im은 하기로부터 선택될 수 있는데, 이는 상기 표 1 및 2로부터 더욱 명확해질 것이다:
예를 들어, 64Cu를 포함하는 18F, 11C, 13N 및 64Cu 복합체 (complexes), 예를 들어, 
인, PET에 사용하기 위한 영상화제, 여기서 R은 H 또는 치환기, 예를 들어, C1-C6 알킬 그룹;
예를 들어, 99Tc, 123I 및 201Tl 및 99Tc, 123I 또는 201Tl을 함유하는 라디칼, 예를 들어, 
인, SPECT에 사용하기 위한 영상화제;
발색단 (fluorophores), 예를 들어, 
, 
, 
및 
및 이의 치환된 라디칼을 포함하는 이의 유도체;
Gd3 + 복합체를 포함하는 MRI 조영제, 예를 들어, 
; 및
요오드-함유 라디칼, 예를 들어, 2,4,6-아이오도페닐 (iodophenyl) 화합물, 예를 들어,
과 같은 X-선 영상화제.
본 발명에 따른 영상화제로의 처리는 hCE-1를 상당하게 발현하지 않는 세포 (도 3)와 비교된 배경으로부터 좀더 쉽게 구별되도록 세포가 상당한 양의 hCE-1을 발현 (도 4)이 가능하게 하는 것을 알 수 있다. 이러한 방식에 있어서, 상기 영상화제 접합체는 대식세포와 같은 단핵구 세포를 포함하는 상당한 양의 hCE-1을 발현하는 세포의 선택적인 영상화를 가능하게 한다. 다시 말해서, 청구된 영상화제 접합체는 비-단핵구 세포와 비교하여 단핵구 세포를 선택적으로 밝게 한다.
이것은 본 발명에 따른 영상화제로의 처리 후에, 상당한 양의 hCE-1을 발현하는 THP-1 단핵구 세포 (도 6)가 hCE-1을 상당하게 발현하지 않는 KG-1 비-단핵구 세포 (도 5)와 비교하여 휠씬 더 높은 형광 수준을 나타내는 도 5 및 6에 도시된 그래프로 부터 알 수 있다. 전술된 바와 같이, 단핵구 세포에서 관찰된 더 많은 형광은 hCE-1에 의한 접합체의 아미노산 에스테르의 선택적인 가수분해 때문이다.
상기 영상화제에 대한 아미노산 에스테르 라디칼의 바람직한 부착 점은 도 7에서 표현된 바와 같은, 효소의 활성 부위로 에스테르의 우수한 적합성을 보장하기 위하여 hCE-1의 X-선 결정 구조에서 제안된 영상화제 아미노산 에스테르 접합체의 도킹 연구를 사용하여 고려될 수 있다. 상기 링커의 부착 부위는 주요 영상 코어 구조에 방해하지 않을 수 있다.
본 발명은 본 발명의 특정 구체 예인 실시 예 1 내지 3을 참조하여 더욱 상세히 기술할 것이다.
실시 예 1. 시클로펜틸 (2 S )-[(4-{3-[(7-니트로-2,1,3-벤조옥 사다졸-4-일)아미노] 프로프록시}벤질)아미노]( 페닐 ) 에타네이트
실시 예 1의 영상화제는 형광 영상화제 및 알파-치환된 아미노산 에스테르의 공유 접합체이다. 세포로 들어갈 때, 상기 아미노산 에스테르 모티프는 낮은 세포 투과율을 갖는, 대응하는 산에 대해 hCE-1에 의해 선택적으로 가수분해되고, 따라서 상기 가수분해된 접합체를 예를 들어 대식세포인 단핵구 세포와 같이, hCE-1의 상당한 발현을 갖는 세포 내에 선택적인 축적을 일으킨다.
실시 예 1의 제조
본 발명의 영상화제, 특히 실시 예 1의 영상화제는 하기에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
합성
관심의 본 발명은 합성 유기 화학자에 알려진, 공지의 화학에 의존하지만, 상기 영상화제의 합성에 대한 다중 합성 전략이 있다. 따라서, 상기 영상화제는 상기 표준 문헌에서 기술된 절차에 따라 합성될 수 있고, 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 통상적으로 문헌 자료는 "Advanced organic chemistry", 4th Edition (Wiley), J March; "Comprehensive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock; "Handbook of Heterocyclic Chemistry" 2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky; "Synthesis" Acc. Chem. Res. "Chem. Rev",에서 확인된 바와 같은 리뷰 논문, 또는 표준 논문 조사 온라인에 의해 확인된 1차 문헌 자료 또는 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"와 같은 2차 자료이다. 실시 예 1, 및 이의 중간체의 제조에 사용된 합성 경로는, 유사 화합물의 제조에 대해 적용될 수 있다.
약어
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
Boc = tert-부톡시카보닐
BF3.OEt2 = 보론 트리플로라이드 디에틸에테르염 (boron trifluoride diethyl etherate)
DCM = 디클로로메탄 (dichloromethane)
DCE = 1,2-디틀로로에탄 (dichloroethane)
DMAP = 디메틸아미노피리딘 (dimethylaminopyridine)
TFA = 트리플로로아세틱 산 (trifluoroacetic acid)
THF = 테트라하이드로푸란 (tetrahydrofuran)
NaHCO3 = 수소화 나트륨 카보네이트 (carbonate)
HCl = 염산 (hydrochloric acid)
aq = 수성 용액 (aqueous solution)
sat = 포화된 (saturated)
STAB = 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (sodium triacetoxyborohydride)
N2 = 질소 (nitrogen)
Na2SO4 = 황산 나트륨 (sodium sulphate)
Et3N = 트리에틸아민 (triethylamine)
MgSO4 = 황산 마그네슘 (magnesium sulfate)
EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (ethylcarbodiimide hydrochloride)
TLC = 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography)
LCMS = 액체 크로마토그래피 / 질량 분석기 (liquid chromatography / mass spectrometry)
mL = 밀리리터 (millilitre)(s)
g = 그램 (gram)(s)
mg = 밀리그램 (milligram)(s)
mol = 몰
mmol = 밀리몰 (millimole)(s)
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography)
NMR = 핵자기공면 (nuclear magnetic resonance)
r.t = 실온 (room temperature)
hr(s) = 시간(s)
시판되는 시약 및 용매 (HPLC 등급)은 또 다른 정제 없이 사용된다. 용매는 Buchi 회전 증발기를 사용하여 제거된다. 극초단파 (Microwave irradiation)는 Biotage Initiator™ Eight 극초단파 합성기 (microwave synthetiser)를 사용하여 수행된다. 플래쉬 크로마토그래피 칼럼에 의한 화합물의 정제는 Fluorochem으로부터 얻어진 실리카 겔, 입자 크기 40-63 ㎛ (230-400 mesh)를 사용하여 수행된다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (Reverse phase column chromatography)는 RediSep Rf C18 칼럼 (Presearch, Basingstoke, UK)을 사용하는 CombiFlash Companion (Teledyne Isco, Nebraska, USA)에서 정제하기 전에 Merck liChroprep RP-18 (40-60mm)에서 전-칼럼 (pre-column)을 사용하여 수행된다. 예비 HPLC에 의한 화합물의 정제는 역상 Axia™ prep Luna C18 칼럼 (10㎛, 100 x 21.2 mm), 10분에 걸친 구배 0-100% B (A = 물 / 0.05 % TFA, B = 아세토니트릴 / 0.05% TFA), 유동 = 25 ml/min, 254 nm에서 UV 검출을 사용하는 Gilson 시스템에서 수행된다.
1H NMR 스펙트라는 중수소화된 용매에서 Bruker 300 MHz AV 분광광도계에 기록된다. 화학적 이동 (d)은 ppm이다. 박-층 크로마토그래피 (TLC) 분석은 Kieselgel 60 F254 (Merck) 플레이트로 실행되고, UV 광을 사용하여 가시화된다. 분석 HPLC/MS은 역상 Luna C18 칼럼 (3 ㎛, 50 x 4.6 mm), 2.25 분에 걸친 구배 5-95% B (A = 물 / 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 포름산), 유속 = 2.25 ml/min을 사용하여 Agilent HP1100 LC 시스템상에서 수행된다. UV 스펙트럼은 G1315B DAD 검출기를 사용하여 220 및 254 nm에서 기록된다. 질량 스펙트럼은 LC/MSD SL G1956B 검출기에서 150 내지 800의 범위 m/z에 걸쳐 얻어진다. 데이터는 ChemStation 및 ChemStation Data Browser softwares을 사용하여 통합되고 기록된다.
반응식 1 - 실시 예 1의 제조에 대한 방법론
[반응식 1]
단계 1. tert -부틸 {3-[4-(하이드록시메틸)페녹시]프로필}카바메이트
DMF (5 mL)에서 4-히드록시벤질 브로마이드 (0.1 g, 0.8 mmol) 및 tert -부틸 (3-브로모프로필)카바메이트 (0.29 g, 1.2 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (0.44 g, 3.2 mmol)는 첨가된다. 상기 반응은 70 ℃에서 밤새 가열된다. TLC은 오직 30% 완성을 나타내고, 그래서 상기 반응은 다시 밤새도록 가열된다. 상기 반응은 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석되고 물 (10 mL)로 세척된다. 수성층은 에틸 아세테이트 (1 x 5 mL)로 세척되고 상기 조합된 유기층은 건조 (Na2SO4) 된다. 상기 용매는 감소된 압력 하에서 제거되고, 잔여물은 점성 오일로 생산물 (120 mg)을 제공하기 위해 예비 TLC (실리카 겔, 헵탄에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된다.
LCMS: m/z 282 [M+H]+.
단계 2. [4-(3-아미노프로폭시)페닐]메탄올 트리플루오로아세테이트
tert -부틸 {3-[4-(하이드록시메틸)페녹시]프로필}카바메이트 (120 mg)는 DCM에서 2% TFA에 용해되고 20분 동안 실온에서 방치된다. 상기 용매는 [4-(3-아미노프로폭시)페닐]메탄올 트리플루오로아세테이트 (135 mg), LCMS: m/z 182 [M+H]+을 제공하기 위해 감압하에서 제거된다.
단계 3. (4-{3-[(7-니트로-2,1,3-벤조옥사디아졸-4-일)아미노]프로폭시}페닐)메탄올
EtOH (2 mL)에 [4-(3-아미노프록시)페닐]메탄올 트리플루오로아세테이트 (135 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 카보네이트 (126 mg, 0.91 mmol)이 첨가된다. 이 용액에 2 시간동안 실온에서 EtOH (3 mL)에서 4-클로로-7-니트로-2,1,3-벤조옥사디아졸 (91 mg, 0.47 mmol)의 용액이 방울방울 첨가된다. 상기 용매는 증발되고, 잔여물은 밝은 노란색 고체로서 (4-{3-[(7-니트로-2,1,3-벤조옥사디아졸-4-일)아미노]프로폭시}페닐)메탄올 (20 mg)을 제공하기 위해 예비 TLC (실리카 겔, 헵탄에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된다.
LCMS: m/z 345 [M+H]+.
단계 4. 4-{3-[(7-니트로-2,1,3-벤조옥사디아졸-4-일)아미노]프록시}벤조알데하이드
CH2Cl2 (0.5 mL)에서 4-{3-[(7-니트로-2,1,3-벤조옥사디아졸-4-일)아미노]프로폭시}페닐)메탄올 (20 mg, 5.8 mmol)의 용액에 망간 산화물 (25 mg, 0.29 mmol)이 첨가되고, 상기 반응은 실온에서 밤새도록 교반된다. 부가적으로 이산화망간 (12 mg)이 첨가되고 5일 동안 교반이 계속된다. 상기 반응은 DCM으로 완전히 세척된, 셀라이트 (Celite)의 패드를 통해 여과된다. 상기 조합된 여과물은 증발되고, 잔여물은 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
단계 5. 시클로펜틸 (2S)-[(4-{3-[(7-니트로-2,1,3-벤조옥사디아졸-4-일)아미노]프로폭시} 벤질)아미노](페닐)에타노에이트
4-{3-[(7-니트로-2,1,3-벤조옥사디아졸-4-일)아미노]프로폭시}벤조알데하이드 (20 mg,0.01 mmol) 및 시클로펜틸 L-페닐글리시네이트 토실레이트* (33 mg, 0.01 mmol) 의 용액에 탄산 칼륨 (11mg, 0.01 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (7 mg, 0.011 mmol) 및 아세트산 (1 방울)이 첨가되고, 상기 반응은 12시간 동안 실온에서 교반된다. 상기 반응은 건조를 위해 증발되고, 상기 잔여물은 EtOAc (10 mL) 및 물 (3 mL)사이를 분할하고, 상기 유기층은 (2 x 3 mL)로 세척된다. 상기 유기층은 건조 (Na2SO4)되고 증발된다. 상기 잔여물은 시클로펜틸 (2S)-[(4-{3-[(7-니트로-2,1,3-벤조옥사디아졸-4-일)아미노]프로폭시}벤질)아미노](페닐)에타노네이트 (8 mg)를 제공하기 위해 예비 TLC (헵탄에서 60% EtOAc)에 의해 정제된다.
LCMS: m/z 546 [M+H]. 1H NMR (CD3OD) d ?ppm: 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31-7.16 (5H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.48 (1H, s), 5.02 (1H, m), 4.17 (2H, s), 4.03 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.78-1.26 (10H, m).
* 시클로펜틸 L-페닐글리시네이트 토실레이트의 합성은 하기에 기술하였다.
시클로헥산 (150 mL)에서 (S)-페닐글리신 (5 g, 33.1 mmol)의 슬러리에 시클로펜타놀 (29.84 ml, 331 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (6.92 g, 36.4 mmol)이 첨가된다. 상기 반응은 Dean-Stark 수용기로 장착되고, 완전한 용해를 위하여 135℃로 가열된다. 12 시간 후에, 반응은 백색 고체의 침전을 유도하기 위해 실온에서 냉각된다. 상기 고체는 백색 분말 (11.01 g, 85%)로서 요구된 생산물을 제공하기 위해 감압하에서 건조 전에 여과되고, EtOAc로 세척된다.
1H NMR (300MHz, d 6-DMSO) δ;8.82 (2H, br s), 8.73 (1H, br s), 7.47 (7H, m), 7.11 (2H, d), 5.25 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.87-1.36 (8H, m).
다음의 단위체 (building blocks)는 본 발명의 실시 예 2 및 3의 합성에 사용된다:
단위체 A - 시클로펜틸 L-루시네이트는 이하 기술된 방법론을 사용하여 제조된다:
시클로헥산 (150 mL)에서 L-류신 (5 g, 30.5 mmol)의 슬러리에 시클로펜타놀 (27.5 mL, 305 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (6.33 g, 33.3 mmol)이 첨가된다. 상기 반응은 Dean-Stark 수용기로 장착되고, 완전한 용해를 위하여 135 ℃로 가열된다. 이 온도는 상기 반응이 완성된 시간 후 12 시간 동안 유지된다. 상기 반응은 백색 고체의 침전하면서 실온까지 냉각된다. 상기 고체는 감압하에서 건조하기 전에 여과되고 EtOAc로 세척된다. 상기 요구된 생산물은 토실레이트 염으로 분리된다 (10.88 g, 85 %).
LCMS: m/z = 200 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) d: 1.01 (6H, t, J=5.8 Hz), 1.54-2.03 (11H, m), 2.39 (3H, s), 3.96 (1H, t, J=6.5 Hz), 5.26-5.36 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz).
단위체 B - 1-tert -부틸 2-시클로펜틸 피페라진-1,2-디카르복시레이트
1-tert -부틸 2-시클로펜틸 피페라진-1,2-디카르복시레이트는 반응식 2에서 도시된 경로를 사용하여 합성된다.
[반응식 2]
단계 1. 4-벤질 1-tert -부틸 2-시클로펜틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트
4-[(벤질옥시)카보닐]-1-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카르복실산 (9.96 g, 27 mmol)은 DCM (50 mL)에 용해되고, 0 ℃로 냉각된다. 그 다음, 시클로펜타놀 (7.4 mL, 82 mmol), EDC (7.86 g, 41 mmol) 및 DMAP (0.33 g, 2.7 mmol)는 첨가되고, 상기 반응은 실온까지 가온하도록 하고, 24시간 동안 교반된다. 그 다음, 물 (100 mL) 및 DCM (50 mL)은 첨가되고, 상기 층은 분리된다. 상기 수성 층은 DCM (2 x 50 mL)로 재-추출되고, 상기 조합된 유기층은 그 다음 MgSO4로 건조되고, 진공에서 농축된다. 칼럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헵탄)에 의한 정제는 무색 오일 (10.4 g, 88%)로서 상기 표제 화합물일 수 있다.
LC/MS: m/z 455 [M+Na]+.
단계 2. 1-tert-부틸 2-시클로펜틸 피페라진-1,2-디카르복실레이트
4-벤질 1-tert-부틸 2-시클로펜틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (10.4 g)은 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해되고, 18 시간동안 대기압의 수소하에서 탄소 상 10% 팔라듐 (2 g, 20% w/w)과 함께 교반된다. 반응 혼합물은 셀라이트®를 통해 여과되고, 상기 용매는 백색 고체 (6.62 g, 92%)로서 표제 화합물을 제공하기 위해 진공에서 제거된다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 5.27 (1H, m), 4.50 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.50 (1H, m), 2.82-3.2 (3H, m), 2.72 (1H, m), 1.55-1.95 (8H, br m), 1.45 (9H, s).
실시 예 2 - 1,3,5,7-테트라메틸-8-(4-시클로펜틸 N-벤질-L-루시네이트)-4,4'-디플루오로보로디아자인다센
반응식 3 - 단위체 A로부터 실시 예 2의 제조에 대한 방법론
[반응식 3]
단계 1 - 시클로펜틸 N-[4-(디에톡시메틸)벤질]-L-루시네이트
DCE (20 mL)에서 단위체 A (5.35 g, 14.4 mmol)에 테레프탈알데하이드 모노-디에틸 아세탈 (2 g, 9.6 mmol)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 1 시간동안 실온에서 교반되고, 그 다음 STAB (4.07 g, 19.2 mmol)는 소량으로 첨가되고, 18 시간동안 실온에서 교반된다. DCM (100 mL)은 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 포화 NaHCO3 (2 x 100 mL)로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 감압하에서 농축된다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (10%-25% EtOAc/헵탄)에 의한 정제는 무색 오일 (1.85 g, 49% 수율)로서 원하는 생산물일 수 있다.
LC/MS: m/z 392 [M+H]+.
단계 2- 시클로펜틸 N-(4-포밀벤질)-L-루시네이트
THF (10 mL)에서 시클로펜틸 N-[4-(디에톡시메틸)벤질]-L-루시네이트 (1.85 g)에 1M HCl (10 mL)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 완전한 반응을 위하여 18 시간동안 실온에서 교반된다. 상기 THF는 감압하에서 제거되고, EtOAc (50 mL)은 첨가되며, 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 세척되며, 건조 (MgSO4)되고, 또 다른 정제 없이 사용되는, 무색 오일로서 원하는 생산물일 수 있도록 감압하에서농축된다 (1.18 g, 79% 수율).
LC/MS: m/z 318 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 10.0 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.25 (1H, m), 3.91 (1H, d J=13.8 Hz), 3.68 (1H, d, J=13.8 Hz), 3.2 (1H, t, J=7.2 Hz), 1.95-1.55 (9H, bm), 1.45 (2H, t, J=7.5 Hz), 0.93 (3H, d J=6.9 Hz), 0.88 (3H, d, J=6.9 Hz).
단계 3 - 1,3,5,7-테트라메틸-8-(4-시클로펜틸 N-벤질-L-루시네이트)-4,4'-디플루오로보로디아자인다센
시클로펜틸 N-(4-포밀벤질)-L-루시네이트 (1.18 g, 3.72 mmol)는 DCM (250 mL)에서 용해되고, 2,4-디메틸피롤 (707 mg, 7.44 mmol)이 첨가된다. TFA의 3 방울은 첨가되고 15 시간동안 실온에서 교반된다. TFA의 부가적인 2 방울은 첨가되고 완전한 반응을 위하여 2 시간동안 교반된다. 그 다음, DCM (150 mL)에서 테트라클로로벤조퀴논(915 mg, 3.72 mmol)은 첨가되고, Et3N (12 mL) 및 BF3.OEt2 (12 mL)의 첨가 전에 30분 동안 교반시킨다. 또 다른 18 시간동안 교반 후에, 조 반응혼합물 (crude reaction mixture)은 물 (2 x 100 mL)로 세척되고, 건조 (MgSO4)되고, 감압하에서 농축된다. 칼럼 크로마토그래피 (0%-5% MeOH/DCM)에 의한 정제는 헵탄 (150 mL)에서 슬러리된 원하는 생산물일 수 있다. 상기 헵탄층은 수집되고, 어두운 붉은 검 (184 mg, 9%)으로서 실시 예 2에 제공하기 위해 감압하에서 증발된다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)ξ ppm: 7.4 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 5.9 (2H, s), 5.2 (1H, m), 3.85 (1H, d, J=13.2Hz), 3.6 (1H, d, J=13.2Hz), 3.15 (1H, t, J=7.2Hz), 2.48 (6H, s), 1.75-1.9 (3H, m), 1.51-1.74 (8H, m), 1.4 (1H, t, J=7.0Hz), 1.31 (6H, s), 0.85 (3H, d, J=6.5Hz), 0.79 (3H, d, J=6.4Hz).
LCMS: m/z 537 [M+H]+
실시 예 3 - 1,3,5,7-테트라메틸-8-(4-시클로펜틸 4-벤질피레라진-2-카르복실레이트)-4,4'-디플루오로보로디아자인다센
반응식 4 - 단위체 B로부터 실시 예 3의 제조에 대한 방법론
[반응식 4]
단계 1 - 1-tert-부틸 2-시클로펜틸 4-[4-(디에톡시메틸)벤질]피페라진-1,2-디카르복실레이트는 단위체 B로부터 다음과 같이 제조된다:
DCM (5 mL)에서 단위체 B (479 mg, 1.6 mmol)에 테레프탈알데하이드 모노-디에틸 아세탈 (222 mg, 1.07 mmol)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 1시간동안 실온에서 교반되고, 그 다음 STAB (453 mg, 2.14 mmol)는 소량으로 첨가되고, 18 시간동안 실온에서 교반된다. DCM (100 mL)은 첨가되고 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)되며, 또 다른 정제 없이 사용되는 투명 오일 (clear oil)로서 요구된 생산물이 되도록 감압하에서 농축된다.
LC/MS: m/z 491 [M+H]+.
단계 2 - 1-tert-부틸 2-시클로펜틸 4-(4-포밀벤질)피페라진-1,2-디카르복실레이트
THF (6 mL)에서 1-tert-부틸 2-시클로펜틸 4-(4-포밀벤질)피페라진-1,2-디카르복실레이트 (606 mg)에 1M HCl (6 mL)이 첨가된다. 반응 혼합물은 완전한 반응을 위하여 18 시간동안 실온에서 교반된다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc (50 mL)로 희석되고, 포화 NaHCO3 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)되고, 또 다른 정제 없이 사용되는 무색 오일로서 원하는 생산물이 되도록 감압하에서 농축된다 (440 mg, 99% 수율).
LC/MS: m/z 417 [M+H]+.
단계 3 - 1,3,5,7-테트라메틸-8-(4-시클로펜틸 4-벤질피레라진-2-카르복실레이트)-4,4-디플루오로보로디아자인다센
1-tert-부틸 2-시클로펜틸 4-(4-포밀벤질)피페라진-1,2-디카르복실레이트 (440 mg, 1.06 mmol)는 DCM (90 mL)에 용해되고 2,4-디메틸피롤 (200 mg, 2.12 mmol)이 첨가된다. TFA의 3 방울은 첨가되고 완전한 반응을 위하여 15 시간동안 실온에서 교반된다. DCM (60 mL)에서 테트라클로로벤조퀴논 (260 mg, 1.06 mmol)은 첨가되고 Et3N (5 mL) 및 BF3.OEt2 (5 mL)의 첨가 전에 15 분 동안 교반시킨다. 또 다른 18 시간동안 교반한 후에, 상기 조 반응 혼합물은 물 (2 x 100 mL)로 세척되고, 건조 (MgSO4)되며, 감소된 압력하에서 농축된다. 칼럼 크로마토그래피 (0%-5% MeOH/DCM)에 의한 정제는 헵탄(100 mL)에서 더욱 슬러리된 물질일 수 있다. 상기 헵탄층은 수집되고 감압하에서 증발된다. LCMS 데이터는 Boc-보호된 및 보호되지 않은 생산물의 혼합물임을 나타낸다.
조 물질 112 mg은 디에틸 에테르 (50 mL)에 2M HCl에서 용해되고 18 시간동안 실온에서 교반된다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 오렌지 오일 (5.6 mg, 3%)로서 원하는 생산물이 되도록 칼럼 크로마토그래피 (0%-5% MeOH/DCM)에 의해 정제된다.
LC/MS: m/z 535 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.91 (2H, s), 5.14 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.49 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.48 (6H, s), 2.35 (1H, m), 2.27-2.00 (3H, bm), 1.80 (2H, m), 1.69-1.45 (6H, bm), 1.30 (6H, s).
도 8은 단백질 데이터 뱅크로부터 hCE1 결정 구조 1MX1에 대한 실시 예 3의 예측되는 결합을 나타낸다. 상기 에스테르는 세린 221에 근접하고, 에스테르 가수분해를 일으키는 것을 가능하게 한다. 또한, 상기 영상 코어의 용매 노출 특성은 상기 에스터라제에 대해 아미노산 에스테르의 결합을 갖는 코어의 적은 간섭이 있다는 것을 의미한다.
생물학적 분석
분쇄 세포 카르복실에스터라제 분석
화합물은 (하기에 기술된) 분쇄된 세포 가수분해 분석에서 대식세포와 같은 단핵구에서 선택적 가수분해에 대해 조사될 수 있다. 이러한 분석은 (U937 세포와 같은) 단핵구세포에서 수행된 경우, 가수분해 속도는 통상적으로 수천 pg/ml/min을 초과한다. 그러나, 이러한 동일한 실험은 통상적으로 100 pg/ml/min 미만인 가수분해 속도를 제공하는 (HCT116 및 HuT78과 같은) 비-단핵구 세포에서 수행된다.
세포 추출물의 준비
U937 (단핵구 또는 HCT 116 (비-단핵구)) 종양 세포 (~ 109)은 Dulbeccos PBS (~ 1 litre)의 4배 부피에서 세척되고, 4℃에서 10분 동안 525 g에 펠렛화된다. 이것은 두번 반복되고, 최종 세포 펠렛은 35 ml의 차가운 균질 버퍼 (25℃에서Trizma 10 mM, NaCl 130 mM, CaCl2 0.5 mM pH 7.0)에서 재현탁된다. 균질화액은 질소 캐비테이션 (cavitation) (4℃에서 50분 동안 700 psi)에 의해 준비된다. 상기 균질화액은 얼음에서 유지되고, 하기 성분의 최종 농도에서 억제제의 칵테일 (cocktail of inhibitors)로 보충된다:
류펩틴 (Leupeptin) 1 mM
아프로티닌 (Aprotinin) 0.1 mM
E64 8 mM
펩스타틴 (Pepstatin) 1.5 mM
베스타틴 (Bestatin) 162 mM
키모스타틴 (Chymostatin) 33 mM
10분 동안 525 g을 원심분리하여 세포 균질화액의 정화후에, 최종 상층액은 에스터라제 활성의 소스로서 사용되고, 요구될때까지 -80℃에서 저장된다.
에스테르 절단의 측정
상기 대응하는 카르복실산에 대한 에스테르의 가수분해는 전술된 바와 같이 제조된 세포 추출물을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 효과를 위하여 세포 추출 (~30 ㎍ /0.5 ml의 총 분석 부피)은 25℃에서 pH 7.5인 Tris-HCl 25 mM, 125 mM NaCl 버퍼에서 37℃로 배양된다. 제로 타임에서 상기 에스테르 (기질)는 그 다음 최종 농도 2.5 mM에서 첨가되고, 상기 샘플은 적절한 시간 (일반적으로 0 또는 80분)동안 37℃에서 배양된다. 반응은 3배 부피의 아세토니트릴의 첨가에 의해 정지된다. 제로 타임 샘플을 위하여 상기 아세토니트린은 상기 에스테르 화합물에 먼저 첨가된다. 5분 동안 12000 g로 원심분리 한 후, 샘플은 상기 에스테르 및 이의 대응 카르복실산에 대하여 실온에서 LCMS (Sciex API 3000, HP1100 binary pump, CTC PAL)에 의하여 분석된다. 크로마토그래피는 AcCN (75*2.1mm) 칼럼 및 물 /0.1 % 포름산에서 5-95 %의 아세토니트릴의 이동상을 기초로 한다.
본 발명에서 기술한 바와 같이, 통상적으로 만약 카르복실에스터라제가 모산에 자유 아미노산 에스테르 (예를 들어, 자유 시클릭 아미노산 에스테르)를 가수분해시킨다면, 이것은 또한 영상화제에 링커 라디칼 -Y-L-X-(CH2)z-을 통해 연결된 경우 동일한 에스테르 모티브를 가수분해할 것이다. 그러므로, 본 발명에 기술된 분쇄 세포 분석은 아미노산 에스테르가 세포 내의 카르복실에스터라제 효소에 의해 가수분해 가능한지를 결정하기 위해 자유 아미노산 에스테르를 시험하기 위해 사용될 수 있고, 본 시험의 결과는 접합된 분자의 특성에 대한 우수한 지표를 제공한다. 이러한 방법에서 선택된 에스테르 모티브는 그 다음 각각의 링커 라디칼을 통해 억제제에 접합된 경우, 그 배경에 카르복실에스터라제 기질이 여전히 있음을 확인하기 위해 동일한 카르복실에스터라제 분석에서 재-분석될 수 있다.
단핵구 및 비-단핵구 세포주에서 hCE-1, hCE-2 및 hCE-3의 정량화
유전자-특이 프라이머 (Gene-specific primers)는 인간 cDNA로부터 PCR-증폭 hCE-1, -2 and -3에 사용된다. PCR 생산물은 플라스미드 벡터로 클론되고, 서열 검증된다 (sequence-verified). 이들은 그 다음 실시간 PCR 반응에서 표준 곡선으로 사용하기 위해 연속적으로 희석된다. 총 RNA는 다양한 인간 세포주 및 준비된 cDNA로부터 추출된다. 상기 세포주에서 hCE의 절대 수준을 정량화하기 위하여, 유전자 발현 수준은 실시간 SYBR Green PCR 분석에서 클론된 PCR 생산물 표준과 비교된다. 도 1은 hCE-1이 단핵구 세포주에서 상당한 양으로 오직 발현된다는 것을 나타낸다. 동일한 방법은 도 2에서 나타낸 바와 같은 상대적인 발현 수준에서 관찰하기 위해 사용된다. 이러한 경우에 있어서, 상기 수준은 GAPDH 발현에 비교하여 평가된다.
(도 3 및 4에서 도시된 바와 같은) 염색 실험
THP1 또는 HL60 세포는 총 부피 50 ml로 전체 배지에서 1x104/ml로 염색하기 하루 전에 접종 (seed)된다. HL60에 대하여, RMPI1640 +10% 태아 우혈청 (foetal calf serum), 1% 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 사용된다. THP1에 대하여, RMPI1640 +10% 태아 우혈청 (foetal calf serum), 1% 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 0.05mM 머캅토에탄올이 사용된다. 상기 세포는 5% CO2을 갖는 습도가 있는 배양기에서 37℃로 밤새도록 배양된다.
상기 세포는 그 다음 원심분리되고, 2ml 혈청-없는 배지에서 재-현탁 전에 한번 37℃에서 50ml PBS로 세척된다. 실시 예 1의 영상화제는 혈청-없는 배지에서 50 μM로 준비되고, 상기 세포 현탁액 (25μM 최종 농도를 갖는 총 부피 4 ml)에 2ml 첨가되고, 최종 혼합물은 6개의 웰 플레이트로 도말되고, 45분 동안 37℃에서 배양된다. 상기 세척 단계는 반복되고, 상기 세포 펠렛은 4ml의 전체 배지에 재 현탁되며, 또 다른 30분 동안 37℃에서 배양된다. 0.5 ml의 세포 현탁액은 4ml로 희석되고, 100 ㎕의 희석된 샘플은 형광 현미경을 사용하여 조사될 수 있도록 96개의 웰 플레이트로 이동된다. 두 개의 세포주의 영상화는 모두 상기 세포 밀도를 관찰하기 위해 백색 조명을 사용 및 실시 예 1의 영상화제, 또는 실시 예 1의 가수분해 산물을 여기시키기 위해 460-490nm 필터를 사용하여 동일한 배율로 수집된다.
(도 5 및 6에서 도시된 바와 같은) 단핵구 및 비-단핵구 세포주에서 형광 대 시간의 측정
실시 예 1의 처리 후에 단핵구 및 비-단핵구 세포주의 형광의 정도는 유세포 분석기 (flow cytometry)를 사용하여 평가된다. 이러한 평가는 BD Biosciences BD FACSCanto™ Flow Cytometry 시스템을 사용하여 수행된다.
상기 세포주는 실시 예 1의 3000nM 용액으로 처리된다. 상기 최종 혼합물은 0, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간에서 샘플화된다. 각 시점에서, 상기 세포의 샘플은 원심분리에 의해 수확되고, 세척되며 30분 동안 방치하고, 그 다음 다시 세척되고 502nm 길이 통과 다이트로닉 (dichroic) 및 530±15 밴드 통과 여과기를 사용하는 FITC 검출기에서 측정된 488nM 청색 레이저 라인 (laser line) 방출의 여기 상태에서 유세포 분석기 (FACSCanto™ A BD Biosciences)로 분석하기 위해 동일한 부피에서 재-현탁된다. 데이터는 FITC 채널에서 세포 집단에 대한 평균 형광 세기 (median fluorescence intensity) (MFI)로서 표시되고, 선 그래프에서 시간에 대해 도시된다. 상기 염색되지 않은 세포는 MFI의 100으로 설정된다.
본 발명에 따른 영상화제로 처리 2 시간 후에, 상당한 양의 hCE-1을 발현하는 세포의 형광 강도는 상당한 양의 hCE-1을 발현하지 않는 세포보다 적어도 3배 더 큰 것을 도 5 및 6으로부터 알 수 있다.
Claims (10)
- 세포에 hCE-2 및/또는 hCE-3의 양과는 별개로 세포에서 hCE-1의 양에 비례하는 세포 내의 영상 신호를 생성하는 세포용 영상화제로서, 상기 영상화제는 (a) 영상화제 및 (b) 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르의 공유 접합체인이고, 여기서,
(a)는 (b)에 직접 연결되거나, 또는 (a)는 링커 라디칼 (linker radical)에 의해 간접적으로 연결되며, 여기서 상기 직접 또는 간접 연결은 (b)의 아미노기를 통하여 연결되고, 여기서
상기 아미노기는 카르복실기에 직접 연결되지 않으며, 여기서
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르 부분은 상기 세포 내의 효소 hCE-2 또는 hCE-3에 비하여 상기 세포 내의 카르복실에스터라제 효소 hCE-1에 의해 대응 카르복실산 부분에 대해 선택적으로 가수분해가능한 세포용 영상화제. - 청구항 1에 있어서,
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르는 화학식 (IA) 또는 (IB)의 라디칼에 의해 상기 영상화제에 간접적으로 연결된 것을 특징으로 하는 영상화제:
[화학식 (IA)]
[화학식 (IB)]
여기서
R 1 은 카르복실산 그룹에 대해 하나 이상의 세포 내의 카르복실에스터라제 효소에 의해 가수분해가능한 에스테르기;
R 2 는 천연 또는 비-천연 알파 아미노산의 측쇄;
R 3 는 H 또는 R 2 ;
Y는 결합, -S(=O)2-, -C(=S)-NR4 -, -C(=NH)NR4-, -S(=O)2NR4-, 또는 -NR4-C(=O), 여기서 R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
L은 화학식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가의 라디칼, 여기서
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1,
Q는 (i) 5 - 13 고리 부재를 갖는 선택적으로 치환된 2가의 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼, 또는 (ⅱ), m 및 p 모두가 0인 경우, 화학식 -X2-Q1- 또는 -O1-X2-의 2가의 라디칼, 여기서 X2는 -O-, -S- 또는 NRA-, 여기서 RA는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 Q1은 5 - 13 고리 부재를 갖는 선택적으로 치환된 2가의 모노- 또는 바이시클릭 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼,
Alk 1 및 Alk 2 는 선택적으로 치환된 2가의 C3-C7 시클로알킬 라디칼, 또는 에테르 (-O-), 티오에테르 (-S-) 또는 아미노 (-NRA-) 연결을 선택적으로 함유하거나 또는 마감할 수 있는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분쇄된, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌 라디칼을 독립적으로 나타내며, 여기서 RA는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬;
X는 결합, -O-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)NR5-, -NR4S(=O)2-, 또는 -S(=O)2NR4-를 나타내며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
z는 0 또는 1; 및
고리 D는 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹, 여기서: R1은 표시된 고리 질소에 인접한 고리 탄소에 연결되며; 고리 D는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3 -7 카보사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 2차 고리에 선택적으로 융합되고, 여기서 상기 고리 D가 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3 -7 카보사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 2차 고리에 융합된 경우, 그 다음 상기 링커 그룹 -Y-L-X-(CH2)z는 고리 D에서 고리 원자 또는 상기 2차 고리를 형성할 수 있다. - 청구항 2에 있어서,
R 3 는 H인 것을 특징으로 하는 영상화제. - 청구항 2 또는 3에 있어서,
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르는 화학식 (IA)의 라디칼에 의해 상기 영상화제에 간접적으로 연결되며, 여기서: R 1 은 화학식 -(C=O)OR14의 에스테르기, 여기서 R14는
R8R9R10C-, 여기서
(i) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b- 또는 (C2-C3)알케닐-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b-, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1 및 Z1은 -O-, -S-, 또는 -NR11-, 여기서 R11은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 및 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-;
(ⅱ) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 R12R13N-(C1-C3)알킬-, 여기서 R12는 수소 또는 (C1-C3)알킬 및 R13은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 또는 R12 및 R13은 함께 질소에 부착되어 5- 또는 6- 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하며, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-; 또는
(ⅲ) R8 및 R9은 함께 탄소에 부착되어 3 내지 7 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 시스템을 형성하며, R10은 수소;
여기서 상기 (i), (ⅱ) 및 (ⅲ)의 경우에 있어서, "알킬"은 플루오로알킬을 포함하고;
R 2 는 다음으로부터 선택되며:
C1-C6 알킬, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-, 3-, 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질록시벤질, 2-, 3-, 또는 4- C1-C6 알콕시벤질, 및 벤질록시(C1-C6 알킬)- 그룹;
천연 아미노산의 특징 그룹, 여기서 어떤 관능기는 보호될 수 있으며;
그룹 -[Alk]nR6, 여기서 Alk는 하나 이상의 -O-, 또는 -S- 원자에 의해 선택적으로 차단된 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐기 또는 -N(R7)- 그룹 [여기서 R7는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기], n은 0 또는 1, 및 R6는 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기;
화학식 -OCH2COR8의 그룹에 의해 상기 페닐 고리에서 치환된 벤질 그룹, 여기서 R8는 수산기, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할로겐화물의 잔기, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체, 상기 잔기는 아미드 결합을 통해 연결되고, 상기 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스텐인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 글루타민산, 및 아스파르트산으로부터 선택되며;
할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸 (C1-C6)알킬, 히드록시, 포르밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸을 갖는 상기 헤테로시클릭 고리에서 미치환 또는 모노- 또는 디- 치환된, 헤테로시클릭(C1-C6)알킬 그룹; 및
-CRaRbRc 그룹, 여기서:
Ra, Rb 및 Rc의 각각은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬; 또는
Rc는 수소 및 Ra 및 Rb은 독립적으로 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴; 또는
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)시클로알킬, 및 Ra 및 Rb은 함께 탄소 원자에 부착되어 3 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성; 또는
Ra, Rb 및 Rc은 탄소 원자에 함께 부착되어 트리시클릭 고리를 형성 (예를 들어, 아다만틸); 또는
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 수소 이외에 하기에 Rc에 대해 정의된 바와 같은 그룹, 또는 Ra 및 Rb는 탄소 원자에 함께 부착되어 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성, 및 Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -SO(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알케닐 또는 그룹 -Q-W, 여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고, W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C8)시클로알케닐, (C4-C8)시클로알케닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹, 여기서 그룹 W는 수산기, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알케닐, 페닐 또는 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R 3 는 H 또는 R 2 ;
Y는 결합;
L은 화학식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가의 라디칼, 여기서
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1,
Q는 1,4-페닐렌;
Alk 1 및 Alk 2 는 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -C≡CCH2-, CH2C≡C-, CH2C≡CCH2, -CH2W-, -CH2CH2W-, -WCH2CH2W-, -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2-, 또는 -WCH2CH2-을 나타내며, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-, 또는 Alk1 및 Alk2는 독립적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼을 나타내며;
X는 결합, -O-, 또는 -NHC(=O)-; 및
z는 0 또는 1이다. - 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르는 화학식 (IA)의 라디칼에 의해 상기 영상화제에 간접적으로 연결되며, 여기서: R 1 은 에스테르기 COOR14, 여기서 R14는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 노르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로퓨란-3-일 또는 메톡시에틸로부터 선택되며;
R 2 는 벤질, 페닐, 시클로헥실메틸, 피리딘-3-일 메틸, tert-부톡시메틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 및 1-머캅토-1-메틸에틸, 페닐에틸로부터 선택되고;
R 3 는 H 또는 R 2 ;
상기 라디칼 -Y-L-X-( CH 2 ) z 는 -(CH2)v-, -(CH2)vO-, (CH2)wO-,및
로부터 선택되며, 여기서 v는 1, 2, 3 또는 4 및 w는 1, 2 또는 3, 및 -(CH2)x-Het2-, -CH2-Ph-(Het1)yy-(CH2)x-(Het2)z- 및 -CH2-Ph-CH=CH-로부터 선택되며, 여기서 Ph는 1,4-페닐렌 그룹, Het1는 -O- 또는 -NH-, Het2는 -O-, -NH- 또는 -NHC(=O)-, x는 0, 1 또는 2, y는 0 또는 1 및 yy는 0 또는 1이다.
- 청구항 2에 있어서,
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르는 화학식 (IB)의 라디칼에 의해 상기 영상화제에 간접적으로 연결되며, 여기서: 고리 D는, 고리 D에 표현된 질소 원자에 부가하여, N, O 및 S로부터 선택된 없거나, 하나 또는 둘의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 비-융합 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 그룹, 상기 고리는 그룹 R1 및 선택적으로 그룹 R2로 치환되고, 여기서 R1은 표시된 상기 고리 질소 원자에 인접한 고리 탄소 원자에 연결되고, 여기서 R2는 상기 그룹 R1을 갖는 동일한 탄소 원자에 수용되며, 여기서 상기 고리 D는 할로겐 원자 및 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 수산기 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 그룹에 의해 더욱 미치환 또는 치환되고;
R 1 는 화학식 -(C=O)OR14의 에스테르기, 여기서 R14는
R8R9R10C- 여기서,
(i) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b- 또는 (C2-C3)알케닐-(Z1)a-[(C1-C3)알킬]b-, 여기서 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1 및 Z1은 -O-, -S-, 또는 -NR11-, 여기서 R11은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 및 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-;
(ⅱ) R8은 수소 또는 선택적으로 치환된 R12R13N-(C1-C3)알킬-, 여기서 R12는 수소 또는 (C1-C3)알킬 및 R13은 수소 또는 (C1-C3)알킬; 또는 R12 및 R13은 함께 질소 원자에 부착되어 5- 또는 6- 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성, 및 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬-; 또는
(ⅲ) R8 및 R9는 함께 탄소 원자에 부착되어 3 내지 7 고리 원자의 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 또는 8 내지 10 고리 원자의 바이시클릭 또는 연결다리가 있는 모노시클릭 탄소환 고리 시스템을 형성, 및 R10은 수소;
여기서 상기 (i), (ⅱ) 및 (ⅲ)의 경우에 있어서, "알킬"은 플루오로알킬을 포함하고;
R 2 는, 존재하는 경우, 다음으로부터 선택되며:
C1-C6 알킬, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-, 3-, 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질록시벤질, 2-, 3-, 또는 4- C1-C6 알콕시벤질, 및 벤질록시(C1-C6 알킬)- 그룹;
천연 아미노산의 특징 그룹, 여기서 어떤 관능기는 보호될 수 있으며;
그룹 -[Alk]nR6, 여기서 Alk는 하나 이상의 -O-, 또는 -S- 원자에 의해 선택적으로 차단된 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐기 또는 -N(R7)- 그룹 [여기서 R7는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기], n은 0 또는 1, 및 R6는 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기;
화학식 -OCH2COR8의 그룹에 의해 상기 페닐 고리에서 치환된 벤질 그룹, 여기서 R8는 수산기, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할로겐화물의 잔기, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체, 상기 잔기는 아미드 결합을 통해 연결되고, 상기 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스텐인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 글루타민산, 및 아스파르트산으로부터 선택되며;
할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸 (C1-C6)알킬, 히드록시, 포르밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸을 갖는 상기 헤테로시클릭 고리에서 미치환 또는 모노- 또는 디- 치환된, 헤테로시클릭(C1-C6)알킬 그룹; 및
-CRaRbRc 그룹, 여기서:
Ra, Rb 및 Rc의 각각은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬; 또는
Rc는 수소 및 Ra 및 Rb은 독립적으로 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴; 또는
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)시클로알킬, 및 Ra 및 Rb은 함께 탄소 원자에 부착되어 3 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성; 또는
Ra, Rb 및 Rc은 탄소 원자에 함께 부착되어 트리시클릭 고리를 형성 (예를 들어, 아다만틸); 또는
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 수소 이외에 하기에 Rc에 대해 정의된 바와 같은 그룹, 또는 Ra 및 Rb는 탄소 원자에 함께 부착되어 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성, 및 Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -SO(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알케닐 또는 그룹 -Q-W, 여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고, W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C8)시클로알케닐, (C4-C8)시클로알케닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹, 여기서 그룹 W는 수산기, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알케닐, 페닐 또는 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
Y는 결합;
L은 화학식 -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가의 라디칼, 여기서
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1,
Q는 1,4-페닐렌;
Alk 1 및 Alk 2 는 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -C≡CCH2-, CH2C≡C-, CH2C≡CCH2, -CH2W-, -CH2CH2W-, -WCH2CH2W-, -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2-, 또는 -WCH2CH2-을 나타내며, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-, 또는 Alk1 및 Alk2는 독립적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼을 나타내며;
X는 결합, -O-, 또는 -NHC(=O)-; 및
z는 0 또는 1이다. - 청구항 2 또는 6에 있어서,
상기 알파 모노- 또는 디-치환 아미노산 에스테르는 화학식 (IB)의 라디컬에 의해 상기 영상화제에 간접적으로 연결되며, 여기서: 고리 D는 하기 화학식 a, 화학식 b, 및 화학식 c로부터 선택된 그룹이고,
[화학식 a]
[화학식 b]
[화학식 c]
R 1 은 에스테르기 COOR14, 여기서 R14는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 노르보닐, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로퓨란-3-일 또는 메톡시에틸로부터 선택되고;
상기 라디칼 -Y-L-X-( CH 2 ) z 는 -(CH2)v-, -(CH2)vO-, (CH2)wO-,및
로부터 선택되며, 여기서 v는 1, 2, 3 또는 4 및 w는 1, 2 또는 3, 및 -(CH2)x-Het2-, -CH2-Ph-(Het1)yy-(CH2)x-(Het2)z- 및 -CH2-Ph-CH=CH-로부터 선택되며, 여기서 Ph는 1,4-페닐렌 그룹, Het1는 -O- 또는 -NH-, Het2는 -O-, -NH- 또는 -NHC(=O)-, x는 0, 1 또는 2, y는 0 또는 1 및 yy는 0 또는 1이다.
- 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 이의 염으로부터 선택된 청구항 1에 따른 영상화제:
,
및
.
- 대식세포용 영상화제로 사용하기 위한 전술한 청구항 중 어느 하나에 청구된 영상화제.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 정의된 영상화제를 사용하여 대상에 영상 연구를 수행하는 단계를 포함하는, 대식세포를 영상화하기 위한 영상 방법.
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